ZYKALOR 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zykalor 5 mg comprimate
Zykalor 10 mg comprimate
Zykalor 15 mg comprimate
Zykalor 20 mg comprimate
Zykalor 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zykalor 5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 5 mg.
Zykalor 10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg
Zykalor 15 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg
Zykalor 20 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 20 mg
Zykalor 30 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 30 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Zykalor 5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 67,74 mg.
Zykalor 10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,33 mg
Zykalor 15 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 93,42 mg
Zykalor 20 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 124,76 mg
Zykalor 30 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 186,99 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
ZYKALOR 5 mg comprimate:
Comprimate de culoare albastră, rectangulare, cu dimensiunile de aproximativ 8,0 x 4,5 mm
ZYKALOR 10 mg comprimate:
Comprimate de culoare roz, rectangulare, cu o linie mediană pe una dintre feţe şi dimensiunile de
aproximativ 8,5 x 4,0 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
ZYKALOR 15 mg comprimate:
Comprimate de culoare galbenă, rotunde, cu diametrul de aproximativ 7,0 mm.
ZYKALOR 20 mg comprimate:
Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de aproximativ 8,0 mm, cu o linie mediană pe
una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
ZYKALOR 30 mg comprimate:
Comprimate de culoare roz, rotunde, cu diametrul de aproximativ 9,5 mm, cu o linie mediană pe
una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zykalor este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
Zykalor este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară de tipul I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade
predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Zykalor este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Zykalor este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată zilnic după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele. Zykalor este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat
creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta
beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Zykalor este de 15 mg, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică indiferent de orarul
meselor sub formă de monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Unii pacienţi pot beneficia de o
doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: pentru prevenirea
recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau în
terapie asociată, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. În funcţie de starea clinică, trebuie luată în
considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Zykalor este de 10 mg pe zi,
administrată o dată pe zi conform schemei terapeutice, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie
iniţiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind
ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este
necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă
zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
3
Zykalor este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea
eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la
o doză mai mare.
Zykalor nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani, din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste:
doza recomandată pentru Zykalor este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în
priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând
aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru
încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.
Tratamentul trebuie să aibă durata minimă necesară pentru controlul simptomelor, fără a depăşi 12
săptămâni. Nu a fost demonstrată o eficacitate crescută la doze mai mari de o doză zilnică de 10 mg, iar
administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor
adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate
(vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a dezvolta reacţii adverse asociate cu administrarea de
aripiprazol.Prin urmare, Zykalor nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Zykalor la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu
se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea Zykalor la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări.
La aceşti pacienţi, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuată cu precauţie. Cu toate acestea, doza
zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s-a stabilit eficacitatea Zykalor în tratamentul schizofreniei şi a tulburării bipolare de tipul I la pacienţii
cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în
considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici justifică acest lucru (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
4
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.5).
Ajustări ale dozelor din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de
aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu
administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Atunci când inductorul CYP3A4 este retras din terapia cu administrare concomitentă,
doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Risc suicidar
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct
miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), boală cerebrală
vasculară, afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie
şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie
accelerată sau malignă.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
caţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Zykalor şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea
observată în cazul administrării placebo. Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit.
Dischinezie tardivă
5
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au existat
raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament. Dacă apar semne şi simptome de
dischinezie tardivă la un pacient căruia i s-a administrat tratament cu Zycalor, trebuie avută în vedere
reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot chiar
apărea după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi
parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient căruia i se administrează Zycalor,
trebuie avute în vedere reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM cuprinde un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor
antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM.
Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne
arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi
tulburări ale ritmului cardiac). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au
raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere
cu SNM. Dacă un pacient prezintă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră mare
inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Zycalor
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută
În cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), în
care s-a administrat aripiprazol la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu boala Alzheimer, pacienţii
trataţi cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la care s-a administrat placebo.
Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă
cardiacă, moarte subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic
tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-
au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste
azol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Zykalor nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antipsihotice atipice, inclusiv Zykalor, s-a raportat
hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză sau comă hiperosmolară sau deces.
Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea
ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a valorilor
6
anormale ale glicemiei în analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimări
precise ale riscului privind reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu Zykalor şi alte
medicamente antipsihotice atipice, care să permită comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice
medicamente antipsihotice, incluzând Zykalor, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi
simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet
zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru depistarea
înrăutăţirii controlului glicemic.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în cazul administrării aripriprazolului pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere ponderală
Creşterea ponderală este observată frecvent la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară din
cauza comorbidităţilor, administrării antipsihoticelor cunoscute prin faptul că provoacă creştere ponderală,
stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea duce la complicaţii severe. Creşterea ponderală a fost raportată
după punerea medicamentului pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a prescris aripiprazol. Atunci când este
întâlnită, aceasta apare de obicei la pacienţii cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de
diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În cadrul studiilor clinice nu s-a
demonstrat că aripiprazol induce o creştere ponderală relevantă clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În cadrul
studiilor clinice la pacienţi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare, s-a demonstrat că
administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere ponderală după 4 săptămâni de tratament. Creşterea
ponderală trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare. În cazul în
care creşterea ponderală este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct.
4.8).
Disfagia
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Zykalor, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
După punerea medicamentului pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă patologică de jocuri de
noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi aveau sau nu
antecedente de dependenţă de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri
de noroc pot prezenta un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu
deficit de atenţie)
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare de tip I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la
siguranţă în cazul utilizării concomitente a Zykalor cu medicamente cu efect stimulant sunt foarte limitate;
prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate
concomitent.
Lactoză
Zykalor conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
7
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu
efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este
sedarea (vezi pct. 4.8).
Se impune prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente despre
care se cunoaşte faptul că provoacă o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Zykalor
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce viteza absorbţiei
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,
dar nu şi enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la fumători.
Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6
În cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6
(chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC
şi C
max ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32% şi, respectiv, cu 47%. Doza de
Zykalor trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă atunci când acesta se administrează
concomitent cu chinidină. Deoarece se anticipează că alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt
fluoxetina şi paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4
În cadrul unui studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut
ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 % şi, respectiv, cu 37%. ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului au
crescut cu 77% şi, respectiv, cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6,
administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice
mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin intermediul
CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor
inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile concomitente trebuie să depăşească posibilele
riscuri pentru pacient. Dacă seadministrează ketoconozol concomitent cu Zykalor, doza de Zykallor
trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori
potenţi ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare,
trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie
crescute la valorile anterioare administrării tratamentului concomitent.
Atunci când Zykalor se administrează concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem
sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiilor plasmatice ale
aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, mediile geometrice
ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% şi, respectiv, cu 73% mai mici, comparativ cu
valorile obţinute în cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). În mod similar, după administrarea
concomitentă a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale dehidro-aripiprazolului
au fost cu 69% şi, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obţinute după monoterapia cu
aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de Zykalor trebuie dublată.
Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina,
8
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,trebuie
aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de Zykalor trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne şi
simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori ai ai
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Zykalor de a influenţa efectele altor medicamente
În cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 – 30 mg pe zi nu a prezentat un efect
semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul
şi dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2.
De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din
punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate, privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au raportat
malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită.
Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele
trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a preocupărilor
legate de studiile privind funcţia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii
şi adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
9
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi greaţă,
fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo, sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută.
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Cu frecven
ță necunoscută: agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Hiperprolactinemie
În studiile clinice efectuate pentru indicaţiile aprobate şi după punerea pe piaţă, în cazul utilizării de
aripiprazol au fost observate atât creşterea cât şi scăderea prolactinemiei comparativ cu valoarea iniţială
(vezi punctul 5.1).
Simptome extrapiramidale (SEP):
Schizofrenie - în cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii cărora li
s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%),
incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei cărora li s-a adminstrat
haloperidol (57,3%). În cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni,
incidenţa SEP a fost de 19% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 13,1% la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul unui alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de
26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol
şi de 15,1% la pacienţii cărora li s-a administrat olanzapină.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I - în cadrul unui studiu controlat cu durata de
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi
de 53,3% la pacienţii cărora li s-a administrat haloperidol. În cadrul unui alt studiu cu durata de
10
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol
şi de 17,6% la cei cărora li s-a administrat tratament cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung din
cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% la
pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Acatizie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1%
la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 3,2% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament
cu aripiprazol şi de 3% în grupul la care s-a administrat placebo.
Distonie
Efect specific clasei de medicamente: în timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot
apărea simptome de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de
distonie includ: spasm al musculaturii gâtului, care progresează uneori până la contracturi ale gâtului,
dificultate la deglutiţie, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot apărea la
doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare în asociere cu medicamente antipsihotice de
primă generaţie cu acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la
bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care pot prezenta
modificări semnificative clinic ale valorilor investigaţiilor paraclinice de rutină şi ale parametrilor lipidici
(vezi pct. 5.1), nu au evidenţiat diferenţe importante din punct de vedere medical. Creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost
observate la 3,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu 2,0%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu terapia antipsihotică şi, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol
includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi
mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la pacienţi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi
(cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare
cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii
(şi mult mai frecvent decât în cazul administrării
placebo):somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10), iar
xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥
1/100 şi < 1/10). Profilul de siguranţă în cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26
săptămâni, a fost similar cu cel observat în cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu expunere de
până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a
fost de 29,5% şi, respectiv, de 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol în
doză de 5 până la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la
fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45%.
11
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %),
tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit
alimentar crescut, spasme musculare şi diskinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns; tulburare extrapiramidală (incidenţele
au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo); şi acatizie
(incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo).
cu tulburare bipolară de tipul I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de
2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu tulburare bipolară, în cazul expunerii cu
e de prolactină scăzute la fete (< 3 ng/ml) a
fost de 28%, iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3%.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică,
angioedem inclusiv tumefierea limbii, edem al limbii,
edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică,
comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creştere ponderală, scădere ponderală, anorexie,
hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de
noroc; tentativă de suicid, idei suicidare, sinucidere (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM),
convulsii de tip grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte
subită, stop cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos
(inclusiv embolism pulmonar şi tromboză venoasă
profundă)
12
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de
aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort
gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii
serice a alanin aminotransferazei (ALT), creştere a
valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), creştere
a concentraţiei plasmatice a gama glutamil transferazei
(GGT), creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei
alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada
puerperală şi perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu:
hipotermie, febră), dureri toracice, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, creştere a glicemiei,
fluctuaţii ale glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În cadrul studiilor clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat
acut cu aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze estimative raportate
de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele observate, care pot fi importante din
punct de vedere medical, au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă,
vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de
13
până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele raportate, care pot fi grave din punct de
vedere medical, includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie concentrată pe tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratament simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării mai multor medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie începută imediat şi trebuie să includă monitorizarea continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a
pacientului.
Administrarea de cărbune activat (50 g), după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a
aripiprazolului cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară tip I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a
demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate
mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate
moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi
histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de
recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi
receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre
celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo, în care au fost incluşi
1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, a
simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.
14
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi
care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. În cadrul unui studiu clinic controlat cu haloperidol,
procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspuns terapeutic la 52 săptămâni a
fost similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol (43%),
comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile reale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul
evaluărilor criteriilor finale secundare, incluzând Scala simptomelor pozitive şi negative pentru
schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) şi Scala Montgomery-Asberg de evaluare
a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de
haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică
stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34%
în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere ponderală
În cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri ponderale relevante din punct de
vedere clinic. În cadrul unui studiu clinic multinaţional, dublu orb, controlat cu olanzapină, cu durata de
26 săptămâni, efectuat pentru indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui
, un număr semnificativ mai mic de pacienţi
au prezentat o creştere ponderală de cel puţin 7% faţă de valoarea iniţială (o creştere de cel puţin 5,6 kg
pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în cazul administrării aripiprazolului (n
= 18, sau 13% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre
pacienţii care au putut fi evaluaţi).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la adulţi,
nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante din punct de vedere clinic ale
concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL colesterol şi LDL colesterol.
- Colesterol total: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar modificarea medie faţă de
valoarea iniţială a fost de -0,15 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l (IÎ
95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
-Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 1,69 mmol/l)
la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0% pentru placebo, iar
modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,11 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL colesterol: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute
(<1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar modificarea medie faţă
de valoarea iniţială a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l
(IÎ95%: -0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL colesterol în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale
(< 2,59 mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru
placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047)
pentru aripiprazol şi de -0,06 mmol/l (IÎ95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3
săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor
maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără manifestări psihotice, cu sau fără
ciclizare rapidă.
15
În cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care a
inclus pacienţi cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, aripiprazolul a eşuat
în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo şi controlate activ, cu monoterapie, cu durata de 12
săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără
manifestări psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia
săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În
săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei
maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau
haloperidol.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu un
episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără manifestări psihotice, care au
fost parţial non-responsivi la tratamentul cu litiu sau cu valproat timp de 2 săptămâni la concentraţiile
serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o eficacitate superioară
în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau cu valproat.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, care a fost urmat de o
perioadă de extensie de 74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după
tratamentul cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în
prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea
recurenţei depresiei.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu
tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută
(Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg
pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea
de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de
u o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de
0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar
a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul secundar
de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).
În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în grupul cu
monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost
stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator
de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de
randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol
+ valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de
modificare a dispoziţiei pentru grupul cu tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a
administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii cărora l
i s-a administrat aripiprazol + valproat,
comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la adolescenţi
16
În cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), prezentând simptome pozitive sau
negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări mai mari, semnificative din punct de
vedere statistic, ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo.
În cadrul unei sub-analize la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74%
din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie în
regim deschis, cu durata de 26 săptămâni.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au
10 şi 17 ani), care au îndeplinit criteriile
DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tipul I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici
psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza
primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit
hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazolul a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte modificările scorului Y-MRS total în
săptămâna 4 şi în săptămâna 12, faţă de momentul iniţial. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu grupul fără
ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost
stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol 10 mg
(n=44) 15,2 15,6
Aripiprazol 30 mg
(n=51) 16,7 16,9 Aripiprazol 30 mg
(n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0
Fără comorbidităţi
psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 Fără ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=27) 12,8 15,9 Aripiprazol 10 mg
(n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30 mg
(n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol 30 mg
(n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0 a n=51 în săptămâna 4 b n=46 în săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacienţii cărora li s-a
administrat doza de 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee
(23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea ponderală medie în cadrul perioadei de tratament cu durata de 30
săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
cenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în cadrul a două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau
15 mg pe zi)] şi în cadrul unui studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În cadrul acestor studii, doza
iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi apoi crescută săptămânal cu 5 mg,
până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat
17
eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, pe subscala de iritabilitate a
listei de verificare a comportamentului aberant (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Cu
toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus
creşterea ponderală şi modificări ale concentraţiilor serice de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe
termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În cadrul studiilor cumulate, incidenţa concentraţiilor serice de
prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46
(58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în
greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de 1,6 kg în cazul administrării aripiprazolului.
Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, în cadrul unui studiu cu tratament de întreţinere, controlat cu
placebo, pe termen lung. După o perioadă de stabilizare cu durata cuprinsă între 13 şi 26 săptămâni în care
s-a administrat tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil, fie s-
a menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere în săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de 52% pentru placebo;
rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă
nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare
(cu durata de până la 26 săptămâni) în cadrul căreia s-a administrat tratament cu aripiprazol a fost de
3,2 kg, iar o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a
fost observată în faza a doua (cu durata de 16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost
raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre pacienţi; tremorul a reprezentat 6,5%
dintre aceste simptome.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99,
placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un
interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale -
TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a modificării
scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea iniţială, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat doza mică
(5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau 20 mg),
comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n =
29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între
2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă
între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul
a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu
administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate,
luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al placebo şi
efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi
siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
18
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o metabolizare pre-sistemică minimă. Biodisponibilitatea orală
absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează
farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, având un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, ceea ce
indică o distribuţie extravasculară în procent crescut. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în principal prin trei căi de metabolizare:
dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament care predomină în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului
în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la
persoanele care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la persoanele
care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.Clearance-ul total al aripiprazolului este de
0,7 ml/min/kg, în principal pe cale hepatică.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27% din
doza radioactivă administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de
1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat
în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
După corectarea diferenţelor de greutate, farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi vârstnici şi
cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice
populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
19
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu
afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B
şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi
dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient
pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât doza
sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte erau limitate sau fără relevanţă pentru
utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea
pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze
de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea
de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea incidenţei carcinoamelor
corticosuprarenaliene şi adenoamelor / carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la femelele de
şobolan la doze de 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a
ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea non-
tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor sulfat
ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de 25-
125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru
a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39 săptămâni efectuat la om,
concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza maximă propusă de 30 mg pe zi,
au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la maimuţă şi sunt mult sub limitele
acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii adverse
asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori mai mari decât valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza
clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată
dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor
care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină tip101
Amidon de porumb
20
Carmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
5 mg: indigotină (E 132)
10 mg si 30 mg: oxid roșu de fer (E 172)
15 mg: oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al
Comprimatele de Zykalor sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 28,30, 56, 60, 84 sau 90 de
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Făra cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd
1-10 Constantinoupoleos street, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8250/2015/01-06
8251/2015/01-06
8252/2015/01-06
8253/2015/01-06
8254/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zykalor 5 mg comprimate
Zykalor 10 mg comprimate
Zykalor 15 mg comprimate
Zykalor 20 mg comprimate
Zykalor 30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zykalor 5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 5 mg.
Zykalor 10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg
Zykalor 15 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg
Zykalor 20 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 20 mg
Zykalor 30 mg comprimate: fiecare comprimat conţine aripiprazol 30 mg
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat
Zykalor 5 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 67,74 mg.
Zykalor 10 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,33 mg
Zykalor 15 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 93,42 mg
Zykalor 20 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 124,76 mg
Zykalor 30 mg comprimate: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 186,99 mg
3. FORMA FARMACEUTICĂ
ZYKALOR 5 mg comprimate:
Comprimate de culoare albastră, rectangulare, cu dimensiunile de aproximativ 8,0 x 4,5 mm
ZYKALOR 10 mg comprimate:
Comprimate de culoare roz, rectangulare, cu o linie mediană pe una dintre feţe şi dimensiunile de
aproximativ 8,5 x 4,0 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
ZYKALOR 15 mg comprimate:
Comprimate de culoare galbenă, rotunde, cu diametrul de aproximativ 7,0 mm.
ZYKALOR 20 mg comprimate:
Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de aproximativ 8,0 mm, cu o linie mediană pe
una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
2
ZYKALOR 30 mg comprimate:
Comprimate de culoare roz, rotunde, cu diametrul de aproximativ 9,5 mm, cu o linie mediană pe
una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zykalor este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi
peste.
Zykalor este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea
bipolară de tipul I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade
predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).
Zykalor este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale
moderate până la severe în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Zykalor este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de
întreţinere de 15 mg pe zi, administrată zilnic după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu
mesele. Zykalor este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat
creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta
beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu
Zykalor este de 15 mg, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică indiferent de orarul
meselor sub formă de monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Unii pacienţi pot beneficia de o
doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.
Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: pentru prevenirea
recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau în
terapie asociată, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. În funcţie de starea clinică, trebuie luată în
considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Zykalor este de 10 mg pe zi,
administrată o dată pe zi conform schemei terapeutice, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie
iniţiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind
ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este
necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă
zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).
3
Zykalor este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea
eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la
o doză mai mare.
Zykalor nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani, din cauza
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste:
doza recomandată pentru Zykalor este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în
priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând
aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru
încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.
Tratamentul trebuie să aibă durata minimă necesară pentru controlul simptomelor, fără a depăşi 12
săptămâni. Nu a fost demonstrată o eficacitate crescută la doze mai mari de o doză zilnică de 10 mg, iar
administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor
adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate
(vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în cazuri
excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a dezvolta reacţii adverse asociate cu administrarea de
aripiprazol.Prin urmare, Zykalor nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Zykalor la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu
se poate face nicio recomandare privind dozele.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea Zykalor la copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la
pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări.
La aceşti pacienţi, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuată cu precauţie. Cu toate acestea, doza
zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Persoane vârstnice
Nu s-a stabilit eficacitatea Zykalor în tratamentul schizofreniei şi a tulburării bipolare de tipul I la pacienţii
cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în
considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici justifică acest lucru (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin
(vezi pct. 5.2).
Statutul de fumător
4
Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 4.5).
Ajustări ale dozelor din cauza interacţiunilor
În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de
aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu
administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol
trebuie crescută. Atunci când inductorul CYP3A4 este retras din terapia cu administrare concomitentă,
doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Risc suicidar
În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după
câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.
Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de
dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice,
inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de
supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că
nu există un risc crescut de suicid cu aripiprazol comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu
schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua
acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă
după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv
aripiprazol.
Tulburări cardiovasculare
Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct
miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), boală cerebrală
vasculară, afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie
şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie
accelerată sau malignă.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru
caţi înaintea şi în timpul tratamentului cu
Zykalor şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Tulburări de conducere
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea
observată în cazul administrării placebo. Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit.
Dischinezie tardivă
5
În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au existat
raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament. Dacă apar semne şi simptome de
dischinezie tardivă la un pacient căruia i s-a administrat tratament cu Zycalor, trebuie avută în vedere
reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot chiar
apărea după întreruperea tratamentului.
Alte simptome extrapiramidale (SEP)
În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi
parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient căruia i se administrează Zycalor,
trebuie avute în vedere reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM cuprinde un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor
antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM.
Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne
arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi
tulburări ale ritmului cardiac). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au
raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere
cu SNM. Dacă un pacient prezintă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră mare
inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Zycalor
Convulsii
În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de
convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări
convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.
Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei
Mortalitate crescută
În cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), în
care s-a administrat aripiprazol la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu boala Alzheimer, pacienţii
trataţi cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu
aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la care s-a administrat placebo.
Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă
cardiacă, moarte subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie).
Reacţii adverse cerebrovasculare
În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii
adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic
tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-
au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste
azol a existat o relaţie semnificativă
dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare.
Zykalor nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
La pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antipsihotice atipice, inclusiv Zykalor, s-a raportat
hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză sau comă hiperosmolară sau deces.
Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele
familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea
ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a valorilor
6
anormale ale glicemiei în analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimări
precise ale riscului privind reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu Zykalor şi alte
medicamente antipsihotice atipice, care să permită comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice
medicamente antipsihotice, incluzând Zykalor, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi
simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet
zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru depistarea
înrăutăţirii controlului glicemic.
Hipersensibilitate
Similar altor medicamente, în cazul administrării aripriprazolului pot să apară reacţii de hipersensibilitate,
caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).
Creştere ponderală
Creşterea ponderală este observată frecvent la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară din
cauza comorbidităţilor, administrării antipsihoticelor cunoscute prin faptul că provoacă creştere ponderală,
stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea duce la complicaţii severe. Creşterea ponderală a fost raportată
după punerea medicamentului pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a prescris aripiprazol. Atunci când este
întâlnită, aceasta apare de obicei la pacienţii cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de
diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În cadrul studiilor clinice nu s-a
demonstrat că aripiprazol induce o creştere ponderală relevantă clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În cadrul
studiilor clinice la pacienţi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare, s-a demonstrat că
administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere ponderală după 4 săptămâni de tratament. Creşterea
ponderală trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare. În cazul în
care creşterea ponderală este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct.
4.8).
Disfagia
Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu Zykalor, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi
aspiraţie. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii
cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
După punerea medicamentului pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă patologică de jocuri de
noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi aveau sau nu
antecedente de dependenţă de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri
de noroc pot prezenta un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu
deficit de atenţie)
Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare de tip I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la
siguranţă în cazul utilizării concomitente a Zykalor cu medicamente cu efect stimulant sunt foarte limitate;
prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate
concomitent.
Lactoză
Zykalor conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α
1-adrenergici, poate să potenţeze efectul
anumitor medicamente antihipertensive.
7
Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este
necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu
efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este
sedarea (vezi pct. 4.8).
Se impune prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente despre
care se cunoaşte faptul că provoacă o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.
Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul Zykalor
Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H
2, reduce viteza absorbţiei
aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.
Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,
dar nu şi enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la fumători.
Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6
În cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6
(chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce C
max a rămas neschimbată. Valorile ASC
şi C
max ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32% şi, respectiv, cu 47%. Doza de
Zykalor trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă atunci când acesta se administrează
concomitent cu chinidină. Deoarece se anticipează că alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt
fluoxetina şi paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.
Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4
În cadrul unui studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut
ASC şi C
max ale aripiprazolului cu 63 % şi, respectiv, cu 37%. ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului au
crescut cu 77% şi, respectiv, cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6,
administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice
mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin intermediul
CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor
inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile concomitente trebuie să depăşească posibilele
riscuri pentru pacient. Dacă seadministrează ketoconozol concomitent cu Zykalor, doza de Zykallor
trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori
potenţi ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare,
trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.
După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie
crescute la valorile anterioare administrării tratamentului concomitent.
Atunci când Zykalor se administrează concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem
sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiilor plasmatice ale
aripiprazolului.
Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4
După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, mediile geometrice
ale valorilor C
max şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% şi, respectiv, cu 73% mai mici, comparativ cu
valorile obţinute în cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). În mod similar, după administrarea
concomitentă a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor C
max şi ASC ale dehidro-aripiprazolului
au fost cu 69% şi, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obţinute după monoterapia cu
aripiprazol.
În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de Zykalor trebuie dublată.
Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina,
8
fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare,trebuie
aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai
CYP3A4, doza de Zykalor trebuie redusă la doza recomandată.
Valproat şi litiu
Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat
nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.
Sindromul serotoninergic
Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne şi
simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte
medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori ai ai
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte
concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).
Potenţialul Zykalor de a influenţa efectele altor medicamente
În cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 – 30 mg pe zi nu a prezentat un efect
semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan),
CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul
şi dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2.
De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din
punct de
vedere clinic, mediate de către aceste enzime.
Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a
observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate, privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au raportat
malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită.
Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele
trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a preocupărilor
legate de studiile privind funcţia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat
agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.
Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează
aripiprazol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase,
inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii
şi adolescenţi cu tulburare bipolară I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi
pct. 4.8).
9
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi greaţă,
fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebo, sau au fost
identificate ca reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).
Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută.
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie
Tulburări psihice
Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate
Mai puţin frecvente: depresie*
Cu frecven
ță necunoscută: agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie*
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dispepsie, vărsături, greaţă, constipaţie, hipersecreţie salivară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Hiperprolactinemie
În studiile clinice efectuate pentru indicaţiile aprobate şi după punerea pe piaţă, în cazul utilizării de
aripiprazol au fost observate atât creşterea cât şi scăderea prolactinemiei comparativ cu valoarea iniţială
(vezi punctul 5.1).
Simptome extrapiramidale (SEP):
Schizofrenie - în cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii cărora li
s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%),
incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei cărora li s-a adminstrat
haloperidol (57,3%). În cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni,
incidenţa SEP a fost de 19% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 13,1% la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul unui alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de
26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol
şi de 15,1% la pacienţii cărora li s-a administrat olanzapină.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I - în cadrul unui studiu controlat cu durata de
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi
de 53,3% la pacienţii cărora li s-a administrat haloperidol. În cadrul unui alt studiu cu durata de
10
12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol
şi de 17,6% la cei cărora li s-a administrat tratament cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung din
cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% la
pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Acatizie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1%
la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 3,2% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament
cu aripiprazol şi de 3% în grupul la care s-a administrat placebo.
Distonie
Efect specific clasei de medicamente: în timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot
apărea simptome de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de
distonie includ: spasm al musculaturii gâtului, care progresează uneori până la contracturi ale gâtului,
dificultate la deglutiţie, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot apărea la
doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare în asociere cu medicamente antipsihotice de
primă generaţie cu acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la
bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.
Comparaţia între aripiprazol şi placebo, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care pot prezenta
modificări semnificative clinic ale valorilor investigaţiilor paraclinice de rutină şi ale parametrilor lipidici
(vezi pct. 5.1), nu au evidenţiat diferenţe importante din punct de vedere medical. Creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost
observate la 3,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu 2,0%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Alte reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi
asociate cu terapia antipsihotică şi, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol
includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi
mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la pacienţi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi
(cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare
cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii
(şi mult mai frecvent decât în cazul administrării
placebo):somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10), iar
xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥
1/100 şi < 1/10). Profilul de siguranţă în cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26
săptămâni, a fost similar cu cel observat în cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt.
La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu expunere de
până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a
fost de 29,5% şi, respectiv, de 48,3%.
La populaţia de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol în
doză de 5 până la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la
fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45%.
11
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste
Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară 1 au fost similare celor
întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %),
tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvent (≥ 1/100 şi
< 1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit
alimentar crescut, spasme musculare şi diskinezie.
Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns; tulburare extrapiramidală (incidenţele
au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo); şi acatizie
(incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo).
cu tulburare bipolară de tipul I la 12 şi
30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de
2,3 kg în cazul administrării de placebo.
La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.
La copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu tulburare bipolară, în cazul expunerii cu
e de prolactină scăzute la fete (< 3 ng/ml) a
fost de 28%, iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3%.
După punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa
acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică,
angioedem inclusiv tumefierea limbii, edem al limbii,
edem facial, prurit sau urticarie)
Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică,
comă diabetică hiperosmolară
Tulburări metabolice şi de nutriţie: creştere ponderală, scădere ponderală, anorexie,
hiponatremie
Tulburări psihice: agitaţie, nervozitate, dependenţă patologică de jocuri de
noroc; tentativă de suicid, idei suicidare, sinucidere (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM),
convulsii de tip grand mal, sindrom serotoninergic
Tulburări cardiace: prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte
subită, stop cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie
Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos
(inclusiv embolism pulmonar şi tromboză venoasă
profundă)
12
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de
aspiraţie
Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort
gastric, diaree
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creştere a valorii
serice a alanin aminotransferazei (ALT), creştere a
valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), creştere
a concentraţiei plasmatice a gama glutamil transferazei
(GGT), creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei
alcaline
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate, reacţii de fotosensibilitate, alopecie,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv: rabdomioliză, mialgii, rigiditate
Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada
puerperală şi perinatală: sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu:
hipotermie, febră), dureri toracice, edeme periferice
Investigaţii diagnostice: creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, creştere a glicemiei,
fluctuaţii ale glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină glicozilată
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În cadrul studiilor clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat
acut cu aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze estimative raportate
de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele observate, care pot fi importante din
punct de vedere medical, au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă,
vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de
13
până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele raportate, care pot fi grave din punct de
vedere medical, includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.
Abordarea terapeutică a supradozajului
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie concentrată pe tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale,
menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratament simptomatic.
Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării mai multor medicamente. De aceea, monitorizarea
cardiovasculară trebuie începută imediat şi trebuie să includă monitorizarea continuă electrocardiografică
pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol,
supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a
pacientului.
Administrarea de cărbune activat (50 g), după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade C
max a
aripiprazolului cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în
tratamentul supradozajului.
Hemodializă
Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu
aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece
aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12
Mecanism de acţiune
Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară tip I este mediată prin
intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi
serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a
demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate
mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate
moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi
histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de
recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi
receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre
celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la
subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un
ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin
tomografie cu emisie de pozitroni.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
În cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo, în care au fost incluşi
1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea
aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, a
simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.
14
Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi
care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. În cadrul unui studiu clinic controlat cu haloperidol,
procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspuns terapeutic la 52 săptămâni a
fost similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a
tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol (43%),
comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile reale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul
evaluărilor criteriilor finale secundare, incluzând Scala simptomelor pozitive şi negative pentru
schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) şi Scala Montgomery-Asberg de evaluare
a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de
haloperidol.
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică
stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34%
în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.
Creştere ponderală
În cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri ponderale relevante din punct de
vedere clinic. În cadrul unui studiu clinic multinaţional, dublu orb, controlat cu olanzapină, cu durata de
26 săptămâni, efectuat pentru indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui
, un număr semnificativ mai mic de pacienţi
au prezentat o creştere ponderală de cel puţin 7% faţă de valoarea iniţială (o creştere de cel puţin 5,6 kg
pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în cazul administrării aripiprazolului (n
= 18, sau 13% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre
pacienţii care au putut fi evaluaţi).
Parametrii lipidici
Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la adulţi,
nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante din punct de vedere clinic ale
concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL colesterol şi LDL colesterol.
- Colesterol total: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute
(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar modificarea medie faţă de
valoarea iniţială a fost de -0,15 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l (IÎ
95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.
-Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 1,69 mmol/l)
la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0% pentru placebo, iar
modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,11 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,046) pentru
aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.
- HDL colesterol: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute
(<1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar modificarea medie faţă
de valoarea iniţială a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l
(IÎ95%: -0,056, -0,022) pentru placebo.
- LDL colesterol în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale
(< 2,59 mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru
placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047)
pentru aripiprazol şi de -0,06 mmol/l (IÎ95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3
săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I,
aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor
maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără manifestări psihotice, cu sau fără
ciclizare rapidă.
15
În cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care a
inclus pacienţi cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, aripiprazolul a eşuat
în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.
În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo şi controlate activ, cu monoterapie, cu durata de 12
săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără
manifestări psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia
săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În
săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei
maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau
haloperidol.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu un
episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără manifestări psihotice, care au
fost parţial non-responsivi la tratamentul cu litiu sau cu valproat timp de 2 săptămâni la concentraţiile
serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o eficacitate superioară
în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau cu valproat.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, care a fost urmat de o
perioadă de extensie de 74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după
tratamentul cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a
demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în
prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea
recurenţei depresiei.
În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu
tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută
(Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg
pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea
de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de
u o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de
0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar
a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.
Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul secundar
de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).
În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în grupul cu
monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost
stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu acelaşi
stabilizator de dispoziţie.
Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator
de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de
randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol
+ valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de
modificare a dispoziţiei pentru grupul cu tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a
administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii cărora l
i s-a administrat aripiprazol + valproat,
comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a
administrat placebo + valproat.
Copii şi adolescenţi
Schizofrenie la adolescenţi
16
În cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi
adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), prezentând simptome pozitive sau
negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări mai mari, semnificative din punct de
vedere statistic, ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo.
În cadrul unei sub-analize la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74%
din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie în
regim deschis, cu durata de 26 săptămâni.
Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi
Aripiprazolul a fost studiat în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au
10 şi 17 ani), care au îndeplinit criteriile
DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tipul I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici
psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza
primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit
hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie).
Aripiprazolul a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte modificările scorului Y-MRS total în
săptămâna 4 şi în săptămâna 12, faţă de momentul iniţial. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de
placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu grupul fără
ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost
stabilită.
Tabel 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate
psihică
Comorbidităţi psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=48) 14,9 15,1 Aripiprazol 10 mg
(n=44) 15,2 15,6
Aripiprazol 30 mg
(n=51) 16,7 16,9 Aripiprazol 30 mg
(n=48) 15,9 16,7
Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0
Fără comorbidităţi
psihice Săptămâna
4 Săptămâna
12 Fără ADHD Săptămâna
4 Săptămâna
12
Aripiprazol 10 mg
(n=27) 12,8 15,9 Aripiprazol 10 mg
(n=37) 12,7 15,7
Aripiprazol 30 mg
(n=25) 15,3 14,7 Aripiprazol 30 mg
(n=30) 14,6 13,4
Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0 a n=51 în săptămâna 4 b n=46 în săptămâna 4
Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacienţii cărora li s-a
administrat doza de 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee
(23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea ponderală medie în cadrul perioadei de tratament cu durata de 30
săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
cenţi (vezi pct. 4.2)
Aripiprazolul a fost studiat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în cadrul a două studii clinice
controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau
15 mg pe zi)] şi în cadrul unui studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În cadrul acestor studii, doza
iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi apoi crescută săptămânal cu 5 mg,
până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat
17
eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, pe subscala de iritabilitate a
listei de verificare a comportamentului aberant (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Cu
toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus
creşterea ponderală şi modificări ale concentraţiilor serice de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe
termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În cadrul studiilor cumulate, incidenţa concentraţiilor serice de
prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46
(58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în
greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de 1,6 kg în cazul administrării aripiprazolului.
Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, în cadrul unui studiu cu tratament de întreţinere, controlat cu
placebo, pe termen lung. După o perioadă de stabilizare cu durata cuprinsă între 13 şi 26 săptămâni în care
s-a administrat tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil, fie s-
a menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele
Kaplan-Meier de recădere în săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de 52% pentru placebo;
rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă
nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare
(cu durata de până la 26 săptămâni) în cadrul căreia s-a administrat tratament cu aripiprazol a fost de
3,2 kg, iar o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a
fost observată în faza a doua (cu durata de 16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost
raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre pacienţi; tremorul a reprezentat 6,5%
dintre aceste simptome.
Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)
Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99,
placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8
săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un
interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut
vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe
Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale -
TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a modificării
scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea iniţială, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat doza mică
(5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau 20 mg),
comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.
Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n =
29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între
2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă
între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul
a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de
evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu
administrare de placebo.
În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate,
luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al placebo şi
efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi
siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul
schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
18
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aripiprazolul este bine absorbit, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse în decurs de 3-5 ore după
administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o metabolizare pre-sistemică minimă. Biodisponibilitatea orală
absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează
farmacocinetica aripiprazolului.
Distribuţie
Aripiprazolul se distribuie larg în organism, având un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, ceea ce
indică o distribuţie extravasculară în procent crescut. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-
aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.
Metabolizare
Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în principal prin trei căi de metabolizare:
dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6
sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de
CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament care predomină în circulaţia sistemică. La starea de
echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului
în plasmă.
Eliminare
Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la
persoanele care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la persoanele
care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.Clearance-ul total al aripiprazolului este de
0,7 ml/min/kg, în principal pe cale hepatică.
După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [
14C], aproximativ 27% din
doza radioactivă administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de
1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat
în materiile fecale.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
După corectarea diferenţelor de greutate, farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la
copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi.
Persoane vârstnice
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi vârstnici şi
cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu
schizofrenie.
Sex
Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice
populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.
Fumatul şi rasa
Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau
efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.
Insuficienţă renală
19
Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu
afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.
Insuficienţă hepatică
de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B
şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi
dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient
pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât doza
sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte erau limitate sau fără relevanţă pentru
utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea
pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze
de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea
de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea incidenţei carcinoamelor
corticosuprarenaliene şi adenoamelor / carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la femelele de
şobolan la doze de 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a
ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea non-
tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.
La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor sulfat
ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de 25-
125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru
a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om,
calculată în mg/m
2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39 săptămâni efectuat la om,
concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza maximă propusă de 30 mg pe zi,
au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la maimuţă şi sunt mult sub limitele
acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.
În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost
comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii adverse
asupra dezvoltării.
Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat
non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la
doze determinând expuneri de 3-11 ori mai mari decât valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza
clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată
dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor
care determină toxicitate asupra dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină tip101
Amidon de porumb
20
Carmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
5 mg: indigotină (E 132)
10 mg si 30 mg: oxid roșu de fer (E 172)
15 mg: oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al
Comprimatele de Zykalor sunt disponibile în cutii cu blistere care conţin 28,30, 56, 60, 84 sau 90 de
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Făra cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd
1-10 Constantinoupoleos street, 3011, Limassol,
Cipru
8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8250/2015/01-06
8251/2015/01-06
8252/2015/01-06
8253/2015/01-06
8254/2015/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
