DUTASTERIDA ACTAVIS 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Actavis 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă poate conţine urme de lecitină.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule alungite, opace, de culoare galbenă, de dimensiuni 16,65 mm x 6,68 mm, umplute cu soluție uleioasă
transparentă și incoloră, marcate cu “2632” cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome
moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasteridă Actavis poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de dutasteridă este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică. Capsulele
trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul capsulei poate
2
determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Deşi o ameliorare poate
fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu
este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă renală,
nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară precauţie în
administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Dutasterida este contraindicată la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, lecitină, soia, arahide sau la
oricare dintre ceilalţi excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului crescut de
apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile
alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al evenimentelor
raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa-blocant, în principal tamsulosin, decât în cazul pacienţilor
cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii clinice, incidenţa insuficienţei cardiace a fost
scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea cancerului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea
tratamentului cu dutasteridă şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul
screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei plasmatice medii
a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează dutasteridă trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de
tratament cu dutasteridă. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu
dutasteridă, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA, poate semnala prezenţa
cancerului de prostată (în special cancer cu grad înalt) sau lipsa complianţei la tratamentul cu dutasteridă şi trebuie
evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru barbaţii la care nu se
administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA
pentru un pacient care este tratat cu Dutasteridă Actavis, treb
comparate.
strument ajutător în diagnosticarea cancerului de
prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
3
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu dutasteridă. La
bărbaţii la care se administrează dutasteridă, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea cancerului
de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Cancer de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de prostată, a arătat o
mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul de
prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează dutasteridă trebuie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de
apariţie a cancerului de prostată, incluzând testarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care
prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact
trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată admini
uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Cancer mamar
Cancerul mamar a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul studiilor
clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat
orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la nivelul mameloanelor. În
prezent, nu este clar dacă există o legătură între apariţia neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe
termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu
dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este
catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai
CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au
fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu
verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă,
itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate
acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a
dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult
de 6 luni de tratament concomitent.
4
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a modificat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei
inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare.
Studiile de interacţiune efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg
zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio
dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea dutasteridei la femei.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (scădere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
usă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în
cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe
ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au
administrat dutasteridă 0,5 mg pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii
mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de
sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi gravidă, se
recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu dutasteridă să
influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Administrearea de dutasteridă în monoterapie
5
În studiile clinice de fază III, placebo controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a administrat
dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de tratament. Majoritatea
evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului reproducător. Nu a fost evidenţiată
nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după punerea pe
piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt evenimente pe care
investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală cu 1%) raportate cu incidenţă
mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo, în decursul
primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au
provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu
este cunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la l sânilor
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în doză de 0,5
mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în asociere
6
(n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat
medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4%
şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în
monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a
evenimentelor adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare
a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o
incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului CombAT; incidenţa acestor
evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:
7
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Administrare
concomitentăa
(n)Dutasteridă
Tamsulosin (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
(n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin 1.4%
0.7%
1.3% 0.1%0.1%
0.4% <0.1%
<0.1%
<0.1% 0.2%
<0.1%
0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozit
b)
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
0.2%
<0.1%
0.1% 0.4%
0.1%
<0.1% 0.2%
<0.1%
0.4% 0.2%
0%
0.2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
6.3% 1.8% 0.9% 0.4%
5.1% 1.6% 0.6% 0.3%
3.3% 1.0% 0.6% 1.1%
Alterarea (scăderea)
libidoului
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
5.3% 0.8% 0.2% 0%
3.8% 1.0% 0.2% 0%
2.5% 0.7% 0.2% <0.1%
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
9.0% 1.0% 0.5% <0.1%
1.5% 0.5% 0.2% 0.3%
2.7% 0.5% 0.2% 0.3%
Tulburări la nivelul
sânilord
Administrare 2.1% 0.8% 0.9% 0.6%
1.7% 1.2% 0.5% 0.7%
8
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin 0.8% 0.4% 0.2% 0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică zilnică.
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută,
insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie
congestivă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapie şi
combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în
această persistenţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
Alte date
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost
influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă:
cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi
să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt
publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până
la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În
cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate
reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot
specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic
şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată- inhibitori ai
testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Dutasterida scade valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi tip 2
ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
9
Dutasterida administrată în monoterapie
Efecte asupra DHT/Testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor 30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml.
Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în
studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo – randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani.
Majoritatea (71%) din cei 2340 pacienți din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul
studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de Urologie
(American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi incidenţa retenţiei
acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul
iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a
administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu
dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost
semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat
şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max):
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de
tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec şi în
cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă
statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai
tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu
1,8% în grupul tratat cu Dutasteridă Actavis (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic
şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.
10
pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţa este
semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o
intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate
acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei ar
putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an
de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor
crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH
medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în
limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost
considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează
funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigura
momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm mamar la pacienţi
trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani
CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea
dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm mamar în niciunul dintre grupele
de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză- efect între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi
cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat
placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de
săptămâni, scăderea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului
spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de
valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au
fost modificate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de
spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate
momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90% faţa de
valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în
fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Dutasterida administrat
ă concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au fost
evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea
dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe
de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre
subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional
al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări,
11
bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate,
la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la
nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu
monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Qmax
terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu dutasteridă cât şi cu monoterapia cu
tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau de
intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ statistic riscul de
RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% scădere a riscului p95% IÎ 54,7% până la
74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei
chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu
tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU
sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 5,2 %
pentru monoterapia cu dutasteridă.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca:
scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP,
incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul
prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluării Asocierea celor două
medicamente Dutasteridă
Actavis Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru HBP Incidenţa la Luna 48 4.2 5.2 11.9a
Progresia clinică* (%) Luna 48 12.6 17.8b 21.5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [16.6]
-6.3 [16.4]
-5.3b [16.4]
-3.8a
Qmax (mL/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [10.9]
2.4 [10.6]
2.0 [10.7]
0.7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [54.7]
-27.3 [54.6]
-28.0 [55.8]
+4.6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei
(ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [27.7]
-17.9 [30.3]
-26.5 [30.5]
18.2a
Indexul HBP (BPH
Impact Index-BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [5.3]
-2.2 [5.3]
-1.8b [5.3]
-1.2a
IPSS Întrebarea 8 (starea
de sănătate raportată la
HBP) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [3.6]
-1.5 [3.6]
-1.3b [3.6]
-1.1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
12
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a
administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a
administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat
anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml
în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta
mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă
cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care
s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a
termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa
blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953,
0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, ctabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au
fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10
(n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În primii 2 ani de studiu
(anii 1-2), numărul de subiecţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%)
şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri
de cancer scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de cancer de prostată trataţi
cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost
consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în
fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu
cancere scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (
diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidenţele de apariţie ale
cancerului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul terapiei cu dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul
terapiei cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei administrate în asociere cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul de prostată cu grad înalt.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
13
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor
plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea
dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din
concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după
aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic. Coeficientul de distribuţie
al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul
P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din
doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în
materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6
metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă
nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele,
una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii
plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de
concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg
dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9
zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare
mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5
săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari
sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la
dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de
înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnifica
ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se
regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o
creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La
aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
14
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea greutăţii
prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate
(determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată
feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după împerecherea cu şobolani
masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în
timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii
plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin
să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Monocaprilocaprat de glicerol, tip I, (capmul MCM, NF (Mono și di-gliceride ale acidului caprilic/capric, NF))
Butilhidroxitoluen (E321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Lecitină de soia
Shellac în etanol
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dutasteridă Actavis 0,5 mg capsule moi este ambalat în blistere opace din PVC-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
15
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă se
realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri,
(vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8260/2015/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Actavis 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă poate conţine urme de lecitină.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule alungite, opace, de culoare galbenă, de dimensiuni 16,65 mm x 6,68 mm, umplute cu soluție uleioasă
transparentă și incoloră, marcate cu “2632” cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome
moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasteridă Actavis poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de dutasteridă este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică. Capsulele
trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul capsulei poate
2
determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Deşi o ameliorare poate
fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu
este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă renală,
nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară precauţie în
administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Dutasterida este contraindicată la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, lecitină, soia, arahide sau la
oricare dintre ceilalţi excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului crescut de
apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile
alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al evenimentelor
raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa-blocant, în principal tamsulosin, decât în cazul pacienţilor
cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii clinice, incidenţa insuficienţei cardiace a fost
scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea cancerului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea
tratamentului cu dutasteridă şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul
screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei plasmatice medii
a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează dutasteridă trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de
tratament cu dutasteridă. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu
dutasteridă, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA, poate semnala prezenţa
cancerului de prostată (în special cancer cu grad înalt) sau lipsa complianţei la tratamentul cu dutasteridă şi trebuie
evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru barbaţii la care nu se
administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA
pentru un pacient care este tratat cu Dutasteridă Actavis, treb
comparate.
strument ajutător în diagnosticarea cancerului de
prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
3
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu dutasteridă. La
bărbaţii la care se administrează dutasteridă, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea cancerului
de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Cancer de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de prostată, a arătat o
mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu
grupul la care s-a administrat placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul de
prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează dutasteridă trebuie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de
apariţie a cancerului de prostată, incluzând testarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care
prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact
trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată admini
uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Cancer mamar
Cancerul mamar a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul studiilor
clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat
orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la nivelul mameloanelor. În
prezent, nu este clar dacă există o legătură între apariţia neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe
termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu
dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este
catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai
CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au
fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu
verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă,
itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate
acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a
dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi
prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult
de 6 luni de tratament concomitent.
4
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a modificat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei
inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare.
Studiile de interacţiune efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg
zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio
dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea dutasteridei la femei.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (scădere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
usă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în
cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe
ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au
administrat dutasteridă 0,5 mg pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii
mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de
sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi gravidă, se
recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu dutasteridă să
influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Administrearea de dutasteridă în monoterapie
5
În studiile clinice de fază III, placebo controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a administrat
dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de tratament. Majoritatea
evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului reproducător. Nu a fost evidenţiată
nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după punerea pe
piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt evenimente pe care
investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală cu 1%) raportate cu incidenţă
mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo, în decursul
primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au
provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu
este cunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la l sânilor
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în doză de 0,5
mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în asociere
6
(n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat
medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4%
şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în
monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a
evenimentelor adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare
a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o
incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului CombAT; incidenţa acestor
evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:
7
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Administrare
concomitentăa
(n)Dutasteridă
Tamsulosin (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
(n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos Ameţeli
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin 1.4%
0.7%
1.3% 0.1%0.1%
0.4% <0.1%
<0.1%
<0.1% 0.2%
<0.1%
0%
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozit
b)
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
0.2%
<0.1%
0.1% 0.4%
0.1%
<0.1% 0.2%
<0.1%
0.4% 0.2%
0%
0.2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
6.3% 1.8% 0.9% 0.4%
5.1% 1.6% 0.6% 0.3%
3.3% 1.0% 0.6% 1.1%
Alterarea (scăderea)
libidoului
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
5.3% 0.8% 0.2% 0%
3.8% 1.0% 0.2% 0%
2.5% 0.7% 0.2% <0.1%
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin
9.0% 1.0% 0.5% <0.1%
1.5% 0.5% 0.2% 0.3%
2.7% 0.5% 0.2% 0.3%
Tulburări la nivelul
sânilord
Administrare 2.1% 0.8% 0.9% 0.6%
1.7% 1.2% 0.5% 0.7%
8
concomitentă
a
Dutasteridă
Tamsulosin 0.8% 0.4% 0.2% 0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică zilnică.
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută,
insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie
congestivă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapie şi
combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în
această persistenţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
Alte date
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost
influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă:
cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi
să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt
publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până
la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În
cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate
reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot
specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic
şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată- inhibitori ai
testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Dutasterida scade valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi tip 2
ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
9
Dutasterida administrată în monoterapie
Efecte asupra DHT/Testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor 30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml.
Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în
studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo – randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani.
Majoritatea (71%) din cei 2340 pacienți din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul
studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de Urologie
(American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi incidenţa retenţiei
acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul
iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a
administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu
dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost
semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat
şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max):
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de
tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec şi în
cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă
statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai
tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu
1,8% în grupul tratat cu Dutasteridă Actavis (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic
şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.
10
pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţa este
semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o
intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate
acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei ar
putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an
de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor
crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH
medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în
limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost
considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează
funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigura
momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm mamar la pacienţi
trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani
CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea
dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm mamar în niciunul dintre grupele
de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză- efect între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi
cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat
placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de
săptămâni, scăderea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului
spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de
valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au
fost modificate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de
spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate
momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90% faţa de
valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în
fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Dutasterida administrat
ă concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au fost
evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea
dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe
de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre
subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional
al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări,
11
bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate,
la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la
nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu
monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Qmax
terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu dutasteridă cât şi cu monoterapia cu
tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau de
intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ statistic riscul de
RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% scădere a riscului p95% IÎ 54,7% până la
74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei
chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu
tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU
sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 5,2 %
pentru monoterapia cu dutasteridă.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca:
scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP,
incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul
prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluării Asocierea celor două
medicamente Dutasteridă
Actavis Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru HBP Incidenţa la Luna 48 4.2 5.2 11.9a
Progresia clinică* (%) Luna 48 12.6 17.8b 21.5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [16.6]
-6.3 [16.4]
-5.3b [16.4]
-3.8a
Qmax (mL/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [10.9]
2.4 [10.6]
2.0 [10.7]
0.7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [54.7]
-27.3 [54.6]
-28.0 [55.8]
+4.6a
Volumul zonei de
tranziţie a prostatei
(ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [27.7]
-17.9 [30.3]
-26.5 [30.5]
18.2a
Indexul HBP (BPH
Impact Index-BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [5.3]
-2.2 [5.3]
-1.8b [5.3]
-1.2a
IPSS Întrebarea 8 (starea
de sănătate raportată la
HBP) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [3.6]
-1.5 [3.6]
-1.3b [3.6]
-1.1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
12
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a
administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a
administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat
anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml
în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta
mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă
cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care
s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a
termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa
blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953,
0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, ctabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au
fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10
(n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În primii 2 ani de studiu
(anii 1-2), numărul de subiecţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%)
şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri
de cancer scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de cancer de prostată trataţi
cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost
consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în
fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu
cancere scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (
diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidenţele de apariţie ale
cancerului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul terapiei cu dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul
terapiei cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei administrate în asociere cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul de prostată cu grad înalt.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
13
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor
plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea
dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din
concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după
aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic. Coeficientul de distribuţie
al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul
P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din
doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în
materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6
metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă
nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele,
una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii
plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de
concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg
dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9
zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare
mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5
săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari
sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la
dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de
înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnifica
ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se
regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o
creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La
aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
14
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea greutăţii
prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate
(determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată
feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după împerecherea cu şobolani
masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în
timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii
plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin
să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Monocaprilocaprat de glicerol, tip I, (capmul MCM, NF (Mono și di-gliceride ale acidului caprilic/capric, NF))
Butilhidroxitoluen (E321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Lecitină de soia
Shellac în etanol
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dutasteridă Actavis 0,5 mg capsule moi este ambalat în blistere opace din PVC-PVDC/Al
Mărimi de ambalaj: 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
15
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă se
realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri,
(vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8260/2015/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
