ROSUDAPIN 15 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosudapin 10 mg/5 mg comprimate filmate
Rosudapin 10 mg/10 mg comprimate filmate
Rosudapin 15 mg/5 mg comprimate filmate
Rosudapin 15 mg/10 mg comprimate filmate
Rosudapin 20 mg/5 mg comprimate filmate
Rosudapin 20 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
10 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
10 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
15 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 15 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
15 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 15 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
20 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
20 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat a 10 mg/5 mg conţine lactoză anhidră 56 mg.
Fiecare comprimat filmat a 10 mg/10 mg conţine lactoză anhidră 112 mg.
Fiecare comprimat filmat a 15 mg/5 mg conţine lactoză anhidră 84 mg.
Fiecare comprimat filmat a 15 mg/10 mg conţine lactoză anhidră 84 mg.
Fiecare comprimat filmat a 20 mg/5 mg conţine lactoză anhidră 112 mg.
Fiecare comprimat filmat a 20 mg/10 mg conţine lactoză anhidră 112 mg.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
10 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare brun-galbui, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”10-5” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 8,6 mm.
10 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz deschis, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”10-10” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 11 mm.
15 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare brun-roz pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”15-5” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 10 mm.
15 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz închis, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”15-10” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 10 mm.
20 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare galben deschis, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”20-5” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 11 mm.
20 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu
”20-10” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
nţii adulţi, la care tensiunea arterială este
controlată adecvat cu rosuvastatină şi amlodipină administrate individual şi concomitent, la aceleaşi doze
ca şi în combinaţia în doză fixă, la care se estimează că prezintă un risc crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore) şi ca adjuvant pentru corectarea
altor factori de risc sau în cazul în care există una dintre următoarele situaţii concomitente:
- Hipercolesterolemie primara (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau
dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al regimului alimentar, atunci când răspunsul la regim
alimentar şi alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, exercitii fizice, scădere
ponderală) este inadecvat;
- Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente
nu sunt adecvate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie trecut pe un regim alimentar standard de scădere a
colesterolului, care trebuie continuat pe toată durata tratamentului.
Doza recomandată de Rosudapin este de un comprimat pe zi.
Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul iniţial.
Înainte de a trece la Rosudapin, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi doze de
rosuvastatină şi amlodipină administrate individual şi concomitent. Doza de Rosudapin trebuie să fie
aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei.
În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de
motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei
interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale,
3
pentru determinarea dozelor eficace.
ere cu un diuretic tiazidic, alfa-blocant, beta-
blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei.
La administrarea concomitentă cu un diuretic tiazidic, beta-blocant sau un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei, nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină.
Vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizarea Rosudapin la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată indiferent de doză. (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Amlodipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu precauţie deosebită la pacienţii care
efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu există doze recomandate. Farmacocinetica
amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă.
La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau sub 7, nu s-a observat creşterea concentraţiilor sistemice de
rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 (vezi pct. 5.2), a fost observată
creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare
evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de peste 9 nu există experientă
hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Diferenţe etnice
La pacienţii de origine asiatică a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină (vezi
pct. 5.2).
Polimorfism genetic
Este cunoscut că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se
recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.
Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul
de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu
anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor
cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitopri ai proteazelor, inclusiv
combinaţi de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este
posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, tratamentul cu
rosuvastatină poate fi întrerupt. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi
eficiu/risc al tratamentului concomitent şi
ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Rosudapin la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Rosudapin nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
4
Mod de administrare
Rosudapin comprimate poate fi administrat în orice moment al zilei, cu su fără alimente. Comprimatele
trebuie înghiţite cu lichid, fără să fie mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Legate de rosuvastatină:
- afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor
plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a
normalului (ULN).
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei asupra muşchilor scheletici, ca mialgie,
l la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri,
a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea
farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie.
Determinarea valorilor creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei
cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea
rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ
(>5 x ULN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului
confirmă o valoare iniţială de >5 x ULN, atunci tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
5
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosudapin trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a
fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
- utilizarea concomitentă a fibraţilor.
La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale
(>5 x ULN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 x ULN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤5
ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la
normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a
concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri
foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu
statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea
concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.
În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-
a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii
trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul,
ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a
constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când
este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea Rosudapin
şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiei plasmatice de
lipide prin administrarea concomitentă de Rosudapin şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de
potenţialele riscuri ale acestei asocieri. (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8.)
Administrarea concomitentă rosuvastatină şi acid fusidic nu este recomandată. La pacienţii la care s-a
administrat această asociere, au existat rapoarte cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) (vezi pct.
4.5).
Rosudapin nu trebuie utilizat la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice,
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosudapin trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de afecţiune hepatică.
6
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după
începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare
decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Rosudapin trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Rosudapin.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii
cu insuficienţă hepatică; nu s-au stabilit recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu doză mică şi este necesară precauţie atât la iniţierea tratamentului, cât şi la
oate fi necesară creşterea lentă a dozei şi
monitorizare atentă.
Diferenţe etnice
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Inhibitorii de proteaze
La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în
asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. La iniţierea şi
creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii cu HIV trataţi concomitent cu inhibitori ai proteazelor,
trebuie luat în considerare atât beneficiul scăderii lipidemiei de către rosuvastatină, cât şi creşterea
potenţială a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de
proteaze se poate face numai cu scăderea dozelor de rosuvastatină. (vezi pct.s 4.2 şi 4.5).
Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de
pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un
pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit
de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între
5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie
monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul
ebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia
à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l.
Crize hipertensive
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă:
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie să fie trataţi cu precauţie, din cauza prezenţei amlodipinei. În
cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă de etiologie
nonischemică clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar, în
ciuda absenţei diferenţelor semnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace comparativ cu
7
placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor viitoare evenimente
cardiovasculare şi al mortalităţii de cauză cardiovasculară.
Insuficienţă renală
Amlodipina poate fi utilizată la doze recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
Din cauza prezenţei rosuvastatinei în combinaţia în doză fixă, utilizarea Rosudapin la pacienţii cu
insuficienţă renală severă este contraindicată, indiferent de doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de rosuvastatină
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitorii proteinelor de transport
Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de captare
OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei
împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5,
tabelul 1).
Ciclosporină
În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari
decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la
care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat
concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori ai proteazelor
Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de
protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi tabelul
1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de
rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir100
mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, C
max a
rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de
upă ajustarea atentă a dozelor de
rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinie (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte hipolipemiante
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C
max şi ASC
pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea poate apărea o
interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de
8
niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie.
Ezetimib
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC
pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Rosudapin şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu
şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest
efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată
importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea
cu 30% a C
max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii
intestinale de către eritromicină.
Enzime ale citocromului P450
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P
450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. De
aceea, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul
P
450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al
CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1)
Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care
determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină
trebuie scăzute. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile
plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de
rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil,
trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg
rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a
ASC).
Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină
*
Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de
două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
de 3,1ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,1ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
10 zile 10 mg, doză unică
de 1,6 ori
9
Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină
*
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă
de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14
zile de 1,2 ori
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, timp de 7 zile
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, timp de 7 zile
Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp
de 7 zile 20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile 80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
28%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică
47%
*Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintădiferenţa
procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.
Creşterea este indicată prin “”, lipsa modificărilor prin “”, iar scăderea, prin “”,
**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă
Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrare concomitent
Antagonişti de vitamină K
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de
Rosudapin la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt
anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea
tratamentului sau scăderea dozelor de Rosudapin poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se
impune monitorizarea valorilor INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru
etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie
avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică
pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, prin urmare, un efect similar nu poate
fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine
tolerată.
10
Alte medicamente
Digoxină
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică cu rosuvastatina şi acid fusidic. Similar altor statine, în
perioada după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii adverse asupra musculaturii, inclusiv
rabdomioliză, în cazul utilizării concomitente de rosuvastatină şi acid fusidic.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă rosuvastatină şi acid fusidic. Dacă este posibil,
se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. Dacă acest lucru nu este posibil,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Legate de amlodipină
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inhibitori ai
proteazelor, antifungice azolice , macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice de amlodipină. Efectele clinice ale
variaţiilor farmacocinetice pot fi mai pronunţate la vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizare clinică şi
ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
Nu există date privitor la efectele inductorilor YP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea concomitentă a
inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum) poate determina scăderea
concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie făcută cu
prudenţă.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea amlodipinei poate creşte la unii pacienţi, determinând creşterea efectelor hipotensive.
Dantrolen (perfuzabil): la animale, după administrarea verapamilului cu dantrolen intravenos, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza
riscului hiperkaliemiei, se recomandă evitarea utilizării blocantelor canalelor de calciu, cum este
amlodipina, la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă, precum şi în tratamentul hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei sunt aditive celor datorate altor medicamente antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune medicamentoasă, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii
atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a
determinat o creştere de 77% a concentraţiilor plasmatice de simvastatină, comparativ cu administrarea
simvastatinei în monoterapie. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza concomitentă de simvastatin
trebuie limitată la 20 mg pe zi.
11
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosudapin este contraindicat în sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie
întrerupt imediat.
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură iar
boala în sine reprezintă un risc foarte mare pentru mama şi făt.
Alăptarea
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu Rosudapin. Nu se cunoaşte dacă amlodipina este
excretată în laptele matern.
Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost observate modificări biochimice
reversibile ale capului spermatozoizilor.
Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-
un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rosudapin poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
Amlodipina poate prezenta o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă pacienţii în tratament cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau
greaţă, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă precauţie.
4.8 Reacţii adverse
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
12
Lista reacţiilor adverse, sub formă de tabel
Clasificarea MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
Frecvenţă
Rosuvastatină Amlodipină
Tulburări hematologice şi
limfatice Leukocitopenie, trombocitopenie - Foarte rare
Trombocitopenie Rare -
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice - Foarte rare
Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
angioedem Rare -
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Hiperglicemie - Foarte rare
Tulburări endocrine Diabet zaharat1 Frecvente -
Tulburări psihice Tulburări ale somnului (insomnie,
coşmaruri), depresie Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate) - Mai puţin
frecvente
Confuzie - Rare
Depresie Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări ale sistemului
nervos Ameţeli, cefalee Frecvente Frecvente
Sincopă - Mai puţin
frecvente
Somnolenţă - Frecvente
Tremor, disgeuzie, hipoestezie,
parestezie - Mai puţin
frecvente
Hipertonie - Foarte rare
Neuropatie periferică Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Polineuropatie, pierderea memoriei Foarte rare -
Tulburări oculare
Tulburări vizuale (inclusiv diplopie) - Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus - Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii - Frecvente
Infarct miocardic, aritmie (inclusiv
bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială) - Foarte rare
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitor - Frecvente
Hipotensiune arterială - Mai puţin
frecvente
Vasculită - Foarte rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Rinită - Mai puţin
frecvente
Tuse Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături, modificări ale tranzitului
intestinal (inclusiv constipaţie) - Mai puţin
frecvente
Durere abdominală Frecvente Frecvente
13
Greaţă Frecvente Frecvente
Dispepsie, xerostomie - Mai puţin
frecvente
Gastrită, hiperplazie gingivală - Foarte rare
Constipaţie Frecvente -
Pancreatită Rare Foarte rare
Diaree Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită Foarte rare Foarte rare
Icter Foarte rare Foarte rare
Creşterea concentraţiilor
transaminazelor hepatice Rare Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie - Mai puţin
frecvente
Purpură, decolorare cutanată,
hiperhidroză, exantem - Mai puţin
frecvente
Angioedem, eritem polimorf, dermatită
exfoliativă, edem Quincke,
fotosensibilitate - Foarte rare
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Urticarie Mai puţin
frecvente Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Edem al gleznei - Frecvente
Durere dorsală - Mai puţin
frecvente
Crampe musculare - Mai puţin
frecvente
Mialgie Frecvente Mai puţin
frecvente
Miopatie (inclusiv miozită) Rare -
Rabdomioliză Rare -
Artralgie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Miopatie necrozantă mediată imunitar Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări tendinoase, uneori
complicate prin ruptură de tendon Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Disurie, nicturie, polakiurie - Mai puţin
frecvente
Hematurie Foarte rare -
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Tulburări erectile (impotenţă) - Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente
14
administrare Fatigabilitate - Frecvente
Edeme Cu frecvenţă
necunoscută Frecvente
Durere toracică, durere, tulburări ale
dispoziţiei - Mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea greutăţii corporale, scăderea
greutăţii corporale - Mai puţin
frecvente
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus
alimentar ≥5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială ).
La utilizarea amlodipinei au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Descrierea unor reacţii adverse
Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la
“absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o
perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere
minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea
cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un
factor predictiv de boală renală acută sau progresivă.
La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este
rară.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice: la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai
frecvent la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia
necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu
afectarea funcţiei renale.
La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care
concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5 ori ULN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi
pct. 4.4).
Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi
trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor
au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat
(vezi pct. 4.4)
Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate
mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
15
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul amlodipinei, datele existente arată că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică
excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată o hipotensiune arterială sistemică marcată şi
probabil prelungită, inclusiv şoc cu evoluţie letală.
Tratament
În caz de supradozaj cu Rosudapin, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de
susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK.
Orice hipotensiune arterială semnificativă clinic datorată supradozajului cu amlodipină necesită tratament
cardiovascular activ, inclusiv monitorizare frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, ridicarea
extremităţilor şi atenţie la volemie şi debit urinar. Pentru normalizarea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, poate fi administrat un vasoconstrictor, dacă nu există contraindicaţii. Administrarea
intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică în înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.
nătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs
de până la 2 ore după administrarea de amlodipină 10 mg a determinat reducerea vitezei de absorbţie a
amlodipinei.
Amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, de aceea este puţin probabil ca
hemodializa să aducă vreun beneficiu. De asemenea, şi în cazul rosuvastatinei, este puţin probabil ca
hemodializa să aducă vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, alte combinaţii, codul ATC: C10BX09.
Rosuvastatină
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul
de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor
de VLDL şi LDL.
Amlodipină
16
Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile
de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu
angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, distribuţie
Rosuvastatină
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care
este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie
al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele
plasmatice, în principal de albumină.
Amlodipină
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice
maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi
80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este
influenţată de alimente.
Metabolizare, eliminare
Rosuvastatină
Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în
care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea
dependentă de citocromul P
450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar izoenzimă 2C19, 3A4 şi
2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-
metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp
ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă
nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este
excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire
17
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu
creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de
aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA
reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de
transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Amlodipină
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde
unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi
inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină
nemodificată
.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor
doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte
farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri.
Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime la amlodipină este similar la subiecţii vârstnici şi
mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă odată cu creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă a fost de aşteptat la grupa de vârsta studiată.
Rasă
Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max la
pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasa albă;
populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max. O
analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic
relevante ale parametrilor farmacocinetici.
Insuficienţă renală
Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până
la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie
plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9
ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de
echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu
voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea
expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi
cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin
de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi
pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Există date clinice foarte limitate cu privire la administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă
18
hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce
determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC cu aproximativ
40-60%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rosuvastatină
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate,
de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat niciun risc deosebit pentru om.
Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice,
însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost
următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice
probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la
nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost
observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea
puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de
câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.
Amlodipină
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea
travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza
maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.
Afectarea fertilităţii
Nu a fost evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp
de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate
corporală şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă
corporală).
Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu
besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate
corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a
testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor
Sertoli.
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg
Carcinogeneză, mutageneză
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu
s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza
maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de
două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la soareci, dar nu şi pentru
şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic,
nici cromozomial.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
19
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză anhidră
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
10 mg/5 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
10 mg/10 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
15 mg/5 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
15 mg/10 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
20 mg/5 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
20 mg/10 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
20
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 28, 30, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8265/2015/01-08
8266/2015/01-08
8267/2015/01-08
8268/2015/01-08
8269/2015/01-08
8270/2015/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosudapin 10 mg/5 mg comprimate filmate
Rosudapin 10 mg/10 mg comprimate filmate
Rosudapin 15 mg/5 mg comprimate filmate
Rosudapin 15 mg/10 mg comprimate filmate
Rosudapin 20 mg/5 mg comprimate filmate
Rosudapin 20 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
10 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
10 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
15 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 15 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
15 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 15 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
20 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
20 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat a 10 mg/5 mg conţine lactoză anhidră 56 mg.
Fiecare comprimat filmat a 10 mg/10 mg conţine lactoză anhidră 112 mg.
Fiecare comprimat filmat a 15 mg/5 mg conţine lactoză anhidră 84 mg.
Fiecare comprimat filmat a 15 mg/10 mg conţine lactoză anhidră 84 mg.
Fiecare comprimat filmat a 20 mg/5 mg conţine lactoză anhidră 112 mg.
Fiecare comprimat filmat a 20 mg/10 mg conţine lactoză anhidră 112 mg.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
10 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare brun-galbui, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”10-5” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 8,6 mm.
10 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz deschis, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”10-10” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 11 mm.
15 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare brun-roz pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”15-5” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 10 mm.
15 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz închis, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”15-10” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 10 mm.
20 mg/5 mg: comprimate filmate de culoare galben deschis, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite,
marcate cu ”20-5” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 11 mm.
20 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu
”20-10” pe una dintre feţe, cu diametrul de aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
nţii adulţi, la care tensiunea arterială este
controlată adecvat cu rosuvastatină şi amlodipină administrate individual şi concomitent, la aceleaşi doze
ca şi în combinaţia în doză fixă, la care se estimează că prezintă un risc crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore) şi ca adjuvant pentru corectarea
altor factori de risc sau în cazul în care există una dintre următoarele situaţii concomitente:
- Hipercolesterolemie primara (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau
dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al regimului alimentar, atunci când răspunsul la regim
alimentar şi alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, exercitii fizice, scădere
ponderală) este inadecvat;
- Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente
nu sunt adecvate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie trecut pe un regim alimentar standard de scădere a
colesterolului, care trebuie continuat pe toată durata tratamentului.
Doza recomandată de Rosudapin este de un comprimat pe zi.
Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul iniţial.
Înainte de a trece la Rosudapin, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi doze de
rosuvastatină şi amlodipină administrate individual şi concomitent. Doza de Rosudapin trebuie să fie
aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei.
În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de
motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei
interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale,
3
pentru determinarea dozelor eficace.
ere cu un diuretic tiazidic, alfa-blocant, beta-
blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei.
La administrarea concomitentă cu un diuretic tiazidic, beta-blocant sau un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei, nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină.
Vârstnici
Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizarea Rosudapin la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată indiferent de doză. (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Amlodipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu precauţie deosebită la pacienţii care
efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu există doze recomandate. Farmacocinetica
amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă.
La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau sub 7, nu s-a observat creşterea concentraţiilor sistemice de
rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 (vezi pct. 5.2), a fost observată
creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare
evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de peste 9 nu există experientă
hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Diferenţe etnice
La pacienţii de origine asiatică a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină (vezi
pct. 5.2).
Polimorfism genetic
Este cunoscut că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se
recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.
Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul
de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu
anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor
cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitopri ai proteazelor, inclusiv
combinaţi de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este
posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, tratamentul cu
rosuvastatină poate fi întrerupt. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi
eficiu/risc al tratamentului concomitent şi
ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Rosudapin la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Rosudapin nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
4
Mod de administrare
Rosudapin comprimate poate fi administrat în orice moment al zilei, cu su fără alimente. Comprimatele
trebuie înghiţite cu lichid, fără să fie mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Legate de rosuvastatină:
- afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor
plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a
normalului (ULN).
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei asupra muşchilor scheletici, ca mialgie,
l la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri,
a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea
farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie.
Determinarea valorilor creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei
cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea
rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ
(>5 x ULN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului
confirmă o valoare iniţială de >5 x ULN, atunci tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
5
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosudapin trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a
fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
- utilizarea concomitentă a fibraţilor.
La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale
(>5 x ULN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 x ULN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤5
ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la
normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de
HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a
concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri
foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu
statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea
concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.
În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-
a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii
trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul,
ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a
constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când
este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea Rosudapin
şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiei plasmatice de
lipide prin administrarea concomitentă de Rosudapin şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de
potenţialele riscuri ale acestei asocieri. (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8.)
Administrarea concomitentă rosuvastatină şi acid fusidic nu este recomandată. La pacienţii la care s-a
administrat această asociere, au existat rapoarte cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) (vezi pct.
4.5).
Rosudapin nu trebuie utilizat la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice,
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosudapin trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de afecţiune hepatică.
6
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după
începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare
decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Rosudapin trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Rosudapin.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii
cu insuficienţă hepatică; nu s-au stabilit recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu doză mică şi este necesară precauţie atât la iniţierea tratamentului, cât şi la
oate fi necesară creşterea lentă a dozei şi
monitorizare atentă.
Diferenţe etnice
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Inhibitorii de proteaze
La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în
asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. La iniţierea şi
creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii cu HIV trataţi concomitent cu inhibitori ai proteazelor,
trebuie luat în considerare atât beneficiul scăderii lipidemiei de către rosuvastatină, cât şi creşterea
potenţială a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de
proteaze se poate face numai cu scăderea dozelor de rosuvastatină. (vezi pct.s 4.2 şi 4.5).
Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de
pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un
pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit
de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între
5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie
monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul
ebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia
à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l.
Crize hipertensive
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în crizele hipertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă:
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie să fie trataţi cu precauţie, din cauza prezenţei amlodipinei. În
cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă de etiologie
nonischemică clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar, în
ciuda absenţei diferenţelor semnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace comparativ cu
7
placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor viitoare evenimente
cardiovasculare şi al mortalităţii de cauză cardiovasculară.
Insuficienţă renală
Amlodipina poate fi utilizată la doze recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările
concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
Din cauza prezenţei rosuvastatinei în combinaţia în doză fixă, utilizarea Rosudapin la pacienţii cu
insuficienţă renală severă este contraindicată, indiferent de doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de rosuvastatină
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitorii proteinelor de transport
Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de captare
OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei
împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5,
tabelul 1).
Ciclosporină
În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari
decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la
care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat
concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori ai proteazelor
Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de
protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi tabelul
1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de
rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir100
mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, C
max a
rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de
upă ajustarea atentă a dozelor de
rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinie (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte hipolipemiante
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C
max şi ASC
pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea poate apărea o
interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de
8
niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie.
Ezetimib
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC
pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Rosudapin şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu
şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest
efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată
importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea
cu 30% a C
max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii
intestinale de către eritromicină.
Enzime ale citocromului P450
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P
450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. De
aceea, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul
P
450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al
CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1)
Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care
determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină
trebuie scăzute. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile
plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de
rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil,
trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg
rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a
ASC).
Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină
*
Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de
două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
de 3,1ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,1ori
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
de 1,9 ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
10 zile 10 mg, doză unică
de 1,6 ori
9
Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină
*
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă
de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14
zile de 1,2 ori
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, timp de 7 zile
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, timp de 7 zile
Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp
de 7 zile 20 mg, doză unică
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile 80 mg, doză unică
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
28%
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică
47%
*Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintădiferenţa
procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.
Creşterea este indicată prin “”, lipsa modificărilor prin “”, iar scăderea, prin “”,
**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă
Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrare concomitent
Antagonişti de vitamină K
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de
Rosudapin la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt
anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea
tratamentului sau scăderea dozelor de Rosudapin poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se
impune monitorizarea valorilor INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru
etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie
avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică
pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, prin urmare, un efect similar nu poate
fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine
tolerată.
10
Alte medicamente
Digoxină
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică cu rosuvastatina şi acid fusidic. Similar altor statine, în
perioada după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii adverse asupra musculaturii, inclusiv
rabdomioliză, în cazul utilizării concomitente de rosuvastatină şi acid fusidic.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă rosuvastatină şi acid fusidic. Dacă este posibil,
se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. Dacă acest lucru nu este posibil,
pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Legate de amlodipină
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inhibitori ai
proteazelor, antifungice azolice , macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice de amlodipină. Efectele clinice ale
variaţiilor farmacocinetice pot fi mai pronunţate la vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizare clinică şi
ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
Nu există date privitor la efectele inductorilor YP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea concomitentă a
inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum) poate determina scăderea
concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Asocierea amlodipinei cu inductorii CYP3A4 trebuie făcută cu
prudenţă.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea amlodipinei poate creşte la unii pacienţi, determinând creşterea efectelor hipotensive.
Dantrolen (perfuzabil): la animale, după administrarea verapamilului cu dantrolen intravenos, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza
riscului hiperkaliemiei, se recomandă evitarea utilizării blocantelor canalelor de calciu, cum este
amlodipina, la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă, precum şi în tratamentul hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei sunt aditive celor datorate altor medicamente antihipertensive.
În studiile clinice de interacţiune medicamentoasă, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii
atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a
determinat o creştere de 77% a concentraţiilor plasmatice de simvastatină, comparativ cu administrarea
simvastatinei în monoterapie. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza concomitentă de simvastatin
trebuie limitată la 20 mg pe zi.
11
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosudapin este contraindicat în sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie
întrerupt imediat.
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură iar
boala în sine reprezintă un risc foarte mare pentru mama şi făt.
Alăptarea
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu Rosudapin. Nu se cunoaşte dacă amlodipina este
excretată în laptele matern.
Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost observate modificări biochimice
reversibile ale capului spermatozoizilor.
Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-
un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rosudapin poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
Amlodipina poate prezenta o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă pacienţii în tratament cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau
greaţă, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă precauţie.
4.8 Reacţii adverse
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
12
Lista reacţiilor adverse, sub formă de tabel
Clasificarea MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
Frecvenţă
Rosuvastatină Amlodipină
Tulburări hematologice şi
limfatice Leukocitopenie, trombocitopenie - Foarte rare
Trombocitopenie Rare -
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii alergice - Foarte rare
Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
angioedem Rare -
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Hiperglicemie - Foarte rare
Tulburări endocrine Diabet zaharat1 Frecvente -
Tulburări psihice Tulburări ale somnului (insomnie,
coşmaruri), depresie Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Modificări ale dispoziţiei (inclusiv
anxietate) - Mai puţin
frecvente
Confuzie - Rare
Depresie Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări ale sistemului
nervos Ameţeli, cefalee Frecvente Frecvente
Sincopă - Mai puţin
frecvente
Somnolenţă - Frecvente
Tremor, disgeuzie, hipoestezie,
parestezie - Mai puţin
frecvente
Hipertonie - Foarte rare
Neuropatie periferică Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Polineuropatie, pierderea memoriei Foarte rare -
Tulburări oculare
Tulburări vizuale (inclusiv diplopie) - Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus - Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii - Frecvente
Infarct miocardic, aritmie (inclusiv
bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială) - Foarte rare
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitor - Frecvente
Hipotensiune arterială - Mai puţin
frecvente
Vasculită - Foarte rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Rinită - Mai puţin
frecvente
Tuse Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături, modificări ale tranzitului
intestinal (inclusiv constipaţie) - Mai puţin
frecvente
Durere abdominală Frecvente Frecvente
13
Greaţă Frecvente Frecvente
Dispepsie, xerostomie - Mai puţin
frecvente
Gastrită, hiperplazie gingivală - Foarte rare
Constipaţie Frecvente -
Pancreatită Rare Foarte rare
Diaree Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită Foarte rare Foarte rare
Icter Foarte rare Foarte rare
Creşterea concentraţiilor
transaminazelor hepatice Rare Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie - Mai puţin
frecvente
Purpură, decolorare cutanată,
hiperhidroză, exantem - Mai puţin
frecvente
Angioedem, eritem polimorf, dermatită
exfoliativă, edem Quincke,
fotosensibilitate - Foarte rare
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Prurit Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Urticarie Mai puţin
frecvente Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă
necunoscută Foarte rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Edem al gleznei - Frecvente
Durere dorsală - Mai puţin
frecvente
Crampe musculare - Mai puţin
frecvente
Mialgie Frecvente Mai puţin
frecvente
Miopatie (inclusiv miozită) Rare -
Rabdomioliză Rare -
Artralgie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Miopatie necrozantă mediată imunitar Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări tendinoase, uneori
complicate prin ruptură de tendon Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Disurie, nicturie, polakiurie - Mai puţin
frecvente
Hematurie Foarte rare -
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Tulburări erectile (impotenţă) - Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente
14
administrare Fatigabilitate - Frecvente
Edeme Cu frecvenţă
necunoscută Frecvente
Durere toracică, durere, tulburări ale
dispoziţiei - Mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea greutăţii corporale, scăderea
greutăţii corporale - Mai puţin
frecvente
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus
alimentar ≥5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială ).
La utilizarea amlodipinei au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Descrierea unor reacţii adverse
Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la
“absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o
perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere
minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea
cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un
factor predictiv de boală renală acută sau progresivă.
La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este
rară.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice: la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai
frecvent la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia
necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu
afectarea funcţiei renale.
La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care
concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5 ori ULN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi
pct. 4.4).
Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi
trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor
au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat
(vezi pct. 4.4)
Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate
mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
15
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În cazul amlodipinei, datele existente arată că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică
excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată o hipotensiune arterială sistemică marcată şi
probabil prelungită, inclusiv şoc cu evoluţie letală.
Tratament
În caz de supradozaj cu Rosudapin, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de
susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK.
Orice hipotensiune arterială semnificativă clinic datorată supradozajului cu amlodipină necesită tratament
cardiovascular activ, inclusiv monitorizare frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, ridicarea
extremităţilor şi atenţie la volemie şi debit urinar. Pentru normalizarea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, poate fi administrat un vasoconstrictor, dacă nu există contraindicaţii. Administrarea
intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică în înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.
nătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs
de până la 2 ore după administrarea de amlodipină 10 mg a determinat reducerea vitezei de absorbţie a
amlodipinei.
Amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, de aceea este puţin probabil ca
hemodializa să aducă vreun beneficiu. De asemenea, şi în cazul rosuvastatinei, este puţin probabil ca
hemodializa să aducă vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, alte combinaţii, codul ATC: C10BX09.
Rosuvastatină
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul
de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.
Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor
de VLDL şi LDL.
Amlodipină
16
Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul
muschiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muschiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet
determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile
de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu
angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în
clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, distribuţie
Rosuvastatină
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care
este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie
al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele
plasmatice, în principal de albumină.
Amlodipină
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice
maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi
80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5%
din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este
influenţată de alimente.
Metabolizare, eliminare
Rosuvastatină
Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în
care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea
dependentă de citocromul P
450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar izoenzimă 2C19, 3A4 şi
2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-
metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp
ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă
nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este
excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire
17
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu
creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de
aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA
reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de
transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Amlodipină
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde
unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi
inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină
nemodificată
.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor
doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte
farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri.
Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime la amlodipină este similar la subiecţii vârstnici şi
mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă odată cu creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă a fost de aşteptat la grupa de vârsta studiată.
Rasă
Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max la
pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasa albă;
populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max. O
analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic
relevante ale parametrilor farmacocinetici.
Insuficienţă renală
Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până
la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie
plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9
ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de
echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu
voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea
expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi
cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin
de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi
pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Există date clinice foarte limitate cu privire la administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă
18
hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce
determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC cu aproximativ
40-60%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rosuvastatină
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate,
de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat niciun risc deosebit pentru om.
Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice,
însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost
următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice
probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la
nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost
observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea
puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de
câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.
Amlodipină
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea
travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza
maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.
Afectarea fertilităţii
Nu a fost evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp
de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate
corporală şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă
corporală).
Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu
besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate
corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a
testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor
Sertoli.
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg
Carcinogeneză, mutageneză
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu
s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza
maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m
2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de
două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la soareci, dar nu şi pentru
şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic,
nici cromozomial.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
19
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză anhidră
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
10 mg/5 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
10 mg/10 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
15 mg/5 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
15 mg/10 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
20 mg/5 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
20 mg/10 mg: Film
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
20
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 28, 30, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8265/2015/01-08
8266/2015/01-08
8267/2015/01-08
8268/2015/01-08
8269/2015/01-08
8270/2015/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
