LUTRATE DEPOT 22,5 mg
Substanta activa: LEUPRORELINUMClasa ATC: L02AE02Forma farmaceutica: PULB+SOLV. PT. SUSP. INJ. CU ELIB.PREL.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla care contine 22,5 mg leuprorelin, 1 seringa preumpluta cu 2 ml de solv., 1 dispozitiv pt. reconstituire cu un sistem adaptor din policarbonat/PEID avand un ac steril
Producator: GP-PHARM, S.A. - SPANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LUTRATE DEPOT 22,5 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine leuprorelin acetat 22,5 mg (echivalent a 21,42 mg de leuprorelin bază liberă).
1 ml de suspensie reconstituită conţine acetat de leuprorelin 11,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine sodiu 1,6 până la 2,7 mg (< 1 mmol) (sub formă de carmeloză sodică).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.
Pulbere: pulbere de culoare albă până la aproape albă.
Solvent: soluţie limpede, incoloră și fără particule (pH 5,0 – 7,0).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
LUTRATE DEPOT 22,5 mg este indicat pentru tratamentul paleativ al neoplasmului avansat de prostată
hormono-dependent.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de administrare
Doza uzuală recomandată de LUTRATE DEPOT 22,5 mg este de 22,5 mg sub formă de injecție cu eliberare
prelungită timp de trei luni și va fi administrată ca o singură injecţie intramusculară la fiecare trei luni.
LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății
cu expertiza necesară pentru a monitoriza răspunsul la tratament.
Doza de LUTRATE DEPOT 22,5 mg ce permite eliberarea continuă a leuprorelin acetatului pe o perioadă de
trei luni, este încorporată într-o formulă tip depozit. Pulberea liofilizată trebuie reconstituită şi administrată
sub forma unei singure injecții intramusculare la intervale de trei luni. Trebuie evitată administrarea
intraarterială sau intravenoasă. Pulberea de microsfere din flaconul de LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie
2 reconstituită imediat înainte de administrarea prin injecţie intramusculară. Similar altor medicamente
administrate periodic sub formă de injecţie, locul injectării trebuie schimbat periodic.
Tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie întrerupt atunci când apare remisia sau ameliorarea.
Răspunsul la tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie monitorizat prin măsurarea periodică a
concentrației plasmatice a testosteronului cât şi a Antigenului Specific al Prostatei (ASP). Studiile clinice au
arătat că valorile de testosteron au crescut în primele 4 zile de tratament la majoritatea pacienţilor ce nu au
efectuat orhiectomizare. Apoi în 3-4 săptămâni, aceste valori scad și ating valorile care se întâlnesc în cazul
castrării medicale. Odată atinse valorile castrării medicale (definită ca testosteron egal sau mai mic de 0,5
ng/ml), s-au menţinut cât timp s-a continuat tratamentul.
În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este nesatisfăcător, atunci este necesară confirmarea
faptului că valorile concentrației plasmatice de testosteron au atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care
sunt întâlnite în cazul castrării medicale. Creșteri tranzitorii ale valorilor fosfatazei acide apar uneori la
începutul perioadei de tratament, dar, de obicei, revin la normal sau aproape de valorile normale după a patra
săptămână de tratament.
Durata tratamentului
LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat la fiecare trei luni sub formă de injecţie intramusculară.
Ca o regulă, tratamentul neoplasmului avansat de prostată cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg implică un
tratament pe termen lung și nu trebuie întrerupt atunci când apare remisia sau ameliorarea.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea LUTRATE DEPOT 22,5 mg la pacienţii copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Prin
urmare, LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este recomandat la copii şi adolescenţi până când nu vor fi
disponibile date în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală/hepatică
Nu s-a determinat farmacocinetica LUTRATE DEPOT 22,5 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi
renală.
Vârstnici
În studiile clinice efectuate cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg, vârsta medie a subiecților a fost de 71,0 ± 9,02
ani. Prin urmare, etichetarea reflectă farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa medicamentului LUTRATE
DEPOT 22,5 mg la aceste grupe de pacienţi.
Mod de administrare
LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat numai pe cale intramusculară. Nu administraţi pe altă cale.
În cazul în care administrarea s-a efectuat din greşeală subcutanat, pacientul trebuie îndeaproape monitorizat,
deoarece nu există date despre administrarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg pe alte căi, altele decât cea
intramusculară. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la analogi ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH)
sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1. Au fost raportate în literatura medicală reacţii
anafilactice la LHRH sintetic sau la agoniştii analogi ai LHRH.
Orhiectomie anterioară.
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie administrat ca unic tratament în cazul pacienţilor cu neoplasm de
prostată și cu dovezi de compresie medulară sau metastaze la nivelul măduvei spinării.
3
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este indicat pentru utilizare la femei.
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În stadiile iniţiale ale tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg, poate să apară o creştere tranzitorie a
valorii testosteronului, aşa cum apare în timpul tratamentului cu alţi agonişti ai LHRH. În anumite cazuri,
aceasta poate fi asociată cu o extindere sau cu o exacerbare a creşterii tumorii având ca rezultat o agravare
temporară a simptomelor neoplasmului de prostată. Aceste simptome dispar de obicei odată cu continuarea
tratamentului (vezi pct. 4.8.). Extinderea tumorală se poate manifesta în anumite cazuri sub formă de
simptome sistemice sau neurologice (de exemplu dureri ale oaselor). De asemenea, cazuri de orhiatrofie sau
ginecomastie au fost descrise în urma utilizării altor agonişti LHRH.
Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul în care pacientul prezintă orice semne sau simptome sugestive
de anafilaxie/reacţii anafilactice (dispnee, astm bronșic, rinite, angioedem al glotei, hipotensiune arterială,
urticarie, erupţie cutanată, prurit sau pneumonie interstiţială). Pacienţii trebuie informaţi înainte de începerea
tratamentului, avertizați în cazul în care decid întreruperea lui și să se adreseze medicului lor dacă apar
oricare dintre simptomele mai sus menţionate. Pacienţii care au prezentat o reacţie de hipersensibilitate la
leuprorelin trebuie monitorizaţi cu atenţie şi nu trebuie să reia tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
La pacienţii trataţi cu leuprorelin acetat s-au observat cazuri izolate de obstrucţie uretrală (însoţită sau nu de
hematurie) şi compresia măduvei spinării sau leziuni vertebrale metastazice care pot cauza paralizii cu sau
fără complicaţii letale. Pacienţii cu risc de obstrucție uretrală, compresia măduvei spinării sau leziuni
vertebrale metastatice trebuie monitorizați cu atenţie și supravegheați îndeaproape în primele săptămâni de
tratament. Aceşti pacienţi trebuie luaţi în considerare pentru administrarea profilactică a unui tratament cu
antiandrogeni.
În cazul în care apar complicaţii urologice/neurologice, acestea trebuie tratate prin măsuri specifice adecvate.
La pacienţii ce urmează tratament cu agonişi GnRH, cum este leuprorelin acetatul, există un risc crescut de
depresie (care poate fi severă). Dacă apar simptome, pacienţii trebuie informaţi şi trataţi în mod
corespunzător, dacă este cazul.
La bărbaţii cărora li s-a efectuat orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de LHRH a fost raportată
în literatura medicală reducerea densităţii osoase. Adăugarea tratamentului antiandrogenic la tratamentul de
bază reduce densitatea osoasă , dar creşte riscul altor reacții adverse, ca de exemplu probleme de coagulare şi
edeme. În cazul în care este utilizat un antiandrogen pentru o perioadă îndelungată de timp, trebuie acordată
atenție contraindicaţiilor şi precauţiilor asociate cu utilizarea prelungită. Pacienţii cu risc sau antecedente
medicale de osteoporoză trebuie trataţi cu atenţie şi monitoriz
aţi îndeaproape în timpul tratamentului cu
leuprorelin acetat (vezi pct. 4.8).
În urma utilizării leuprorelin acetatului au fost raportate disfuncţie hepatică şi icter cu valori ridicate ale
enzimelor hepatice. Prin urmare, sunt necesare, o monitorizare atentă şi instituirea unui tratament adecvat.
Răspunsul la tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie monitorizat prin parametrii clinici sau prin
măsurarea periodică a testosteronului şi a concentraţiilor plasmatice de PSA.
Pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de exemplu, intoleranţă la glucoză sau agravarea diabetului
zaharat preexistent), hipertensiune arterială, schimbări ale greutăţii și tulburări cardiovasculare. Aşa cum este
de aşteptat la această clasă de medicamente, poate apărea dezvoltarea sau agravarea diabetului zaharat, de
aceea pacienţii cu diabet zaharat necesită monitorizare mai frecventă a valorilor glicemiei în timpul
tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg. Pacienţii cu risc mare de boli metabolice sau cardiovasculare
trebuie evaluaţi cu atenție înainte de începerea tratamentului şi monitorizaţi adecvat în timpul tratamentului
4 cu medicamente ce inhibă androgenii.Tratamentul cu leuprorelin acetat cauzează suprimarea axei hipofizo-
gonadale. Rezultatele testelor de diagnostic pentru funcția gonadotropă pituitară şi funcţia gonadală efectuate
în timpul și după tratamentul cu leuprorelin acetat pot fi modificate.
La pacienţii aflaţi sub tratament cu leuprorelin acetat au fost raportate creşteri ale timpului de protrombină.
Leuprorelin acetat trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări de sângerare cunoscute,
trombocitopenie sau tratament cu anticoagulante.
La administrarea de leuprorelin acetat au fost raportate crize convulsive. Aceste cazuri au fost observate la
pacienţii cu antecedente de crize convulsive, epilepsie, tulburări cerebrovasculare, anomalii sau tumori ale
sistemului nervos central şi la pacienţii cu medicamentaţie concomitentă care a fost asociată cu crize
convulsive cum este bupropionul sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). De asemenea, au
fost raportate crize convulsive la pacienţi şi în absenţa oricăror afecțiuni medicale menţionate mai sus.
Leuprorelin acetatul trebuie utilizat cu precauţie în prezenţa bolilor cardiovasculare (inclusiv insuficienţă
cardiacă congestivă), trombembolism, edem, depresie şi apoplexie pituitară.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23mg) per fiolă. Se poate considera “lipsit de sodiu”.
Tratamentul privativ de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente sau cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții tratați
concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul trebuie să evalueze
raportul beneficiu/risc, incluzând potențialul pentru inducerea torsadei vârfurilor înainte de inițierea
tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu privire la interacţiunea cu alte medicamente în ceea ce priveşte
leuprorelin acetatul. Cu toate acestea, deoarece leuprorelin acetatul este o peptidă care este iniţial
metabolizată de către peptidază şi nu de către enzimele citocromului P-450, aşa cum este menționat în
studiile specifice, şi pentru că medicamentul se leagă în proporţie de 46% de proteinele plasmatice, nu se
aşteaptă să apară cazuri de interacţiune famacocinetice cu alte medicamente .
Deoarece tratamentul privativ de androgeni poate prelungi intervalul QT, trebuie evaluată cu atenție
utilizarea concomitentă a LUTRATE DEPOT 22,5 mg cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
sau cu medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt cele antiaritmice din clasa IA (de
exemplu, chinidina, disopiramida) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. (vezi pct. 4.4)
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este recomandat pentru administrare la femeile gravide.
Injecția cu acetat de leuprolidă poate dăuna fătului atunci când este administrată unei gravide.
Prin urmare există posibilitatea avortului spontan dacă medicamentul este administrat în perioada sarcinii.
Alăptarea:
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie administrat la femeile care alăptează.
Fertilitatea:
Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5 Nu există studii specifice privind efectele LUTRATE DEPOT 22,5 mg asupra capacității de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate
fi afectată din cauza tulburărilor de vedere şi ameţelilor.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al LUTRATE DEPOT 22,5 mg se bazează pe rezultatele unui studiu clinic de faza III,
efectuat la pacienţii cu neoplasm de prostată trataţi cu 2 doze intramusculare secvențiale de LUTRATE
DEPOT 22,5 mg administrate la un interval de 3 luni și urmăriți pe perioadă totală de 6 luni. Cele mai multe
reacţii adverse raportate în relaţie cu tratamentul sunt în principal din cauza acțiunii specifice farmacologice
ale leuprorelin acetatului și asociate cu tratamentul de suprimare al testosteronului.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la administrarea de LUTRATE DEPOT 22,5 mg sunt: bufeuri,
fatigabilitate, astenie, hiperhidroză, greață și dureri osoase.
Următoarele reacţii adverse obţinute din investigaţiile clinice sunt clasificate mai jos în funcţie de aparate,
sisteme şi organe şi în ordine descrescătoare a frecvenței (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10;
mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: < 1/10000).
Tabel 1.
Numărul şi frecvenţa reacțiilor adverse în timpul tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg
Categoria
SOC
Frecvenţa: PT
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: scădere a poftei de mâncare
Mai puţin frecvente: hipercolesterolemie
Tulburări psihice
Frecvente: insomnie, libidou scăzut. Administrare pe termen lung: schimbări de
dispoziţie şi depresie
Mai puţin frecvente: tulburări de somn, tulburări emoționale, anxietate, furie. Administrare
pe termen scurt: schimbări de dispoziţie şi depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: amețeli
Mai puţin frecvente: disgeuzie, furnicare, dureri de cap, letargie
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere încețoșată
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puţin frecvente:
Cu frecvenţă necunoscută: pleurezie
pneumonie, boală pulmonară interstițială
Tulburări acustice și vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Frecvente: înroșire a feței
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: greață, diaree
Mai puţin frecvente: dureri abdominale superioare, constipație
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: hiperhidroză, prurit, transpirații reci
Mai puţin frecvente: papule, erupții cutanate, prurit generalizat, transpirații nocturne
6 Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: dureri osoase, artralgie
Mai puţin frecvente: dureri de spate, dureri musculo-scheletice, dureri de gât
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente: polakiurie, nicturie, durere a tractului urinar, scădere a fluxului de
urină
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Frecvente: disfuncție erectilă
Mai puţin frecvente: durere a mamelonului, dureri pelviene, atrofie testiculară, tulburări
testiculare
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate, astenie, durere, reacții adverse locale (vezi tabel 2)
Mai puţin frecvente: senzație de căldură, hiperhidroză
Investigații diagnostice
Frecvente: Creștere a alaninaminotrasferazei, creștere a
aspartataminotransferazei, valoare crescută a trigliceridelor în sânge,
valori ridicate de creatin fosfokinază, creștere a glicemiei
Mai puţin frecvente: valori crescute ale calcemiei, valori crescute ale creatinemiei, creștere
a lactatdehidrogenazei, scădere a concentrației potasiului din sânge,
creștere a concentrației potasiului din sânge, creștere a uremiei,
prelungire a QT în electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5), scurtare a
QT în electrocardiogramă, inversare unda T în electrocardiogramă,
creștere a gama glutamiltransferazei, scădere a vitezei de filtrare
glomerulară, scădere a hematocritului, test hematologic anormal,
scădere a hemoglobinei, creșterea MCV (media volumului
globulelor), scădere a numărului de hematii, creștere a volumului
rezidual de urină
În termeni de severitate, 84,7% din toate reacțiile adverse raportate au fost uşoare sau moderate. Cele mai
frecvent raportate reacții adverse au fost bufeurile (77,3%), dintre care 57,7% au fost uşoare și 17,2%
moderate. Cinci cazuri de bufeuri (3,1%) au fost raportate ca severe.
Un total de 38 de reacţii adverse locale (RAL) la nivelul locului de injectare au fost raportate în timpul
studiului de către 24 (14,7%) pacienţi.
Reacţiile adverse locale raportate după injectarea sau administrarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg sunt
asemănătoare cu reacțiile adverse locale asociate altor medicamente similare administrate intramuscular.
Durerea la locul de injectare, eritemul la locul de injectare și indurația la locul de injectare au fost cel mai
frecvent raportate. Reacțiile mai puţin frecvent raportate au fost disconfort la nivelul locului de injectare,
urticarie la locul de injectare, încălzire a locului de injectare, durere la locul de injectare, artralgie, dureri
musculo-scheletice și hemoragie la locul de injectare. (Tabel 2).
7
Tabel 2.
Frecvenţa pacienţilor cu reacţii adverse locale în timpul tratamentului cu Lutrate Depot 22,5 mg
SOC primar*
PT:Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Pacienţi cu RAL
%
Foarte frecvente
Durere la locul de injectare 10.4
Frecvente
Eritem la locul de injectare 3.1
Indurație la locul de injectare 2.5
Mai puțin frecvente
Disconfort la locul de injectare 0.6
Urticarie la locul de injectare 0.6
Încălzire a locului de injectare 0.6
Hemoragie la locul de injectare 0.6
Artralgie 0.6
Durere musculo-scheletală 0.6
Durere la nivelul locului de puncție a vasului de sânge 0.6
*Subiecţii pot face parte din mai multe categorii. RAL: reacţii adverse locale, SOC: clasificare pe sisteme de
organe.
Aceste evenimente au fost raportate ca nefiind grave și ușoare sau moderate din punct de vedere al severității
lor. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse locale.
Alte reacţii adverse care au fost raportate în general la tratamentul cu leuprorelin acetat au inclus:
edem periferic, embolie pulmonară, palpitații, mialgie, slăbiciune musculară, frisoane, vertij periferic, erupție
cutanată, amnezie, tulburări de vedere și ale sensibilităţii cutanate. Infarctul la nivelul unui adenom pituitar
preexistent a fost rar raportat după administrarea de agonişti LHRH de scurtă durată cât şi a celor de lungă
durată. Rar s-au raportat trombocitopenie şi leucopenie. S-au raportat modificări ale toleranţei la glucoză.
Modificări ale densității osoase
Scăderea densității osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbații care au avut orhiectomie sau care
au fost tratați cu analogi LHRH. Se poate anticipa că perioadele lungi de tratament cu leuprorelin pot duce la
creșterea semnelor de osteoporoză. În ceea ce privește riscul crescut de fracturi din cauza osteoporozei vezi
pct.4.4.
Exacerbarea semnelor și simptomelor bolii
Tratamentul cu leuprorelin acetat poate provoca exacerbări ale semnelor și simptomelor bolii în timpul
primelor săptămâni. Dacă condițiile cum sunt metastaze vertebrale și /sau obstrucție urinară sau hematurie se
agravează, atunci pot apărea probleme neurologice cum sunt starea de slăbiciune și/sau parestezii la nivelul
membrelor inferioare sau agravare a simptomelor urinare (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la efectele unei supradozări acute cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg sau
leuprorelin acetat. În studiile clinice utilizarea zilnică a leuprorelin acetatului subcutanat la pacienţii cu
8 neoplasm de prostată în doze mari de până la 20 mg/zi administrate timp de până la 2 ani nu au cauzat reacţii
adverse diferite faţă de cele observate la administrarea dozelor de 1mg/zi.
În cadrul studiilor efectuate la animale cu doze de până la 500 ori faţă de doza recomandată la om s-au
observat dispnee, reducere a activităţii şi iritaţie la nivelul locului de injectare. În cazul supradozării
pacientul trebuie monitorizat îndeaproape şi trebuie instituit tratament simptomatic şi suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: tratament endocrin. Hormoni şi substanţe înrudite. Analogi ai hormonilor
eliberatori de gonadotropină, codul ATC: L02AE02.
Denumirea chimică a leuprorelin acetatului este: 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil –L- seril-L-tirosil-D-
leucil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-etilamidă.
Leuprorelin acetatul este inactiv atunci când se administrează oral din cauza permeabilităţii slabe a
membranei şi a unei inactivări aproape complete de către enzimele proteolitice intestinale.
Leuprorelin acetatul are proprietăţi puternice agoniste ale LHRH în cazul administrării pe termen scurt şi în
tratament intermitent, cu toate acestea, atunci când se administrează în mod continuu, într-o manieră
nonpulsatilă, analogii LHRH induc inhibarea secreţiei de gonadotropină şi determină supresia
steroidogenezei testiculare.
După legarea de receptorii LHRH hipofizari, administrarea de leuprorelin acetat determină o creştere inițială
a concentraţiilor plasmatice de hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o
creştere bruscă a concentraţiilor testosteronului şi dihidrotestosteronului. Cu toate acestea, în timp de 5 până
la 8 zile după administrarea medicamentului, analogii LHRH determină desensibilizarea complexului
receptor LHRH şi/sau reglarea prin feedback negativ a glandei pituitare anterioare. Din cauza faptului că
există puţini receptori la suprafaţa celulei, stimularea celulară descreşte şi se sintetizează şi secretă mai
puţină gonadotropină. Eventual , după mai multe săptămâni de tratament cu agonişti LHRH, secreţia LH şi
FSH este suprimată. Ca rezultat, celulele Leydig din testicule încetează să producă testosteron şi concentraţia
plasmatică a testosteronului scade sub valorile observate în urma castrării (mai puţin de 0,5 ng/ml) în
aproximativ două până la patru săptămâni după iniţierea tratamentului.
Într-un studiu clinic deschis, multicentrat, efectuat cu doze multiple de LUTRATE DEPOT 22,5 mg au fost
incluși 163 pacienţi cu neoplasm de prostată. Obiectivele au fost să se determine eficacitatea şi siguranţa
LUTRATE DEPOT 22,5 mg atunci când se administrează la pacienţii cu neoplasm de prostată care pot
beneficia de tratament privativ de androgeni. LUTRATE DEPOT 22,5 mg a fost administrat intramuscular în
2 doze, la intervale de 3 luni.
Valorile testosteronului au fost monitorizate în zile diferite timp de 168 de zile. Programul de eșantionare a
testosteronului a fost în zilele 0 (la 1 și 4 ore), 2, 14, 28, 56, 84 pre-doză, 84 (1 oră și 4 ore), 86, 112 și 168.
Punctul final inițial a fost definit ca având valori de testosteron ≤ 0.5 ng/ml și nu există date lipsă evaluate în
zilele 28, 84 și 168. Pentru fiecare pacient, în cazul în care testosteronul a fost mai mare de 0,5 ng/ml sau
dacă datele de testosteron lipseau la oricare dintre punctele de timp cheie (de exemplu, zilele 28, 84, și 168),
pacientul a fost clasificat ca un eșec, cu excepția cazului în care datele lipsă au fost cauzate de un eveniment,
cum este moartea, fără legătură cu medicamentul studiat. În mod specific, în cazul în care în orice moment
cheie (Zile 28, 84, și 168) datele lipsă au fost cauzate de un eveniment advers legat de medicamentul studiat
sau de tratament, pacientul a fost clasificat ca un eșec.
După prima injecţie valorile medii ale testosteronului au crescut rapid de la valoarea de bază (4,09 ± 1,79
ng/ml) atingând valorile maxime (C
max) de 6,33 ± 3,40 ng/ml în ziua a doua. După atingerea concentraţiei
9
maxime, valorile testosteronului au scăzut, iar 98,8% (159/161) din pacienţii evaluaţi au atins valoarea
estimată după castrare medicamentoasă în ziua 28 (definită ca valoare a testosteronului sub 0,5 ng/ml). În
plus, în acest moment, 77,0% din pacienți au atins criteriul cel mai strict de testosteron ≤ 0,2 ng/ml (Figura
1). În ziua 168, un procent de 99,4% dintre pacienții evaluați (150/151) au prezentat valori ale testosteronului
sub 0,5 ng/ml și 90,7% au fost sub ≤0,2 ng/ml. Conform definiției punctului final principal (a se vedea
definiția de mai sus) numărul de pacienți care au menținut valoarea asociată castrării pe tot parcursul
studiului a fost de 98,1% (158/161).
Figura 1. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) de testosteron pe parcursul a două doze secvențiale
IM de Lutrate Depot 22,5 mg la un interval de 3 luni
Rezultatele unei analize de sensibilitate efectuată considerând ca eșec o singură evacuare/scăpare sau lipsă
datelor legate de testosteron, au arătat valori asociate castrării în jurul sau peste 92% la fiecare punct de timp
(ziua 28, 97,5% (157/161); ziua 56, 93,2% (150/161); ziua 84
predoză, 96,9% (156/161); ziua 841 oră post-doză
91,9% (148/161); ziua 84
4 oră post-doză 91,9% (148/161); ziua 86 93,8% (151/161); ziua 112 92,5% (149/161) și
ziua 168 93,2% (150/161)).
Frecvenţa de evacuare imediat după a doua administrare a fost de 6,8% (11/161) și frecvența de progres a
testosteronului a fost de 6,2% (10/161). Niciuna dintre evacuările tranzitorii nu a fost asociată cu creșterea
LH, simptome clinice sau ridicarea PSA.
Nu au fost raportate reacții adverse legate de medicament sugestive pentru un episod acut clinic de
testosteron (retenție urinară, compresia măduvei spinării, sau exacerbarea durerii osoase) la oricare dintre
pacienții care au prezentat un efect progresiv al testosteronului.
Obiective de eficacitate secundare au inclus determinarea plasmatică a concentraţiilor LH, FSH şi PSA. Din
ziua 14 după prima injecţie cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg valoarea medie a concentraţiilor plasmatice de
LH şi FSH au scăzut sub concentraţiile de bază. Concentraţiile au rămas cu mult sub valorile de bază din
ziua 28 şi până la sfârşitul studiului. În timpul tratamentului concentraţiile plasmatice medii ale PSA au
scăzut gradual (prima lună) şi apoi au rămas constant sub valoarea de bază până la sfârşitul studiului. Cu
toate acestea, pe toată durata studiului s-a observat cum era de așteptat o gamă largă a variaţiilor inter-
individuale în concentraţiile PSA.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
10 În urma administrării a două injecţii consecutive la un interval de 3 luni, de LUTRATE DEPOT 22,5 mg,
concentraţiile plasmatice maxime de leuprorelin acetat observate pe un eșantion de pacienți cu neoplasm de
prostată (N = 30) au fost similare în cele două cicluri. După prima administrare (zilele 0-84), C
max a fost
46,79 ± 18,008 ng/ml. Timpul mediu de atingere a C
max (Tmax) a fost de 0,07 zile, corespunzând la 1,68 ore
(interval 1,008 – 4,008 ore).
Distribuţie
Nu a fost efectuat niciun studiu privind distribuţia medicamentului LUTRATE DEPOT 22,5 mg. Cu toate
acestea, la voluntarii sănătoși de sex masculin volumul de distribuţie la starea de echilibru al leuprorelin
acetatului după administrarea unei doze de 1,0 mg în bolus intravenos (IV) a fost de 27 de litri. In vitro
legarea de proteinele plasmatice umane a variat de la 43% la 49%.
Eliminare
Nu au fost efectuate studii privind metabolismul sau eliminarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
Leuprorelin este de așteptat să fie metabolizat la peptide inactive mai mici care pot fi eliminate sau
catabolizate mai departe.
La voluntarii sănătoși de sex masculin, administrarea unei doze de leuprorelin acetat de 1,0 mg în bolus
intravenos (IV) a arătat că, clearance-ul mediu a fost de 7,6 l/h, cu un timp de înjumătățire prin eliminare de
aproximativ 3 ore, bazat pe un model bicompartimental .
În urma administrării leuprorelin acetatului la 3 pacienţi, mai puţin de 5 % din doză a fost eliminată în urină
sub formă de substanţă nemodificată şi metabolit M-I.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală/hepatică
Nu a fost determinată farmacocinetica medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenţionale de
siguranţă farmacologică, doze toxice repetate şi genotoxicitate la administrarea de leuprorelin acetat.
Cum era de aşteptat de la proprietăţile sale farmacologice cunoscute, studiile non-clinice au arătat efecte
asupra sistemului de reproducere, care au fost reversibile. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, leuprorelin acetat nu a demonstrat efecte teratogene. Cu toate acestea, embriotoxicitate /
mortalitate a fost observată la iepuri.
Studiile cu privire la carcinogenitate care au fost efectuate la şobolani cu leuprorelin acetat administrat
subcutanat (0,6 - 4 mg/kg/zi) au arătat o creştere dependentă de doză a adenomului pituitar. Mai mult s-a
observat o creştere semnificativă dar nu dependentă de doză a adenomului pancreatic cu celule insulare la
femele şi a adenomului testicular cu celule interstiţiale la masculi, cea mai mare incidenţă fiind în grupul cu
cea mai joasă doză. Administrarea leuprorelin acetatului duce la inhibarea creşterii tumorilor dependente de
anumiţi hormoni (tumori ale prostatei la șobolanii masculi Noble şi Dunning şi tumori mamare induse-
DMBA la femelele de şobolan). Nu au fost observate astfel de efecte în studiile de carcinogenitate efectuate
la şoareci. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
Studiile efectuate cu leuprorelin acetat într-un set de teste in vitro şi in vivo au arătat că medicamentul nu are
efecte mutagene. Nu s-au efectuat studii de mutagenitate cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
11
6.1 Lista excipienţilor
Excipienţii liofilizatului (flacon):
Polisorbat 80
Manitol (E 421)
Carmeloză sodică
Trietilcitrat
Acid poli (DL-lactic) (PLA)
Excipienţii solventului (seringa preumplută):
Manitol (E 421)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Niciun alt solvent decât cel din ambalajul steril prevăzut pentru LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie
utilizat pentru reconstituirea pulberii de LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
6.3 Perioada de valabilitate
Se păstrează în ambalajul original, nedeschis, 3 ani.
După reconstituirea cu solventul suspensia obținută trebuie administrată imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalajul/ trusa cuprinde:
1. Un (1) flacon de sticlă tip I conţinând 22,5 mg leuprorelin acetat sub formă de pulbere uscat-
congelată, sigilat cu dop elastomeric şi cu un capac din aluminiu cu flip-off de plastic.
2. O (1) seringă de sticlă tip I preumplută conţinând 2 ml de solvent sigilată cu un capac de elastomer.
3. Un (1) sistem adaptor din policarbonat / PEÎD incluzând un (1) ac steril de 20 Gauge
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Metoda de administrare
Pulberea cu microsfere din flaconul LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie reconstituită imediat înainte de
administrarea prin injecţie intramusculară. Asiguraţi-vă că este utilizată o tehnică aseptică.
Medicamentul reconstituit este o suspensie cu aspect lăptos, de culoare albă.
Niciun alt solvent nu trebuie folosit pentru reconstituirea LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
12
Reconstituiţi LUTRATE DEPOT 22,5 mg conform următoarelor instrucţiuni:
1 2 3
Îndepărtați capacul de pe
flacon
Atașați sistemul de adaptare
(violet) la flacon până când
se aude un click Atașați clema de prindere
albă la seringa ce conține
solventul.
Îndepărtați capacul de
cauciuc al seringii și atașați-l
la sistemul de adaptare.
4 5 6
Păstrând în același timp
seringa și flaconul cuplate în
siguranță în poziție verticală,
împingeți încet pistonul
pentru a transfera tot
solventul în flacon Cu seringa încă cuplată la
flacon, se agită ușor flaconul
pentru aproximativ un
minut, până când se obține o
suspensie uniformă alb
lăptoasă Întoarceți sistemul cu capul în
jos, și trageți cu grijă pistonul
pentru a absorbi
medicamentul reconstituit din
flacon în seringă
7 8
Detașați seringa și acul din
sistemul de adaptare prin
răsucirea piesei superioare a
sistemului de adaptare în sens
contrar acelor de ceasornic.
Medicamentul este gata
pentru a fi utilizat. Curățați zona de injectare cu
un tampon cu alcool și lăsați
pielea uscată.
Injectați suspensia
intramuscular în cadranul
superior exterior al
mușchiului gluteal.
13 Unele medicamente se pot strânge sau coagula pe peretele flaconului. Acest lucru este considerat normal. În
timpul fabricării medicamentului flaconul este umplut cu un exces de medicament, pentru a se asigura că o
doză finală de 22,5 mg leuprorelin acetat este administrată.
Produsul este indicat pentru o singură injecție. Orice suspensie rămasă trebuie aruncată.
Orice medicament neutilizat sau materiale reziduale trebuie îndepărtate în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Angelini Pharma Österreich GmbH
Gewerbestrasse 18-20, Gewerbegebiet Klein-Engersdorf
2102, Bisamberg,
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8162/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LUTRATE DEPOT 22,5 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine leuprorelin acetat 22,5 mg (echivalent a 21,42 mg de leuprorelin bază liberă).
1 ml de suspensie reconstituită conţine acetat de leuprorelin 11,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine sodiu 1,6 până la 2,7 mg (< 1 mmol) (sub formă de carmeloză sodică).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.
Pulbere: pulbere de culoare albă până la aproape albă.
Solvent: soluţie limpede, incoloră și fără particule (pH 5,0 – 7,0).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
LUTRATE DEPOT 22,5 mg este indicat pentru tratamentul paleativ al neoplasmului avansat de prostată
hormono-dependent.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de administrare
Doza uzuală recomandată de LUTRATE DEPOT 22,5 mg este de 22,5 mg sub formă de injecție cu eliberare
prelungită timp de trei luni și va fi administrată ca o singură injecţie intramusculară la fiecare trei luni.
LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății
cu expertiza necesară pentru a monitoriza răspunsul la tratament.
Doza de LUTRATE DEPOT 22,5 mg ce permite eliberarea continuă a leuprorelin acetatului pe o perioadă de
trei luni, este încorporată într-o formulă tip depozit. Pulberea liofilizată trebuie reconstituită şi administrată
sub forma unei singure injecții intramusculare la intervale de trei luni. Trebuie evitată administrarea
intraarterială sau intravenoasă. Pulberea de microsfere din flaconul de LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie
2 reconstituită imediat înainte de administrarea prin injecţie intramusculară. Similar altor medicamente
administrate periodic sub formă de injecţie, locul injectării trebuie schimbat periodic.
Tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie întrerupt atunci când apare remisia sau ameliorarea.
Răspunsul la tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie monitorizat prin măsurarea periodică a
concentrației plasmatice a testosteronului cât şi a Antigenului Specific al Prostatei (ASP). Studiile clinice au
arătat că valorile de testosteron au crescut în primele 4 zile de tratament la majoritatea pacienţilor ce nu au
efectuat orhiectomizare. Apoi în 3-4 săptămâni, aceste valori scad și ating valorile care se întâlnesc în cazul
castrării medicale. Odată atinse valorile castrării medicale (definită ca testosteron egal sau mai mic de 0,5
ng/ml), s-au menţinut cât timp s-a continuat tratamentul.
În cazul în care răspunsul pacientului la tratament este nesatisfăcător, atunci este necesară confirmarea
faptului că valorile concentrației plasmatice de testosteron au atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care
sunt întâlnite în cazul castrării medicale. Creșteri tranzitorii ale valorilor fosfatazei acide apar uneori la
începutul perioadei de tratament, dar, de obicei, revin la normal sau aproape de valorile normale după a patra
săptămână de tratament.
Durata tratamentului
LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat la fiecare trei luni sub formă de injecţie intramusculară.
Ca o regulă, tratamentul neoplasmului avansat de prostată cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg implică un
tratament pe termen lung și nu trebuie întrerupt atunci când apare remisia sau ameliorarea.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea LUTRATE DEPOT 22,5 mg la pacienţii copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Prin
urmare, LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este recomandat la copii şi adolescenţi până când nu vor fi
disponibile date în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.
Insuficienţă renală/hepatică
Nu s-a determinat farmacocinetica LUTRATE DEPOT 22,5 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi
renală.
Vârstnici
În studiile clinice efectuate cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg, vârsta medie a subiecților a fost de 71,0 ± 9,02
ani. Prin urmare, etichetarea reflectă farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa medicamentului LUTRATE
DEPOT 22,5 mg la aceste grupe de pacienţi.
Mod de administrare
LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie administrat numai pe cale intramusculară. Nu administraţi pe altă cale.
În cazul în care administrarea s-a efectuat din greşeală subcutanat, pacientul trebuie îndeaproape monitorizat,
deoarece nu există date despre administrarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg pe alte căi, altele decât cea
intramusculară. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la analogi ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH)
sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1. Au fost raportate în literatura medicală reacţii
anafilactice la LHRH sintetic sau la agoniştii analogi ai LHRH.
Orhiectomie anterioară.
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie administrat ca unic tratament în cazul pacienţilor cu neoplasm de
prostată și cu dovezi de compresie medulară sau metastaze la nivelul măduvei spinării.
3
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este indicat pentru utilizare la femei.
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În stadiile iniţiale ale tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg, poate să apară o creştere tranzitorie a
valorii testosteronului, aşa cum apare în timpul tratamentului cu alţi agonişti ai LHRH. În anumite cazuri,
aceasta poate fi asociată cu o extindere sau cu o exacerbare a creşterii tumorii având ca rezultat o agravare
temporară a simptomelor neoplasmului de prostată. Aceste simptome dispar de obicei odată cu continuarea
tratamentului (vezi pct. 4.8.). Extinderea tumorală se poate manifesta în anumite cazuri sub formă de
simptome sistemice sau neurologice (de exemplu dureri ale oaselor). De asemenea, cazuri de orhiatrofie sau
ginecomastie au fost descrise în urma utilizării altor agonişti LHRH.
Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul în care pacientul prezintă orice semne sau simptome sugestive
de anafilaxie/reacţii anafilactice (dispnee, astm bronșic, rinite, angioedem al glotei, hipotensiune arterială,
urticarie, erupţie cutanată, prurit sau pneumonie interstiţială). Pacienţii trebuie informaţi înainte de începerea
tratamentului, avertizați în cazul în care decid întreruperea lui și să se adreseze medicului lor dacă apar
oricare dintre simptomele mai sus menţionate. Pacienţii care au prezentat o reacţie de hipersensibilitate la
leuprorelin trebuie monitorizaţi cu atenţie şi nu trebuie să reia tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
La pacienţii trataţi cu leuprorelin acetat s-au observat cazuri izolate de obstrucţie uretrală (însoţită sau nu de
hematurie) şi compresia măduvei spinării sau leziuni vertebrale metastazice care pot cauza paralizii cu sau
fără complicaţii letale. Pacienţii cu risc de obstrucție uretrală, compresia măduvei spinării sau leziuni
vertebrale metastatice trebuie monitorizați cu atenţie și supravegheați îndeaproape în primele săptămâni de
tratament. Aceşti pacienţi trebuie luaţi în considerare pentru administrarea profilactică a unui tratament cu
antiandrogeni.
În cazul în care apar complicaţii urologice/neurologice, acestea trebuie tratate prin măsuri specifice adecvate.
La pacienţii ce urmează tratament cu agonişi GnRH, cum este leuprorelin acetatul, există un risc crescut de
depresie (care poate fi severă). Dacă apar simptome, pacienţii trebuie informaţi şi trataţi în mod
corespunzător, dacă este cazul.
La bărbaţii cărora li s-a efectuat orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de LHRH a fost raportată
în literatura medicală reducerea densităţii osoase. Adăugarea tratamentului antiandrogenic la tratamentul de
bază reduce densitatea osoasă , dar creşte riscul altor reacții adverse, ca de exemplu probleme de coagulare şi
edeme. În cazul în care este utilizat un antiandrogen pentru o perioadă îndelungată de timp, trebuie acordată
atenție contraindicaţiilor şi precauţiilor asociate cu utilizarea prelungită. Pacienţii cu risc sau antecedente
medicale de osteoporoză trebuie trataţi cu atenţie şi monitoriz
aţi îndeaproape în timpul tratamentului cu
leuprorelin acetat (vezi pct. 4.8).
În urma utilizării leuprorelin acetatului au fost raportate disfuncţie hepatică şi icter cu valori ridicate ale
enzimelor hepatice. Prin urmare, sunt necesare, o monitorizare atentă şi instituirea unui tratament adecvat.
Răspunsul la tratamentul cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie monitorizat prin parametrii clinici sau prin
măsurarea periodică a testosteronului şi a concentraţiilor plasmatice de PSA.
Pacienţii pot prezenta modificări metabolice (de exemplu, intoleranţă la glucoză sau agravarea diabetului
zaharat preexistent), hipertensiune arterială, schimbări ale greutăţii și tulburări cardiovasculare. Aşa cum este
de aşteptat la această clasă de medicamente, poate apărea dezvoltarea sau agravarea diabetului zaharat, de
aceea pacienţii cu diabet zaharat necesită monitorizare mai frecventă a valorilor glicemiei în timpul
tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg. Pacienţii cu risc mare de boli metabolice sau cardiovasculare
trebuie evaluaţi cu atenție înainte de începerea tratamentului şi monitorizaţi adecvat în timpul tratamentului
4 cu medicamente ce inhibă androgenii.Tratamentul cu leuprorelin acetat cauzează suprimarea axei hipofizo-
gonadale. Rezultatele testelor de diagnostic pentru funcția gonadotropă pituitară şi funcţia gonadală efectuate
în timpul și după tratamentul cu leuprorelin acetat pot fi modificate.
La pacienţii aflaţi sub tratament cu leuprorelin acetat au fost raportate creşteri ale timpului de protrombină.
Leuprorelin acetat trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări de sângerare cunoscute,
trombocitopenie sau tratament cu anticoagulante.
La administrarea de leuprorelin acetat au fost raportate crize convulsive. Aceste cazuri au fost observate la
pacienţii cu antecedente de crize convulsive, epilepsie, tulburări cerebrovasculare, anomalii sau tumori ale
sistemului nervos central şi la pacienţii cu medicamentaţie concomitentă care a fost asociată cu crize
convulsive cum este bupropionul sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). De asemenea, au
fost raportate crize convulsive la pacienţi şi în absenţa oricăror afecțiuni medicale menţionate mai sus.
Leuprorelin acetatul trebuie utilizat cu precauţie în prezenţa bolilor cardiovasculare (inclusiv insuficienţă
cardiacă congestivă), trombembolism, edem, depresie şi apoplexie pituitară.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23mg) per fiolă. Se poate considera “lipsit de sodiu”.
Tratamentul privativ de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente sau cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții tratați
concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul trebuie să evalueze
raportul beneficiu/risc, incluzând potențialul pentru inducerea torsadei vârfurilor înainte de inițierea
tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu privire la interacţiunea cu alte medicamente în ceea ce priveşte
leuprorelin acetatul. Cu toate acestea, deoarece leuprorelin acetatul este o peptidă care este iniţial
metabolizată de către peptidază şi nu de către enzimele citocromului P-450, aşa cum este menționat în
studiile specifice, şi pentru că medicamentul se leagă în proporţie de 46% de proteinele plasmatice, nu se
aşteaptă să apară cazuri de interacţiune famacocinetice cu alte medicamente .
Deoarece tratamentul privativ de androgeni poate prelungi intervalul QT, trebuie evaluată cu atenție
utilizarea concomitentă a LUTRATE DEPOT 22,5 mg cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
sau cu medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt cele antiaritmice din clasa IA (de
exemplu, chinidina, disopiramida) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. (vezi pct. 4.4)
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu este recomandat pentru administrare la femeile gravide.
Injecția cu acetat de leuprolidă poate dăuna fătului atunci când este administrată unei gravide.
Prin urmare există posibilitatea avortului spontan dacă medicamentul este administrat în perioada sarcinii.
Alăptarea:
LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie administrat la femeile care alăptează.
Fertilitatea:
Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5 Nu există studii specifice privind efectele LUTRATE DEPOT 22,5 mg asupra capacității de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate
fi afectată din cauza tulburărilor de vedere şi ameţelilor.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al LUTRATE DEPOT 22,5 mg se bazează pe rezultatele unui studiu clinic de faza III,
efectuat la pacienţii cu neoplasm de prostată trataţi cu 2 doze intramusculare secvențiale de LUTRATE
DEPOT 22,5 mg administrate la un interval de 3 luni și urmăriți pe perioadă totală de 6 luni. Cele mai multe
reacţii adverse raportate în relaţie cu tratamentul sunt în principal din cauza acțiunii specifice farmacologice
ale leuprorelin acetatului și asociate cu tratamentul de suprimare al testosteronului.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la administrarea de LUTRATE DEPOT 22,5 mg sunt: bufeuri,
fatigabilitate, astenie, hiperhidroză, greață și dureri osoase.
Următoarele reacţii adverse obţinute din investigaţiile clinice sunt clasificate mai jos în funcţie de aparate,
sisteme şi organe şi în ordine descrescătoare a frecvenței (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10;
mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: < 1/10000).
Tabel 1.
Numărul şi frecvenţa reacțiilor adverse în timpul tratamentului cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg
Categoria
SOC
Frecvenţa: PT
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: scădere a poftei de mâncare
Mai puţin frecvente: hipercolesterolemie
Tulburări psihice
Frecvente: insomnie, libidou scăzut. Administrare pe termen lung: schimbări de
dispoziţie şi depresie
Mai puţin frecvente: tulburări de somn, tulburări emoționale, anxietate, furie. Administrare
pe termen scurt: schimbări de dispoziţie şi depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: amețeli
Mai puţin frecvente: disgeuzie, furnicare, dureri de cap, letargie
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere încețoșată
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puţin frecvente:
Cu frecvenţă necunoscută: pleurezie
pneumonie, boală pulmonară interstițială
Tulburări acustice și vestibulare
Mai puţin frecvente: tinitus
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: bufeuri
Frecvente: înroșire a feței
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: greață, diaree
Mai puţin frecvente: dureri abdominale superioare, constipație
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: hiperhidroză, prurit, transpirații reci
Mai puţin frecvente: papule, erupții cutanate, prurit generalizat, transpirații nocturne
6 Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Frecvente: dureri osoase, artralgie
Mai puţin frecvente: dureri de spate, dureri musculo-scheletice, dureri de gât
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente: polakiurie, nicturie, durere a tractului urinar, scădere a fluxului de
urină
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Frecvente: disfuncție erectilă
Mai puţin frecvente: durere a mamelonului, dureri pelviene, atrofie testiculară, tulburări
testiculare
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate, astenie, durere, reacții adverse locale (vezi tabel 2)
Mai puţin frecvente: senzație de căldură, hiperhidroză
Investigații diagnostice
Frecvente: Creștere a alaninaminotrasferazei, creștere a
aspartataminotransferazei, valoare crescută a trigliceridelor în sânge,
valori ridicate de creatin fosfokinază, creștere a glicemiei
Mai puţin frecvente: valori crescute ale calcemiei, valori crescute ale creatinemiei, creștere
a lactatdehidrogenazei, scădere a concentrației potasiului din sânge,
creștere a concentrației potasiului din sânge, creștere a uremiei,
prelungire a QT în electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5), scurtare a
QT în electrocardiogramă, inversare unda T în electrocardiogramă,
creștere a gama glutamiltransferazei, scădere a vitezei de filtrare
glomerulară, scădere a hematocritului, test hematologic anormal,
scădere a hemoglobinei, creșterea MCV (media volumului
globulelor), scădere a numărului de hematii, creștere a volumului
rezidual de urină
În termeni de severitate, 84,7% din toate reacțiile adverse raportate au fost uşoare sau moderate. Cele mai
frecvent raportate reacții adverse au fost bufeurile (77,3%), dintre care 57,7% au fost uşoare și 17,2%
moderate. Cinci cazuri de bufeuri (3,1%) au fost raportate ca severe.
Un total de 38 de reacţii adverse locale (RAL) la nivelul locului de injectare au fost raportate în timpul
studiului de către 24 (14,7%) pacienţi.
Reacţiile adverse locale raportate după injectarea sau administrarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg sunt
asemănătoare cu reacțiile adverse locale asociate altor medicamente similare administrate intramuscular.
Durerea la locul de injectare, eritemul la locul de injectare și indurația la locul de injectare au fost cel mai
frecvent raportate. Reacțiile mai puţin frecvent raportate au fost disconfort la nivelul locului de injectare,
urticarie la locul de injectare, încălzire a locului de injectare, durere la locul de injectare, artralgie, dureri
musculo-scheletice și hemoragie la locul de injectare. (Tabel 2).
7
Tabel 2.
Frecvenţa pacienţilor cu reacţii adverse locale în timpul tratamentului cu Lutrate Depot 22,5 mg
SOC primar*
PT:Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Pacienţi cu RAL
%
Foarte frecvente
Durere la locul de injectare 10.4
Frecvente
Eritem la locul de injectare 3.1
Indurație la locul de injectare 2.5
Mai puțin frecvente
Disconfort la locul de injectare 0.6
Urticarie la locul de injectare 0.6
Încălzire a locului de injectare 0.6
Hemoragie la locul de injectare 0.6
Artralgie 0.6
Durere musculo-scheletală 0.6
Durere la nivelul locului de puncție a vasului de sânge 0.6
*Subiecţii pot face parte din mai multe categorii. RAL: reacţii adverse locale, SOC: clasificare pe sisteme de
organe.
Aceste evenimente au fost raportate ca nefiind grave și ușoare sau moderate din punct de vedere al severității
lor. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse locale.
Alte reacţii adverse care au fost raportate în general la tratamentul cu leuprorelin acetat au inclus:
edem periferic, embolie pulmonară, palpitații, mialgie, slăbiciune musculară, frisoane, vertij periferic, erupție
cutanată, amnezie, tulburări de vedere și ale sensibilităţii cutanate. Infarctul la nivelul unui adenom pituitar
preexistent a fost rar raportat după administrarea de agonişti LHRH de scurtă durată cât şi a celor de lungă
durată. Rar s-au raportat trombocitopenie şi leucopenie. S-au raportat modificări ale toleranţei la glucoză.
Modificări ale densității osoase
Scăderea densității osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbații care au avut orhiectomie sau care
au fost tratați cu analogi LHRH. Se poate anticipa că perioadele lungi de tratament cu leuprorelin pot duce la
creșterea semnelor de osteoporoză. În ceea ce privește riscul crescut de fracturi din cauza osteoporozei vezi
pct.4.4.
Exacerbarea semnelor și simptomelor bolii
Tratamentul cu leuprorelin acetat poate provoca exacerbări ale semnelor și simptomelor bolii în timpul
primelor săptămâni. Dacă condițiile cum sunt metastaze vertebrale și /sau obstrucție urinară sau hematurie se
agravează, atunci pot apărea probleme neurologice cum sunt starea de slăbiciune și/sau parestezii la nivelul
membrelor inferioare sau agravare a simptomelor urinare (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la efectele unei supradozări acute cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg sau
leuprorelin acetat. În studiile clinice utilizarea zilnică a leuprorelin acetatului subcutanat la pacienţii cu
8 neoplasm de prostată în doze mari de până la 20 mg/zi administrate timp de până la 2 ani nu au cauzat reacţii
adverse diferite faţă de cele observate la administrarea dozelor de 1mg/zi.
În cadrul studiilor efectuate la animale cu doze de până la 500 ori faţă de doza recomandată la om s-au
observat dispnee, reducere a activităţii şi iritaţie la nivelul locului de injectare. În cazul supradozării
pacientul trebuie monitorizat îndeaproape şi trebuie instituit tratament simptomatic şi suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: tratament endocrin. Hormoni şi substanţe înrudite. Analogi ai hormonilor
eliberatori de gonadotropină, codul ATC: L02AE02.
Denumirea chimică a leuprorelin acetatului este: 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil –L- seril-L-tirosil-D-
leucil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-etilamidă.
Leuprorelin acetatul este inactiv atunci când se administrează oral din cauza permeabilităţii slabe a
membranei şi a unei inactivări aproape complete de către enzimele proteolitice intestinale.
Leuprorelin acetatul are proprietăţi puternice agoniste ale LHRH în cazul administrării pe termen scurt şi în
tratament intermitent, cu toate acestea, atunci când se administrează în mod continuu, într-o manieră
nonpulsatilă, analogii LHRH induc inhibarea secreţiei de gonadotropină şi determină supresia
steroidogenezei testiculare.
După legarea de receptorii LHRH hipofizari, administrarea de leuprorelin acetat determină o creştere inițială
a concentraţiilor plasmatice de hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o
creştere bruscă a concentraţiilor testosteronului şi dihidrotestosteronului. Cu toate acestea, în timp de 5 până
la 8 zile după administrarea medicamentului, analogii LHRH determină desensibilizarea complexului
receptor LHRH şi/sau reglarea prin feedback negativ a glandei pituitare anterioare. Din cauza faptului că
există puţini receptori la suprafaţa celulei, stimularea celulară descreşte şi se sintetizează şi secretă mai
puţină gonadotropină. Eventual , după mai multe săptămâni de tratament cu agonişti LHRH, secreţia LH şi
FSH este suprimată. Ca rezultat, celulele Leydig din testicule încetează să producă testosteron şi concentraţia
plasmatică a testosteronului scade sub valorile observate în urma castrării (mai puţin de 0,5 ng/ml) în
aproximativ două până la patru săptămâni după iniţierea tratamentului.
Într-un studiu clinic deschis, multicentrat, efectuat cu doze multiple de LUTRATE DEPOT 22,5 mg au fost
incluși 163 pacienţi cu neoplasm de prostată. Obiectivele au fost să se determine eficacitatea şi siguranţa
LUTRATE DEPOT 22,5 mg atunci când se administrează la pacienţii cu neoplasm de prostată care pot
beneficia de tratament privativ de androgeni. LUTRATE DEPOT 22,5 mg a fost administrat intramuscular în
2 doze, la intervale de 3 luni.
Valorile testosteronului au fost monitorizate în zile diferite timp de 168 de zile. Programul de eșantionare a
testosteronului a fost în zilele 0 (la 1 și 4 ore), 2, 14, 28, 56, 84 pre-doză, 84 (1 oră și 4 ore), 86, 112 și 168.
Punctul final inițial a fost definit ca având valori de testosteron ≤ 0.5 ng/ml și nu există date lipsă evaluate în
zilele 28, 84 și 168. Pentru fiecare pacient, în cazul în care testosteronul a fost mai mare de 0,5 ng/ml sau
dacă datele de testosteron lipseau la oricare dintre punctele de timp cheie (de exemplu, zilele 28, 84, și 168),
pacientul a fost clasificat ca un eșec, cu excepția cazului în care datele lipsă au fost cauzate de un eveniment,
cum este moartea, fără legătură cu medicamentul studiat. În mod specific, în cazul în care în orice moment
cheie (Zile 28, 84, și 168) datele lipsă au fost cauzate de un eveniment advers legat de medicamentul studiat
sau de tratament, pacientul a fost clasificat ca un eșec.
După prima injecţie valorile medii ale testosteronului au crescut rapid de la valoarea de bază (4,09 ± 1,79
ng/ml) atingând valorile maxime (C
max) de 6,33 ± 3,40 ng/ml în ziua a doua. După atingerea concentraţiei
9
maxime, valorile testosteronului au scăzut, iar 98,8% (159/161) din pacienţii evaluaţi au atins valoarea
estimată după castrare medicamentoasă în ziua 28 (definită ca valoare a testosteronului sub 0,5 ng/ml). În
plus, în acest moment, 77,0% din pacienți au atins criteriul cel mai strict de testosteron ≤ 0,2 ng/ml (Figura
1). În ziua 168, un procent de 99,4% dintre pacienții evaluați (150/151) au prezentat valori ale testosteronului
sub 0,5 ng/ml și 90,7% au fost sub ≤0,2 ng/ml. Conform definiției punctului final principal (a se vedea
definiția de mai sus) numărul de pacienți care au menținut valoarea asociată castrării pe tot parcursul
studiului a fost de 98,1% (158/161).
Figura 1. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) de testosteron pe parcursul a două doze secvențiale
IM de Lutrate Depot 22,5 mg la un interval de 3 luni
Rezultatele unei analize de sensibilitate efectuată considerând ca eșec o singură evacuare/scăpare sau lipsă
datelor legate de testosteron, au arătat valori asociate castrării în jurul sau peste 92% la fiecare punct de timp
(ziua 28, 97,5% (157/161); ziua 56, 93,2% (150/161); ziua 84
predoză, 96,9% (156/161); ziua 841 oră post-doză
91,9% (148/161); ziua 84
4 oră post-doză 91,9% (148/161); ziua 86 93,8% (151/161); ziua 112 92,5% (149/161) și
ziua 168 93,2% (150/161)).
Frecvenţa de evacuare imediat după a doua administrare a fost de 6,8% (11/161) și frecvența de progres a
testosteronului a fost de 6,2% (10/161). Niciuna dintre evacuările tranzitorii nu a fost asociată cu creșterea
LH, simptome clinice sau ridicarea PSA.
Nu au fost raportate reacții adverse legate de medicament sugestive pentru un episod acut clinic de
testosteron (retenție urinară, compresia măduvei spinării, sau exacerbarea durerii osoase) la oricare dintre
pacienții care au prezentat un efect progresiv al testosteronului.
Obiective de eficacitate secundare au inclus determinarea plasmatică a concentraţiilor LH, FSH şi PSA. Din
ziua 14 după prima injecţie cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg valoarea medie a concentraţiilor plasmatice de
LH şi FSH au scăzut sub concentraţiile de bază. Concentraţiile au rămas cu mult sub valorile de bază din
ziua 28 şi până la sfârşitul studiului. În timpul tratamentului concentraţiile plasmatice medii ale PSA au
scăzut gradual (prima lună) şi apoi au rămas constant sub valoarea de bază până la sfârşitul studiului. Cu
toate acestea, pe toată durata studiului s-a observat cum era de așteptat o gamă largă a variaţiilor inter-
individuale în concentraţiile PSA.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
10 În urma administrării a două injecţii consecutive la un interval de 3 luni, de LUTRATE DEPOT 22,5 mg,
concentraţiile plasmatice maxime de leuprorelin acetat observate pe un eșantion de pacienți cu neoplasm de
prostată (N = 30) au fost similare în cele două cicluri. După prima administrare (zilele 0-84), C
max a fost
46,79 ± 18,008 ng/ml. Timpul mediu de atingere a C
max (Tmax) a fost de 0,07 zile, corespunzând la 1,68 ore
(interval 1,008 – 4,008 ore).
Distribuţie
Nu a fost efectuat niciun studiu privind distribuţia medicamentului LUTRATE DEPOT 22,5 mg. Cu toate
acestea, la voluntarii sănătoși de sex masculin volumul de distribuţie la starea de echilibru al leuprorelin
acetatului după administrarea unei doze de 1,0 mg în bolus intravenos (IV) a fost de 27 de litri. In vitro
legarea de proteinele plasmatice umane a variat de la 43% la 49%.
Eliminare
Nu au fost efectuate studii privind metabolismul sau eliminarea LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
Leuprorelin este de așteptat să fie metabolizat la peptide inactive mai mici care pot fi eliminate sau
catabolizate mai departe.
La voluntarii sănătoși de sex masculin, administrarea unei doze de leuprorelin acetat de 1,0 mg în bolus
intravenos (IV) a arătat că, clearance-ul mediu a fost de 7,6 l/h, cu un timp de înjumătățire prin eliminare de
aproximativ 3 ore, bazat pe un model bicompartimental .
În urma administrării leuprorelin acetatului la 3 pacienţi, mai puţin de 5 % din doză a fost eliminată în urină
sub formă de substanţă nemodificată şi metabolit M-I.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală/hepatică
Nu a fost determinată farmacocinetica medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenţionale de
siguranţă farmacologică, doze toxice repetate şi genotoxicitate la administrarea de leuprorelin acetat.
Cum era de aşteptat de la proprietăţile sale farmacologice cunoscute, studiile non-clinice au arătat efecte
asupra sistemului de reproducere, care au fost reversibile. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, leuprorelin acetat nu a demonstrat efecte teratogene. Cu toate acestea, embriotoxicitate /
mortalitate a fost observată la iepuri.
Studiile cu privire la carcinogenitate care au fost efectuate la şobolani cu leuprorelin acetat administrat
subcutanat (0,6 - 4 mg/kg/zi) au arătat o creştere dependentă de doză a adenomului pituitar. Mai mult s-a
observat o creştere semnificativă dar nu dependentă de doză a adenomului pancreatic cu celule insulare la
femele şi a adenomului testicular cu celule interstiţiale la masculi, cea mai mare incidenţă fiind în grupul cu
cea mai joasă doză. Administrarea leuprorelin acetatului duce la inhibarea creşterii tumorilor dependente de
anumiţi hormoni (tumori ale prostatei la șobolanii masculi Noble şi Dunning şi tumori mamare induse-
DMBA la femelele de şobolan). Nu au fost observate astfel de efecte în studiile de carcinogenitate efectuate
la şoareci. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
Studiile efectuate cu leuprorelin acetat într-un set de teste in vitro şi in vivo au arătat că medicamentul nu are
efecte mutagene. Nu s-au efectuat studii de mutagenitate cu LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
11
6.1 Lista excipienţilor
Excipienţii liofilizatului (flacon):
Polisorbat 80
Manitol (E 421)
Carmeloză sodică
Trietilcitrat
Acid poli (DL-lactic) (PLA)
Excipienţii solventului (seringa preumplută):
Manitol (E 421)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Niciun alt solvent decât cel din ambalajul steril prevăzut pentru LUTRATE DEPOT 22,5 mg nu trebuie
utilizat pentru reconstituirea pulberii de LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
6.3 Perioada de valabilitate
Se păstrează în ambalajul original, nedeschis, 3 ani.
După reconstituirea cu solventul suspensia obținută trebuie administrată imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalajul/ trusa cuprinde:
1. Un (1) flacon de sticlă tip I conţinând 22,5 mg leuprorelin acetat sub formă de pulbere uscat-
congelată, sigilat cu dop elastomeric şi cu un capac din aluminiu cu flip-off de plastic.
2. O (1) seringă de sticlă tip I preumplută conţinând 2 ml de solvent sigilată cu un capac de elastomer.
3. Un (1) sistem adaptor din policarbonat / PEÎD incluzând un (1) ac steril de 20 Gauge
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Metoda de administrare
Pulberea cu microsfere din flaconul LUTRATE DEPOT 22,5 mg trebuie reconstituită imediat înainte de
administrarea prin injecţie intramusculară. Asiguraţi-vă că este utilizată o tehnică aseptică.
Medicamentul reconstituit este o suspensie cu aspect lăptos, de culoare albă.
Niciun alt solvent nu trebuie folosit pentru reconstituirea LUTRATE DEPOT 22,5 mg.
12
Reconstituiţi LUTRATE DEPOT 22,5 mg conform următoarelor instrucţiuni:
1 2 3
Îndepărtați capacul de pe
flacon
Atașați sistemul de adaptare
(violet) la flacon până când
se aude un click Atașați clema de prindere
albă la seringa ce conține
solventul.
Îndepărtați capacul de
cauciuc al seringii și atașați-l
la sistemul de adaptare.
4 5 6
Păstrând în același timp
seringa și flaconul cuplate în
siguranță în poziție verticală,
împingeți încet pistonul
pentru a transfera tot
solventul în flacon Cu seringa încă cuplată la
flacon, se agită ușor flaconul
pentru aproximativ un
minut, până când se obține o
suspensie uniformă alb
lăptoasă Întoarceți sistemul cu capul în
jos, și trageți cu grijă pistonul
pentru a absorbi
medicamentul reconstituit din
flacon în seringă
7 8
Detașați seringa și acul din
sistemul de adaptare prin
răsucirea piesei superioare a
sistemului de adaptare în sens
contrar acelor de ceasornic.
Medicamentul este gata
pentru a fi utilizat. Curățați zona de injectare cu
un tampon cu alcool și lăsați
pielea uscată.
Injectați suspensia
intramuscular în cadranul
superior exterior al
mușchiului gluteal.
13 Unele medicamente se pot strânge sau coagula pe peretele flaconului. Acest lucru este considerat normal. În
timpul fabricării medicamentului flaconul este umplut cu un exces de medicament, pentru a se asigura că o
doză finală de 22,5 mg leuprorelin acetat este administrată.
Produsul este indicat pentru o singură injecție. Orice suspensie rămasă trebuie aruncată.
Orice medicament neutilizat sau materiale reziduale trebuie îndepărtate în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Angelini Pharma Österreich GmbH
Gewerbestrasse 18-20, Gewerbegebiet Klein-Engersdorf
2102, Bisamberg,
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8162/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
