OCTAPLASLG 45-70 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
OctaplasLG soluţie perfuzabilă
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
OctaplasLG este prezentat ca o soluţie perfuzabilă care conţine proteine plasmatice umane specifice de
grup sanguin ABO 45 - 70 mg/ml.
Pentru detalii despre factorii de coagulare şi inhibitorii importanţi, vezi punctul 5.1 şi tabelul 2.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
OctaplasLG este furnizat ca o soluţie congelată, având un aspect (uşor) gălbui.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Deficite complexe ale factorilor de coagulare, cum este coagulopatia determinată de insuficienţa
hepatică severă sau transfuzia masivă.
Terapia de substituţie în caz de deficite ale factorilor de coagulare, atunci când un concentrat de
factor de coagulare specific (de exemplu, factor V sau factor XI) nu este disponibil pentru
utilizare sau în situaţii de urgenţă, atunci când un diagnostic precis de laborator nu este posibil.
Contracarare rapidă a efectelor anticoagulantelor orale (de tip cumarină sau indandionă), atunci
când nu este disponibil un concentrat de complex de protrombină sau când vitamina K este
insuficientă ca urmare a disfuncţiei hepatice sau în situaţii de urgenţă.
Hemoragii cu posibil risc vital în timpul terapiei fibrinolitice, de exemplu prin utilizarea
activatorilor plasminogenului tisular, la pacienţi la care nu se poate obţine un răspuns terapeutic
prin măsuri convenţionale.
Proceduri terapeutice de tip schimbare a plasmei, inclusiv cele din purpură trombocitopenică
trombotică (PTT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Doza depinde de situaţia clinică şi de tulburările care stau la baza acesteia, însă doza de OctaplasLG
12 - 15 ml OctaplasLG/ kg corp este o doză iniţială general acceptată. Administrarea acestei doze ar
trebui să crească concentraţiile plasmatice ale factorului de coagulare al pacientului cu aproximativ
25%.
2
Este important să se monitorizeze răspunsul, atât clinic, cât şi prin măsurarea, de exemplu, a timpului
de tromboplastină parţial activată (APTT), a timpului de protrombină (PT) şi/sau a testelor specifice
ale factorului de coagulare.
Doze în cazul deficitelor de factori de coagulare:
La pacienţii cu deficit de factor de coagulare, în cazurile de hemoragii minore şi moderate sau de
intervenţii chirurgicale minore, un efect hemostatic adecvat este atins în mod normal după perfuzarea
dozei de OctaplasLG 5 - 20 ml OctaplasLG/kg corp. Acest lucru ar trebui să crească concentraţiile
plasmatice ale factorului de coagulare al pacientului cu aproximativ 10 - 33 %. În cazul hemoragiilor
sau al intervenţiilor chirurgicale majore, trebuie solicitată consultanţă de specialitate din partea unui
hematolog.
Doze pentru PTT şi hemoragii în cazul schimbării intensive a plasmei:
În cazul procedurilor terapeutice de tip schimbare a plasmei, trebuie solicitată consultanţă de
specialitate din partea unui hematolog.
În cazul pacienţilor cu PTT întregul volum plasmatic schimbat trebuie înlocuit cu OctaplasLG.
Mod de administrare:
Administrarea OctaplasLG trebuie să se bazeze pe specificitatea de grup sanguin ABO. În cazuri de
urgenţă, OctaplasLG pentru grupul sanguin AB poate fi considerat ca plasmă universală, deoarece
poate fi administrat la toţi pacienţii, indiferent de grupul sanguin.
OctaplasLG trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, după decongelare, după cum este descris
la pct. 6.6, cu ajutorul unui set de perfuzie cu un filtru. Pe întreaga durată de perfuzare trebuie utilizată
o tehnică aseptică.
Din cauza riscului de toxicitate a citratului, viteza de perfuzare nu trebuie să depăşească 0,020-
0,025 mmol citrat / kg corp şi minut - echivalent cu OctaplasLG 1 ml /kg corp şi minut. Efectele
toxice ale citratului pot fi minimalizate prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu într-o
altă venă.
Copii şi adolecenţi:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării OctaplasLG la copii şi adolescenţi nu au fost evaluate.
4.3 Contraindicaţii
- deficit de IgA cu prezenţă documentată de anticorpi anti IgA
- hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. sau la
reziduurile rezultate din procesul de fabricaţie, după cum este menţionat la pct. 5.3.
- deficite severe de proteină S
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
OctaplasLG nu trebuie utilizat:
pentru reumplere volemică.
în caz de sângerare cauzată de deficite de factor de coagulare, atunci când este disponibil pentru
utilizare un concentrat care conţine exact acel factor de coagulare.
pentru a corecta hiperfibrinoliza în transplantul de ficat sau în alte condiţii cu tulburări complexe
de hemostază cauzate de un deficit de inhibitor de plasmină, denumit şi
2-antiplasmină.
3
OctaplasLG trebuie utilizat cu precauţie în următoarele condiţii:
deficit de IgA.
alergie la proteinele plasmatice.
reacţii anterioare la plasmă proaspătă congelată (PPC) sau la OctaplasLG.
decompensare cardiacă simptomatică sau latentă.
edem pulmonar.
Pentru a reduce riscul de tromboembolie venoasă cauzată de activitatea redusă a proteinei S în cazul
OctaplasLG, comparativ cu plasma normală (vezi pct. 5.1), trebuie acţionat cu prudenţă şi trebuie luate
măsurile corespunzătoare în cazul tuturor pacienţilor cu risc de complicaţii trombotice.
În procedurile de schimbare intensivă a plasmei, OctaplasLG trebuie folosit numai pentru a corecta
anomalii de coagulare, atunci când se produc hemoragii anormale.
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor obţinute din
sânge sau plasmă umane includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei donări şi a rezervei de plasmă
pentru indicatori specifici de infecţii şi includerea în procesul de producţie a paşilor efectivi pentru
inactivarea/îndepărtarea virusurilor şi prionilor. Cu toate acestea, la administrarea medicamentelor
preparate din sânge sau plasmă umană nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor
microorganisme infecţioase. Acest lucru se aplică şi în cazul virusurilor necunoscute şi nou apărute şi
al altor microorganisme patogene.
Măsurile aplicate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate, cum sunt HIV, VHB şi
VHC. Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum sunt virusul
hepatitic A, virusul hepatitic E sau parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă pentru femeile gravide (infecţie fetală) şi pentru persoanele
cu imunodeficienţă sau eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică). VHE poate afecta de
asemenea, în mod grav, femeile gravide seronegative. În consecinţă, OctaplasLG trebuie administrat
acestor pacienţi numai dacă este clar recomandat.
Trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (de exemplu, împotriva VHB şi VHA) a
pacienţilor trataţi în mod regulat cu medicamente derivate din sânge uman sau plasmă.
Se recomandă ferm ca de fiecare dată când se administrează OctaplasLG unui pacient, să se
înregistreze numele şi numărul lotului medicament pentru a se menţine o legătură între pacient şi lotul
medicamentului.
Administrarea OctaplasLG trebuie să se bazeze pe specificitatea de grup sanguin ABO. În cazuri de
urgenţă, OctaplasLG pentru grupul sanguin AB poate fi considerat ca plasmă universală, deoarece
poate fi administrat la toţi pacienţii, indiferent de grupa sanguină.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 20 minute după administrare.
În cazul unei reacţii anafilactice sau al unui şoc anafilactic, perfuzarea trebuie oprită imediat.
Tratamentul trebuie să respecte ghidurile pentru terapia de şoc.
Datele privind utilizarea OctaplasLG în cazul copiilor prematuri sunt foarte limitate; prin urmare,
medicamentul trebuie administrat acestor persoane numai în cazul în care beneficiile probabile sunt în
mod clar mai mari decât riscurile potenţiale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni:
Nu au fost identificate interacţiuni cu alte medicamente.
Incompatibilităţi:
medicamentul OctaplasLG poate fi amestecat cu globule roşii şi trombocite.
4
OctaplasLG nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece există posibilitatea inactivării şi
precipitării.
pentru a evita posibilitatea de formare a cheagurilor, nu trebuie administrate soluţii care conţin
calciu prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase utilizate pentru OctaplasLG.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Siguranţa utilizării OctaplasLG în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice
controlate. Nu se cunoaște dacă OctaplasLG poate afecta capacitatea de reproducere. Medicamentul
trebuie administrat unei femei gravide sau care alăptează numai în cazul în care terapiile alternative
sunt considerate inadecvate.
Pentru riscul potenţial cu privire la infecţia cu parvovirus B19 şi de transmitere a VHE, vezi pct. 4.4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
După perfuzarea în ambulatoriu, pacientul trebuie să se odihnească timp de o oră.
OctaplasLG nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
- Poate fi observată frecvent o reacţie alergică uşoară, acută, determinată de hipersensibilitatea
la proteinele perfuzate şi caracterizată prin urticarie, febră, frisoane, greaţă, vărsături şi dureri
abdominale sau lombalgii.
- Pot fi observate foarte rar tipuri de reacţii alergice acute şi uneori severe (reacţii anafilactice
sau anafilactoide) caracterizate prin eritem facial, hipotensiune arterială, dureri toracice,
bronhospasm, dispnee şi colaps cardio-respirator.
- Vitezele de perfuzare mari pot provoca foarte rar efecte cardiovasculare ca urmare a toxicităţii
citratului (scădere a calciului ionic), în special la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice. În
cadrul procedurilor de schimbare a plasmei, pot fi observate foarte rar simptome care pot fi
atribuite toxicităţii citratului, cum sunt oboseală, parestezie, tremor şi hipocalcemie.
- Administrarea OctaplasLG trebuie să se bazeze pe specificitatea de grup sanguin ABO. În
cazul în care se administrează accidental o transfuzie incompatibilă, anticorpii ABO din
OctaplasLG se leagă de antigenele globulelor roşii din sângele persoanei tratate şi determină
un tip de reacţii transfuzionale hemolitice imediate sau tardive.
- Pentru siguranţa cu privire la microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.
În timpul studiilor clinice efectuate cu medicamentului similar existent înainte depunerea pe piaţă a
OctaplasLG şi pe parcursul utilizării acestuia după punerea pe piaţă, au fost identificate următoarele
reacţii adverse:
Tabel 1: Reacţii adverse care au fost identificate în cazul medicamentului similar existent înainte
de punerea pe piaţă a OctaplasLG
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente
(> 1% şi <
10%) Mai puţin
frecvente
(> 0,1% şi < 1%) Rare
(> 0,01% şi <
0,1%) Foarte rare
(< 0,01%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţie
anafilactică
Reacţie
anafilactoidă
HipersensibilitateŞoc anafilactic
5
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Toxicitate indusă
de citrat Alcaloză
Tulburări psihice
Agitaţie
Tulburări cardiace
Supraîncărcare
circulatorie
indusă de
transfuzie
Tahicardie Aritmie;
Stop cardiac
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială Eritem facial
tranzitoriu
Diateză
hemoragică Tromboembolie
Hipertensiune
arterială
Colaps circulator
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Bronhospasm
Tulburări
respiratorii Dispnee Edem pulmonar acut
Hemoragie
pulmonară
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii
Prurit
Urticarie Erupţii
eritematoase
Hiperhidroză
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frisoane
Febră Edem localizat Durere toracică Reacţie la locul
administrării
Investigaţii diagnostice
Test pozitiv
pentru detectarea
anticorpilor
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Reacţie
transfuzională
hemolitică
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
6
Dozele sau vitezele de perfuzare mari pot provoca hipervolemie, edem pulmonar şi/sau
insuficienţă cardiacă.
Vitezele de perfuzare mari pot provoca efecte cardiovasculare ca urmare a toxicităţii citratului
(scădere a calciului ionic), în special la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: substituenţi plasmatici şi fracţiuni proteice plasmatice,
codul ATC: B05A A
Conţinutul şi distribuţia proteinelor plasmatice în OctaplasLG rămân în medicamentul final la niveluri
comparabile cu cele din materia primă PPC, adică 45 - 70 mg/ml, iar proteinele plasmatice de
importanţă majoră se găsesc în totalitate în intervalele de referinţă pentru donatorii de sânge sănătoşi
(vezi tabelul 2). Dintr-un conţinut mediu total de proteine de 58 mg/ml, albumina reprezintă 50%
(29 mg/ml), în timp ce clasele de imunoglobuline G, A şi M sunt prezente în concentraţii de 8,1, 1,6, şi
respectiv 0,8 mg/ml. Ca rezultat al tratării cu S/D şi al purificării, conţinutul în lipide şi lipoproteine
este redus. Acest lucru nu are relevanţă în cazul indicaţiilor pentru OctaplasLG.
Procesul de fabricaţie armonizează variabilităţiile între donatori şi menţine proteinele plasmatice în
stare funcţională. Aşadar, OctaplasLG are aceeaşi activitate clinică ca şi media unităţii de PPC de la un
singur donator, dar este mult mai standardizat. Medicamentul final este testat pentru factorii de
coagulare V, VIII şi XI şi inhibitori ai proteinei C, proteinei S şi inhibitor de plasmină. Un minim de
0,5 UI/ml este obţinut pentru fiecare dintre cei trei factori de coagulare, în timp ce titrurile inhibitorilor
sunt garantat egale sau mai mari de 0,7, 0,3 şi 0,2 UI/ml. Conţinutul de fibrinogen este situat între 1,5
şi 4,0 mg/ml. În producţia obişnuită, toţi parametrii importanţi din punct de vedere clinic se regăsesc
în intervalul de referinţă 2,5-97,5 percentile pentru PPC de la un singur donator, cu excepţia
inhibitorului de plasmină (de asemenea cunoscut ca 2-antiplasmină), care se găseşte imediat mai jos
(vezi tabelul 2). OctaplasLG prezintă acelaşi model multimeric al factorului von Willebrand ca şi
plasma normală.
Tabel 2: Parametri globali de coagulare, factori de coagulare specifici şi inhibitori ai coagulării
pentru OctaplasLG
Parametru OctaplasLG
Valoare medie ±
deviaţie standard
(n = 5) Intervalul de
referinţă*
Timp de tromboplastină parţial activată [sec] 30 ± 1 28-41
Timp de protrombină [sec] 11 ± 0 10-14**
Fibrinogen [mg/ml] 2,6 ± 0,1 1,5-4,0**
Factor de coagulare II [UI/ml] 1,01 ± 0,07 0,65-1,54
Factor de coagulare V [UI/ml] 0,76 ± 0,05 0,54-1,45
Factor de coagulare VII [UI/ml] 1,09 ± 0,05 0,62-1,65
Factor de coagulare VIII [UI/ml] 0,80 ± 0,07 0,45-1,68
Factor de coagulare IX [UI/ml] 0,88 ± 0,10 0,45-1,48
Factor de coagulare X [UI/ml] 0,99 ± 0,05 0,68-1,48
Factor de coagulare XI [UI/ml] 0,88 ± 0,04 0,42-1,44
Factor de coagulare XII [UI/ml] 1,04 ± 0,08 0,40-1,52
7
Factor de coagulare XIII [UI/ml] 1,03 ± 0,06 0,65-1,65
Antitrombină [UI/ml] 0,86 ± 0,11 0,72-1,45
Cofactor II al heparinei [UI/ml] 1,12 ± 0,05 0,65-1,35
Proteină C [UI/ml] 0,86 ± 0,08 0,58-1,64
Proteină S [UI/ml] 0,63 ± 0,08 0,56-1,68
Activitatea cofactorului ristocetină pentru factorul
Von Willebrand [UI/ml] 0,93 ± 0,08 0,45-1,75
Activitatea ADAMTS13# [UI/ml] 1,13 ± 0,17 0,50-1,10**
Plasminogen [UI/ml] 0,84 ± 0,06 0,68-1,44
Inhibitor de plasmină## [UI/ml] 0,61 ± 0,04 0,72-1,32
*Conform cu [1,2], bazat pe testarea a 100 de donatori de sânge sănătoşi şi caracterizat de 2,5 şi 97,5
percentile; sau **, conform prospectului kitului de testare.
#O substanţă de reducere şi metaloproteinază cu un motiv de tip 1 trombospondin, clasa 13. Cunoscut,
de asemenea, ca protează pentru clivaj pentru factorul von Willebrand (VWFCP).
##Cunoscut, de asemenea, sub denumirea de 2-antiplasmină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
OctaplasLG are proprietăţi farmacocinetice similare cu PPC.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Neutralizarea virusurilorse realizează prin utilizarea de tri (n-butil) fosfat (TNBP) şi octoxinol (Triton
X-100). Aceşti reactivi S/D sunt eliminaţi în timpul procesului de purificare. Cantităţile maxime de
TNBP şi octoxinol în medicamentul final sunt sub 2 µg/m şi, respectiv, 5 µg/ml.
Studiile farmacologice şi toxicologice efectuate la animale indică faptul că aceste valori reziduale nu
ar trebui să prezinte nicio problemă clinică, conform indicaţiilor şi dozelor specificate.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Citrat de sodiu dihidrat
Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat
Glicină
6.2 Incompatibilităţi
- medicamentul OctaplasLG poate fi amestecat cu globule roşii şi trombocite.
- OctaplasLG nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece există posibilitatea inactivării şi
precipitării.
- pentru a evita posibilitatea de formare a cheagurilor, nu trebuie administrate soluţii care conţin
calciu prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase utilizate pentru OctaplasLG.
[1] Hellstern P, Sachse H, Schwinn H, Oberfrank K. Manufacture and characterization of a solvent/ detergent-
treated human plasma. Vox Sang 1992; 63:178-185
[
2] Beeck H, Hellstern P. In vitro characterization of solvent/detergent-treated human plasma and of quarantine
fresh frozen plasma. Vox Sang 1998; 74 (Supl. I):219-223
8
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a OctaplasLG este de 4 ani în cazul păstrării la -18 °C şi protejării de
lumină.
După decongelare, OctaplasLG poate fi păstrat înainte de utilizare până la 24 ore la +2 – 8 °C sau până
la 8 ore la temperatura camerei (+20-25°C).
Odată ce punga a fost deschisă, medicamentul trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Medicamentul congelat OctaplasLG trebuie depozitat şi transportat în conformitate cu temperatura şi
în condiţiile sus-menţionate (vezi pct. 6.3).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
OctaplasLG este disponibil în pungi pentru sânge sterile şi plastifiate din policlorură de vinil, învelite
cu un film din polietilenă/poliamidă, conţinând soluţie congelată 200 ml.
OctaplasLG este distribuit în ambalaje diferite, în conformitate cu următoarele grupe sanguine:
Grup sanguin A
Grup sanguin B
Grup sanguin AB
Grup sanguin 0
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
OctaplasLG trebuie transportat şi păstrat la -18 °C.
A nu se utiliza după data de expirare menţionată pe etichetă.
Există mai multe opţiuni pentru decongelarea medicamentului OctaplasLG congelat:
- Baie de apă:
Decongelare în ambalajul exterior prin intermediul unei băi de apă cu o bună distribuţie a
temperaturii, de la +30 până la+37 °C.Este important să se împiedice contaminarea cu apă a
portului de intrare. Temperatura în baia de apă nu trebuie să depăşească +37 °C şi nu trebuie
să fie mai mică de +30 °C. Procedura de decongelare nu trebuie să dureze mai mult de
30 minute.
- Utilizarea unui sistem de termostatare cu mediu uscat, precum SAHARA-III:
Se aşează pungile de OctaplasLG pe platoul de centrifugare conform instrucţiunilor
producătorului şi se decongelează plasma utilizând funcţia de termostatare rapidă. Atunci când
pe ecranul pentru temperatură este indicată temperatura de +37 °C a componentelor sanguine ,
se opreşte procesul de termostatare şi se scot pungile.
Pe parcursul procesului de decongelare al OctaplasLG prin utilizarea unui sistem de
termostatare cu mediu uscat, se recomandă utilizarea imprimantei de protocol pentru a
înregistra evoluţia temperaturii componentelor sanguine şi mesajele de eroare, în caz de eşec.
- Altele:
Pot fi folosite şi alte sisteme de decongelare pentru OctaplasLG congelat, cu condiţia ca
metodele să fie validate în acest scop.
9
Se lasă conţinutul pungii să se încălzească până la aproximativ +37 °C înainte de perfuzare.
Temperatura OctaplasLG nu trebuie să depăşească +37 °C. Se îndepărtează ambalajul exterior şi se
examinează punga pentru fisuri sau scurgeri.
Se evită agitarea.
A nu se utiliza soluţii care sunt tulburi sau care prezintă depuneri.
OctaplasLG care a fost decongelat nu trebuie să fie recongelat. Orice cantitate de medicament
neutilizată trebuie eliminată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
OCTAPHARMA (IP) LIMITED
The Zenith Building
26 Spring Gardens
Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8288/2015/01-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Octombrie 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
OctaplasLG soluţie perfuzabilă
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
OctaplasLG este prezentat ca o soluţie perfuzabilă care conţine proteine plasmatice umane specifice de
grup sanguin ABO 45 - 70 mg/ml.
Pentru detalii despre factorii de coagulare şi inhibitorii importanţi, vezi punctul 5.1 şi tabelul 2.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
OctaplasLG este furnizat ca o soluţie congelată, având un aspect (uşor) gălbui.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Deficite complexe ale factorilor de coagulare, cum este coagulopatia determinată de insuficienţa
hepatică severă sau transfuzia masivă.
Terapia de substituţie în caz de deficite ale factorilor de coagulare, atunci când un concentrat de
factor de coagulare specific (de exemplu, factor V sau factor XI) nu este disponibil pentru
utilizare sau în situaţii de urgenţă, atunci când un diagnostic precis de laborator nu este posibil.
Contracarare rapidă a efectelor anticoagulantelor orale (de tip cumarină sau indandionă), atunci
când nu este disponibil un concentrat de complex de protrombină sau când vitamina K este
insuficientă ca urmare a disfuncţiei hepatice sau în situaţii de urgenţă.
Hemoragii cu posibil risc vital în timpul terapiei fibrinolitice, de exemplu prin utilizarea
activatorilor plasminogenului tisular, la pacienţi la care nu se poate obţine un răspuns terapeutic
prin măsuri convenţionale.
Proceduri terapeutice de tip schimbare a plasmei, inclusiv cele din purpură trombocitopenică
trombotică (PTT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Doza depinde de situaţia clinică şi de tulburările care stau la baza acesteia, însă doza de OctaplasLG
12 - 15 ml OctaplasLG/ kg corp este o doză iniţială general acceptată. Administrarea acestei doze ar
trebui să crească concentraţiile plasmatice ale factorului de coagulare al pacientului cu aproximativ
25%.
2
Este important să se monitorizeze răspunsul, atât clinic, cât şi prin măsurarea, de exemplu, a timpului
de tromboplastină parţial activată (APTT), a timpului de protrombină (PT) şi/sau a testelor specifice
ale factorului de coagulare.
Doze în cazul deficitelor de factori de coagulare:
La pacienţii cu deficit de factor de coagulare, în cazurile de hemoragii minore şi moderate sau de
intervenţii chirurgicale minore, un efect hemostatic adecvat este atins în mod normal după perfuzarea
dozei de OctaplasLG 5 - 20 ml OctaplasLG/kg corp. Acest lucru ar trebui să crească concentraţiile
plasmatice ale factorului de coagulare al pacientului cu aproximativ 10 - 33 %. În cazul hemoragiilor
sau al intervenţiilor chirurgicale majore, trebuie solicitată consultanţă de specialitate din partea unui
hematolog.
Doze pentru PTT şi hemoragii în cazul schimbării intensive a plasmei:
În cazul procedurilor terapeutice de tip schimbare a plasmei, trebuie solicitată consultanţă de
specialitate din partea unui hematolog.
În cazul pacienţilor cu PTT întregul volum plasmatic schimbat trebuie înlocuit cu OctaplasLG.
Mod de administrare:
Administrarea OctaplasLG trebuie să se bazeze pe specificitatea de grup sanguin ABO. În cazuri de
urgenţă, OctaplasLG pentru grupul sanguin AB poate fi considerat ca plasmă universală, deoarece
poate fi administrat la toţi pacienţii, indiferent de grupul sanguin.
OctaplasLG trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, după decongelare, după cum este descris
la pct. 6.6, cu ajutorul unui set de perfuzie cu un filtru. Pe întreaga durată de perfuzare trebuie utilizată
o tehnică aseptică.
Din cauza riscului de toxicitate a citratului, viteza de perfuzare nu trebuie să depăşească 0,020-
0,025 mmol citrat / kg corp şi minut - echivalent cu OctaplasLG 1 ml /kg corp şi minut. Efectele
toxice ale citratului pot fi minimalizate prin administrarea intravenoasă de gluconat de calciu într-o
altă venă.
Copii şi adolecenţi:
Siguranţa şi eficacitatea utilizării OctaplasLG la copii şi adolescenţi nu au fost evaluate.
4.3 Contraindicaţii
- deficit de IgA cu prezenţă documentată de anticorpi anti IgA
- hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. sau la
reziduurile rezultate din procesul de fabricaţie, după cum este menţionat la pct. 5.3.
- deficite severe de proteină S
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
OctaplasLG nu trebuie utilizat:
pentru reumplere volemică.
în caz de sângerare cauzată de deficite de factor de coagulare, atunci când este disponibil pentru
utilizare un concentrat care conţine exact acel factor de coagulare.
pentru a corecta hiperfibrinoliza în transplantul de ficat sau în alte condiţii cu tulburări complexe
de hemostază cauzate de un deficit de inhibitor de plasmină, denumit şi
2-antiplasmină.
3
OctaplasLG trebuie utilizat cu precauţie în următoarele condiţii:
deficit de IgA.
alergie la proteinele plasmatice.
reacţii anterioare la plasmă proaspătă congelată (PPC) sau la OctaplasLG.
decompensare cardiacă simptomatică sau latentă.
edem pulmonar.
Pentru a reduce riscul de tromboembolie venoasă cauzată de activitatea redusă a proteinei S în cazul
OctaplasLG, comparativ cu plasma normală (vezi pct. 5.1), trebuie acţionat cu prudenţă şi trebuie luate
măsurile corespunzătoare în cazul tuturor pacienţilor cu risc de complicaţii trombotice.
În procedurile de schimbare intensivă a plasmei, OctaplasLG trebuie folosit numai pentru a corecta
anomalii de coagulare, atunci când se produc hemoragii anormale.
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor obţinute din
sânge sau plasmă umane includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei donări şi a rezervei de plasmă
pentru indicatori specifici de infecţii şi includerea în procesul de producţie a paşilor efectivi pentru
inactivarea/îndepărtarea virusurilor şi prionilor. Cu toate acestea, la administrarea medicamentelor
preparate din sânge sau plasmă umană nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor
microorganisme infecţioase. Acest lucru se aplică şi în cazul virusurilor necunoscute şi nou apărute şi
al altor microorganisme patogene.
Măsurile aplicate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate, cum sunt HIV, VHB şi
VHC. Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum sunt virusul
hepatitic A, virusul hepatitic E sau parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă pentru femeile gravide (infecţie fetală) şi pentru persoanele
cu imunodeficienţă sau eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică). VHE poate afecta de
asemenea, în mod grav, femeile gravide seronegative. În consecinţă, OctaplasLG trebuie administrat
acestor pacienţi numai dacă este clar recomandat.
Trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (de exemplu, împotriva VHB şi VHA) a
pacienţilor trataţi în mod regulat cu medicamente derivate din sânge uman sau plasmă.
Se recomandă ferm ca de fiecare dată când se administrează OctaplasLG unui pacient, să se
înregistreze numele şi numărul lotului medicament pentru a se menţine o legătură între pacient şi lotul
medicamentului.
Administrarea OctaplasLG trebuie să se bazeze pe specificitatea de grup sanguin ABO. În cazuri de
urgenţă, OctaplasLG pentru grupul sanguin AB poate fi considerat ca plasmă universală, deoarece
poate fi administrat la toţi pacienţii, indiferent de grupa sanguină.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 20 minute după administrare.
În cazul unei reacţii anafilactice sau al unui şoc anafilactic, perfuzarea trebuie oprită imediat.
Tratamentul trebuie să respecte ghidurile pentru terapia de şoc.
Datele privind utilizarea OctaplasLG în cazul copiilor prematuri sunt foarte limitate; prin urmare,
medicamentul trebuie administrat acestor persoane numai în cazul în care beneficiile probabile sunt în
mod clar mai mari decât riscurile potenţiale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni:
Nu au fost identificate interacţiuni cu alte medicamente.
Incompatibilităţi:
medicamentul OctaplasLG poate fi amestecat cu globule roşii şi trombocite.
4
OctaplasLG nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece există posibilitatea inactivării şi
precipitării.
pentru a evita posibilitatea de formare a cheagurilor, nu trebuie administrate soluţii care conţin
calciu prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase utilizate pentru OctaplasLG.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Siguranţa utilizării OctaplasLG în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice
controlate. Nu se cunoaște dacă OctaplasLG poate afecta capacitatea de reproducere. Medicamentul
trebuie administrat unei femei gravide sau care alăptează numai în cazul în care terapiile alternative
sunt considerate inadecvate.
Pentru riscul potenţial cu privire la infecţia cu parvovirus B19 şi de transmitere a VHE, vezi pct. 4.4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
După perfuzarea în ambulatoriu, pacientul trebuie să se odihnească timp de o oră.
OctaplasLG nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
- Poate fi observată frecvent o reacţie alergică uşoară, acută, determinată de hipersensibilitatea
la proteinele perfuzate şi caracterizată prin urticarie, febră, frisoane, greaţă, vărsături şi dureri
abdominale sau lombalgii.
- Pot fi observate foarte rar tipuri de reacţii alergice acute şi uneori severe (reacţii anafilactice
sau anafilactoide) caracterizate prin eritem facial, hipotensiune arterială, dureri toracice,
bronhospasm, dispnee şi colaps cardio-respirator.
- Vitezele de perfuzare mari pot provoca foarte rar efecte cardiovasculare ca urmare a toxicităţii
citratului (scădere a calciului ionic), în special la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice. În
cadrul procedurilor de schimbare a plasmei, pot fi observate foarte rar simptome care pot fi
atribuite toxicităţii citratului, cum sunt oboseală, parestezie, tremor şi hipocalcemie.
- Administrarea OctaplasLG trebuie să se bazeze pe specificitatea de grup sanguin ABO. În
cazul în care se administrează accidental o transfuzie incompatibilă, anticorpii ABO din
OctaplasLG se leagă de antigenele globulelor roşii din sângele persoanei tratate şi determină
un tip de reacţii transfuzionale hemolitice imediate sau tardive.
- Pentru siguranţa cu privire la microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.
În timpul studiilor clinice efectuate cu medicamentului similar existent înainte depunerea pe piaţă a
OctaplasLG şi pe parcursul utilizării acestuia după punerea pe piaţă, au fost identificate următoarele
reacţii adverse:
Tabel 1: Reacţii adverse care au fost identificate în cazul medicamentului similar existent înainte
de punerea pe piaţă a OctaplasLG
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente
(> 1% şi <
10%) Mai puţin
frecvente
(> 0,1% şi < 1%) Rare
(> 0,01% şi <
0,1%) Foarte rare
(< 0,01%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţie
anafilactică
Reacţie
anafilactoidă
HipersensibilitateŞoc anafilactic
5
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Toxicitate indusă
de citrat Alcaloză
Tulburări psihice
Agitaţie
Tulburări cardiace
Supraîncărcare
circulatorie
indusă de
transfuzie
Tahicardie Aritmie;
Stop cardiac
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială Eritem facial
tranzitoriu
Diateză
hemoragică Tromboembolie
Hipertensiune
arterială
Colaps circulator
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Bronhospasm
Tulburări
respiratorii Dispnee Edem pulmonar acut
Hemoragie
pulmonară
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii
Prurit
Urticarie Erupţii
eritematoase
Hiperhidroză
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frisoane
Febră Edem localizat Durere toracică Reacţie la locul
administrării
Investigaţii diagnostice
Test pozitiv
pentru detectarea
anticorpilor
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Reacţie
transfuzională
hemolitică
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
6
Dozele sau vitezele de perfuzare mari pot provoca hipervolemie, edem pulmonar şi/sau
insuficienţă cardiacă.
Vitezele de perfuzare mari pot provoca efecte cardiovasculare ca urmare a toxicităţii citratului
(scădere a calciului ionic), în special la pacienţii cu tulburări ale funcţiei hepatice.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: substituenţi plasmatici şi fracţiuni proteice plasmatice,
codul ATC: B05A A
Conţinutul şi distribuţia proteinelor plasmatice în OctaplasLG rămân în medicamentul final la niveluri
comparabile cu cele din materia primă PPC, adică 45 - 70 mg/ml, iar proteinele plasmatice de
importanţă majoră se găsesc în totalitate în intervalele de referinţă pentru donatorii de sânge sănătoşi
(vezi tabelul 2). Dintr-un conţinut mediu total de proteine de 58 mg/ml, albumina reprezintă 50%
(29 mg/ml), în timp ce clasele de imunoglobuline G, A şi M sunt prezente în concentraţii de 8,1, 1,6, şi
respectiv 0,8 mg/ml. Ca rezultat al tratării cu S/D şi al purificării, conţinutul în lipide şi lipoproteine
este redus. Acest lucru nu are relevanţă în cazul indicaţiilor pentru OctaplasLG.
Procesul de fabricaţie armonizează variabilităţiile între donatori şi menţine proteinele plasmatice în
stare funcţională. Aşadar, OctaplasLG are aceeaşi activitate clinică ca şi media unităţii de PPC de la un
singur donator, dar este mult mai standardizat. Medicamentul final este testat pentru factorii de
coagulare V, VIII şi XI şi inhibitori ai proteinei C, proteinei S şi inhibitor de plasmină. Un minim de
0,5 UI/ml este obţinut pentru fiecare dintre cei trei factori de coagulare, în timp ce titrurile inhibitorilor
sunt garantat egale sau mai mari de 0,7, 0,3 şi 0,2 UI/ml. Conţinutul de fibrinogen este situat între 1,5
şi 4,0 mg/ml. În producţia obişnuită, toţi parametrii importanţi din punct de vedere clinic se regăsesc
în intervalul de referinţă 2,5-97,5 percentile pentru PPC de la un singur donator, cu excepţia
inhibitorului de plasmină (de asemenea cunoscut ca 2-antiplasmină), care se găseşte imediat mai jos
(vezi tabelul 2). OctaplasLG prezintă acelaşi model multimeric al factorului von Willebrand ca şi
plasma normală.
Tabel 2: Parametri globali de coagulare, factori de coagulare specifici şi inhibitori ai coagulării
pentru OctaplasLG
Parametru OctaplasLG
Valoare medie ±
deviaţie standard
(n = 5) Intervalul de
referinţă*
Timp de tromboplastină parţial activată [sec] 30 ± 1 28-41
Timp de protrombină [sec] 11 ± 0 10-14**
Fibrinogen [mg/ml] 2,6 ± 0,1 1,5-4,0**
Factor de coagulare II [UI/ml] 1,01 ± 0,07 0,65-1,54
Factor de coagulare V [UI/ml] 0,76 ± 0,05 0,54-1,45
Factor de coagulare VII [UI/ml] 1,09 ± 0,05 0,62-1,65
Factor de coagulare VIII [UI/ml] 0,80 ± 0,07 0,45-1,68
Factor de coagulare IX [UI/ml] 0,88 ± 0,10 0,45-1,48
Factor de coagulare X [UI/ml] 0,99 ± 0,05 0,68-1,48
Factor de coagulare XI [UI/ml] 0,88 ± 0,04 0,42-1,44
Factor de coagulare XII [UI/ml] 1,04 ± 0,08 0,40-1,52
7
Factor de coagulare XIII [UI/ml] 1,03 ± 0,06 0,65-1,65
Antitrombină [UI/ml] 0,86 ± 0,11 0,72-1,45
Cofactor II al heparinei [UI/ml] 1,12 ± 0,05 0,65-1,35
Proteină C [UI/ml] 0,86 ± 0,08 0,58-1,64
Proteină S [UI/ml] 0,63 ± 0,08 0,56-1,68
Activitatea cofactorului ristocetină pentru factorul
Von Willebrand [UI/ml] 0,93 ± 0,08 0,45-1,75
Activitatea ADAMTS13# [UI/ml] 1,13 ± 0,17 0,50-1,10**
Plasminogen [UI/ml] 0,84 ± 0,06 0,68-1,44
Inhibitor de plasmină## [UI/ml] 0,61 ± 0,04 0,72-1,32
*Conform cu [1,2], bazat pe testarea a 100 de donatori de sânge sănătoşi şi caracterizat de 2,5 şi 97,5
percentile; sau **, conform prospectului kitului de testare.
#O substanţă de reducere şi metaloproteinază cu un motiv de tip 1 trombospondin, clasa 13. Cunoscut,
de asemenea, ca protează pentru clivaj pentru factorul von Willebrand (VWFCP).
##Cunoscut, de asemenea, sub denumirea de 2-antiplasmină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
OctaplasLG are proprietăţi farmacocinetice similare cu PPC.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Neutralizarea virusurilorse realizează prin utilizarea de tri (n-butil) fosfat (TNBP) şi octoxinol (Triton
X-100). Aceşti reactivi S/D sunt eliminaţi în timpul procesului de purificare. Cantităţile maxime de
TNBP şi octoxinol în medicamentul final sunt sub 2 µg/m şi, respectiv, 5 µg/ml.
Studiile farmacologice şi toxicologice efectuate la animale indică faptul că aceste valori reziduale nu
ar trebui să prezinte nicio problemă clinică, conform indicaţiilor şi dozelor specificate.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Citrat de sodiu dihidrat
Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat
Glicină
6.2 Incompatibilităţi
- medicamentul OctaplasLG poate fi amestecat cu globule roşii şi trombocite.
- OctaplasLG nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece există posibilitatea inactivării şi
precipitării.
- pentru a evita posibilitatea de formare a cheagurilor, nu trebuie administrate soluţii care conţin
calciu prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase utilizate pentru OctaplasLG.
[1] Hellstern P, Sachse H, Schwinn H, Oberfrank K. Manufacture and characterization of a solvent/ detergent-
treated human plasma. Vox Sang 1992; 63:178-185
[
2] Beeck H, Hellstern P. In vitro characterization of solvent/detergent-treated human plasma and of quarantine
fresh frozen plasma. Vox Sang 1998; 74 (Supl. I):219-223
8
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a OctaplasLG este de 4 ani în cazul păstrării la -18 °C şi protejării de
lumină.
După decongelare, OctaplasLG poate fi păstrat înainte de utilizare până la 24 ore la +2 – 8 °C sau până
la 8 ore la temperatura camerei (+20-25°C).
Odată ce punga a fost deschisă, medicamentul trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Medicamentul congelat OctaplasLG trebuie depozitat şi transportat în conformitate cu temperatura şi
în condiţiile sus-menţionate (vezi pct. 6.3).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
OctaplasLG este disponibil în pungi pentru sânge sterile şi plastifiate din policlorură de vinil, învelite
cu un film din polietilenă/poliamidă, conţinând soluţie congelată 200 ml.
OctaplasLG este distribuit în ambalaje diferite, în conformitate cu următoarele grupe sanguine:
Grup sanguin A
Grup sanguin B
Grup sanguin AB
Grup sanguin 0
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
OctaplasLG trebuie transportat şi păstrat la -18 °C.
A nu se utiliza după data de expirare menţionată pe etichetă.
Există mai multe opţiuni pentru decongelarea medicamentului OctaplasLG congelat:
- Baie de apă:
Decongelare în ambalajul exterior prin intermediul unei băi de apă cu o bună distribuţie a
temperaturii, de la +30 până la+37 °C.Este important să se împiedice contaminarea cu apă a
portului de intrare. Temperatura în baia de apă nu trebuie să depăşească +37 °C şi nu trebuie
să fie mai mică de +30 °C. Procedura de decongelare nu trebuie să dureze mai mult de
30 minute.
- Utilizarea unui sistem de termostatare cu mediu uscat, precum SAHARA-III:
Se aşează pungile de OctaplasLG pe platoul de centrifugare conform instrucţiunilor
producătorului şi se decongelează plasma utilizând funcţia de termostatare rapidă. Atunci când
pe ecranul pentru temperatură este indicată temperatura de +37 °C a componentelor sanguine ,
se opreşte procesul de termostatare şi se scot pungile.
Pe parcursul procesului de decongelare al OctaplasLG prin utilizarea unui sistem de
termostatare cu mediu uscat, se recomandă utilizarea imprimantei de protocol pentru a
înregistra evoluţia temperaturii componentelor sanguine şi mesajele de eroare, în caz de eşec.
- Altele:
Pot fi folosite şi alte sisteme de decongelare pentru OctaplasLG congelat, cu condiţia ca
metodele să fie validate în acest scop.
9
Se lasă conţinutul pungii să se încălzească până la aproximativ +37 °C înainte de perfuzare.
Temperatura OctaplasLG nu trebuie să depăşească +37 °C. Se îndepărtează ambalajul exterior şi se
examinează punga pentru fisuri sau scurgeri.
Se evită agitarea.
A nu se utiliza soluţii care sunt tulburi sau care prezintă depuneri.
OctaplasLG care a fost decongelat nu trebuie să fie recongelat. Orice cantitate de medicament
neutilizată trebuie eliminată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
OCTAPHARMA (IP) LIMITED
The Zenith Building
26 Spring Gardens
Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8288/2015/01-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Octombrie 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
