KLACID I.V. 500 mg
Substanta activa: CLARITHROMYCINUMClasa ATC: J01FA09Forma farmaceutica: PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora I, de capacitate 15 ml continand pulb. pt. sol. perf.
Producator: FAMAR L' AIGLE - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ MEDICAMENTULUI
Klacid I.V.500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
conţine claritromicină 500 mg.
După constituire şi dizolvare, un ml soluţie perfuzabilă conţine claritromicină 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţi vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Klacid I.V. este indicat atunci când este necesară terapia parenterală pentru tratamentul următoarelor
infecţii cauzate de microorganisme sensibile:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare, cum sunt faringită, sinuzită;
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare, cum sunt bronşită acută şi cronică, pneumonie;
- infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat, cum sunt foliculită, celulită, erizipel.
Înainte de prescrierea Klacid I.V., ca şi în cazul altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor
privind prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica
medicală privind prescrierea antibioticelor.
Klacid I.V. este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul se administrează numai pe cale intravenoasă.
Terapia intravenoasă poate fi recomandată timp de 2-5 zile şi trebuie schimbată cu terapia orală cu
claritromicină atunci când este cazul.
Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani
Doza recomandată este de 1 gram claritromicină (2 flacoane de Klacid I.V.) zilnic, fracţionat în două
prize a câte 500 mg claritromicină (un flacon Klacid I.V.) diluate în mod adecvat, aşa cum este descris
în continuare.
Copii cu vârsta sub 12 ani
În prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda doza la copii.
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca
urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie
orală).
2
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală care au clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza de
claritromicină trebuie redusă la jumătate din doza uzuală recomandată.
Mod de administrare
Klacid I.V. trebuie administrat în una dintre venele proximale mari sub formă de perfuzie intravenoasă
timp de peste 60 de minute, utilizând o concentraţie a soluţiei de aproximativ 2 mg/ml. Claritromicina
nu trebuie administrată intravenos în bolus şi nu se administrează intramuscular.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:
- astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea
intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie
ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau
dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.
- administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată
(vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit
(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,
inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a
intervalului QT).
- claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu
insuficienţă renală.
- administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate
extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de
apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
- similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu
colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de
sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).
Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct.
4.2).
Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca
urmare, acest antibiotic trebuie
administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de
asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.
S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi
avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi
simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen
sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.
În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune
viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat
3
diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune
viaţa în pericol.
Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină
dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare
diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de
C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o
anamneză atentă.
Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de
indicaţie. Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie
evitate medicamentele antiperistaltice.
Colchicina
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost
raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).
Dacă este necesară administrarea concomitentă de colchicină şi claritromicină, pacienţii trebuie
monitorizaţi în vederea depistării semnelor clinice de toxicitate ale colchicinei.
Doza de colchicină trebuie redusă la toți pacienții tratați concomitent cu colchicină și claritromicină.
Administrarea concomitentă de claritromicină și colchicină este contraindicată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi
triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Prelungirea intervalului QT
În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace
și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor
(vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv
torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:
Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie, relevantă clinic
Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)
Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct.4.5).
Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,
pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau
dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie
Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie
claritromicină pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea
sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu
alte antibiotice adecvate.
Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat
Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,
ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru
detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul
în care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se
consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum
sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în
care nu se poate utiliza penicilina.
4
În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu
claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.
Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu
medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct.
4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu
claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de
miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adminstrat concomitent
claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină
nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de
tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în
care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare
utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu
fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi
simptomelor miopatiei.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau
insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei
(vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale
Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR)
şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi
pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se
monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.
pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.
Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină
creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii,
trebuie instituit tratament adecvat.
De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină
şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamenteşi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii
adverse grave:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei
plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace
inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse
similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea
5
intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-
un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a
determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de
vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului
cu alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin
vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolam administrat pe cale orală
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori
pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă
de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate
avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus,
poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,
concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea
informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă
de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea
concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament
alternativ:
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei
şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a
14-OH claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile
microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,
efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii
enzimatici poate fi afectat.
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit
activ, 14-OH claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH claritromicina are o activitate redusă
asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate
fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul
MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg
claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea
de echilibru (C
min) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de
echilibru a metabolitului activ 14 OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
6
Ritonavir
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi
500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.
Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C
max) a
claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C
min) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%.
S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece
claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la
pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în
considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CL
CR între 30 şi 60 ml/minut, doza de
claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CL
CR<30 ml/minut doza de claritromicină
trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se
administrează concomitent cu ritonavir.
La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei
atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV,
incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A
Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament
metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea
determinând creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale
medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la
pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima
CYP3A, mai ales dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu
carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă.
La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când
este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial
de CYP3A.
Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind
metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol,
cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam,
omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de
exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină,
triazolam şi vinblastină dar această listă nu este exhaustivă. Medicamente care interacţionează printr-
un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină,
teofilină şi valproat.
Antiaritmice
După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a
claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte
prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea,
monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.
Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrarii
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi
implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când
sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
7
Omeprazol
La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40
mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale
omeprazolului la starea de echilibru crescute (C
max, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv
34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat
în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar
CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o
uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea
dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu
claritromicină.
Teofilină, carbamazepină
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei
plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se
utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor
medicamente.
Tolterodină
Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).
Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin
intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină
concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate
fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la
populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două
ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.
Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a
medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după
administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.
În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.
De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de
CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele
care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.
După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a
claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Colchicină
Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux,
glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide.
Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de
către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Digoxină
8
Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina
inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de
către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au
raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent
claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv
aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie
monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Zidovudină
La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate
determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să
interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat
alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune
nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu
zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se
administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv
între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu
fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente
atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale
concentraţiilor serice ale acestor medicamente.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada
interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la
claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a
atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în
considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei.
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60
ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu
trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii
de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante
ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele
ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu
claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
Itraconazol
Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând
interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale
itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei.
Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în
ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului
farmacologic.
Saquinavir
9
Atât claritromicina cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit
interacţiune medicamentoasă bidirecţională.
Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi
gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la
starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (C
max) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi
respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.
Valorile ASC şi C
max ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora
în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice
studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat
capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule
gelatinoase tari.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir
fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir
concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie
luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este
recomandată utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este eliminată în
laptele matern uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosească utilaje, trebuie să ia
în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi
cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii
adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut
pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8)
În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii
adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia
fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după
punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru
suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate
cu eliberare modificată.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
10
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză
gastroenterită2, infecţii3, infecţii
vaginale
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,
erizipel, eritrasmă
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4,
trombocitemie3, eozinofilie4
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar5 Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1,
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, scădere a apetitului
alimentar
Hipoglicemie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare
confuzională, depersonalizare,
depresie, dezorientare,
halucinaţii, coşmaruri, manie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Disgeuzie, cefalee, modificare a
gustului
Pierdere a conştienţei
1,
dischinezie, ameţeli,
somnolenţă
7, tremor
Convulsii, ageuzie, parosmie,
anosmie, parestezii
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului,
tinitus
Cu frecvenţă necunoscută Surditate
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1,
interval QT prelungit pe
elctrocardiogramă
7, extrasistole1,
palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie
ventriculară7, fibrilație
ventriculară
Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Astm bronşic1, epistaxis2,
embolie pulmonară1
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Diaree9, vărsături, dispepsie,
greaţă, dureri abdominale
Esofagită
1, boală de reflux
gastroesofagian2, gastrită,
11
Cu frecvenţă necunoscută proctalgie2, stomatită, glosită,
distensie abdominală4,
constipaţie, xerostomie,
eructaţii, flatulenţă
Pancreatită acută, decolorarea
limbii, decolorarea dinţilor
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Teste funcţionale hepatice
anormale
Colestază
4, hepatită4, creştere a
alanin-aminotransferazei,
creştere a aspartat-
aminotransferazei, creştere a
gama-glutamiltransferazei
4
Insuficienţă hepatică
10, icter
hepatocelular
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză
Dermatită buloasă
1, prurit,
urticarie, erupţie cutanată
tranzitorie maculo-papulară
3
Sindrom Stevens-Johnson5,
necroliză epidermică toxică5,
erupţie cutanată tranzitorie la
medicamente cu eozinofilie şi
simptome sistemice, acnee,
purpură
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Contracţii musculare3, rigiditate
musculoscheletală1, mialgie2
Rabdomioliză
2,12, miopatie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Creştere a creatininei sanguine1,
creştere a ureei sanguine1
Insuficienţă renală, nefrită
interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Flebită la locul de injectare1
Durere la locul de injectare1,
inflamaţie la locul de injectare1
Stare generală de rău4, pirexie3,
astenie, dureri toracice4,
frisoane4, fatigabilitate4
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Raport albumină-globulină
alterat1, creştere a fosfatazei
alcaline sanguine4, creştere a
lactat-dehidrogenazei sanguine4
Creştere a INR
8, prelungirea
timpului de protrombină8, urină
colorată anormal.
12
1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c)
c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de
injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de
injectare.
În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate
cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu
somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în
fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând
ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele
cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la
care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă
formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).
d. Copii
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca
urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele
întâlnite la adulţi.
e. Alte populaţii speciale
Pacienţi imunocompromişi
La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii
doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile
adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile
intercurente.
La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,
diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor
concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil
piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.
Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg
claritromicină doza zilnică totală.
13
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând
valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai
joasă).
Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau
2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de
scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi
au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor
crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la
pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Rapoartele indică faptul că se aşteaptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să
producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare
bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament
paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.
Tratament
Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca
hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.
În caz de supradozaj, claritromicina I.V. (pulbere pentru soluţie injectabilă) trebuie întreruptă şi
trebuie iniţiate toate măsurile adecvate de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată
de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel
sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene
incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C.
Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este
mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp.
comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia
metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de
H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.
Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă
activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.
14
Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării
tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile
plasmatice.
Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori
mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.
În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate
următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:
Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică
Amigdale
Plămâni 1,6 µg/g
8,8 µg/g 0,8 µg/ml
1,7 µg/ml
Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest
nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori
mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile
plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut
fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH claritromicinei la nivelul
macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu
eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu
cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.
Mecanisme de apariţie a rezistenţei
Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin
două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este
împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)
împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul
celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a
rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15
antibiotice aparţinând clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi
azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.
Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum
este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina).
Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in
vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru
claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:
Praguri CMI
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml
Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie
(CMI)≤0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca
punctul de referinţă a susceptibilităţii.
Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi
de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe.
15
La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare
încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi gram-
negativi şi rezistente la acidul clavulanic.
14-OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.
Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului
său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de
concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.
Microorganisme sensibile
Gram-pozitive Gram-negative Altele
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis
Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalisMycobacterium avium
Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#
Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +
Staphylococcus coagulazo negativ +
Streptococcus pneumoniae*+
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus grup B, C, G
Tulpini de Streptococcus
Microorganisme rezistente în mod natural
Enterobacteriaceae
Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative
* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)
§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca
având sensibilitate intermediară.
+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau
mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE
# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuție, metabolizare și eliminare
Subiecți normali
În cadrul unui studiu clinic cu doză unică la voluntari, claritromicina IV a fost administrată în doze de
75, 125, 250, sau 500 mg, într-un volum de 100 ml, perfuzat în decurs de 30 minute, și doze de 500,
750, sau 1000 mg, într-un volum de 250 ml, perfuzat în decurs de 60 de minute. Concentrația maximă
medie (C
max) a medicamentului părinte a variat de la 5,16 µg/ml după doza de 500 mg, la 9,40 µg/ml
după doza de 1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute). Concentrația maximă medie (C
max) a
metabolitului 14-hidroxi a variat între 0,66 µg/ml după doza de 500mg, la 1,06 µg/ml după doza de
1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute).
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică în fază terminală a medicamentului părinte a fost dependentă
de doză și a variat între 3,8 ore după administrarea dozei de 500 mg şi 4,5 ore după doza de 1000 mg
(perfuzie cu durata de 60 minute). Timpul mediu estimat de înjumătățire plasmatică pentru metabolitul
14-hidroxi a indicat anumite creșteri dependente de doză, la doze mai mari şi a variat între 7,3 ore
16
după administrarea dozei de 500 mg, şi 9,3 ore după doza de 1000 mg (perfuzie cu durata de 60
minute). Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
demonstrat o creştere neliniară dependentă de doză pentru medicamentul părinte de 22,29 h • µg/ml
după administrarea dozei de 500 mg până la 53,26 h • µg/ml după doza de 1000 mg. Valoarea medie a
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru metabolitul 14 -hidroxi a
variat de la 8,16 h • µg/ml după administrarea dozei de 500 mg până la 14,76 h • µg/ml după doza de
1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de șapte zile, cu doze multiple, subiecţilor li s-a administrat prin
perfuzie claritromicină I.V. 125 mg și 250 mg cu un volum final de 100 ml, administrat în decurs de
30 minute sau formularea de 500 mg şi 750 mg cu un volum final de 250 ml, administrat în decurs de
60 de minute; dozele s-au administrat la un interval de 12 ore.
În acest studiu, valoarea medie observată a concentraţiei maxime de claritromicină (C
max) la starea de
echilibru a crescut de la 5,5 µg/ml pentru doza de 500 mg la 8,6 µg/ml pentru doza de 750 mg. Timpul
mediu aparent de înjumătățire plasmatică a fost de 5,3 ore după administrarea perfuziei cu doza de 500
mg în decursul unei perioade de 60 de minute și de 4,8 ore după administrarea unei perfuzii de 750 mg
în decurs de 60 de minute.
Valoarea medie observată a C
max la starea de echilibru pentru metabolitul 14-hidroxi a crescut de la
1,02 µg/ml cu doza de 500 mg, la 1,37 µg/ml cu doza de 750 mg. Timpul mediu de înjumătățire în
faza terminală pentru acest metabolit a fost între 7,9 și 5,4 ore pentru dozele de 500 și respectiv 750
mg. Nu s-a evidenţiat o tendință dependentă de doză.
În contextul administrării pe cale orală a dozei de 250 mg b.i.d., concentrațiile plasmatice maxime la
stare de echilibru au fost atinse în două până la trei zile și au fost în medie de aproximativ 1 µg/mL
pentru claritromicină și de 0,6 µg/ml pentru 14-OH-claritromicină, în timp ce timpul de înjumătățire
prin eliminare a medicamentului părinte și a metabolitului erau de trei până la patru ore și respectiv de
cinci până la șase ore. În cazul administrării pe cale orală a dozei de 500 mg b.i.d., C
max la starea de
echilibru pentru claritromicină şi metabolitul său hidroxilat a fost atinsă cu a cincea doză. După a
cincea și a șaptea doză, C
max la starea de echilibru pentru claritromicină era în medie între 2,7 și 2,9
µg/ml iar pentru metabolitul său hidroxilat era în medie între 0,88 și 0,83 µg/ml, respectiv. Timpul de
înjumătățire a medicamentului părinte la nivelul dozei de 500 mg a fost între 4,5 şi 4,8 ore, iar cel al
14-OH-claritromicinei a fost între 6,9 şi 8,7 ore. La starea de echilibru, concentraţiile de 14-OH-
claritromicină nu au crescut proporțional cu doza de claritromicină, și timpul aparent de înjumătățire
atât al claritromicini cât și al metabolitului său hidroxilat tindea să fie mai mare în cazul dozelor mai
mari. Acest comportament farmacocinetic non-liniar al claritromicinei, coroborat cu scăderea globală a
formării produselor de 14-hidroxilare și N-demetilare la doze mai mari, indică faptul că metabolizarea
claritromicinei se apropie de saturație la doze mari.
Metabolitul principal în plasma umană a fost 14-OH-claritromicină, cu concentraţii maxime de 0,5 µg/
ml și 1,2 µg/ml după doze orale de 250 mg și respectiv 1200 mg. La om, la doze orale unice de
claritromicină 250 mg sau 1200 mg, excreţia urinară a reprezentat 37,9% din doză inferioară și 46,0%
din doza superioară. Eliminarea prin materii fecale s-a realizat în proporţie de 40,2% și respectiv
29,1% (aceasta a inclus un subiect cu o singură probă de scaun cu un conținut de 14,1%) din aceste
doze.
Pacienţi
Claritromicina și metabolitul său 14-OH se distribuie cu ușurință în țesuturile organismului și fluide.
Exemple ale concentrațiilor în ser şi în țesuturi sunt prezentate mai jos.
CONCENTRAŢIE
(după 250 mg q12h)
Tipul ţesutului Ţesut
(µg/g) Ser
(µg/ml)
Amigdalian 1,6 0,8
17
Pulmonar 8,8 1,7
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Valoarea DL
50 pentru claritromicină I.V. la şoareci s-a dovedit a fi 184 mg/kg și 227 mg/kg în două
studii separate. Această valoare a fost de câteva ori mai mare decât DL
50 la șobolani (64 mg bază/kg).
Aceste valori au fost mai mici decât cele obținute în urma administrării la şoareci pe alte căi. Semnele
de toxicitate la ambele specii au fost reducerea activităţii, ataxie, spasme, tremor, dispnee și convulsii.
Autopsia și examenele histopatologice la supraviețuitorii din studiul cu şoarecei din care s-a obţinut
valoarea DL
50 de 184 mg/kg nu au relevat modificări asociate cu administrarea de claritromicină IV.
Cu toate acestea, în celelalte studii la șoareci și șobolani, au existat constatări generale sugestive de
edem pulmonar, împreună cu decolorarea neuniformă spre difuză în roşu-închis a lobilor pulmonari la
unele animale care au murit în scurt timp. Cu toate că administrarea medicamentului a produs efecte
similare atât la şoareci cât şi la şobolani, acesta a fost mult mai toxic la șobolani decât la şoareci.
Mecanismul exact al toxicităţii nu a putut fi stabilit. Deși semnele de toxicitate acută au sugerat un
efect la nivelul sistemului nervos central, necropsiile au relevat modificări pulmonare la unii şoareci şi
şobolani.
Toxicităţile acute intravenoase ale mai multor metaboliți au fost evaluate la șoareci și sunt prezentate
mai jos:
Compus
LD 50 (mg/kg)
Compus părinte 184 şi 227
Metabolitul M1 (desmetil) 200
Metabolitul M4 (descladinosil) 256
Metabolitul M5 (isohidroxi) 337
Semnele de toxicitate au inclus inhibarea mişcării, detresă respiratorie și convulsii clonice. Se pare că
toxicitatea acestor metaboliți este comparabilă cu cea a claritromicinei atât ca natură cât şi ca grad.
Iritaţii venoase acute
Soluțiile de claritromicină I.V. au fost evaluate pentru potenţialul de a provoca iritații ale venei, la
iepuri în vena marginală a urechii. Acest studiu a demonstrat ca administrarea unor doze unice, la
concentrații foarte mari (între 7,5 şi 30 mg/bază/ml) a condus la ușoare iritaţii.
Toxicitate subacută
Studiile de toxicitate intravenoasă subacută cu administrare s-au efectuat pe parcursul unei luni, la
niveluri de dozare de 15, 50 și 160 mg/kg/zi la șobolani și 5, 15, și 40 mg bază/kg/zi la maimuțe.
Dozele cele mai ridicate utilizate în studiile de identificare a dozelor la șobolan (cuprinse în intervalul
20 și 640 mg/kg/zi) și la maimuțe (cuprinse în intervalul 5 până la 80 mg/kg/zi), s-au dovedit a fi
toxice pentru sistemul hepatic, sistemul biliar şi renal. Acestea sunt aceleași organe țintă identificate şi
în studiile în care claritromicina s-a administrat pe cale orală.
Apariția unor iritații venoase severe în studiile cu durata de o lună la șobolani și maimuțe cu
administrarea unor doze de 160 mg/kg și respectiv 40 mg/kg, a împiedicat utilizarea unor doze
suficient de mari pentru a demonstra în mod clar toxicitate asupra organului ţintă. Acestea s-au produs
în ciuda eforturilor de creştere a dozei prin creșterea volumului perfuzat și încetinirea ratei de
perfuzare.
Dozele fără efect la șobolani și maimuțe stabilite în cadrul unor studii subacute cu durata de o lună au
fost de 50 şi respectiv 15 mg/kg/zi, fiind datorate iritațiilor venoase la doze mai mari.
Embriotoxicitate la șobolan
18
La şobolani s-au administrat 15, 50 și 160 mg bază/ kg/zi de claritromicină IV prin vena caudală.
Semne semnificative de toxicitate maternă au fost provocate la doza de 160 mg/kg/zi (creștere în
greutate redusă și consum redus de hrană) și la 50 mg/kg/zi (consum redus de hrană). Efectele locale
ale agentului testat au inclus inflamarea, învinețirea, necrozarea și în cele din urmă pierderea unei părți
din coadă în rândul animalelor tratate cu doze mari. Nu s-au observat efecte asupra incidenței medii de
de implantare sau resorbții. Nu s-au observat anomalii viscerale sau scheletale cauzate de
administrarea medicamentului, cu excepția unei tendințe dependentă de doză, în ceea ce priveşte
proporția fetușilor de sex masculin cu un testicul necoborât. Astfel, în ciuda toxicității materne
semnificative, manifestată prin iritaţii venoase și reducerea consumului de hrană și reducerea creșterii
în greutate, nu a existat nicio dovadă de embriotoxicitate, embrioletalitate sau teratogenitate indiferent
de doză.
Embriotoxicitatea la iepuri
La grupuri de iepuri gestanţi s-a administrat claritromicină IV în doze de 3, 10 și 30 mg bază/kg/zi. O
femelă tratată cu 3 mg/kg/zi a murit în ziua gestațională 29. Iritațiile venoase s-au observat la grupul
de control și la toate grupurile de tratament. Incidența și severitatea iritaţiei au fost direct corelate cu
concentraţia formulării medicamentului. Semnele de toxicitate maternă au apărut la doza de 30 mg/kg
corp/zi (creştere redusă în greutate și reducerea consumului de hrană). Incidența avorturilor la grupul
tratat cu doza de 30 mg/kg/zi a fost semnificativ mai mare decât cea la grupul de control, dar toţi
fetușii avortați s-au dovedit a fi în general normali. Dozele fără efect de toxicitate maternă și fetală au
fost de 10 și respectiv 30 mg/kg corp/zi.
Embriotoxicitatea la maimuțe
S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuțe, în doze
de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg, de două ori
pe zi), începând din a-20-a zi gestațională. Acest efect a fost atribuit toxicității materne a
medicamentului la doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuțe gestante tratate cu doze de
aproximativ 2,5 până la 5 ori doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepție.
Mutagenitate
S-au efectuat studii pentru evaluarea potențialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de
testare atât fără activare cât și cu activare în microzomi hepatici de șobolan (testul Ames). Rezultatele
acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potențialul mutagen la concentrații ale
medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puțin. La o concentrație de 50 mg, medicamentul a fost
toxic pentru toate tulpinile testate.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid lactobionic
Hidroxid de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Utilizați numai apă sterilă pentru preparate injectabile pentru a prepara soluția inițială, deoarece alţi
solvenţi pot provoca precipitarea preparatului în timpul reconstituirii. Nu folosiți solvenţi care conțin
conservanți sau săruri anorganice. Nu trebuie adăugat niciun medicament sau agent chimic la soluţia
de claritromicină IV cu excepția cazului în care a fost stabilit anterior efectul său asupra stabilității
chimice și fizice.
Nu se cunosc incompatibilităţi. Totuşi, Klacid I.V. trebuie diluat numai cu solvenţii recomandaţi:
glucoză 5% în soluţie Ringer lactat, glucoză 5%, soluţie lactat Ringer, glucoză 5% în 0,3 % clorură de
19
sodiu, Normosol-M în glucoză 5%, Normosol-R în glucoză 5%, glucoză 5% în clorură de sodiu 0,45%
sau clorură de sodiu 0,9%.
Nu a fost stabilită compatibilitatea cu alte soluţii intravenoase.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani, în ambalajul original.
Soluţia constituită cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile: maxim 24 de ore la temperaturi sub
25ºC.
Soluţia diluată cu 250 ml solvent adecvat: maximum 24 ore la temperaturi între 2-8 ºC sau 6 ore la
temperaturi sub 25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare
Soluţia constituită: A se păstra la temperaturi sub 25°C.
Soluţia diluată: A se păstra la temperaturi cuprinse între 2-8°C, maxim 24 ore sau la temperaturi sub
25°C, 6 ore.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, de capacitate 15 ml, prevăzut cu dop siliconat de cauciuc
halobutilic de culoare gri şi sigilat cu un capac flip-off, conţinând pulbere pentru concentrat pentru
soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pregătire pentru utilizare
Soluția finală pentru perfuzie se prepară după cum urmează:
1. Se prepară soluția inițială de claritromicină I.V. prin adăugarea a 10 ml de apă sterilă pentru
preparate injectabile în flaconul de 500 mg. Utilizați numai apă sterilă pentru preparate injectabile,
deoarece alţi diluenți pot provoca precipitarea preparatului în timpul reconstituirii. Nu folosiți diluenți
care conțin conservanți sau săruri anorganice. Notă: Atunci când produsul este reconstituit conform
instrucțiunilor de mai sus, soluția rezultată conține un conservant antimicrobian eficient; fiecare ml
conține 50 mg claritromicină I.V.
2. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 de ore la o temperatură
de 5 °C și timp de 24 de ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit
trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condițiile de păstrare înainte de
utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la o
temperatură între 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea /diluţia a avut loc în condiții
aseptice controlate și validate.
3. Produsul reconstituit (500 mg în 10 ml apă pentru preparate injectabile), trebuie adăugat la o
cantitate minimă de 250 ml din unul dintre următorii solvenți înainte de administrare: dextroză 5% în
soluție lactată Ringer, dextroză 5%, soluție lactată Ringer, dextroză 5% în clorură de sodiu 0,3%,
Normosol-M în dextroză 5%, Normosol-R în dextroză 5%, dextroză 5% în clorură de sodiu 0,45%, și
clorură de sodiu 0,9%.
4. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 de ore la o temperatură
de 5 °C și timp de 6 ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul final diluat trebuie
20
utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură între
2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea /diluţia a avut loc în condiții aseptice
controlate și validate.
Nu trebuie adăugat niciun medicament sau agent chimic la soluţia de claritromicină IV cu excepția
cazului în care a fost stabilit anterior efectul său asupra stabilității chimice și fizice.
A NU SE UTILIZA
- solvenţi care conţin conservanţi;
- solvenţi care conţin săruri anorganice
- soluţii cu concentraţia mai mare de 2mg/ml (0,2%)
A nu se perfuza cu o viteză mare, în mai puţin de 60 de minute.
Nerespectarea acestor precauţii poate provoca dureri la nivelul venei puncţionate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN MEDICAL SAS
42 Rue Rouget de Lisle 92150, Suresnes
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8385/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ MEDICAMENTULUI
Klacid I.V.500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
conţine claritromicină 500 mg.
După constituire şi dizolvare, un ml soluţie perfuzabilă conţine claritromicină 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţi vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Klacid I.V. este indicat atunci când este necesară terapia parenterală pentru tratamentul următoarelor
infecţii cauzate de microorganisme sensibile:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare, cum sunt faringită, sinuzită;
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare, cum sunt bronşită acută şi cronică, pneumonie;
- infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat, cum sunt foliculită, celulită, erizipel.
Înainte de prescrierea Klacid I.V., ca şi în cazul altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor
privind prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica
medicală privind prescrierea antibioticelor.
Klacid I.V. este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul se administrează numai pe cale intravenoasă.
Terapia intravenoasă poate fi recomandată timp de 2-5 zile şi trebuie schimbată cu terapia orală cu
claritromicină atunci când este cazul.
Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani
Doza recomandată este de 1 gram claritromicină (2 flacoane de Klacid I.V.) zilnic, fracţionat în două
prize a câte 500 mg claritromicină (un flacon Klacid I.V.) diluate în mod adecvat, aşa cum este descris
în continuare.
Copii cu vârsta sub 12 ani
În prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda doza la copii.
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca
urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie
orală).
2
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală care au clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza de
claritromicină trebuie redusă la jumătate din doza uzuală recomandată.
Mod de administrare
Klacid I.V. trebuie administrat în una dintre venele proximale mari sub formă de perfuzie intravenoasă
timp de peste 60 de minute, utilizând o concentraţie a soluţiei de aproximativ 2 mg/ml. Claritromicina
nu trebuie administrată intravenos în bolus şi nu se administrează intramuscular.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:
- astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea
intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie
ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau
dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.
- administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată
(vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit
(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,
inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a
intervalului QT).
- claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu
insuficienţă renală.
- administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate
extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de
apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
- similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu
colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de
sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).
Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct.
4.2).
Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca
urmare, acest antibiotic trebuie
administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de
asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.
S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi
avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi
simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen
sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.
În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune
viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat
3
diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune
viaţa în pericol.
Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină
dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare
diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de
C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o
anamneză atentă.
Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de
indicaţie. Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie
evitate medicamentele antiperistaltice.
Colchicina
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost
raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).
Dacă este necesară administrarea concomitentă de colchicină şi claritromicină, pacienţii trebuie
monitorizaţi în vederea depistării semnelor clinice de toxicitate ale colchicinei.
Doza de colchicină trebuie redusă la toți pacienții tratați concomitent cu colchicină și claritromicină.
Administrarea concomitentă de claritromicină și colchicină este contraindicată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi
triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Prelungirea intervalului QT
În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace
și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor
(vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv
torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:
Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie, relevantă clinic
Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)
Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct.4.5).
Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,
pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau
dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie
Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie
claritromicină pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea
sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu
alte antibiotice adecvate.
Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat
Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,
ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru
detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul
în care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se
consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum
sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în
care nu se poate utiliza penicilina.
4
În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu
claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.
Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu
medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct.
4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu
claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de
miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adminstrat concomitent
claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină
nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de
tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în
care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare
utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu
fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi
simptomelor miopatiei.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau
insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei
(vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale
Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR)
şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi
pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se
monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.
pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.
Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină
creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii,
trebuie instituit tratament adecvat.
De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină
şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamenteşi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii
adverse grave:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei
plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace
inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse
similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea
5
intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-
un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a
determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de
vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului
cu alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin
vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolam administrat pe cale orală
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori
pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă
de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate
avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus,
poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,
concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea
informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă
de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea
concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament
alternativ:
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei
şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a
14-OH claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile
microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,
efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii
enzimatici poate fi afectat.
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit
activ, 14-OH claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH claritromicina are o activitate redusă
asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate
fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul
MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg
claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea
de echilibru (C
min) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de
echilibru a metabolitului activ 14 OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
6
Ritonavir
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi
500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.
Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C
max) a
claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C
min) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%.
S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece
claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la
pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în
considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CL
CR între 30 şi 60 ml/minut, doza de
claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CL
CR<30 ml/minut doza de claritromicină
trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se
administrează concomitent cu ritonavir.
La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei
atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV,
incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A
Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament
metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea
determinând creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale
medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la
pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima
CYP3A, mai ales dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu
carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă.
La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când
este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial
de CYP3A.
Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind
metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol,
cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam,
omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de
exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină,
triazolam şi vinblastină dar această listă nu este exhaustivă. Medicamente care interacţionează printr-
un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină,
teofilină şi valproat.
Antiaritmice
După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a
claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte
prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea,
monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.
Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrarii
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi
implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când
sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
7
Omeprazol
La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40
mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale
omeprazolului la starea de echilibru crescute (C
max, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv
34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat
în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar
CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o
uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea
dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu
claritromicină.
Teofilină, carbamazepină
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei
plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se
utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor
medicamente.
Tolterodină
Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).
Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin
intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină
concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate
fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la
populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două
ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.
Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a
medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după
administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.
În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.
De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de
CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele
care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.
După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a
claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Colchicină
Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux,
glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide.
Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de
către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Digoxină
8
Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina
inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de
către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au
raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent
claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv
aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie
monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Zidovudină
La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate
determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să
interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat
alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune
nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu
zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se
administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv
între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu
fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente
atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale
concentraţiilor serice ale acestor medicamente.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada
interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la
claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a
atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în
considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei.
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60
ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu
trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii
de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante
ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele
ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu
claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
Itraconazol
Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând
interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale
itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei.
Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în
ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului
farmacologic.
Saquinavir
9
Atât claritromicina cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit
interacţiune medicamentoasă bidirecţională.
Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi
gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la
starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (C
max) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi
respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.
Valorile ASC şi C
max ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora
în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice
studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat
capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule
gelatinoase tari.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir
fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir
concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie
luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este
recomandată utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este eliminată în
laptele matern uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosească utilaje, trebuie să ia
în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi
cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii
adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut
pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8)
În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii
adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia
fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după
punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru
suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate
cu eliberare modificată.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
10
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză
gastroenterită2, infecţii3, infecţii
vaginale
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,
erizipel, eritrasmă
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4,
trombocitemie3, eozinofilie4
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar5 Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1,
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, scădere a apetitului
alimentar
Hipoglicemie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare
confuzională, depersonalizare,
depresie, dezorientare,
halucinaţii, coşmaruri, manie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Disgeuzie, cefalee, modificare a
gustului
Pierdere a conştienţei
1,
dischinezie, ameţeli,
somnolenţă
7, tremor
Convulsii, ageuzie, parosmie,
anosmie, parestezii
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului,
tinitus
Cu frecvenţă necunoscută Surditate
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1,
interval QT prelungit pe
elctrocardiogramă
7, extrasistole1,
palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie
ventriculară7, fibrilație
ventriculară
Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Astm bronşic1, epistaxis2,
embolie pulmonară1
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Diaree9, vărsături, dispepsie,
greaţă, dureri abdominale
Esofagită
1, boală de reflux
gastroesofagian2, gastrită,
11
Cu frecvenţă necunoscută proctalgie2, stomatită, glosită,
distensie abdominală4,
constipaţie, xerostomie,
eructaţii, flatulenţă
Pancreatită acută, decolorarea
limbii, decolorarea dinţilor
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Teste funcţionale hepatice
anormale
Colestază
4, hepatită4, creştere a
alanin-aminotransferazei,
creştere a aspartat-
aminotransferazei, creştere a
gama-glutamiltransferazei
4
Insuficienţă hepatică
10, icter
hepatocelular
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză
Dermatită buloasă
1, prurit,
urticarie, erupţie cutanată
tranzitorie maculo-papulară
3
Sindrom Stevens-Johnson5,
necroliză epidermică toxică5,
erupţie cutanată tranzitorie la
medicamente cu eozinofilie şi
simptome sistemice, acnee,
purpură
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Contracţii musculare3, rigiditate
musculoscheletală1, mialgie2
Rabdomioliză
2,12, miopatie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Creştere a creatininei sanguine1,
creştere a ureei sanguine1
Insuficienţă renală, nefrită
interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Flebită la locul de injectare1
Durere la locul de injectare1,
inflamaţie la locul de injectare1
Stare generală de rău4, pirexie3,
astenie, dureri toracice4,
frisoane4, fatigabilitate4
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Raport albumină-globulină
alterat1, creştere a fosfatazei
alcaline sanguine4, creştere a
lactat-dehidrogenazei sanguine4
Creştere a INR
8, prelungirea
timpului de protrombină8, urină
colorată anormal.
12
1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c)
c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de
injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de
injectare.
În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate
cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu
somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în
fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând
ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele
cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la
care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă
formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).
d. Copii
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca
urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele
întâlnite la adulţi.
e. Alte populaţii speciale
Pacienţi imunocompromişi
La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii
doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile
adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile
intercurente.
La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,
diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor
concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil
piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.
Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg
claritromicină doza zilnică totală.
13
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând
valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai
joasă).
Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau
2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de
scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi
au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor
crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la
pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Rapoartele indică faptul că se aşteaptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să
producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare
bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament
paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.
Tratament
Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca
hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.
În caz de supradozaj, claritromicina I.V. (pulbere pentru soluţie injectabilă) trebuie întreruptă şi
trebuie iniţiate toate măsurile adecvate de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată
de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel
sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene
incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C.
Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este
mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp.
comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia
metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de
H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.
Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă
activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.
14
Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării
tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile
plasmatice.
Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori
mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.
În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate
următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:
Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică
Amigdale
Plămâni 1,6 µg/g
8,8 µg/g 0,8 µg/ml
1,7 µg/ml
Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest
nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori
mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile
plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut
fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH claritromicinei la nivelul
macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu
eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu
cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.
Mecanisme de apariţie a rezistenţei
Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin
două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este
împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)
împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul
celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a
rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15
antibiotice aparţinând clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi
azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.
Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum
este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina).
Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in
vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru
claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:
Praguri CMI
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml
Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie
(CMI)≤0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca
punctul de referinţă a susceptibilităţii.
Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi
de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe.
15
La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare
încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi gram-
negativi şi rezistente la acidul clavulanic.
14-OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.
Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului
său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de
concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.
Microorganisme sensibile
Gram-pozitive Gram-negative Altele
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis
Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalisMycobacterium avium
Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#
Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +
Staphylococcus coagulazo negativ +
Streptococcus pneumoniae*+
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus grup B, C, G
Tulpini de Streptococcus
Microorganisme rezistente în mod natural
Enterobacteriaceae
Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative
* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)
§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca
având sensibilitate intermediară.
+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau
mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE
# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuție, metabolizare și eliminare
Subiecți normali
În cadrul unui studiu clinic cu doză unică la voluntari, claritromicina IV a fost administrată în doze de
75, 125, 250, sau 500 mg, într-un volum de 100 ml, perfuzat în decurs de 30 minute, și doze de 500,
750, sau 1000 mg, într-un volum de 250 ml, perfuzat în decurs de 60 de minute. Concentrația maximă
medie (C
max) a medicamentului părinte a variat de la 5,16 µg/ml după doza de 500 mg, la 9,40 µg/ml
după doza de 1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute). Concentrația maximă medie (C
max) a
metabolitului 14-hidroxi a variat între 0,66 µg/ml după doza de 500mg, la 1,06 µg/ml după doza de
1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute).
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică în fază terminală a medicamentului părinte a fost dependentă
de doză și a variat între 3,8 ore după administrarea dozei de 500 mg şi 4,5 ore după doza de 1000 mg
(perfuzie cu durata de 60 minute). Timpul mediu estimat de înjumătățire plasmatică pentru metabolitul
14-hidroxi a indicat anumite creșteri dependente de doză, la doze mai mari şi a variat între 7,3 ore
16
după administrarea dozei de 500 mg, şi 9,3 ore după doza de 1000 mg (perfuzie cu durata de 60
minute). Valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a
demonstrat o creştere neliniară dependentă de doză pentru medicamentul părinte de 22,29 h • µg/ml
după administrarea dozei de 500 mg până la 53,26 h • µg/ml după doza de 1000 mg. Valoarea medie a
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru metabolitul 14 -hidroxi a
variat de la 8,16 h • µg/ml după administrarea dozei de 500 mg până la 14,76 h • µg/ml după doza de
1000 mg (perfuzie cu durata de 60 minute).
În cadrul unui studiu clinic cu durata de șapte zile, cu doze multiple, subiecţilor li s-a administrat prin
perfuzie claritromicină I.V. 125 mg și 250 mg cu un volum final de 100 ml, administrat în decurs de
30 minute sau formularea de 500 mg şi 750 mg cu un volum final de 250 ml, administrat în decurs de
60 de minute; dozele s-au administrat la un interval de 12 ore.
În acest studiu, valoarea medie observată a concentraţiei maxime de claritromicină (C
max) la starea de
echilibru a crescut de la 5,5 µg/ml pentru doza de 500 mg la 8,6 µg/ml pentru doza de 750 mg. Timpul
mediu aparent de înjumătățire plasmatică a fost de 5,3 ore după administrarea perfuziei cu doza de 500
mg în decursul unei perioade de 60 de minute și de 4,8 ore după administrarea unei perfuzii de 750 mg
în decurs de 60 de minute.
Valoarea medie observată a C
max la starea de echilibru pentru metabolitul 14-hidroxi a crescut de la
1,02 µg/ml cu doza de 500 mg, la 1,37 µg/ml cu doza de 750 mg. Timpul mediu de înjumătățire în
faza terminală pentru acest metabolit a fost între 7,9 și 5,4 ore pentru dozele de 500 și respectiv 750
mg. Nu s-a evidenţiat o tendință dependentă de doză.
În contextul administrării pe cale orală a dozei de 250 mg b.i.d., concentrațiile plasmatice maxime la
stare de echilibru au fost atinse în două până la trei zile și au fost în medie de aproximativ 1 µg/mL
pentru claritromicină și de 0,6 µg/ml pentru 14-OH-claritromicină, în timp ce timpul de înjumătățire
prin eliminare a medicamentului părinte și a metabolitului erau de trei până la patru ore și respectiv de
cinci până la șase ore. În cazul administrării pe cale orală a dozei de 500 mg b.i.d., C
max la starea de
echilibru pentru claritromicină şi metabolitul său hidroxilat a fost atinsă cu a cincea doză. După a
cincea și a șaptea doză, C
max la starea de echilibru pentru claritromicină era în medie între 2,7 și 2,9
µg/ml iar pentru metabolitul său hidroxilat era în medie între 0,88 și 0,83 µg/ml, respectiv. Timpul de
înjumătățire a medicamentului părinte la nivelul dozei de 500 mg a fost între 4,5 şi 4,8 ore, iar cel al
14-OH-claritromicinei a fost între 6,9 şi 8,7 ore. La starea de echilibru, concentraţiile de 14-OH-
claritromicină nu au crescut proporțional cu doza de claritromicină, și timpul aparent de înjumătățire
atât al claritromicini cât și al metabolitului său hidroxilat tindea să fie mai mare în cazul dozelor mai
mari. Acest comportament farmacocinetic non-liniar al claritromicinei, coroborat cu scăderea globală a
formării produselor de 14-hidroxilare și N-demetilare la doze mai mari, indică faptul că metabolizarea
claritromicinei se apropie de saturație la doze mari.
Metabolitul principal în plasma umană a fost 14-OH-claritromicină, cu concentraţii maxime de 0,5 µg/
ml și 1,2 µg/ml după doze orale de 250 mg și respectiv 1200 mg. La om, la doze orale unice de
claritromicină 250 mg sau 1200 mg, excreţia urinară a reprezentat 37,9% din doză inferioară și 46,0%
din doza superioară. Eliminarea prin materii fecale s-a realizat în proporţie de 40,2% și respectiv
29,1% (aceasta a inclus un subiect cu o singură probă de scaun cu un conținut de 14,1%) din aceste
doze.
Pacienţi
Claritromicina și metabolitul său 14-OH se distribuie cu ușurință în țesuturile organismului și fluide.
Exemple ale concentrațiilor în ser şi în țesuturi sunt prezentate mai jos.
CONCENTRAŢIE
(după 250 mg q12h)
Tipul ţesutului Ţesut
(µg/g) Ser
(µg/ml)
Amigdalian 1,6 0,8
17
Pulmonar 8,8 1,7
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Valoarea DL
50 pentru claritromicină I.V. la şoareci s-a dovedit a fi 184 mg/kg și 227 mg/kg în două
studii separate. Această valoare a fost de câteva ori mai mare decât DL
50 la șobolani (64 mg bază/kg).
Aceste valori au fost mai mici decât cele obținute în urma administrării la şoareci pe alte căi. Semnele
de toxicitate la ambele specii au fost reducerea activităţii, ataxie, spasme, tremor, dispnee și convulsii.
Autopsia și examenele histopatologice la supraviețuitorii din studiul cu şoarecei din care s-a obţinut
valoarea DL
50 de 184 mg/kg nu au relevat modificări asociate cu administrarea de claritromicină IV.
Cu toate acestea, în celelalte studii la șoareci și șobolani, au existat constatări generale sugestive de
edem pulmonar, împreună cu decolorarea neuniformă spre difuză în roşu-închis a lobilor pulmonari la
unele animale care au murit în scurt timp. Cu toate că administrarea medicamentului a produs efecte
similare atât la şoareci cât şi la şobolani, acesta a fost mult mai toxic la șobolani decât la şoareci.
Mecanismul exact al toxicităţii nu a putut fi stabilit. Deși semnele de toxicitate acută au sugerat un
efect la nivelul sistemului nervos central, necropsiile au relevat modificări pulmonare la unii şoareci şi
şobolani.
Toxicităţile acute intravenoase ale mai multor metaboliți au fost evaluate la șoareci și sunt prezentate
mai jos:
Compus
LD 50 (mg/kg)
Compus părinte 184 şi 227
Metabolitul M1 (desmetil) 200
Metabolitul M4 (descladinosil) 256
Metabolitul M5 (isohidroxi) 337
Semnele de toxicitate au inclus inhibarea mişcării, detresă respiratorie și convulsii clonice. Se pare că
toxicitatea acestor metaboliți este comparabilă cu cea a claritromicinei atât ca natură cât şi ca grad.
Iritaţii venoase acute
Soluțiile de claritromicină I.V. au fost evaluate pentru potenţialul de a provoca iritații ale venei, la
iepuri în vena marginală a urechii. Acest studiu a demonstrat ca administrarea unor doze unice, la
concentrații foarte mari (între 7,5 şi 30 mg/bază/ml) a condus la ușoare iritaţii.
Toxicitate subacută
Studiile de toxicitate intravenoasă subacută cu administrare s-au efectuat pe parcursul unei luni, la
niveluri de dozare de 15, 50 și 160 mg/kg/zi la șobolani și 5, 15, și 40 mg bază/kg/zi la maimuțe.
Dozele cele mai ridicate utilizate în studiile de identificare a dozelor la șobolan (cuprinse în intervalul
20 și 640 mg/kg/zi) și la maimuțe (cuprinse în intervalul 5 până la 80 mg/kg/zi), s-au dovedit a fi
toxice pentru sistemul hepatic, sistemul biliar şi renal. Acestea sunt aceleași organe țintă identificate şi
în studiile în care claritromicina s-a administrat pe cale orală.
Apariția unor iritații venoase severe în studiile cu durata de o lună la șobolani și maimuțe cu
administrarea unor doze de 160 mg/kg și respectiv 40 mg/kg, a împiedicat utilizarea unor doze
suficient de mari pentru a demonstra în mod clar toxicitate asupra organului ţintă. Acestea s-au produs
în ciuda eforturilor de creştere a dozei prin creșterea volumului perfuzat și încetinirea ratei de
perfuzare.
Dozele fără efect la șobolani și maimuțe stabilite în cadrul unor studii subacute cu durata de o lună au
fost de 50 şi respectiv 15 mg/kg/zi, fiind datorate iritațiilor venoase la doze mai mari.
Embriotoxicitate la șobolan
18
La şobolani s-au administrat 15, 50 și 160 mg bază/ kg/zi de claritromicină IV prin vena caudală.
Semne semnificative de toxicitate maternă au fost provocate la doza de 160 mg/kg/zi (creștere în
greutate redusă și consum redus de hrană) și la 50 mg/kg/zi (consum redus de hrană). Efectele locale
ale agentului testat au inclus inflamarea, învinețirea, necrozarea și în cele din urmă pierderea unei părți
din coadă în rândul animalelor tratate cu doze mari. Nu s-au observat efecte asupra incidenței medii de
de implantare sau resorbții. Nu s-au observat anomalii viscerale sau scheletale cauzate de
administrarea medicamentului, cu excepția unei tendințe dependentă de doză, în ceea ce priveşte
proporția fetușilor de sex masculin cu un testicul necoborât. Astfel, în ciuda toxicității materne
semnificative, manifestată prin iritaţii venoase și reducerea consumului de hrană și reducerea creșterii
în greutate, nu a existat nicio dovadă de embriotoxicitate, embrioletalitate sau teratogenitate indiferent
de doză.
Embriotoxicitatea la iepuri
La grupuri de iepuri gestanţi s-a administrat claritromicină IV în doze de 3, 10 și 30 mg bază/kg/zi. O
femelă tratată cu 3 mg/kg/zi a murit în ziua gestațională 29. Iritațiile venoase s-au observat la grupul
de control și la toate grupurile de tratament. Incidența și severitatea iritaţiei au fost direct corelate cu
concentraţia formulării medicamentului. Semnele de toxicitate maternă au apărut la doza de 30 mg/kg
corp/zi (creştere redusă în greutate și reducerea consumului de hrană). Incidența avorturilor la grupul
tratat cu doza de 30 mg/kg/zi a fost semnificativ mai mare decât cea la grupul de control, dar toţi
fetușii avortați s-au dovedit a fi în general normali. Dozele fără efect de toxicitate maternă și fetală au
fost de 10 și respectiv 30 mg/kg corp/zi.
Embriotoxicitatea la maimuțe
S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuțe, în doze
de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg, de două ori
pe zi), începând din a-20-a zi gestațională. Acest efect a fost atribuit toxicității materne a
medicamentului la doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuțe gestante tratate cu doze de
aproximativ 2,5 până la 5 ori doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepție.
Mutagenitate
S-au efectuat studii pentru evaluarea potențialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de
testare atât fără activare cât și cu activare în microzomi hepatici de șobolan (testul Ames). Rezultatele
acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potențialul mutagen la concentrații ale
medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puțin. La o concentrație de 50 mg, medicamentul a fost
toxic pentru toate tulpinile testate.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid lactobionic
Hidroxid de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Utilizați numai apă sterilă pentru preparate injectabile pentru a prepara soluția inițială, deoarece alţi
solvenţi pot provoca precipitarea preparatului în timpul reconstituirii. Nu folosiți solvenţi care conțin
conservanți sau săruri anorganice. Nu trebuie adăugat niciun medicament sau agent chimic la soluţia
de claritromicină IV cu excepția cazului în care a fost stabilit anterior efectul său asupra stabilității
chimice și fizice.
Nu se cunosc incompatibilităţi. Totuşi, Klacid I.V. trebuie diluat numai cu solvenţii recomandaţi:
glucoză 5% în soluţie Ringer lactat, glucoză 5%, soluţie lactat Ringer, glucoză 5% în 0,3 % clorură de
19
sodiu, Normosol-M în glucoză 5%, Normosol-R în glucoză 5%, glucoză 5% în clorură de sodiu 0,45%
sau clorură de sodiu 0,9%.
Nu a fost stabilită compatibilitatea cu alte soluţii intravenoase.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani, în ambalajul original.
Soluţia constituită cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile: maxim 24 de ore la temperaturi sub
25ºC.
Soluţia diluată cu 250 ml solvent adecvat: maximum 24 ore la temperaturi între 2-8 ºC sau 6 ore la
temperaturi sub 25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare
Soluţia constituită: A se păstra la temperaturi sub 25°C.
Soluţia diluată: A se păstra la temperaturi cuprinse între 2-8°C, maxim 24 ore sau la temperaturi sub
25°C, 6 ore.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I, de capacitate 15 ml, prevăzut cu dop siliconat de cauciuc
halobutilic de culoare gri şi sigilat cu un capac flip-off, conţinând pulbere pentru concentrat pentru
soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pregătire pentru utilizare
Soluția finală pentru perfuzie se prepară după cum urmează:
1. Se prepară soluția inițială de claritromicină I.V. prin adăugarea a 10 ml de apă sterilă pentru
preparate injectabile în flaconul de 500 mg. Utilizați numai apă sterilă pentru preparate injectabile,
deoarece alţi diluenți pot provoca precipitarea preparatului în timpul reconstituirii. Nu folosiți diluenți
care conțin conservanți sau săruri anorganice. Notă: Atunci când produsul este reconstituit conform
instrucțiunilor de mai sus, soluția rezultată conține un conservant antimicrobian eficient; fiecare ml
conține 50 mg claritromicină I.V.
2. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 de ore la o temperatură
de 5 °C și timp de 24 de ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit
trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condițiile de păstrare înainte de
utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la o
temperatură între 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea /diluţia a avut loc în condiții
aseptice controlate și validate.
3. Produsul reconstituit (500 mg în 10 ml apă pentru preparate injectabile), trebuie adăugat la o
cantitate minimă de 250 ml din unul dintre următorii solvenți înainte de administrare: dextroză 5% în
soluție lactată Ringer, dextroză 5%, soluție lactată Ringer, dextroză 5% în clorură de sodiu 0,3%,
Normosol-M în dextroză 5%, Normosol-R în dextroză 5%, dextroză 5% în clorură de sodiu 0,45%, și
clorură de sodiu 0,9%.
4. Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 de ore la o temperatură
de 5 °C și timp de 6 ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul final diluat trebuie
20
utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt
responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la o temperatură între
2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea /diluţia a avut loc în condiții aseptice
controlate și validate.
Nu trebuie adăugat niciun medicament sau agent chimic la soluţia de claritromicină IV cu excepția
cazului în care a fost stabilit anterior efectul său asupra stabilității chimice și fizice.
A NU SE UTILIZA
- solvenţi care conţin conservanţi;
- solvenţi care conţin săruri anorganice
- soluţii cu concentraţia mai mare de 2mg/ml (0,2%)
A nu se perfuza cu o viteză mare, în mai puţin de 60 de minute.
Nerespectarea acestor precauţii poate provoca dureri la nivelul venei puncţionate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN MEDICAL SAS
42 Rue Rouget de Lisle 92150, Suresnes
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8385/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August, 2017
