TARKA 180 mg/2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tarka 180 mg/2 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine 180 mg clorhidrat de verapamil şi 2 mg de
trandolapril.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 107 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată
Comprimate ovale, de culoare roz, marcate pe o faţă cu „182”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tarka este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune
arterială a fost normalizată cu substanţele active administrate separat, în aceeaşi proporţie a dozelor
sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este bine controlată cu trandolapril sau cu verapamil,
administrate ca tratament unic.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare modificată Tarka, o dată pe zi.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
2
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tarka la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită.
Tarka este contraindicat la copii şi adolescenţi (< 18 ani) (vezi şi pct. 4.3).
Vârstnici (peste 65 de ani)
Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici hipertensivi.
Datele farmacocinetice arată că Tarka are biodisponibilitate sistemică mai mare la pacienţii
hipertensivi vârstnici comparativ cu cei tineri. La unii pacienţi în vârstă poate apărea mai pronunţat
efectul hipotensor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare modificată Tarka, o dată pe zi,
administrată dimineaţa cu cel puţin o jumătate de oră înainte sau după micul dejun şi aproximativ la
aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi.
Se recomandă creşterea treptată a dozei componentelor. Se poate lua în considerare trecerea directă de
la monoterapie la combinaţia fixă atunci când este cazul din punct de vedere clinic.
Insuficienţă renală
Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica
clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri
raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu
funcţie renală alterată.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Tarka este contraindicat pacienţilor care au ciroză hepatică cu ascită (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Tarka este contraindicat la:
- Hipersensibilitate la trandolapril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) şi/ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1;
- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani;
- Pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti beta-adrenergici pe cale intravenoasă (excepţie: în
terapie intensivă).
Deoarece Tarka conţine clorhidrat de verapamil, este contraindicat în:
- Şoc cardiogenic;
- Infarct miocardic recent cu complicaţii;
- Bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau 3, fără pacemaker;
- Bloc sino-atrial;
- Boală de nod sinusal la pacienţii fără pacemaker;
- Insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă la mai puţin de 35%, şi/sau presiune capilară
pulmonară blocată la mai mult de 20 mm Hg ;
- Fibrilaţie atrială sau flutter atrial în condiţii de fascicul accesor (sindrom Wolff-Parkinson-
White sau Lown-Ganong-Levine) deoarece pot determina creşterea conducerii pe calea
anormală şi pot precipita apariţia fibrilaţiei ventriculare;
- Asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5);
- Insuficienţă cardiacă congestivă;
- Dializă;
- Ciroză hepatică cu ascită;
- Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă;
- Post-transplant renal;
- Hiperaldosteronism primar;
3
Deoarece Tarka conţine trandolapril, este contraindicat în:
- Antecedente de edem angioneurotic asociat cu tratament anterior cu IECA;
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic;
- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6);
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
- Dializă;
- Ciroză hepatică cu ascită;
- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
La pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice, în special în cazul în care acest tratament a fost recent
instituit, scăderea tensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu trandolapril poate fi excesivă.
În anumite situaţii, Tarka poate determina, ocazional, hipotensiune arterială simptomatică (după doza
iniţială de trandolapril precum şi după creşterea dozei de trandolapril).
Acest risc este crescut la pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron stimulat (de exemplu,
depleţie volemică sau de sodiu, datorată utilizării diureticelor, unei diete sărace în sodiu, dializei,
deshidratării, diareei sau vărsăturilor, scăderii funcţiei ventriculare stângi, hipertensiunii
renovasculare).
La aceşti pacienţi depleţia de sare sau depleţia volemică trebuie corectate anterior şi terapia trebuie
iniţiată în spital.
Pacienţii care au hipotensiune arterială la începutul terapiei, trebuie aşezaţi în clinostatism şi pot
necesita expansiune volemică prin administrarea de fluide orale sau prin administrare intravenoasă de
soluţii saline.
Tratamentul cu Tarka poate fi, în general, continuat după ce volumul sanguin şi tensiunea arterială au
fost corectate eficient.
Riscul apariţiei efectelor hipotensiunii poate fi redus prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin
creşterea aportului de lichide sau de sare înainte de începerea tratamentului şi prin începerea
tratamentului cu doze mici. Următoarele creşteri ale dozelor se fac cu prudenţă.
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral, este necesară
monitorizarea atentă la iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, funcţia renală trebuie monitorizată.
La pacienţii cu disfuncţie renală, Tarka poate produce hiperpotasemie.
Deteriorarea acută a funcţiei renale (insuficienţa renală acută) poate să apară în special la pacienţii cu
insuficienţa renală preexistentă sau cu insuficienţă cardiacă congestivă.
Pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min ar putea necesita reducerea dozelor de
trandolapril. Evaluarea pacienţilor hipertensivi trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
La pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau cu stenoză bilaterală de arteră
renală sau cu stenoză unilaterală de arteră renală la pacienţii cu un singur rinichi funcţional (de
exemplu pacienţi cu transplant renal), prezintă un risc de insuficienţă a funcţiei renale. Unii pacienţi cu
hipertensiune arterială care nu prezintă un risc aparent pre-existent de afecţiune renală pot manifesta
creşteri ale uremiei şi a creatininei serice la administrarea â trandolapril în asociere cu un diuretic.
În hipertensiunea arterială secundară şi în special, în hipertensiunea reno-vasculară, nu există
suficientă experienţă cu Tarka. De aceea, Tarka nu trebuie administrat la aceşti pacienţi, în special la
pacienţii cu stenoză renală uni sau bilaterală sau la cei cu un singur rinichi funcţional (de exemplu,
pacienţi cu transplant renal) care sunt în pericol de pierdere acută a funcţiei renale.
4
Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica
clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri
raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu
funcţie renală alterată.
Stenoză aortică/obstrucţie în tractul de ejecţie
Trandolapril nu trebuie administrat la pacienţi cu stenoză aortică sau obstrucţie în tractul de ejecţie.
Proteinurie
Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau la doze relativ
mari de IECA.
Pacienţi cu diabet zaharat
În prima lună de tratament cu IECA, la pacienţii cu diabet care utilizează hipoglicemiante orale sau
insulină, trebuie atent monitorizate valorile glicemiei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică severă
La aceşti pacienţi, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică, nu se recomandă utilizarea
Tarka.
La pacienţii cu ciroză cu ascită, Tarka este contraindicat (vezi pct. 4.3). Foarte rar, terapia cu IECA a
fost asociată cu un sindrom care debutează cu icter colestatic sau cu hepatită şi progresează până la
necroză fulminantă sau uneori moarte. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii în
tratament cu Tarka, care dezvoltă icter sau niveluri crescute de transaminaze trebuie să discontinue
Tarka şi să fie urmăriţi de către medic.
Deoarece trandolapril este metabolizat la componenta activă în ficat, este necesară prudenţă şi
monitorizare atentă la pacienţii cu funcţie hepatică alterată.
Edem angioneurotic
Rar, IECA (cum este trandolaprilul) pot determina apariţia de edem angioneurotic care include edemul
feţei, extremităţilor, limbii, glotei şi/sau laringelui.
La pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic trebuie să se întrerupă imediat terapia cu
trandolapril şi să fie monitorizaţi până când dispare edemul angioneurotic.
Edemul angioneurotic care apare doar la nivelul feţei, dispare, de obicei, spontan.
Edemul care implică nu doar faţa ci şi glota poate fi ameninţător de viaţă, datorită riscului de
obstrucţie a căilor respiratorii..
La pacienţii afro-americani, comparativ cu pacienţii care nu sunt afro-americani, s-a raportat o
incidenţă mai mare de apariţie a edemului angioneurotic.
Edemul angioneurotic care interesează limba, glota sau laringele impune administrarea subcutanată
imediată a 0,3 - 0,5 ml soluţie epinefrină (1:1000), concomitent cu alte măsuri terapeutice adecvate.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic idiopatic.
Tarka este contraindicat dacă edemul angioneurotic a apărut ca o reacţie adversă la administrarea de
IECA (vezi pct. 4.3).
La pacienţii trataţi cu IECA a fost raportat angioedem intestinal. Acest lucru trebuie luat în considerare
la pacienţii care iau Tarka şi se prezintă cu dureri abdominale (cu sau fără greaţă şi vărsături).
Pacienti cu hipertensiune renovasculară
IECA pot fi utilizaţi până când este iniţiat tratamentul hipertensiunii renovasculare sau, dacă o astfel
de procedură este contraindicată. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale severe și insuficienței
renale este crescut atunci când pacienților cu stenoză de arteră renală unilaterală sau bilaterală
anterioară, li se administrează un IECA. Diureticele pot mări riscul de hipotensiune arterială.
Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modificări minime ale valorilor creatininemiei, chiar și
la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală. Pentru acești pacienți tratamentul trebuie inițiat în
spital, sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici și cu ajustare adecvată a dozei. În timpul
primelor săptămâni de tratament tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt și trebuie monitorizată
funcţia renală şi kaliemia.
5
Neutropenie/agranulocitoză
Riscul de apariţie al neutropeniei pare să fie legat de doză şi de tip şi este dependent de starea clinică a
pacienţilor. La pacienţii fără complicaţii apare rar, dar poate să apară la unii pacienţi cu un grad de
insuficienţă renală, în special când se asociază cu colagenoze vasculare, de exemplu lupus eritematos
sistemic, sclerodermie sau tratament cu imunosupresoare. Efectul este reversibil după întreruperea
IECA.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA
prin administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Tusea
În timpul tratamentului cu IECA poate să apară o tuse uscată, neproductivă care dispare după
întreruperea terapiei.
Hiperpotasemie
În timpul tratamentului cu IECA, poate să apară hiperpotasemia, în special în prezenţa insuficienţei
renale şi/sau a insuficienţei cardiace.
În general, suplimentele cu potasiu sau diureticele care economisesc potasiu nu sunt recomandate în
administrare concomitentă, deoarece pot determina creşterea semnificativă a kaliemiei.
Factori de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, administrarea diureticelor care
economisesc potasiu sau a suplimentelor care conţin potasiu, diabet zaharat, şi/sau disfuncţie
ventriculară stângă datorată unui infarct miocardic.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, se recomandă
monitorizarea frecventă a kaliemiei..
Vârstnici
Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială. Datele
farmacocinetice arată că biodisponibilitatea Tarka este mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii tineri cu hipertensiune arterială.
La unii pacienţi vârstnici, poate să apară o scădere mai pronunţată a tensiunii arteriale decât la ceilalţi.
La iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale.
Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale sau în timpul anesteziei cu agenţi hipotensori,
trandolapril poate bloca formarea de angiotensină II secundar eliberării compensatorii de renină.
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore care necesită anestezie generală, IECA pot
determina hipotensiune arterială, care poate să fie corectată prin medicamente care determină
expansiunea volumului plasmatic.
Tulburări de conducere
La pacienţii cu bloc atrio-ventricular de gradul 1, tratmentul trebuie utilizat cu precauţie (vezi şi pct.
4.3).
Bradicardie
Tarka trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu bradicardie (vezi şi pct. 4.3).
Infarct miocardic acut
6
Deoarece Tarka conţine verapamil, se recomandă folosirea cu prudenţă la pacienţii cu infarct
miocardic acut complicat de bradicardie, hipotensiune marcată sau disfuncţie ventriculară stângă.
Bloc cardiac/ Bloc AV gradul I/Bradicardie/Asistole
Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi SA, prelungeşte timpul de conducere AV şi rareori
poate produce bloc AV gradul II sau III, bradicardie şi în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este
mult mai probabil să apară la pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai
mare la pacienţii în vârstă.
Se recomandă utilizarea cu precauţie deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III
(contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită
discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat de verapamil şi la nevoie instituirea unei terapii
adecvate.
Asistolele sunt de obicei de scurtă durată (câteva secunde sau mai puţin), cu întoarcere spontană la
ritm sinusal normal sau nod AV, cu excepţia celor apărute la pacienţii cu sindrom de boală sinusală.
Dacă revenirea nu este promptă, trebuie iniţiat de urgenţă tratament adecvat.
Antiaritmice, beta-blocante
Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de scădere
a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale potenţate). Bradicardie
asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-a
administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de
verapamil.
Digoxin
Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. Vezi
secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”.
Insuficienţă cardiacă
Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea
iniţierii tratamentului cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.
Inhibitorii de HMG-CoA reductază ("statine") - A se vedea secţiunea „Interacțiuni cu alte
medicamente și alte forme de interacțiune”.
Pacienţii hemodializaţi
La pacienţii hemodializaţi cu membrane de flux înalt de metanil sulfonat de poliacrilonitril (de
exemplu, AN 69) la care se administrează IECA, au apărut mai frecvent reacţii anafilactice.
De aceea, la aceşti pacienţi, aceste membrane nu trebuie utilizate.
Boli în care este afectată transmisia neuromusculară
La pacienţii cu afecţiuni în care este afectată transmisia neuromusculară (miastenia gravis, sindromul
Lambert-Eaton, distrofie musculară avansată Duchenne), Tarka trebuie utilizat cu prudenţă.
Desensibilizare
La pacienţii la care se administrează concomitent IECA şi tratament de desensibilizare pentru veninuri
animale, pot să apară reacţii anafilactice (în unele cazuri ameninţătoare de viaţă).
LDL-afereza
La pacienţii la care se administrează IECA concomitent cu LDL-afereză, pot să apară reacţii
anafilactice ameninţătoare de viaţă.
La aceşti pacienţi, evaluarea trebuie să includă evaluarea funcţiei renale, înainte şi în timpul terapiei.
Determinarea tensiunii arteriale pentru evaluarea răspunsului terapeutic la Tarka, trebuie făcută,
întotdeauna, înainte de administrarea dozei următoare.
Lactoza
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
7
Sodiu
Acest medicament conţine 1,12 mmol (sau 25,77 mg) sodiu/doză. Acest lucru trebuie avut în vedere în
cazul pacienţilor cu regim sodat
controlat.
Litiu
Combinarea litiului cu Tarka nu este recomandată.
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată ca fiind esenţială,
pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să schimbe tratamentul cu IECA cu un
tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alăptare
Utilizarea Tarka nu este recomandată pacientelor care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Deoarece Tarka conţine verapamil, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos.
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul
sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. S-a
demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a glicoproteinei P (P-gp).
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au determinat
scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie
monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Medicamente
administrate
în asociere Posibile efecte ale altor medicamente
asupra verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului (cu
aproximativ 40%) fără efect asupra
timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi
C
max (cu aproximativ 25%)
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului
plasmatic al flecainidei
(cu aproximativ 10%); clearance-ul
plasmatic al verapamilului nu este
influenţat Vezi secţiunea „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”.
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei
(cu aproximativ 35%).
Hipotensiune arterială.
La pacienţii cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă poate să
apară edem pulmonar.
8
Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului hipotensiv
Antihistaminice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%) La fumători clearance-ul a fost
redus într-o proporţie mai mică (cu
aproximativ 11%)
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC a carbamazepinei (cu
aproximativ 46%) în cazul pacienţilor
epileptici, parţial refractari la
tratament.
Cresc concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta poate să
determine apariţia reacţiilor
adverse ale carbamazepinei, cum
sunt: diplopie, cefalee, ataxie şi
ameţeli
Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale
verapamil
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu
aproximativ 15%) Nici un efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale metaboliţilor activi,
desipraminei
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi
C
max (cu aproximativ 28%)
Antigutoase
Colchicină Creşte ASC a colchicinei (de
aproximativ 2 ori) si C
max ( de
aproximativ 1,3 ori) Reduceţi doza de colchicină (vezi
prospectul colchicinei)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), Cmax
(cu aproximativ 94%) şi
biodisponibilitatea orală (cu
aproximativ 92%) a verapamilului.Efectul hipotensiv poate fi redus
Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Antineoplazice
Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi
C
max (cu aproximativ 61%) a
doxorubicinei după administrarea orală
de verapamil La pacienţii cu carcinom pulmonar
cu celule mici
Barbiturice
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al
verapamilului de aproximativ 5 ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax ale buspironei de
aproximativ 3, respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax ale midazolamului
de
aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori.
Beta-blocante
Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
ASC
şi Cmax ale metoprololui, cu
aproximativ 32,5%, respectiv 41% Vezi secţiunea „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”.
Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
9
ASC
şi Cmax ale metoprololului, cu
aproximativ 65%, respectiv 94%
Glicozide tonicardiace
Digitoxină Scade clearance-ul total (cu
aproximativ 27%) şi clearance-ul
extrarenal al digitoxinei (cu
aproximativ 29%).
Digoxină La subiecţii sănătoşi: creşte Cmax cu
aproximativ
44%, creşte concentraţia la
12 ore (cu aproximativ 53%),
creşte
concentraţia plasmatică la starea de
echilibru cu aproximativ 44%, creşte
ASC
a digoxinei (cu aproximativ 50%). Se recomandă reducerea dozei de
digoxină. De asemenea, vezi
secţiunea „Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare”.
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu
aproximativ 25% şi cu aproximativ
40% pentru izomerul S, respectiv
scăderea clearance-ului pentru R-
verapamil şi S-verapamil.Cimetidina reduce clearance-ul
verapamilului la administrarea
intravenoasă a verapamilului.
Imunologice/Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte
concentraţia plasmatică la starea de
echilibru, Cmax cu aproximativ 45%.
Everolimus Everolimus: creşte ASC (de
aproximativ 3,5 ori) şi creşte C
max (de
aproximativ 2,3 ori)
Verapamil: creşte concentraţia minimă
măsurată înainte de administrarea
următoarei doze (de aproximativ 2,3
ori) Pot fi necesare determinări ale
concentraţiei şi ajustări ale dozelor
pentru everolimus.
Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de
aproximativ 2,2 ori) Creşte ASC
pentru S-verapamil (de aproximativ
1,5 ori). Pot fi necesare determinări ale
concentraţiei şi ajustări ale dozelor
pentru sirolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale tacrolimus.
Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază)
Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei.
Creşte ASC a verapamilului cu
aproximativ 43%.
Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale lovastatinei.
Creşte ASC pentru verapamil (cu
aproximativ 63%) şi C
max (cu
aproximativ 32%).
Simvastatină Creşterea ASC şi Cmax ale simvastatinei
de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6
ori.
Antagonişti ai serotoninei
Almotriptan Creşterea ASC şi Cmax ale
almotriptanului cu aproximativ 20%,
respectiv 24%.
Uricozurice
Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade Efectul hipotensiv al verapamilului
poate fi redus.
10
biodisponibilitatea cu aproximativ
60%.
Anticoagulante
Dabigatran Se preconizează că administrarea
concomitentă de verapamil și
dabigatran determină o creștere a
concentrațiilor plasmatice de
dabigatran. Trebuie exercitată
precauție din cauza riscului de
sângerare. La administrarea
concomitentă de dabigatran etexilat
(150 mg) cu verapamil cu administrare
orală, C
max și ASC ale dabigatranului
au fost crescute, dar amploarea acestei
variații diferă în funcție de momentul
administrării și formula de verapamil.
Expunerea la dabigatran a fost crescută
la administrarea de verapamil 240 mg
cu eliberare prelungită (creștere a C
max
cu aproximativ 90% și a ASC cu
aproximativ 70%). Se recomandă supravegherea
clinică atentă la administrarea de
verapamil în asociere cu
dabigatran etexilat și mai ales în
caz de apariție a sângerărilor, în
special la pacienții cu insuficiență
renală ușoară până la moderată.
Alte terapii cardiace
Ivabradină Este contraindicată administrarea
concomitentă a verapamilului cu
ivabradină datorită efectului de
potențare a scăderii frecvenței
cardiace. (vezi secțiunea ,,Contraindicații’’)
Altele
Suc de
grapefruit Creşterea ASC pentru
R-verapamil cu aproximativ 49% şi cu
aproximativ 37% pentru S-verapamil,
respectiv creşterea C
max pentru R-
verapamil (75%) şi pentru S-verapamil
(51%). Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare şi clearance-
ul renal nu se modifică. Timpul de înjumătăţire la
eliminare şi clearance-ul renal nu
sunt afectate. Prin urmare, sucul de
grapefruit nu trebuie ingerat cu
verapamil.
Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru medicamentul de
referinţă cu aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru medicamentul
de studiu, respectiv scăderea C
max.
Alte interacţiuni medicamentoase ale clorhidratului de verapamil şi informaţii suplimentare
despre interacţiunile medicamentoase:
Medicamente antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Cresc efectul hipotensor al Tarka.
Agenţi antivirali HIV
Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării al unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate
în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se
recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil.
Litiu
11
Neurotoxicitate severă determinată de litiu a fost raportată în timpul administrării concomitente de
litiu şi IECA, fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea,
adăugarea în scema de tratament clorhidratului de verapamil la pacienţii aflaţi în tratament stabil cu
litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului seric al litiului. Pacienţii care primesc
concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Beta-blocante intravenoase
Beta-blocantele intravenoase nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Tarka (vezi pct. 4.3).
Verapamil administrat concomitant cu beta-blocante poate produce tulburări puternice de conducere
AV, în unele cazuri bradicardie – de asemenea, poate apărea depresia cardiacă.
Miorelaxante
Efectul miorelaxantelor (cum sunt blocanţii neuromusculari) poate să fie potenţat. Datele clinice şi
studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea blocantelor
neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de clorhidrat de
verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele medicamentoase sunt
administrate concomitent.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Similar tuturor medicamentelor antihipertensive, antiinflamatoarele nesteroidiene (incluzând acidul
acetilsalicilic în doză mare administrat în doze antiinflamatoare) poate să apară o scădere a efectului
antihipertensiv al trandaloprilului. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale în
cazul în care pacienţilor cărora li se administrează trandalopril le este adăugat sau întrerupt
medicamentul antiinflamator nesteroidian. În plus, s-a arătat că AINS şi IECA exercită un efect aditiv
de creştere a kaliemiei, în timp ce funcţia renală poate să scadă. Aceste efecte sunt, în principiu,
reversibile şi apar la pacienţii cu funcţie renală compromisă.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evitată administrarea IECA în asociere cu antiinflamatoare
nesteroidiene, incluzând acidul acetilsalicilic, cu excepţia situaţiei în care acidul acetilsalicilic este
administrat în doză mică ca inhibitor al agregării plachetare. Administrarea în asociere a acidului
acetilsalicilic cu verapamil poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse ale acidului acetilsalicilic
(poate creşte riscul de sângerare).
Alcoolul etilic
Creşte concentraţia plasmatică a alcoolului etilic. Creşte riscul de hipotensie.
Inhibitori ai reductazei HMG-CoA
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii
cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza minimă eficace şi crescută treptat. S-a
raportat creşterea riscului de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a
verapamil cu doze mari de simvastatină. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o
reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este
adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu
simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin
probabil ca acestea să interacţioneze cu verapamil.
Interacţiuni medicamentoase ale trandolapril
Deoarece Tarka conţine trandolapril, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos:
12
Terapia cu diuretice
Administrarea concomitentă cu diuretice sau cu alţi agenţi antihipertensivi, poate potenţa răspunsul
antihipertensiv al trandolapril . Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente cu potasiu: IECA
atenuează pierderile de potasiu induse de diuretice.
Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimente
cu potasiu sau săruri de potasiu, pot determina creşteri ale potasemiei, în special în cazul insuficienţei
renale. Trandolaprilul poate atenua pierderea potasiului cauzată de diureticele tiazidice.
Blocantele receptorilor angiotensinei II, Aliskiren
Datele disponibile din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă a IECA, blocantelor receptorilor
angiotensinei II sau aliskiren este asociată cu o frecvenţă mai mare de apariţie a evenimentelor adverse
cum sunt hipotensiunea, hiperkaliemia şi afectarea funcţiei renale (incluzând insuficienţa renală acută)
comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii, 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi 5.1 Proprietăţi
farmacodinamice).
Antidiabetice
Ca şi IECA, administrarea concomitentă a antidiabeticelor (insulină sau agenţi hipoglicemianţi) pot
cauza potenţarea efectului hipoglicemiant, cu risc mai mare de hipoglicemie.
Litiu
Trandolaprilul poate reduce eliminarea litiului. Este necesară monitorizarea frecventă a nivelului seric
de litiu.
Aur
Reacţii nitritoide (simptomele includ înroşirea fetei, greaţă, vărsături şi hipotensiune) au fost raportate
cu o frecvenţă rară la pacienţi aflaţi în terapie cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi administrare
concomitentă de IECA, inclusiv Tarka.
Altele
Au fost raportate reacţii anafilactoide la membranele din poliacrilonitril cu flux crescut, utilizate în
hemodializă la pacienţii trataţi cu IECA. Ca şi alte antihipertensive din aceeaşi clasă, această
combinaţie trebuie evitată atunci când se prescriu IECA la pacienţi cu dializă renală.
Efectul hipotensor al anumitor anestezice inhalatorii poate fi înbunătăţit prin administrare de IECA.
Alopurinolul, citostaticele sau imunosupresoarele, corticosteroizii sistemici sau procainamida pot
creşte riscul de leucopenie, dacă sunt utilizate concomitent cu IECA.
Antiacidele pot cauza reducerea biodisponibilităţii IECA.
Efectul antihipertensiv al IECA poate fi redus de simpatomimetice. Pacienţii necesită supraveghere
atentă.
Ca toate antihipertensivele, combinaţia cu antidepresive triciclice şi neuroleptice creşte riscul de
hipotensiune ortostatică.
Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile
medicamentoase
- Dantrolen: Nu se recomandă utilizarea concomitentă a verapamilului cu dantrolen.
- Narcotice /antipsihotice: poate să apară hipotensiune arterială ortostatică.
- Medicamente deprimante ale cordului: folosirea concomitentă a verapamil şi a medicamentelor
cardiodepresive, cum ar fi medicamentele care inhibă generarea şi conducerea impulsurilor
cardiace (de exemplu blocante beta-adrenergice, antiaritmice, anestezice inhalatorii), pot produce
efecte nedorite adiţionale.
- Digoxină: utilizarea concomitentă a digoxinei şi a verapamilului a determinat creşterea cu 50-75%
a concentraţiei plasmatice a digoxinei, necesitând scăderea dozei de digoxină.
13
- Hipoglicemiante: datorită scăderii glicemiei, în cazuri individuale, poate să fie necesară, în special
la începutul tratamentului, ajustarea dozei de antidiabetice sau de Tarka.
- S-a demonstrat că unele alimentele scad rata de absorbţie dar nu şi proporţia absorbţiei
verapamilului. De aceea, se recomandă administrarea medicamentului cu jumătate de oră înainte
de micul dejun (vezi pct.4.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să
schimbe tratamentul cu IECA cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunererea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA
trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi
4.4).
Verapamilul poate inhiba contracţiile, dacă este utilizat în ultima parte a sarcinii. De asemenea, luând
în considerare proprietăţile farmacologice, nu pot fi excluse apariţia bradicardiei şi hipotensiunii la făt.
Alăptarea
Tarka este contraindicat pe perioada alăptării.
Verapamilul este excretat în cantităţi mici în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind utilizarea
trandolapril în timpul alăptării.
Pe perioada alăptării, nu se recomandă utilizarea Tarka, ci este de preferat să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a
nou-născutului prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să vizeze efectele tratamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Chiar dacă nu sunt date disponibile, nu a putut fi exclusă apariţia unor efecte, deoarece Tarka poate
determina apariţia de ameţeli sau fatigabilitate.
Verapamilul poate creşte nivelul alcoolului în sânge şi poate încetini eliminarea lui. Prin urmare,
efectele alcoolului pot fi exagerate.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale Tarka sunt similare cu cele ale substanţelor sale active componente sau cu ale
claselor din care fac parte acestea.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt agravarea tusei, cefalee, constipaţie, vertij, ameţeli şi bufeuri
(vezi tabelul de mai jos).
14
Reacţiile adverse raportate spontan sau observate în studiile clinice sunt prezentate în tabelul de mai
jos.
Pentru fiecare organ sau sistem, reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând
următoarea convenţie: reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile), inclusiv cazurile izolate.
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Herpes simplex
Bronşită
Infecţii respiratorii ale tractului
superior – faringită, sinuzită*,
rinită*, glosită*
Infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Leucopenie
Pancitopenie
Trombocitopenie
Agranulocitoză
Valori mici ale hemoglobinei
Valori mici ale hematocritului
Anemie hemolitică*
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută Hiperlipemie
Anorexie
Apetit crescut
Hiperpotasemie
Hipercolesterolemie
Hiperglicemie
Hiponatriemie
Hiperuricemie
Gută
Valori enzimatice anormale
Tulburări psihice Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Agresivitate
Anxietate
Depresie
Nervozitate
Insomnie
Tulburări de somn*
Halucinaţii
Libidou scăzut
Stare confuzională*
15
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Ameţeli
Cefalee
Tremor
Somnolenţă
Sincopă
Tulburări de echilibru
Insomnie
Parestezii sau hiperestezii
Sincopă sau insuficienţă
circulatorie acută cu pierderea
conştienţei
Tulburări ale gustului
Hemoragie cerebrală
Atac ischemic tranzitoriu*
Accident cerebrovasular
Mioclonii
Migrenă
Tulburare extrapiramidală
Paralizie (Tetrapareză)
Tulburări oculare Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Vedere anormală/înceţoşată
Blefarită
Edem conjunctiv
Tulburări oculare
Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută Vertij
Tinitus
16
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări cardiace şi tulburări vasculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Bloc atrio-ventricular gradul I
Bufeuri
Hipotensiune arterială
ortostatică
Şoc
Hipotensiune
Înroşirea feţei
Palpitaţii
Angină pectorală
Fibrilaţie atrială
Bloc atrio-ventricular complet
Bloc atrio-ventricular
nespecificat
Bradicardie
Stop cardiac
Insuficienţă cardiacă
Tahicardie
Fluctuaţii ale tensiunii arteriale
Infarct miocardic
Bloc atrio-ventricular (stadiul
II şi III)
Bradicardie sinusală
Stop sinusal
Asistole
Aritmie
Tahicardie ventriculară
Ischemie cardiacă
Electrocardiogramă anormală
Hipertensiune
Angiopatie
Tulburări vasculare periferice
Varice
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Tuse
Astm bronşic
Dispnee
Sinuzită
Bronhospasm
Inflamaţia tractului respirator
superior
Congestia tractului respirator
superior
Tuse productivă
Inflamaţia faringelui
Durere orofaringiană
Epistaxis
Tulburări respiratorii
17
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Teste hepatice anormale
Hiperbilirubinemie
Colestază
Hepatită
Icter
Icter colestatic*
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Constipaţie
Dureri abdominale/ Disconfort
abdominal
Diaree
Tulburări gastro-intestinale
nespecificate
Greaţă
Xerostomie/gât uscat
Pancreatită
Vărsături
Dispepsie
Gastrită
Flatulenţă
Hiperplazie gingivală
Hematemeză
Ileus
Angioedem intestinal *
Tulburări cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Edem facial
Prurit
Erupţie cutanată
Hiperhidroză
Alopecie
Tulburări ale pielii
nespecificate
Edem angioneurotic (vezi pct.
4.4)
Eritem multiform
Dermatită
Psoriazis
Urticarie
Sindrom Stevens-Johnson
Necroliză epidermică toxică
Purpură
Eczeme
Acnee
Piele atopică
18
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjuctiv Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Artralgii
Mialgii
Slăbiciune musculară
Durere de spate
Dureri ale extremităţilor
Osteoartrită
Dureri ale oaselor
Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Poliurie
Azotemie
Insuficienţă renală acută* (vezi
pct. 4.4)
Poliakiurie
Tulburări ale aparatului genital şi ale
sânului Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Ginecomastie
Disfuncţie erectilă
Galactoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Dureri precordiale
Fatigabilitate
Astenie
Edem periferic
Edem nespecificat
Pirexie
Stare de rău
Stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Creşterea fosfatazei alcaline
Creşterea potasemiei
Creşterea transaminazelor
Creşterea imunoglobulinelor
Creşterea gama-glutamil-
transferazei
Creşterea lactat-
dehidrogenazei serice
Creşterea lipazei
Creşterea alanin-
aminotransferazei
Creşterea aspartat-
aminotransferazei
Creşterea enzimelor hepatice
Creşterea creatininei serice
Creşterea ureei în sânge
Creşterea prolactinei în sânge
* Indică Recţiile Adverse raportate pentru IECA
19
Alte reacţii adverse care nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate ca
aparţinând IECA:
- Tulburări cutanate şi ale ţesutului celular subcutanat: ocazional, reacţiile de hipersensibilitate pot
fi însoţite de febră, mialgii, artralgii, eozinofilie şi/sau de creşterea valorilor anticorpilor
antinucleari (ANA).
Ocazional, hipotensiunea arterială simptomatică sau severă a apărut după începerea terapiei cu IECA.
Aceasta apare în special la anumite grupe de risc, cum sunt pacienţii care au sistemul renină-
angiotensină-aldosteron stimulat.
Următoarele reacţii adverse nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate
ca aparţinând blocantelor fenilalchilaminice ale canalelor de calciu:
- Tulburări endocrine: a fost descrisă hiperprolactinemie.
- Tulburări ale sistemului nervos: în anumite cazuri, pot să apară simptome extrapiramidale (boala
Parkinson, coreoatetoză, distonie). Până în prezent, experienţa clinică a arătat că aceste simptome
dispar la întreruperea terapiei. Au fost raportate cazuri izolate de miastenie gravis, sindrom
miastenic (cum este sindromul Eaton-Lambert) şi cazuri avansate de distrofie musculară
Duchenne.
- Tulburări gastro-intestinale: hiperplazia gingivală după tratamentul de lungă durată este foarte rară
şi reversibilă la întreruperea tratamentului.
- Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: a fost raportată eritromelalgia. În cazuri izolate, au
apărut reacţii alergice cutanate cum este eritemul.
- Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: a fost raportată galactoree.
La pacienţii cu angină pectorală sau boală cerebrovasculară la care se administrează verapamil,
hipotensiunea arterială severă poate determina apariţia de infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
După punerea pe piaţă, a fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) în legătută cu utilizarea
verapamilului în asociere cu colchicină. Cauza posibilă este trecerea barierei hematoencefalice de către
colchicină, datorită inhibării CYP3A4 şi a P-gp de către verapamil. Nu este recomandată utilizarea
concomitentă a verapamilului cu colchicina (vezi punctul 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu această combinaţie medicamentoasă.
Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 16 mg trandolapril. Această doză nu a
determinat apariţia de semne sau simptome de intoleranţă.
În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei
verapamil: hipotensiune arterială, bradicardie, bloc atrio-ventricular, asistolie şi inotropism negativ.
Au apărut cazuri de letalitate ca urmare a supradozajului.
În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei
IECA: hipotensiune severă, şoc, stupoare, bradicardie, tulburări electrolitice, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, ameţeli, anxietate şi tuse.
20
Tratament:
După ingestia unei supradoze de Tarka, trebuie luat în considerare lavajul intestinal complet.
Absorbţia ulterioară de verapamil prezent în tractul gastro-intestinal trebuie prevenită prin lavaj
gastric, administrarea unui adsorbant (cărbune activat) şi a unui laxativ.
În afară de măsurile generale de susţinere ca răspuns la hipotensiunea arterială severă de exemplu
menţinerea unui volum sanguin circulator adecvat prin administrarea de plasmă sau de substanţe care
determină expansiunea volumului plasmatic, poate fi necesară stimularea cardiacă cu medicamente
inotrop pozitive, cum sunt dopamina, dobutamina sau izoprenalina.
Tratamentul supradozajului cu Tarka trebuie să fie de susţinere. Tratamentul supradozajului datorat
verapamilului include administrarea de calciu parenteral, stimulare beta-adrenergică şi lavaj
gastrointestinal. Datorită potenţialului de absorbţie întârziată a verapamilului cu eliberare modificată
din componenţa Tarka, pacienţii pot necesita spitalizare şi ţinere sub observaţie până la 48 de ore.
Clorhidratul de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă.
Tratamentul recomandat pentru supradozajul cu verapamil este perfuzia intravenoasă cu soluţie
izotonă de clorură de sodiu.Dacă apare hipotensiunea, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă
este disponibil, se recomandă tratamentul perfuzabil cu angiotensină-2 şi/sau catecolamine
administrate intravenos. Dacă ingestia de medicament a fost recentă, trebuie luate măsuri de eliminare
a trandolaprilului (de exemplu: emeză, lavaj gastric, administrarea de adsorbanţi şi de sulfat de sodiu).
Nu se ştie dacă trandolaprilul (sau metabolitul său activ trandolaprilat) poate fi eliminat prin
hemodializă. În caz de bradicardie rezistentă la terapie, se recomandă montarea unui pacemaker.
Trebuie monitorizate frecvent semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si blocante
ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB10.
Tarka este o combinaţie fixă între un blocant al canalelor de calciu, verapamil care scade frecvenţa
cardiacă şi un IECA - trandolapril.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Verapamil
Acţiunea farmacologică a verapamilului se datorează inhibării influxului de calciu prin canalele lente
ale membranei celulare a celulelor musculare netede vasculare şi ale celulelor sistemului de conducere
şi contractile de la nivelul cordului.
Mecanismul de acţiune al verapamilului determină următoarele efecte:
- Vasodilataţie arterială
Verapamilul scade tensiunea arterială atât în repaus cât şi la un anumit grad de efort prin dilatarea
arteriolelor periferice.
Această scădere a rezistenţei totale periferice (post sarcină) scade necesarul miocardic de oxigen şi
consumul de energie.
- Scăderea contractilităţii miocardice
Activitatea inotrop negativă a verapamilului poate fi compensată prin scăderea rezistenţei totale
periferice. Indexul cardiac nu va fi scăzut decât la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
preexistentă.
Verapamilul nu interferă cu reglarea simpatică a cordului, deoarece nu blochează receptorii beta-
adrenergici.
De aceea, bronhospasmul sau afecţiunile similare, nu reprezintă contraindicaţii pentru verapamil.
21
Trandolapril
Trandolaprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).
Renina este o enzimă endogenă sintetizată de rinichi şi eliberată în circulaţie unde transformă
angiotensinogenul în angiotensină I, o decapeptidă relativ inactivă.
Angiotensina I este apoi convertită de către enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidaza,
în angiotensină II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic, responsabil pentru vasoconstricţia
arterială şi pentru creşterea tensiunii arteriale, precum şi pentru stimularea secreţiei de aldosteron de
către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a
angiotensinei II, care determină scăderea activităţii vasoconstrictoare şi scăderea secreţiei de
aldosteron. Cu toate că scăderea acestuia din urmă este mică, poate să apară o mică creştere a
concentraţiei plasmatice a potasiului, însoţită de pierderi de sodiu şi fluide. Oprirea feed-back-ului
negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină determină o creştere a activităţii reninei
plasmatice.
O altă funcţie a enzimei de conversie este degradarea bradichininei, o chinină puternic vasodilatatoare,
la metaboliţi inactivi. De aceea, inhibarea ECA determină o creştere a activităţii sistemului kalikrein
kininei circulante şi locale, care contribuie la vasodilataţia periferică prin activarea sistemului
prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al IECA şi să fie
responsabil pentru anumite reacţii adverse. La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea IECA
determină scăderea tensiunii arteriale ortostatice şi în clinostatism, în aceeaşi măsură, fără creşterea
compensatorie a alurii ventriculare. Rezistenţa arterială periferică este scăzută cu nici o modificare sau
cu creşterea fracţiei de ejecţie. Există o creştere a fluxului sanguin renal, iar rata filtrării glomerulare
este, în general, nemodificată. Obţinerea unei scăderi optime a tensiunii arteriale poate necesita, la unii
pacienţi, mai multe săptămâni de tratament. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului
de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii
arteriale.
Efectul antihipertensiv al trandolaprilului se instalează după o oră de la administrare şi durează cel
puţin 24 ore, iar trandoraprilul nu interferă cu pattern-ul circadian al tensiunii arteriale.
Tarka
Nici studiile la animal, nici cele la voluntari sănătoşi nu au putut demonstra interacţiuni
farmacocinetice sau interacţiuni între verapamil şi trandorapril.
De aceea, activitatea sinergică observată la aceste două medicamente se datorează acţiunilor
farmacodinamice complementare.
În studiile clinice, Tarka a fost mai eficace în scăderea tensiunii arteriale crescute decât oricare dintre
cele două substanţe active, singure.
În studiile pe termen lung, Tarka a dovedit siguranţă şi bună tolerabilitate.
Efecte observate la pacienţi hipertensivi cu boala coronariană:
În Studiul internaţional efectuat cu Verapamil/Trandolapril (INVEST), randomizat, deschis, orb,
efectuat la 22576 de pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, cu hipertensiune cunoscută şi boală
coronariană criteriul final principal de evaluare a fost investigarea mortalităţii şi morbidităţii terapiei
cu verapamil comparativ cu o terapie cu atenolol. Subiecţilor din ambele grupuri li s-au administrat
doze ajustate până la doza maximă tolerată şi/sau tratament antihipertensiv în afara studiului.
Trandolapril a fost recomandat la toţi pacienţii cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau insuficienţă
cardiacă indiferent de grupul de tratament. Perioada medie de urmărire a fost de 2,7 ani. Strategia de
tratament cu verapamil a fost echivalentă cu strategia de tratament cu atenolol în prevenirea
mortalităţii de orice cauză, infarct miocardic sau accident vascular cerebral la pacienţii cu
hipertensiune arterială şi boală coronariană. Controlul tensiunii arteriale a fost similar pentru ambele
grupuri în cei 2 ani de urmărire. Mai mult de 80% din pacienţi au avut nevoie de asocierea a 2 sau mai
multe medicamente pentru controlul tensiunii arteriale. Trandolapril a fost administrat ca terapie
alternativă la 63% din pacienţi în grupul tratat cu verapamil şi la 52% din pacienţi în grupul tratat cu
atenolol. Mai mult de 70% din totalul pacienţilor incluşi în studiul INVEST au atins valoarea ţintă a
tensiunii arteriale
< 140/90 mm Hg. Pacienţii cu risc crescut cum sunt cei cu diabet zaharat sau boală
renală, au trebuit să atingă valori mai mici ale tensiuni arteriale pentru a fi consideraţi controlaţi. În
general, reacţiile adverse raportate au fost minime şi similare ca frecvenţă între cele două grupuri, cu
scheme terapeutice diferite.
22
Studii la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică
Două
studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a IECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi IECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Studii la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 sau insuficienţă renală (RFG < 60
ml/min/1,73m
2.)
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un IECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină
II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau
ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor
adverse. Decesul din cauze cardiovasculare şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente
numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a
administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie,
hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Tarka
Comprimatele Tarka sunt comprimate filmate şi conţin un înveliş astfel realizat încât să asigure
eliberarea susţinută a clorhidratului de verapamil şi separat un înveliş destinat eliberării imediate a
trandolaprilului.
Deoarece nu există interacţiuni farmacocinetice cunoscute între verapamil şi trandolapril sau
trandolaprilat, parametrii farmacocinetici ai fiecăreia dintre cele două substanţe active sunt valabili şi
pentru combinaţia fixă.
Verapamil
Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi
enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12 metaboliţi
identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului şi reprezintă
6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale norverapamilului şi
verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în cazul administrării unei
doze pe zi.
Absorbţie
Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală.
Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu
eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ 33%,
datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de aproximativ 2 ori
23
mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale verapamilului sunt atinse în 1-2
ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5 ore după administrare formulării cu
eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a norverapamilului este atinsă după aproximativ
1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu
eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului.
Distribuţie
Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 – 6,8 L/kg la
subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.
Metabolizare
Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul este
metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La
subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic
extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori
identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar norverapamilul
are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului-părinte), observat pe un
studiu pe câini.
Eliminare
După administrări repetate, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al verapamilului
este de 8 ore.
Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16% din
doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub formă
de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este apropae la fel de mare ca şi fluxul
sanguin hepatic, aproximativ 1L/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 L/h/kg).
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:sunt disponibile informaţii limitate referitoare la farmacocinetica în categoria
populaţiei pediatrice. Dupa administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire mediu al verapamilului
a fost de 9,17 ore şi clearance-ul mediua fost de 30 L/h, în timp ce pentru un adult de 70 kg, este de
aproximativ 70 L/h. Concentraţiile plasmatice la echilibru par să fie mai ceva mai mici la populaţia
pediatrică după administrarea orală, în comparaţie cu cele observate la adulţi.
Vârstnici: Vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de
înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al
verapamilului nu este dependent de vârstă.
Insuficineţă renală: Funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii verapamilului,
după cu s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţii
cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: Biodisponibilitatea şi timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la
pacienţii cu funcţie hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de
distribuţie mai mare. Cu toate acestea, la pacienţii cu disfuncţie hepatică compensată farmacocinetica
verapamilului este nemodificată.
Trandolapril
Trandolaprilul este hidrolizat la metabolitul activ diacid, trandolaprilat. La administrarea de doze
multiple de trandolapril, concentraţia la echilibru de trandolaprilat este atinsă în aproximativ patru zile,
atât la voluntari sănătoşi cât şi la pacienţi hipertensivi, tineri sau vârstnici.
24
Absorbţie
După administrarea orală, trandolaprilul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime de
trandolapril sunt atinse în aproximativ o oră după administrare. Biodisponibilitatea absolută a
trandolapril este de aproximativ 10%. Absorbţia este 40-60% din doză şi este independentă de ingestia
de alimente. Valorile mediane maxime ale concentrației plasmatice de trandolapril sunt atinse după 3
până la 8 ore.Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilat după administrarea de trandolapril este de
aproximativ 13%. Alimente nu afectează Cmax sau ASC ale trandolaprilat.
Distribuţie
Trandolaprilul se elimină rapid din plasmă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
trandolaprilului este sub 1 oră.
Trandolaprilul este hidrolizat în plasmă la trandolaprilat, un inhibitor specific al enzimei de conversie
a angiotensinei. Procentul de trandolaprilat format este independent de ingestia de alimente.
Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a trandolaprilatului este 4-6 ore.
Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilatului, după o doză de trandolapril este de 13%.
Trandolaprilatul se leagă de proteinele plasmatice într-un procent de peste 80%. Volumul de
distribuţie al trandolapril este de aproximativ 18 litrii. Trandolaprilatul are mare afinitate faţă de ECA
şi acesta este un proces saturabil.
Legarea de proteinele plasmatice a trandolaprilatului este dependentă de concentraţie şi variază de la
65% la 1000 ng/ml până la 94% la 0,1 ng/ml indicând saturaţia legării de proteinele plasmatice la
concentraţie crescută.
Metabolizare
Trandolapril este hidrolizat de esteraze la metabolitul activ diacid, trandolaprilat.
Eliminare
La voluntarii sănătoși, trandolapril dispare rapid din plasmă cu un timp de înjumătățire mediu mai mic
de o oră. După administrarea mai multor prize unice zilnice, concentraţia plasmatică a
trandolaprilatului la starea de echilibru se atinge după aproximativ 4 zile atât la voluntarii sănătoşi cât
şi la pacienţii tineri şi vârstnici cu hipertensiune arterială.
La concentraţia de echilibru, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al trandolaprilat
este între 15 şi 23 ore, implicând o mică parte din medicamentul administrat.
După administrarea orală a trandolaprilului marcat radioactiv, o treime din trandolaprilul marcat
radioactiv se regăseşte în urină şi două treimi în materiile fecale. Aproximativ 9-14% din cantitatea de
trandolapril administrată se elimină sub formă de trandolaprilat în urină. O cantitate neglijabilă de
trandolapril nemodificat este eliminată prin urină (<0,5%). Clearance-ul plasmatic total al trandolapril
şi trandolaprilat după administrarea unei doze i.v. de 2 mg este în jur de 52 litrii pe oră, respectiv 7
litrii pe oră. Clearance-ul renal al trandolaprilatului variază între 0,15 şi 4 litrii pe oră, dependent de
doză.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescen
ţi: Farmacocinetica trandolapril nu a fost evaluată la pacienţi cu vârsta mai mică de
18 ani.
Vârstnici: Farmacocinetica trandolapril a fost investigată la pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de
ani) de ambele sexe. Concentratiile plasmatice ale trandolapril sunt crescute la pacienţii vârstnici
hipertensivi. Dar concentratiile plasmatice de trandolaprilat şi inhibarea activităţii ECA este similară
atât la pacienţii tineri hipertensivi, cât şi la cei vârstnici.
Rasă: Diferenţele farmacocinetice nu au fost evaluate în funcţie de rasă.
Insuficienţă renală: Comparativ cu subiecţii normali, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi
trandolaprilat sunt de aproximativ două ori mai mari şi clearance-ul renal este redus cu aproximativ
25
80% la pacienţii cu clearance-ul creatininei sun 30 ml/min şi la pacienţi hemodializaţi. Este
recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică uşoară până la moderată,
datorată alcoolului, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi trandolaprilat au fost de nouă respectiv
două ori mai mari comparativ cu cele atinse la subiecţii sănătoşi, dar inhibarea activităţii ECA nu a
fost afectată. Scăderea dozelor trebuie luată în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3. Date preclinice de siguranţă
La animale, efectele de toxicitate generală au fost observate doar la expuneri care au fost suficient de
mari comparativ cu expunerea maximă la om, pentru a evalua siguranţa la om.
Evaluarea genotoxicităţii nu a arătat nici un fel de riscuri la om.
Studiile la animal au arătat că IECA tind să aibă reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fătului,
determinând moartea acestuia şi malformaţii congenitale, în special la nivelul craniului.
Se pare că aceste malformaţii craniene se datorează activităţii farmacologice a acestor medicamente şi
sunt legate de oligohidramniosul determinat de IECA. De asemenea, aceste anomalii se pot datora
parţial şi ischemiei determinate de hipotensiunea maternală şi scăderii irigaţiei sanguine placentare
care conduce la scăderea aportului de oxigen şi substanţe nutritive către făt.
Nu sunt dovezi privind potenţialul carcinogenetic pentru trandolapril sau verapamil.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Povidonă Mr 29000, K 25
Hipromeloză 2910 6 mPa.s
Stearilfumarat de sodiu
Celuloză microcristalină
Alginat de sodiu-matrice
Povidonă Mr 45000, K 30
Stearat de magneziu
Hipromeloză 2910 15 mPa.s
Hidroxipropilceluloză 7 mPa.s
Macrogol 400
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de siliciu anhidru
Docusat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
26
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere PVDC-PVC/Al a câte 14 comprimate cu eliberare modificată.
6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173, Hanovra
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9157/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tarka 180 mg/2 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine 180 mg clorhidrat de verapamil şi 2 mg de
trandolapril.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 107 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată
Comprimate ovale, de culoare roz, marcate pe o faţă cu „182”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tarka este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune
arterială a fost normalizată cu substanţele active administrate separat, în aceeaşi proporţie a dozelor
sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este bine controlată cu trandolapril sau cu verapamil,
administrate ca tratament unic.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare modificată Tarka, o dată pe zi.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
2
Categorii speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tarka la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită.
Tarka este contraindicat la copii şi adolescenţi (< 18 ani) (vezi şi pct. 4.3).
Vârstnici (peste 65 de ani)
Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici hipertensivi.
Datele farmacocinetice arată că Tarka are biodisponibilitate sistemică mai mare la pacienţii
hipertensivi vârstnici comparativ cu cei tineri. La unii pacienţi în vârstă poate apărea mai pronunţat
efectul hipotensor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Doza uzuală recomandată este de un comprimat cu eliberare modificată Tarka, o dată pe zi,
administrată dimineaţa cu cel puţin o jumătate de oră înainte sau după micul dejun şi aproximativ la
aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi.
Se recomandă creşterea treptată a dozei componentelor. Se poate lua în considerare trecerea directă de
la monoterapie la combinaţia fixă atunci când este cazul din punct de vedere clinic.
Insuficienţă renală
Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica
clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri
raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu
funcţie renală alterată.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Tarka este contraindicat pacienţilor care au ciroză hepatică cu ascită (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Tarka este contraindicat la:
- Hipersensibilitate la trandolapril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) şi/ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1;
- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani;
- Pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti beta-adrenergici pe cale intravenoasă (excepţie: în
terapie intensivă).
Deoarece Tarka conţine clorhidrat de verapamil, este contraindicat în:
- Şoc cardiogenic;
- Infarct miocardic recent cu complicaţii;
- Bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau 3, fără pacemaker;
- Bloc sino-atrial;
- Boală de nod sinusal la pacienţii fără pacemaker;
- Insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă la mai puţin de 35%, şi/sau presiune capilară
pulmonară blocată la mai mult de 20 mm Hg ;
- Fibrilaţie atrială sau flutter atrial în condiţii de fascicul accesor (sindrom Wolff-Parkinson-
White sau Lown-Ganong-Levine) deoarece pot determina creşterea conducerii pe calea
anormală şi pot precipita apariţia fibrilaţiei ventriculare;
- Asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5);
- Insuficienţă cardiacă congestivă;
- Dializă;
- Ciroză hepatică cu ascită;
- Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă;
- Post-transplant renal;
- Hiperaldosteronism primar;
3
Deoarece Tarka conţine trandolapril, este contraindicat în:
- Antecedente de edem angioneurotic asociat cu tratament anterior cu IECA;
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic;
- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6);
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
- Dializă;
- Ciroză hepatică cu ascită;
- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
La pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice, în special în cazul în care acest tratament a fost recent
instituit, scăderea tensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu trandolapril poate fi excesivă.
În anumite situaţii, Tarka poate determina, ocazional, hipotensiune arterială simptomatică (după doza
iniţială de trandolapril precum şi după creşterea dozei de trandolapril).
Acest risc este crescut la pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron stimulat (de exemplu,
depleţie volemică sau de sodiu, datorată utilizării diureticelor, unei diete sărace în sodiu, dializei,
deshidratării, diareei sau vărsăturilor, scăderii funcţiei ventriculare stângi, hipertensiunii
renovasculare).
La aceşti pacienţi depleţia de sare sau depleţia volemică trebuie corectate anterior şi terapia trebuie
iniţiată în spital.
Pacienţii care au hipotensiune arterială la începutul terapiei, trebuie aşezaţi în clinostatism şi pot
necesita expansiune volemică prin administrarea de fluide orale sau prin administrare intravenoasă de
soluţii saline.
Tratamentul cu Tarka poate fi, în general, continuat după ce volumul sanguin şi tensiunea arterială au
fost corectate eficient.
Riscul apariţiei efectelor hipotensiunii poate fi redus prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin
creşterea aportului de lichide sau de sare înainte de începerea tratamentului şi prin începerea
tratamentului cu doze mici. Următoarele creşteri ale dozelor se fac cu prudenţă.
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale ar putea conduce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral, este necesară
monitorizarea atentă la iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, funcţia renală trebuie monitorizată.
La pacienţii cu disfuncţie renală, Tarka poate produce hiperpotasemie.
Deteriorarea acută a funcţiei renale (insuficienţa renală acută) poate să apară în special la pacienţii cu
insuficienţa renală preexistentă sau cu insuficienţă cardiacă congestivă.
Pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min ar putea necesita reducerea dozelor de
trandolapril. Evaluarea pacienţilor hipertensivi trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
La pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau cu stenoză bilaterală de arteră
renală sau cu stenoză unilaterală de arteră renală la pacienţii cu un singur rinichi funcţional (de
exemplu pacienţi cu transplant renal), prezintă un risc de insuficienţă a funcţiei renale. Unii pacienţi cu
hipertensiune arterială care nu prezintă un risc aparent pre-existent de afecţiune renală pot manifesta
creşteri ale uremiei şi a creatininei serice la administrarea â trandolapril în asociere cu un diuretic.
În hipertensiunea arterială secundară şi în special, în hipertensiunea reno-vasculară, nu există
suficientă experienţă cu Tarka. De aceea, Tarka nu trebuie administrat la aceşti pacienţi, în special la
pacienţii cu stenoză renală uni sau bilaterală sau la cei cu un singur rinichi funcţional (de exemplu,
pacienţi cu transplant renal) care sunt în pericol de pierdere acută a funcţiei renale.
4
Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide că insuficienţa renală nu influentează farmacocinetica
clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri
raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu
funcţie renală alterată.
Stenoză aortică/obstrucţie în tractul de ejecţie
Trandolapril nu trebuie administrat la pacienţi cu stenoză aortică sau obstrucţie în tractul de ejecţie.
Proteinurie
Proteinuria poate să apară în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă sau la doze relativ
mari de IECA.
Pacienţi cu diabet zaharat
În prima lună de tratament cu IECA, la pacienţii cu diabet care utilizează hipoglicemiante orale sau
insulină, trebuie atent monitorizate valorile glicemiei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică severă
La aceşti pacienţi, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică, nu se recomandă utilizarea
Tarka.
La pacienţii cu ciroză cu ascită, Tarka este contraindicat (vezi pct. 4.3). Foarte rar, terapia cu IECA a
fost asociată cu un sindrom care debutează cu icter colestatic sau cu hepatită şi progresează până la
necroză fulminantă sau uneori moarte. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii în
tratament cu Tarka, care dezvoltă icter sau niveluri crescute de transaminaze trebuie să discontinue
Tarka şi să fie urmăriţi de către medic.
Deoarece trandolapril este metabolizat la componenta activă în ficat, este necesară prudenţă şi
monitorizare atentă la pacienţii cu funcţie hepatică alterată.
Edem angioneurotic
Rar, IECA (cum este trandolaprilul) pot determina apariţia de edem angioneurotic care include edemul
feţei, extremităţilor, limbii, glotei şi/sau laringelui.
La pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic trebuie să se întrerupă imediat terapia cu
trandolapril şi să fie monitorizaţi până când dispare edemul angioneurotic.
Edemul angioneurotic care apare doar la nivelul feţei, dispare, de obicei, spontan.
Edemul care implică nu doar faţa ci şi glota poate fi ameninţător de viaţă, datorită riscului de
obstrucţie a căilor respiratorii..
La pacienţii afro-americani, comparativ cu pacienţii care nu sunt afro-americani, s-a raportat o
incidenţă mai mare de apariţie a edemului angioneurotic.
Edemul angioneurotic care interesează limba, glota sau laringele impune administrarea subcutanată
imediată a 0,3 - 0,5 ml soluţie epinefrină (1:1000), concomitent cu alte măsuri terapeutice adecvate.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic idiopatic.
Tarka este contraindicat dacă edemul angioneurotic a apărut ca o reacţie adversă la administrarea de
IECA (vezi pct. 4.3).
La pacienţii trataţi cu IECA a fost raportat angioedem intestinal. Acest lucru trebuie luat în considerare
la pacienţii care iau Tarka şi se prezintă cu dureri abdominale (cu sau fără greaţă şi vărsături).
Pacienti cu hipertensiune renovasculară
IECA pot fi utilizaţi până când este iniţiat tratamentul hipertensiunii renovasculare sau, dacă o astfel
de procedură este contraindicată. Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale severe și insuficienței
renale este crescut atunci când pacienților cu stenoză de arteră renală unilaterală sau bilaterală
anterioară, li se administrează un IECA. Diureticele pot mări riscul de hipotensiune arterială.
Disfuncţia renală poate să se manifeste doar cu modificări minime ale valorilor creatininemiei, chiar și
la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală. Pentru acești pacienți tratamentul trebuie inițiat în
spital, sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici și cu ajustare adecvată a dozei. În timpul
primelor săptămâni de tratament tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt și trebuie monitorizată
funcţia renală şi kaliemia.
5
Neutropenie/agranulocitoză
Riscul de apariţie al neutropeniei pare să fie legat de doză şi de tip şi este dependent de starea clinică a
pacienţilor. La pacienţii fără complicaţii apare rar, dar poate să apară la unii pacienţi cu un grad de
insuficienţă renală, în special când se asociază cu colagenoze vasculare, de exemplu lupus eritematos
sistemic, sclerodermie sau tratament cu imunosupresoare. Efectul este reversibil după întreruperea
IECA.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA
prin administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Tusea
În timpul tratamentului cu IECA poate să apară o tuse uscată, neproductivă care dispare după
întreruperea terapiei.
Hiperpotasemie
În timpul tratamentului cu IECA, poate să apară hiperpotasemia, în special în prezenţa insuficienţei
renale şi/sau a insuficienţei cardiace.
În general, suplimentele cu potasiu sau diureticele care economisesc potasiu nu sunt recomandate în
administrare concomitentă, deoarece pot determina creşterea semnificativă a kaliemiei.
Factori de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, administrarea diureticelor care
economisesc potasiu sau a suplimentelor care conţin potasiu, diabet zaharat, şi/sau disfuncţie
ventriculară stângă datorată unui infarct miocardic.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, se recomandă
monitorizarea frecventă a kaliemiei..
Vârstnici
Tarka a fost studiat doar la un număr limitat de pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială. Datele
farmacocinetice arată că biodisponibilitatea Tarka este mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii tineri cu hipertensiune arterială.
La unii pacienţi vârstnici, poate să apară o scădere mai pronunţată a tensiunii arteriale decât la ceilalţi.
La iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale.
Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale sau în timpul anesteziei cu agenţi hipotensori,
trandolapril poate bloca formarea de angiotensină II secundar eliberării compensatorii de renină.
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore care necesită anestezie generală, IECA pot
determina hipotensiune arterială, care poate să fie corectată prin medicamente care determină
expansiunea volumului plasmatic.
Tulburări de conducere
La pacienţii cu bloc atrio-ventricular de gradul 1, tratmentul trebuie utilizat cu precauţie (vezi şi pct.
4.3).
Bradicardie
Tarka trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu bradicardie (vezi şi pct. 4.3).
Infarct miocardic acut
6
Deoarece Tarka conţine verapamil, se recomandă folosirea cu prudenţă la pacienţii cu infarct
miocardic acut complicat de bradicardie, hipotensiune marcată sau disfuncţie ventriculară stângă.
Bloc cardiac/ Bloc AV gradul I/Bradicardie/Asistole
Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi SA, prelungeşte timpul de conducere AV şi rareori
poate produce bloc AV gradul II sau III, bradicardie şi în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este
mult mai probabil să apară la pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai
mare la pacienţii în vârstă.
Se recomandă utilizarea cu precauţie deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III
(contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită
discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat de verapamil şi la nevoie instituirea unei terapii
adecvate.
Asistolele sunt de obicei de scurtă durată (câteva secunde sau mai puţin), cu întoarcere spontană la
ritm sinusal normal sau nod AV, cu excepţia celor apărute la pacienţii cu sindrom de boală sinusală.
Dacă revenirea nu este promptă, trebuie iniţiat de urgenţă tratament adecvat.
Antiaritmice, beta-blocante
Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de scădere
a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale potenţate). Bradicardie
asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-a
administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de
verapamil.
Digoxin
Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. Vezi
secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”.
Insuficienţă cardiacă
Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea
iniţierii tratamentului cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.
Inhibitorii de HMG-CoA reductază ("statine") - A se vedea secţiunea „Interacțiuni cu alte
medicamente și alte forme de interacțiune”.
Pacienţii hemodializaţi
La pacienţii hemodializaţi cu membrane de flux înalt de metanil sulfonat de poliacrilonitril (de
exemplu, AN 69) la care se administrează IECA, au apărut mai frecvent reacţii anafilactice.
De aceea, la aceşti pacienţi, aceste membrane nu trebuie utilizate.
Boli în care este afectată transmisia neuromusculară
La pacienţii cu afecţiuni în care este afectată transmisia neuromusculară (miastenia gravis, sindromul
Lambert-Eaton, distrofie musculară avansată Duchenne), Tarka trebuie utilizat cu prudenţă.
Desensibilizare
La pacienţii la care se administrează concomitent IECA şi tratament de desensibilizare pentru veninuri
animale, pot să apară reacţii anafilactice (în unele cazuri ameninţătoare de viaţă).
LDL-afereza
La pacienţii la care se administrează IECA concomitent cu LDL-afereză, pot să apară reacţii
anafilactice ameninţătoare de viaţă.
La aceşti pacienţi, evaluarea trebuie să includă evaluarea funcţiei renale, înainte şi în timpul terapiei.
Determinarea tensiunii arteriale pentru evaluarea răspunsului terapeutic la Tarka, trebuie făcută,
întotdeauna, înainte de administrarea dozei următoare.
Lactoza
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
7
Sodiu
Acest medicament conţine 1,12 mmol (sau 25,77 mg) sodiu/doză. Acest lucru trebuie avut în vedere în
cazul pacienţilor cu regim sodat
controlat.
Litiu
Combinarea litiului cu Tarka nu este recomandată.
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată ca fiind esenţială,
pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să schimbe tratamentul cu IECA cu un
tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alăptare
Utilizarea Tarka nu este recomandată pacientelor care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului
Deoarece Tarka conţine verapamil, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos.
Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul
sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. S-a
demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a glicoproteinei P (P-gp).
Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au determinat
scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie
monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.
Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor
farmacocinetice:
Medicamente
administrate
în asociere Posibile efecte ale altor medicamente
asupra verapamilului şi efecte ale
verapamilului asupra altor
medicamente Comentarii
Alfa blocante
Prazosin Creşte Cmax al prazosinului (cu
aproximativ 40%) fără efect asupra
timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare Efect hipotensiv suplimentar
Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi
C
max (cu aproximativ 25%)
Antiaritmice
Flecainidă Efect minim asupra clearance-ului
plasmatic al flecainidei
(cu aproximativ 10%); clearance-ul
plasmatic al verapamilului nu este
influenţat Vezi secţiunea „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”.
Chinidină Scade clearance-ul chinidinei
(cu aproximativ 35%).
Hipotensiune arterială.
La pacienţii cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă poate să
apară edem pulmonar.
8
Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Potenţarea efectului hipotensiv
Antihistaminice
Teofilină
Scade clearance-ul teofilinei
(aproximativ 20%) La fumători clearance-ul a fost
redus într-o proporţie mai mică (cu
aproximativ 11%)
Anticonvulsivante
Carbamazepină Creşte ASC a carbamazepinei (cu
aproximativ 46%) în cazul pacienţilor
epileptici, parţial refractari la
tratament.
Cresc concentraţiile plasmatice ale
carbamazepinei; aceasta poate să
determine apariţia reacţiilor
adverse ale carbamazepinei, cum
sunt: diplopie, cefalee, ataxie şi
ameţeli
Fenitoină Scade concentraţiile plasmatice ale
verapamil
Antidepresive
Imipramină Creşte ASC a imipraminei (cu
aproximativ 15%) Nici un efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale metaboliţilor activi,
desipraminei
Antidiabetice orale
Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi
C
max (cu aproximativ 28%)
Antigutoase
Colchicină Creşte ASC a colchicinei (de
aproximativ 2 ori) si C
max ( de
aproximativ 1,3 ori) Reduceţi doza de colchicină (vezi
prospectul colchicinei)
Antibiotice
Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ 97%), Cmax
(cu aproximativ 94%) şi
biodisponibilitatea orală (cu
aproximativ 92%) a verapamilului.Efectul hipotensiv poate fi redus
Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Claritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale verapamilului
Antineoplazice
Doxorubicină Creşte ASC (cu aproximativ 104%) şi
C
max (cu aproximativ 61%) a
doxorubicinei după administrarea orală
de verapamil La pacienţii cu carcinom pulmonar
cu celule mici
Barbiturice
Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al
verapamilului de aproximativ 5 ori
Benzodiazepine şi alte anxiolitice
Buspironă Creşte ASC şi Cmax ale buspironei de
aproximativ 3, respectiv 4 ori.
Midazolam Creşte ASC şi Cmax ale midazolamului
de
aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori.
Beta-blocante
Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
ASC
şi Cmax ale metoprololui, cu
aproximativ 32,5%, respectiv 41% Vezi secţiunea „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”.
Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte
9
ASC
şi Cmax ale metoprololului, cu
aproximativ 65%, respectiv 94%
Glicozide tonicardiace
Digitoxină Scade clearance-ul total (cu
aproximativ 27%) şi clearance-ul
extrarenal al digitoxinei (cu
aproximativ 29%).
Digoxină La subiecţii sănătoşi: creşte Cmax cu
aproximativ
44%, creşte concentraţia la
12 ore (cu aproximativ 53%),
creşte
concentraţia plasmatică la starea de
echilibru cu aproximativ 44%, creşte
ASC
a digoxinei (cu aproximativ 50%). Se recomandă reducerea dozei de
digoxină. De asemenea, vezi
secţiunea „Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare”.
Blocantele H2-histaminergice
Cimetidină Creşterea ASC pentru izomerul R cu
aproximativ 25% şi cu aproximativ
40% pentru izomerul S, respectiv
scăderea clearance-ului pentru R-
verapamil şi S-verapamil.Cimetidina reduce clearance-ul
verapamilului la administrarea
intravenoasă a verapamilului.
Imunologice/Imunosupresoare
Ciclosporină Creşte ASC a ciclosporinei, creşte
concentraţia plasmatică la starea de
echilibru, Cmax cu aproximativ 45%.
Everolimus Everolimus: creşte ASC (de
aproximativ 3,5 ori) şi creşte C
max (de
aproximativ 2,3 ori)
Verapamil: creşte concentraţia minimă
măsurată înainte de administrarea
următoarei doze (de aproximativ 2,3
ori) Pot fi necesare determinări ale
concentraţiei şi ajustări ale dozelor
pentru everolimus.
Sirolimus Creşte ASC pentru sirolimus (de
aproximativ 2,2 ori) Creşte ASC
pentru S-verapamil (de aproximativ
1,5 ori). Pot fi necesare determinări ale
concentraţiei şi ajustări ale dozelor
pentru sirolimus.
Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale tacrolimus.
Hipolipemiante (inhibitori de HMG-CoA reductază)
Atorvastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei.
Creşte ASC a verapamilului cu
aproximativ 43%.
Lovastatină Este posibilă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale lovastatinei.
Creşte ASC pentru verapamil (cu
aproximativ 63%) şi C
max (cu
aproximativ 32%).
Simvastatină Creşterea ASC şi Cmax ale simvastatinei
de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6
ori.
Antagonişti ai serotoninei
Almotriptan Creşterea ASC şi Cmax ale
almotriptanului cu aproximativ 20%,
respectiv 24%.
Uricozurice
Sulfinpirazonă Creşte de 3 ori clearance-ul
verapamilului, scade Efectul hipotensiv al verapamilului
poate fi redus.
10
biodisponibilitatea cu aproximativ
60%.
Anticoagulante
Dabigatran Se preconizează că administrarea
concomitentă de verapamil și
dabigatran determină o creștere a
concentrațiilor plasmatice de
dabigatran. Trebuie exercitată
precauție din cauza riscului de
sângerare. La administrarea
concomitentă de dabigatran etexilat
(150 mg) cu verapamil cu administrare
orală, C
max și ASC ale dabigatranului
au fost crescute, dar amploarea acestei
variații diferă în funcție de momentul
administrării și formula de verapamil.
Expunerea la dabigatran a fost crescută
la administrarea de verapamil 240 mg
cu eliberare prelungită (creștere a C
max
cu aproximativ 90% și a ASC cu
aproximativ 70%). Se recomandă supravegherea
clinică atentă la administrarea de
verapamil în asociere cu
dabigatran etexilat și mai ales în
caz de apariție a sângerărilor, în
special la pacienții cu insuficiență
renală ușoară până la moderată.
Alte terapii cardiace
Ivabradină Este contraindicată administrarea
concomitentă a verapamilului cu
ivabradină datorită efectului de
potențare a scăderii frecvenței
cardiace. (vezi secțiunea ,,Contraindicații’’)
Altele
Suc de
grapefruit Creşterea ASC pentru
R-verapamil cu aproximativ 49% şi cu
aproximativ 37% pentru S-verapamil,
respectiv creşterea C
max pentru R-
verapamil (75%) şi pentru S-verapamil
(51%). Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare şi clearance-
ul renal nu se modifică. Timpul de înjumătăţire la
eliminare şi clearance-ul renal nu
sunt afectate. Prin urmare, sucul de
grapefruit nu trebuie ingerat cu
verapamil.
Preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum)
Scăderea ASC pentru medicamentul de
referinţă cu aproximativ 78% şi cu
aproximativ 80% pentru medicamentul
de studiu, respectiv scăderea C
max.
Alte interacţiuni medicamentoase ale clorhidratului de verapamil şi informaţii suplimentare
despre interacţiunile medicamentoase:
Medicamente antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare
Cresc efectul hipotensor al Tarka.
Agenţi antivirali HIV
Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării al unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate
în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se
recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil.
Litiu
11
Neurotoxicitate severă determinată de litiu a fost raportată în timpul administrării concomitente de
litiu şi IECA, fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea,
adăugarea în scema de tratament clorhidratului de verapamil la pacienţii aflaţi în tratament stabil cu
litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului seric al litiului. Pacienţii care primesc
concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Beta-blocante intravenoase
Beta-blocantele intravenoase nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Tarka (vezi pct. 4.3).
Verapamil administrat concomitant cu beta-blocante poate produce tulburări puternice de conducere
AV, în unele cazuri bradicardie – de asemenea, poate apărea depresia cardiacă.
Miorelaxante
Efectul miorelaxantelor (cum sunt blocanţii neuromusculari) poate să fie potenţat. Datele clinice şi
studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea blocantelor
neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de clorhidrat de
verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele medicamentoase sunt
administrate concomitent.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Similar tuturor medicamentelor antihipertensive, antiinflamatoarele nesteroidiene (incluzând acidul
acetilsalicilic în doză mare administrat în doze antiinflamatoare) poate să apară o scădere a efectului
antihipertensiv al trandaloprilului. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale în
cazul în care pacienţilor cărora li se administrează trandalopril le este adăugat sau întrerupt
medicamentul antiinflamator nesteroidian. În plus, s-a arătat că AINS şi IECA exercită un efect aditiv
de creştere a kaliemiei, în timp ce funcţia renală poate să scadă. Aceste efecte sunt, în principiu,
reversibile şi apar la pacienţii cu funcţie renală compromisă.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evitată administrarea IECA în asociere cu antiinflamatoare
nesteroidiene, incluzând acidul acetilsalicilic, cu excepţia situaţiei în care acidul acetilsalicilic este
administrat în doză mică ca inhibitor al agregării plachetare. Administrarea în asociere a acidului
acetilsalicilic cu verapamil poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse ale acidului acetilsalicilic
(poate creşte riscul de sângerare).
Alcoolul etilic
Creşte concentraţia plasmatică a alcoolului etilic. Creşte riscul de hipotensie.
Inhibitori ai reductazei HMG-CoA
Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii
cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza minimă eficace şi crescută treptat. S-a
raportat creşterea riscului de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei în cazul administrării concomitente a
verapamil cu doze mari de simvastatină. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o
reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este
adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu
simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).
Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin
probabil ca acestea să interacţioneze cu verapamil.
Interacţiuni medicamentoase ale trandolapril
Deoarece Tarka conţine trandolapril, pot apărea interacţiunile medicamentoase detaliate mai jos:
12
Terapia cu diuretice
Administrarea concomitentă cu diuretice sau cu alţi agenţi antihipertensivi, poate potenţa răspunsul
antihipertensiv al trandolapril . Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente cu potasiu: IECA
atenuează pierderile de potasiu induse de diuretice.
Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimente
cu potasiu sau săruri de potasiu, pot determina creşteri ale potasemiei, în special în cazul insuficienţei
renale. Trandolaprilul poate atenua pierderea potasiului cauzată de diureticele tiazidice.
Blocantele receptorilor angiotensinei II, Aliskiren
Datele disponibile din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă a IECA, blocantelor receptorilor
angiotensinei II sau aliskiren este asociată cu o frecvenţă mai mare de apariţie a evenimentelor adverse
cum sunt hipotensiunea, hiperkaliemia şi afectarea funcţiei renale (incluzând insuficienţa renală acută)
comparativ cu utilizarea unui singur medicament ce acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3
Contraindicaţii, 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi 5.1 Proprietăţi
farmacodinamice).
Antidiabetice
Ca şi IECA, administrarea concomitentă a antidiabeticelor (insulină sau agenţi hipoglicemianţi) pot
cauza potenţarea efectului hipoglicemiant, cu risc mai mare de hipoglicemie.
Litiu
Trandolaprilul poate reduce eliminarea litiului. Este necesară monitorizarea frecventă a nivelului seric
de litiu.
Aur
Reacţii nitritoide (simptomele includ înroşirea fetei, greaţă, vărsături şi hipotensiune) au fost raportate
cu o frecvenţă rară la pacienţi aflaţi în terapie cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi administrare
concomitentă de IECA, inclusiv Tarka.
Altele
Au fost raportate reacţii anafilactoide la membranele din poliacrilonitril cu flux crescut, utilizate în
hemodializă la pacienţii trataţi cu IECA. Ca şi alte antihipertensive din aceeaşi clasă, această
combinaţie trebuie evitată atunci când se prescriu IECA la pacienţi cu dializă renală.
Efectul hipotensor al anumitor anestezice inhalatorii poate fi înbunătăţit prin administrare de IECA.
Alopurinolul, citostaticele sau imunosupresoarele, corticosteroizii sistemici sau procainamida pot
creşte riscul de leucopenie, dacă sunt utilizate concomitent cu IECA.
Antiacidele pot cauza reducerea biodisponibilităţii IECA.
Efectul antihipertensiv al IECA poate fi redus de simpatomimetice. Pacienţii necesită supraveghere
atentă.
Ca toate antihipertensivele, combinaţia cu antidepresive triciclice şi neuroleptice creşte riscul de
hipotensiune ortostatică.
Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile
medicamentoase
- Dantrolen: Nu se recomandă utilizarea concomitentă a verapamilului cu dantrolen.
- Narcotice /antipsihotice: poate să apară hipotensiune arterială ortostatică.
- Medicamente deprimante ale cordului: folosirea concomitentă a verapamil şi a medicamentelor
cardiodepresive, cum ar fi medicamentele care inhibă generarea şi conducerea impulsurilor
cardiace (de exemplu blocante beta-adrenergice, antiaritmice, anestezice inhalatorii), pot produce
efecte nedorite adiţionale.
- Digoxină: utilizarea concomitentă a digoxinei şi a verapamilului a determinat creşterea cu 50-75%
a concentraţiei plasmatice a digoxinei, necesitând scăderea dozei de digoxină.
13
- Hipoglicemiante: datorită scăderii glicemiei, în cazuri individuale, poate să fie necesară, în special
la începutul tratamentului, ajustarea dozei de antidiabetice sau de Tarka.
- S-a demonstrat că unele alimentele scad rata de absorbţie dar nu şi proporţia absorbţiei
verapamilului. De aceea, se recomandă administrarea medicamentului cu jumătate de oră înainte
de micul dejun (vezi pct.4.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână însărcinate trebuie să
schimbe tratamentul cu IECA cu un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunererea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA
trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi
4.4).
Verapamilul poate inhiba contracţiile, dacă este utilizat în ultima parte a sarcinii. De asemenea, luând
în considerare proprietăţile farmacologice, nu pot fi excluse apariţia bradicardiei şi hipotensiunii la făt.
Alăptarea
Tarka este contraindicat pe perioada alăptării.
Verapamilul este excretat în cantităţi mici în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind utilizarea
trandolapril în timpul alăptării.
Pe perioada alăptării, nu se recomandă utilizarea Tarka, ci este de preferat să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a
nou-născutului prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să vizeze efectele tratamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Chiar dacă nu sunt date disponibile, nu a putut fi exclusă apariţia unor efecte, deoarece Tarka poate
determina apariţia de ameţeli sau fatigabilitate.
Verapamilul poate creşte nivelul alcoolului în sânge şi poate încetini eliminarea lui. Prin urmare,
efectele alcoolului pot fi exagerate.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale Tarka sunt similare cu cele ale substanţelor sale active componente sau cu ale
claselor din care fac parte acestea.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt agravarea tusei, cefalee, constipaţie, vertij, ameţeli şi bufeuri
(vezi tabelul de mai jos).
14
Reacţiile adverse raportate spontan sau observate în studiile clinice sunt prezentate în tabelul de mai
jos.
Pentru fiecare organ sau sistem, reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând
următoarea convenţie: reacţii adverse foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile), inclusiv cazurile izolate.
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Herpes simplex
Bronşită
Infecţii respiratorii ale tractului
superior – faringită, sinuzită*,
rinită*, glosită*
Infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Leucopenie
Pancitopenie
Trombocitopenie
Agranulocitoză
Valori mici ale hemoglobinei
Valori mici ale hematocritului
Anemie hemolitică*
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută Hiperlipemie
Anorexie
Apetit crescut
Hiperpotasemie
Hipercolesterolemie
Hiperglicemie
Hiponatriemie
Hiperuricemie
Gută
Valori enzimatice anormale
Tulburări psihice Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Agresivitate
Anxietate
Depresie
Nervozitate
Insomnie
Tulburări de somn*
Halucinaţii
Libidou scăzut
Stare confuzională*
15
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Ameţeli
Cefalee
Tremor
Somnolenţă
Sincopă
Tulburări de echilibru
Insomnie
Parestezii sau hiperestezii
Sincopă sau insuficienţă
circulatorie acută cu pierderea
conştienţei
Tulburări ale gustului
Hemoragie cerebrală
Atac ischemic tranzitoriu*
Accident cerebrovasular
Mioclonii
Migrenă
Tulburare extrapiramidală
Paralizie (Tetrapareză)
Tulburări oculare Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Vedere anormală/înceţoşată
Blefarită
Edem conjunctiv
Tulburări oculare
Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută Vertij
Tinitus
16
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări cardiace şi tulburări vasculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Bloc atrio-ventricular gradul I
Bufeuri
Hipotensiune arterială
ortostatică
Şoc
Hipotensiune
Înroşirea feţei
Palpitaţii
Angină pectorală
Fibrilaţie atrială
Bloc atrio-ventricular complet
Bloc atrio-ventricular
nespecificat
Bradicardie
Stop cardiac
Insuficienţă cardiacă
Tahicardie
Fluctuaţii ale tensiunii arteriale
Infarct miocardic
Bloc atrio-ventricular (stadiul
II şi III)
Bradicardie sinusală
Stop sinusal
Asistole
Aritmie
Tahicardie ventriculară
Ischemie cardiacă
Electrocardiogramă anormală
Hipertensiune
Angiopatie
Tulburări vasculare periferice
Varice
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Tuse
Astm bronşic
Dispnee
Sinuzită
Bronhospasm
Inflamaţia tractului respirator
superior
Congestia tractului respirator
superior
Tuse productivă
Inflamaţia faringelui
Durere orofaringiană
Epistaxis
Tulburări respiratorii
17
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Teste hepatice anormale
Hiperbilirubinemie
Colestază
Hepatită
Icter
Icter colestatic*
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Constipaţie
Dureri abdominale/ Disconfort
abdominal
Diaree
Tulburări gastro-intestinale
nespecificate
Greaţă
Xerostomie/gât uscat
Pancreatită
Vărsături
Dispepsie
Gastrită
Flatulenţă
Hiperplazie gingivală
Hematemeză
Ileus
Angioedem intestinal *
Tulburări cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Edem facial
Prurit
Erupţie cutanată
Hiperhidroză
Alopecie
Tulburări ale pielii
nespecificate
Edem angioneurotic (vezi pct.
4.4)
Eritem multiform
Dermatită
Psoriazis
Urticarie
Sindrom Stevens-Johnson
Necroliză epidermică toxică
Purpură
Eczeme
Acnee
Piele atopică
18
Sistem sau organ Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjuctiv Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Artralgii
Mialgii
Slăbiciune musculară
Durere de spate
Dureri ale extremităţilor
Osteoartrită
Dureri ale oaselor
Spasme musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Poliurie
Azotemie
Insuficienţă renală acută* (vezi
pct. 4.4)
Poliakiurie
Tulburări ale aparatului genital şi ale
sânului Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Ginecomastie
Disfuncţie erectilă
Galactoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare Mai puţin frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Dureri precordiale
Fatigabilitate
Astenie
Edem periferic
Edem nespecificat
Pirexie
Stare de rău
Stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută Creşterea fosfatazei alcaline
Creşterea potasemiei
Creşterea transaminazelor
Creşterea imunoglobulinelor
Creşterea gama-glutamil-
transferazei
Creşterea lactat-
dehidrogenazei serice
Creşterea lipazei
Creşterea alanin-
aminotransferazei
Creşterea aspartat-
aminotransferazei
Creşterea enzimelor hepatice
Creşterea creatininei serice
Creşterea ureei în sânge
Creşterea prolactinei în sânge
* Indică Recţiile Adverse raportate pentru IECA
19
Alte reacţii adverse care nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate ca
aparţinând IECA:
- Tulburări cutanate şi ale ţesutului celular subcutanat: ocazional, reacţiile de hipersensibilitate pot
fi însoţite de febră, mialgii, artralgii, eozinofilie şi/sau de creşterea valorilor anticorpilor
antinucleari (ANA).
Ocazional, hipotensiunea arterială simptomatică sau severă a apărut după începerea terapiei cu IECA.
Aceasta apare în special la anumite grupe de risc, cum sunt pacienţii care au sistemul renină-
angiotensină-aldosteron stimulat.
Următoarele reacţii adverse nu au fost încă raportate cu privire la Tarka, dar sunt în general acceptate
ca aparţinând blocantelor fenilalchilaminice ale canalelor de calciu:
- Tulburări endocrine: a fost descrisă hiperprolactinemie.
- Tulburări ale sistemului nervos: în anumite cazuri, pot să apară simptome extrapiramidale (boala
Parkinson, coreoatetoză, distonie). Până în prezent, experienţa clinică a arătat că aceste simptome
dispar la întreruperea terapiei. Au fost raportate cazuri izolate de miastenie gravis, sindrom
miastenic (cum este sindromul Eaton-Lambert) şi cazuri avansate de distrofie musculară
Duchenne.
- Tulburări gastro-intestinale: hiperplazia gingivală după tratamentul de lungă durată este foarte rară
şi reversibilă la întreruperea tratamentului.
- Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: a fost raportată eritromelalgia. În cazuri izolate, au
apărut reacţii alergice cutanate cum este eritemul.
- Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: a fost raportată galactoree.
La pacienţii cu angină pectorală sau boală cerebrovasculară la care se administrează verapamil,
hipotensiunea arterială severă poate determina apariţia de infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
După punerea pe piaţă, a fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) în legătută cu utilizarea
verapamilului în asociere cu colchicină. Cauza posibilă este trecerea barierei hematoencefalice de către
colchicină, datorită inhibării CYP3A4 şi a P-gp de către verapamil. Nu este recomandată utilizarea
concomitentă a verapamilului cu colchicina (vezi punctul 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu această combinaţie medicamentoasă.
Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 16 mg trandolapril. Această doză nu a
determinat apariţia de semne sau simptome de intoleranţă.
În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei
verapamil: hipotensiune arterială, bradicardie, bloc atrio-ventricular, asistolie şi inotropism negativ.
Au apărut cazuri de letalitate ca urmare a supradozajului.
În cazul supradozării cu Tarka, pot apărea următoarele semne şi simptome, datorită componentei
IECA: hipotensiune severă, şoc, stupoare, bradicardie, tulburări electrolitice, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, ameţeli, anxietate şi tuse.
20
Tratament:
După ingestia unei supradoze de Tarka, trebuie luat în considerare lavajul intestinal complet.
Absorbţia ulterioară de verapamil prezent în tractul gastro-intestinal trebuie prevenită prin lavaj
gastric, administrarea unui adsorbant (cărbune activat) şi a unui laxativ.
În afară de măsurile generale de susţinere ca răspuns la hipotensiunea arterială severă de exemplu
menţinerea unui volum sanguin circulator adecvat prin administrarea de plasmă sau de substanţe care
determină expansiunea volumului plasmatic, poate fi necesară stimularea cardiacă cu medicamente
inotrop pozitive, cum sunt dopamina, dobutamina sau izoprenalina.
Tratamentul supradozajului cu Tarka trebuie să fie de susţinere. Tratamentul supradozajului datorat
verapamilului include administrarea de calciu parenteral, stimulare beta-adrenergică şi lavaj
gastrointestinal. Datorită potenţialului de absorbţie întârziată a verapamilului cu eliberare modificată
din componenţa Tarka, pacienţii pot necesita spitalizare şi ţinere sub observaţie până la 48 de ore.
Clorhidratul de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă.
Tratamentul recomandat pentru supradozajul cu verapamil este perfuzia intravenoasă cu soluţie
izotonă de clorură de sodiu.Dacă apare hipotensiunea, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă
este disponibil, se recomandă tratamentul perfuzabil cu angiotensină-2 şi/sau catecolamine
administrate intravenos. Dacă ingestia de medicament a fost recentă, trebuie luate măsuri de eliminare
a trandolaprilului (de exemplu: emeză, lavaj gastric, administrarea de adsorbanţi şi de sulfat de sodiu).
Nu se ştie dacă trandolaprilul (sau metabolitul său activ trandolaprilat) poate fi eliminat prin
hemodializă. În caz de bradicardie rezistentă la terapie, se recomandă montarea unui pacemaker.
Trebuie monitorizate frecvent semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si blocante
ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB10.
Tarka este o combinaţie fixă între un blocant al canalelor de calciu, verapamil care scade frecvenţa
cardiacă şi un IECA - trandolapril.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Verapamil
Acţiunea farmacologică a verapamilului se datorează inhibării influxului de calciu prin canalele lente
ale membranei celulare a celulelor musculare netede vasculare şi ale celulelor sistemului de conducere
şi contractile de la nivelul cordului.
Mecanismul de acţiune al verapamilului determină următoarele efecte:
- Vasodilataţie arterială
Verapamilul scade tensiunea arterială atât în repaus cât şi la un anumit grad de efort prin dilatarea
arteriolelor periferice.
Această scădere a rezistenţei totale periferice (post sarcină) scade necesarul miocardic de oxigen şi
consumul de energie.
- Scăderea contractilităţii miocardice
Activitatea inotrop negativă a verapamilului poate fi compensată prin scăderea rezistenţei totale
periferice. Indexul cardiac nu va fi scăzut decât la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
preexistentă.
Verapamilul nu interferă cu reglarea simpatică a cordului, deoarece nu blochează receptorii beta-
adrenergici.
De aceea, bronhospasmul sau afecţiunile similare, nu reprezintă contraindicaţii pentru verapamil.
21
Trandolapril
Trandolaprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).
Renina este o enzimă endogenă sintetizată de rinichi şi eliberată în circulaţie unde transformă
angiotensinogenul în angiotensină I, o decapeptidă relativ inactivă.
Angiotensina I este apoi convertită de către enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidaza,
în angiotensină II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic, responsabil pentru vasoconstricţia
arterială şi pentru creşterea tensiunii arteriale, precum şi pentru stimularea secreţiei de aldosteron de
către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a
angiotensinei II, care determină scăderea activităţii vasoconstrictoare şi scăderea secreţiei de
aldosteron. Cu toate că scăderea acestuia din urmă este mică, poate să apară o mică creştere a
concentraţiei plasmatice a potasiului, însoţită de pierderi de sodiu şi fluide. Oprirea feed-back-ului
negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină determină o creştere a activităţii reninei
plasmatice.
O altă funcţie a enzimei de conversie este degradarea bradichininei, o chinină puternic vasodilatatoare,
la metaboliţi inactivi. De aceea, inhibarea ECA determină o creştere a activităţii sistemului kalikrein
kininei circulante şi locale, care contribuie la vasodilataţia periferică prin activarea sistemului
prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al IECA şi să fie
responsabil pentru anumite reacţii adverse. La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea IECA
determină scăderea tensiunii arteriale ortostatice şi în clinostatism, în aceeaşi măsură, fără creşterea
compensatorie a alurii ventriculare. Rezistenţa arterială periferică este scăzută cu nici o modificare sau
cu creşterea fracţiei de ejecţie. Există o creştere a fluxului sanguin renal, iar rata filtrării glomerulare
este, în general, nemodificată. Obţinerea unei scăderi optime a tensiunii arteriale poate necesita, la unii
pacienţi, mai multe săptămâni de tratament. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului
de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii
arteriale.
Efectul antihipertensiv al trandolaprilului se instalează după o oră de la administrare şi durează cel
puţin 24 ore, iar trandoraprilul nu interferă cu pattern-ul circadian al tensiunii arteriale.
Tarka
Nici studiile la animal, nici cele la voluntari sănătoşi nu au putut demonstra interacţiuni
farmacocinetice sau interacţiuni între verapamil şi trandorapril.
De aceea, activitatea sinergică observată la aceste două medicamente se datorează acţiunilor
farmacodinamice complementare.
În studiile clinice, Tarka a fost mai eficace în scăderea tensiunii arteriale crescute decât oricare dintre
cele două substanţe active, singure.
În studiile pe termen lung, Tarka a dovedit siguranţă şi bună tolerabilitate.
Efecte observate la pacienţi hipertensivi cu boala coronariană:
În Studiul internaţional efectuat cu Verapamil/Trandolapril (INVEST), randomizat, deschis, orb,
efectuat la 22576 de pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, cu hipertensiune cunoscută şi boală
coronariană criteriul final principal de evaluare a fost investigarea mortalităţii şi morbidităţii terapiei
cu verapamil comparativ cu o terapie cu atenolol. Subiecţilor din ambele grupuri li s-au administrat
doze ajustate până la doza maximă tolerată şi/sau tratament antihipertensiv în afara studiului.
Trandolapril a fost recomandat la toţi pacienţii cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau insuficienţă
cardiacă indiferent de grupul de tratament. Perioada medie de urmărire a fost de 2,7 ani. Strategia de
tratament cu verapamil a fost echivalentă cu strategia de tratament cu atenolol în prevenirea
mortalităţii de orice cauză, infarct miocardic sau accident vascular cerebral la pacienţii cu
hipertensiune arterială şi boală coronariană. Controlul tensiunii arteriale a fost similar pentru ambele
grupuri în cei 2 ani de urmărire. Mai mult de 80% din pacienţi au avut nevoie de asocierea a 2 sau mai
multe medicamente pentru controlul tensiunii arteriale. Trandolapril a fost administrat ca terapie
alternativă la 63% din pacienţi în grupul tratat cu verapamil şi la 52% din pacienţi în grupul tratat cu
atenolol. Mai mult de 70% din totalul pacienţilor incluşi în studiul INVEST au atins valoarea ţintă a
tensiunii arteriale
< 140/90 mm Hg. Pacienţii cu risc crescut cum sunt cei cu diabet zaharat sau boală
renală, au trebuit să atingă valori mai mici ale tensiuni arteriale pentru a fi consideraţi controlaţi. În
general, reacţiile adverse raportate au fost minime şi similare ca frecvenţă între cele două grupuri, cu
scheme terapeutice diferite.
22
Studii la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică
Două
studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a IECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi IECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, IECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Studii la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 sau insuficienţă renală (RFG < 60
ml/min/1,73m
2.)
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un IECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină
II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau
ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor
adverse. Decesul din cauze cardiovasculare şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente
numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a
administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie,
hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Tarka
Comprimatele Tarka sunt comprimate filmate şi conţin un înveliş astfel realizat încât să asigure
eliberarea susţinută a clorhidratului de verapamil şi separat un înveliş destinat eliberării imediate a
trandolaprilului.
Deoarece nu există interacţiuni farmacocinetice cunoscute între verapamil şi trandolapril sau
trandolaprilat, parametrii farmacocinetici ai fiecăreia dintre cele două substanţe active sunt valabili şi
pentru combinaţia fixă.
Verapamil
Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi
enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12 metaboliţi
identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului şi reprezintă
6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale norverapamilului şi
verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în cazul administrării unei
doze pe zi.
Absorbţie
Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală.
Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu
eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ 33%,
datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de aproximativ 2 ori
23
mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale verapamilului sunt atinse în 1-2
ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5 ore după administrare formulării cu
eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a norverapamilului este atinsă după aproximativ
1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu
eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului.
Distribuţie
Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 – 6,8 L/kg la
subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.
Metabolizare
Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul este
metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La
subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic
extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori
identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar norverapamilul
are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului-părinte), observat pe un
studiu pe câini.
Eliminare
După administrări repetate, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al verapamilului
este de 8 ore.
Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16% din
doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub formă
de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este apropae la fel de mare ca şi fluxul
sanguin hepatic, aproximativ 1L/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 L/h/kg).
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi:sunt disponibile informaţii limitate referitoare la farmacocinetica în categoria
populaţiei pediatrice. Dupa administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire mediu al verapamilului
a fost de 9,17 ore şi clearance-ul mediua fost de 30 L/h, în timp ce pentru un adult de 70 kg, este de
aproximativ 70 L/h. Concentraţiile plasmatice la echilibru par să fie mai ceva mai mici la populaţia
pediatrică după administrarea orală, în comparaţie cu cele observate la adulţi.
Vârstnici: Vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de
înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al
verapamilului nu este dependent de vârstă.
Insuficineţă renală: Funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii verapamilului,
după cu s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţii
cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: Biodisponibilitatea şi timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la
pacienţii cu funcţie hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de
distribuţie mai mare. Cu toate acestea, la pacienţii cu disfuncţie hepatică compensată farmacocinetica
verapamilului este nemodificată.
Trandolapril
Trandolaprilul este hidrolizat la metabolitul activ diacid, trandolaprilat. La administrarea de doze
multiple de trandolapril, concentraţia la echilibru de trandolaprilat este atinsă în aproximativ patru zile,
atât la voluntari sănătoşi cât şi la pacienţi hipertensivi, tineri sau vârstnici.
24
Absorbţie
După administrarea orală, trandolaprilul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime de
trandolapril sunt atinse în aproximativ o oră după administrare. Biodisponibilitatea absolută a
trandolapril este de aproximativ 10%. Absorbţia este 40-60% din doză şi este independentă de ingestia
de alimente. Valorile mediane maxime ale concentrației plasmatice de trandolapril sunt atinse după 3
până la 8 ore.Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilat după administrarea de trandolapril este de
aproximativ 13%. Alimente nu afectează Cmax sau ASC ale trandolaprilat.
Distribuţie
Trandolaprilul se elimină rapid din plasmă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
trandolaprilului este sub 1 oră.
Trandolaprilul este hidrolizat în plasmă la trandolaprilat, un inhibitor specific al enzimei de conversie
a angiotensinei. Procentul de trandolaprilat format este independent de ingestia de alimente.
Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a trandolaprilatului este 4-6 ore.
Biodisponibilitatea absolută a trandolaprilatului, după o doză de trandolapril este de 13%.
Trandolaprilatul se leagă de proteinele plasmatice într-un procent de peste 80%. Volumul de
distribuţie al trandolapril este de aproximativ 18 litrii. Trandolaprilatul are mare afinitate faţă de ECA
şi acesta este un proces saturabil.
Legarea de proteinele plasmatice a trandolaprilatului este dependentă de concentraţie şi variază de la
65% la 1000 ng/ml până la 94% la 0,1 ng/ml indicând saturaţia legării de proteinele plasmatice la
concentraţie crescută.
Metabolizare
Trandolapril este hidrolizat de esteraze la metabolitul activ diacid, trandolaprilat.
Eliminare
La voluntarii sănătoși, trandolapril dispare rapid din plasmă cu un timp de înjumătățire mediu mai mic
de o oră. După administrarea mai multor prize unice zilnice, concentraţia plasmatică a
trandolaprilatului la starea de echilibru se atinge după aproximativ 4 zile atât la voluntarii sănătoşi cât
şi la pacienţii tineri şi vârstnici cu hipertensiune arterială.
La concentraţia de echilibru, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al trandolaprilat
este între 15 şi 23 ore, implicând o mică parte din medicamentul administrat.
După administrarea orală a trandolaprilului marcat radioactiv, o treime din trandolaprilul marcat
radioactiv se regăseşte în urină şi două treimi în materiile fecale. Aproximativ 9-14% din cantitatea de
trandolapril administrată se elimină sub formă de trandolaprilat în urină. O cantitate neglijabilă de
trandolapril nemodificat este eliminată prin urină (<0,5%). Clearance-ul plasmatic total al trandolapril
şi trandolaprilat după administrarea unei doze i.v. de 2 mg este în jur de 52 litrii pe oră, respectiv 7
litrii pe oră. Clearance-ul renal al trandolaprilatului variază între 0,15 şi 4 litrii pe oră, dependent de
doză.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescen
ţi: Farmacocinetica trandolapril nu a fost evaluată la pacienţi cu vârsta mai mică de
18 ani.
Vârstnici: Farmacocinetica trandolapril a fost investigată la pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de
ani) de ambele sexe. Concentratiile plasmatice ale trandolapril sunt crescute la pacienţii vârstnici
hipertensivi. Dar concentratiile plasmatice de trandolaprilat şi inhibarea activităţii ECA este similară
atât la pacienţii tineri hipertensivi, cât şi la cei vârstnici.
Rasă: Diferenţele farmacocinetice nu au fost evaluate în funcţie de rasă.
Insuficienţă renală: Comparativ cu subiecţii normali, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi
trandolaprilat sunt de aproximativ două ori mai mari şi clearance-ul renal este redus cu aproximativ
25
80% la pacienţii cu clearance-ul creatininei sun 30 ml/min şi la pacienţi hemodializaţi. Este
recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică uşoară până la moderată,
datorată alcoolului, concentraţiile plasmatice ale trandolapril şi trandolaprilat au fost de nouă respectiv
două ori mai mari comparativ cu cele atinse la subiecţii sănătoşi, dar inhibarea activităţii ECA nu a
fost afectată. Scăderea dozelor trebuie luată în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3. Date preclinice de siguranţă
La animale, efectele de toxicitate generală au fost observate doar la expuneri care au fost suficient de
mari comparativ cu expunerea maximă la om, pentru a evalua siguranţa la om.
Evaluarea genotoxicităţii nu a arătat nici un fel de riscuri la om.
Studiile la animal au arătat că IECA tind să aibă reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fătului,
determinând moartea acestuia şi malformaţii congenitale, în special la nivelul craniului.
Se pare că aceste malformaţii craniene se datorează activităţii farmacologice a acestor medicamente şi
sunt legate de oligohidramniosul determinat de IECA. De asemenea, aceste anomalii se pot datora
parţial şi ischemiei determinate de hipotensiunea maternală şi scăderii irigaţiei sanguine placentare
care conduce la scăderea aportului de oxigen şi substanţe nutritive către făt.
Nu sunt dovezi privind potenţialul carcinogenetic pentru trandolapril sau verapamil.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Povidonă Mr 29000, K 25
Hipromeloză 2910 6 mPa.s
Stearilfumarat de sodiu
Celuloză microcristalină
Alginat de sodiu-matrice
Povidonă Mr 45000, K 30
Stearat de magneziu
Hipromeloză 2910 15 mPa.s
Hidroxipropilceluloză 7 mPa.s
Macrogol 400
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de siliciu anhidru
Docusat de sodiu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
26
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere PVDC-PVC/Al a câte 14 comprimate cu eliberare modificată.
6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freundallee 9A, 30173, Hanovra
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9157/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie, 2017
