DUPHASTON 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duphaston 10 mg comprimate filmate.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ţine didrogesteron 10 mg.
Excipient: fiecare compri mat conţine lactoză monohidrat 111,10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate , rotunde, de culoare albă, marcate pe una dintre feţe cu “155” de o parte şi de
cealaltă parte a liniei mediane. Diam etrul comprimatului este 7 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de subs tituţie hormonală
Pentru a contracara efe ctele estrogenilor asupra endometrului la femeile nehisterectomizate cărora li se
administrează terapie de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul
estrogenic, incluzând tulburări datorate menopauzei naturale sau a celei induse chirurgical.
Deficit progesteronic
Tratamentul deficitului progesteronic în :
- t ratamentul iminenţei de avort şi a avortului habitual ;
- t ratamentul infertilităţii datorate insuficienţei luteale ;
- dismenoree;
- endometrioz ă
- t ratamentul ciclurilor me nstruale neregulate
- t ratamentul amenoreei secundare
- tratamentul menometroragiei
4.2 Doze şi mod de administrare
Do za, schema de tratament şi durata acestuia sunt în func ţie de severitatea afecţiuni şi de răspunsul
clinic.
Dismenoree: doza recomandat ă este de 10 mg didrogesteron de 2 ori pe zi, din ziua 5 până în ziua 25 a
ciclului menstrual.
Endometrioză: doza recomandată este de 10 mg didrogesteron de 2- 3 ori pe zi, din ziua 5 până în ziua
25 a ciclului menstrual sau continuu.
2
Hemoragii uterine disfuncţionale (pentru a opri hemoragia): Doza recomandat ă este de 20 sau 30 mg
didrogesteron pe zi, timp de până la 10 zile .
Pentru tratament continuu, se utilizează 10 sau 20 mg didrogesteron pe zi în timpul celei de -a doua
jumătăţi a ciclului menstrual. Data începerii tratamentului şi numărul de zile de tratament sunt în
funcţie de durata ciclului menstrual individual.
Oprirea sângerării are loc dacă endometrul a fost refăcut fie cu estrogen endogen fie cu estrogen
exogen.
Amenoree secundară: 10 sau 20 mg didrogesteron pe zi, zilnic timp de 14 zile în timpul celei de -a
doua jumătăţi a ciclului menstrual teoretic pentru a determina o transformare secretorie optimă a
endometrului care a fost refăcut fie cu estrogen endogen fie cu estrogen exogen.
Sindrom premenstrual: 10 mg didrogesteron de două ori pe zi, începând cu a doua jumătate a ciclului
menstrual până în prima zi a următorului ciclu. Data începerii tratamentului şi numărul de zile de
tratament sunt în funcţie de durata ciclului menstrual individual .
Cicluri neregulate: doza recomandată este de 10 mg sau 20 mg didrogesteron pe zi, începând cu a
doua jumătate a ciclului menstrual până în prima zi a următorului ciclu. Data începerii tratamentului şi
numărul de zile de tratament sunt în funcţie de dura ta ciclului menstrual individual.
Iminenţă de avort: doza iniţială recomandată este de până la 40 mg didrogesteron urmată de 20 mg sau
30 mg didrogesteron pe zi până la dispariţia simptomelor .
Avort habitual: doza recomandat ă este de 10 mg didrogesteron de 2 ori pe zi până în săptămâna 20 de
sarcină.
Infertilitate datorată insuficienţei luteale: doza recomandată este de 10 mg sau 20 mg didrogesteron
zilnic începând cu a doua jumătate a ciclului menstrual până în prima zi a următorului ciclu.
Tratamentul trebuie continuat cel puţin 3 cicluri menstruale consecutive.
Terapia de substituţie hormonală
Tratament de substituţie hormonală c ontinuu: se administrează un estrogen continuu şi se adaugă un
comprimat de 10 mg didrogesteron în ultimele 14 zile ale fie cărui ciclu de 28 zile, în mod treptat.
Tratament ciclic: atunci când un estrogen este dozat ciclic cu un interval fără tratament, de obicei 21
zile cu tratament şi 7 zile fără tratament.
Un comprimat de 10 mg didrogesteron se adaugă în ultimele 12 -14 zil e de tratament estrogenic.
În funcţie de răspunsul clinic doza poate fi ajustată treptat la 20 mg didrogesteron pe zi.
Nu se cunosc date relevante privind utilizarea didrogesteronului înainte de menarhă.
Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa ut ilizării didrogesteronului la adolescente cu vârsta 12 - 1 8
ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct.4.8 şi pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Mod de utilizare
Se utilizează pe cale orală. În cazul utilizării dozelor mai mari, comprimatele trebuie distribuite în mod
egal pe parcursul zilei.
4.3 Contraindicaţii
• Hipe rsensibilitate cunoscută la didrogesteron sau la oricare dintre excipienţi .
• Diagnostic sau s uspiciune de tumori maligne p rogesteron-dependente
• Hemoragie vaginală de etiologie neprecizată;
3
• Contraindicaţii ale utilizării estrogenilor atunci când sunt utilizaţi concomitent cu
didrogestronul.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înaintea iniţierii terapiei cu didrogesteron pentru sângerări an ormale, trebuie stabilită etiologia
acestora.
Pot să apară sângerări în prima lună de tratament. Dacă sângerările apar după un timp de tratament sau
continuă după întreruperea tratamentului, trebuie investigată cauza care poate să includă biopsie
endomet rială pentru a exclude cancerul de endometru.
Afecţiuni ce necesită monitorizare
Dacă oricare dintre următoare le situaţii sunt prezente, a u apărut anterior şi/ sau s -a u agravat în timpul
sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta t rebuie supravegheată atent.
Trebuie luat în considerare că aceste afecţiuni pot să reapară sau să se agraveze în timpul tratamentului
cu didrogesteron, în special la pacienţii cu
• porfirie
• depresie
• rezultatele testelor funcţiei hepatice modificate determi nate de afecţiune acută sau cronică
hepatică
Alte afecţiuni
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficitul de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Următo arele atenţionări şi precauţii se aplică atunci când se utilizează didrogesteron concomitent cu
estrogeni în tratamentul de substituţie hormonală (TSH) :
Consultaţi de asemenea atenţionările şi precauţile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru
estrogeni.
Pentru tratamentul simptomelor din postmenopauză, TSH trebuie să fie iniţiată numai dacă
simptomele care afectează în mod negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, trebuie luată în considerare
o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor cel puţin o dată pe an şi TSH trebuie să fie continuată
numai atâta timp cât beneficiile tratamentului depăşesc riscul.
Datele privind riscurile asociate cu TSH în tratamentul menopauzei premature sunt limitate.
Ca urmare a nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, echilibrul între beneficii şi riscuri la
aceste femei poate fi mai favorabil decât la femeile vârstnice.
Examinar ea medicală/ urmărirea tratamentului
Înaintea începerii sau reinstituir ii TSH , trebuie efectuat ă o anamneză completă care să cuprindă
antecedentele personale patologice şi antecedentele heredo- colateral e. Examenul fizic (incluzând
examen ginecologic şi al sânilor) trebuie să ţină cont de acestea şi de contraindicaţii le şi atenţionările
pentru utilizare. În timpul tratament ului, se recomandă examinări periodice, a căror natură şi frecvenţă
sunt adaptate individual . Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta asupra oricăror
modificărilor apărute la nivelul sânilor (vezi pct. „Cancer de sân” prezent mai jos). I nvestigaţiile,
inclusiv mamografia , trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate,
adaptate în funcţie de necesităţilor clinice individuale.
Hiperplazia endometrială
La femeile nehisterectomizate, r iscul apariţiei hiperplaziei endometriale şi carcinomului endometrial
creşte când estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade lungi de timp.,
A dăugarea ciclică a progestogenului, cum este didrogesteronul, timp de cel puţin 12 zile pe lună /ciclu
de 28 zile sau trat ament concomitent estrogen -progesteron continuu la femeile nehisterectomizate,
poate să prevină creşterea riscului asociat TSH numai cu estrogeni. .
4
Cancer mamar
Datele generale sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează combinaţia
estrogen-progesteron şi posibil de asemenea în tratamentul TSH cu estrogeni în monoterapie, acesta
fiind în funcţie de durata TSH.
Tratamentul concomitent estrogen- progesteron:
Din studiu l clinic randomizat, controlat cu placebo Women’s Health Initiat ive (WHI) şi studii
epidemiologice, incluzând The Million Women Study (MWS) , s-a raportat un risc relativ crescut al
cancerului de sân la femeile tratate cu combinaţii estrogen- progestative utilizate ca T SH, cancer care
devine evident după aproximativ 3 a ni.
Pentru toate tipurile de TSH , riscul crescut devine evident în câţ iva ani de tratament şi creşte odată cu
durata tratamentului, dar revine la starea iniţială după câţiva ani (cel mult 5 ani) de la întreruperea
tratamentului .
TSH , în special tratamentu l concomitent estrogen -progesteron creşte densitatea imaginilor
mamografice care poate influenţa negativ detectarea radiologică a cancerului mamar. .
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Utilizarea timp îndelungat (cel puţin 5- 10
ani) a TSH cu estrogeni în monoterapie a fost asociată cu creşterea uşoară a riscului de cancer ovarian.
Unele studii, inclusiv studiul WHI , arată că tratamentul de lungă durată cu TSH combinat poate
determina un risc similar sau un pic mai scăz ut.
Tromboembolismul venos
TSH este asociată cu un risc relativ crescut de dezvoltare a tromboembolismului ve nos (TEV), adică
tromboz ă venoas ă profundă sau emboli e pulmonar ă.
Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de T SH decât ma i târziu.
Pacientele cu tulburări trombofili ce cunoscut e prezintă un risc crescut de TEV şi TSH se poate adăuga
acestui risc. De aceea, la aceste paciente este contraindicată TSH.
Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea estrog enilor, vârsta înaintată,
intervenţie chirurgicală majoră, imobilizare prelungită, obezitate (IMC >30 kg/m
2), sarcină/perioada
postpartum, lupus eritematos sistemic (LES) şi cancer. Nu este nici un consens în ceea ce priveşte
rolul posibil al varicelor ve noase în apariţia TEV.
Similar tuturor pacienţilor cu status post-operator, trebuie acordată o atenţie deosebită măsurilor
profilactice de prevenire a TEV după intervenţie chirurgicală. Dacă se anticipează o imobilizare
prelungită după anumite intervenţii chirurgicale , trebuie luată în considerare întreruperea temporară a
T SH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei . Tratamentul nu trebuie reînceput până când femeia
nu este complet mobilizată.
La femeile fără antecedente de TEV dar cu o rudă de grad unu care are antecedente de tomboză la
vârstă tânără, se poate efectua screening după o evaluare atentă a limitelor acestuia (numai o parte din
defectele trombofilice pot fi detectate prin screening).
TSH este contraindicată dacă este identificat un defect trombofilic care izolează membrii familiei cu
tromboză sau dacă defectul este sever (de exemplu deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C
sau o combinaţie a deficitelor).
Tratamentul cu TSH necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu- risc la femeile care utilizează
deja tratament anticoagulant.
Dacă TEV se dezvoltă după începerea terapiei, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potenţial simptom de
tr omboembolism ( de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială
brusc ă, dispnee).
Boala coronariană (BC)
Din studii clinice randomizate , controlate nu există dovezi referitoare la protecţia privind infarctul de
miocard la femeile cu sau fără BC preexistent care utilizează TSH combinat estrogen-progesteron sau
estrogen în monoterapie.
5
Tratamentul combinat estrogen-progesteron: riscul relativ de BC în timpul utilizării TSH combinat
estrogen -progesteron este uşor crescut. Cum riscul absolut de BC la iniţiere este dependent foarte
mult de vârstă, numărul de cazuri extra de BC ca urmare a utilizării estrogen- progesteron este foarte
mic la femeile sănătoase aproape de menopauză, dar va cr eşte cu vârsta.
Accident vascular cerebral ischemic
Tratamentul combinat estrogen -progesteron şi estrogen în monoterapie sunt asociate o creştere de 1,5
ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau cu
timpul rămas până la menopauză. Totuşi, cum riscul la iniţiere de accident vascular cerebral este foarte
strâns legat de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va
creşte cu vârsta.
4.5 Interacţiuni cu alte medi camente şi alte forme de interacţiune
Didrogesteronul ş i principalul său metabolit 20 α –dihidrodidrogesteron (DHD), in vitro, este
metabolizat de izoenzimele 3A4 şi 2C19 ale citocromului P450.
Prin urmare, m etabolizarea didrogesteronului poate fi crescut ă prin asocierea cu medicamente
cunoscute ca inductoare enzimatice, în special ale enzimelor citocromului P450, cum sunt
anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină), antibioticele ( de exemplu
rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz) şi preparatele din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), rădăcină de valeriană, salvie sau gingko biloba.
Ritonavir şi nelfinavir, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici ai enzimelor citocromuluiprin contrast
prezintă proprietăţi inductoare a enzimelor când sunt utilizate concomitent cu hormoni steroizi.
Din punct de vedere clinic, creşter ea metabolizării didrogesteronului poate să ducă la scăderea
efectului .
Studiile in vitro au arătat că didrogesteronul şi DHD în concentraţii relevante clinic nu inhibă sau nu
induc enzimele CYP care metabolizează medicamentul.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Se estimează că mai mult de 10 milioane de gravide au fost expuse la didrogesteron. Până acum nu a
fost niciun indiciu pri vind prezenţa unui efect nociv al didrogesteronului utilizat în timpul sarcinii.
În literatură s -a raportat că unele progestative sunt asociate unui risc crescut de hipospadias. Cu toate
acestea, datorită factorilor confuzabili din timpul sarcinii, nu se poate trage o concluzie definitivă în
legătură cu contribuţia progestativelor în apariţia hipospadiasului.
Studiile clinice, în care un număr limitat de femei au utilizat didrogesteron în prima perioadă a
sarcinii, nu au arătat niciun risc crescut.
Efe ctele observate în studii non -clinice privind dezvoltarea embrio- fetală şi post natală au fost
conform cu profilul farmacologic. Efecte negative au avut loc numai la expunere importantă, având
relevanţă mică pentru practica clinică (vezi pct. 5.3).
Didr ogesteronul poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă este indicat în mod clar.
Alăptarea
Nu sunt date privind eliminarea didrogesteronului în laptele matern.Experienţa cu alte progestative
indică că progestativele şi metaboliţii se elimină în lapte le matern în cantitate mică. Nu se ştie dacă
este un risc pentru copil. De aceea, d idrogesteronul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitate a
Nu sunt date care să demonstreze că didrogesteronul în doze terapeutice scade fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Didrogesteronul influenţ ează în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rareori, didrogesteronul poate determina somnolenţă uşoară şi/sau ameţeli, în special în primele
câteva ore după administrare. Prin urmare, trebuie atenţie în conduce rea vehiculelor sau folosi rea
utilaje lor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studii clinice la pacienţii cu tratament cu didrogestron ,
cu ind icaţii care nu au necesitat tratament cu estrogen au fost: migrenă/cefalee, greaţă, dismenoree şi
durere/sensibilitate la nivelul sânilor.
Reacţiile adverse următoare au fost raportate în studii clinice cu didrogesteron (n=3483) în indicaţii
fără tratamnet cu estrogen şi din raportări spontane, cu frecvenţa menţionată în continuare :
Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, organe, sisteme şi frecvenţă utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ( >1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000) inclusiv cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100
Rare ≥1/10000 şi
<1/1000
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi)
Creşterea mărimii
tumorilor progesteron-
dependente (de
exemplu, meningiom)*
Tulburări
hematologice si
limfatice
Anemie hemolitica*
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări ale
sistemului nervos
Migrene/cefalee Ameţeală Somnolenţă
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
modificată (cu icter,
astenie sau stare
generală de rău şi
durere abdominală)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Dermatită alergică
(de exemplu, erupţie
cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie)
Angioedem*
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Dereglări menstruale
(inclusiv metroragie,
menoragie, oligo -/amenoree,
dismenoree şi menstruaţie
neregulată)
Durere/sensibilitate la nivelul
sânilor
Umflarea sânilor
Tulburări generale
şi la nivelul locului
Edem
7
de administrare
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate
* Efectele adverse provenite din raportări spontane, care nu au fost observate în studiile clinice, au fost
atribuite cu frecvenţa “rare”, datorită faptului că limita superioară a intervalului de încredere de 95% al
frecvenţei estimate, nu este mai mare de 3/x, unde x = 3483 (numărul total de subiecţi observaţi în
studi i clinic e).
Reacţii adverse la adolescenţi
Ca urmare a raportărilor spontane şi a datele limitate provenite din studiile clinice, profilul reac ţiilor
adverse la adolescenţi se aşteaptă a fi similar cu cel observat la adulţi.
Reacţii adverse asociate cu un tratament estrogen/progesteron (vezi şi pct. 4.4 şi informaţiile despre
produsul cu estrogen):
- cancer de sân, hiperplazie endometrială, carci nom endometrial, cancer ovarian
- tromboembolism venos
- infarct miocardic, boală arterială coronariană, accident vascular cerebral ischemic
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul cu didrogesteron la om. Didrogesteronul este bine tolerat
după administrare orală ( la om doza zilnică maximă administrată este de 360 mg). Nu există antidot
specific, iar tratamentul este simptomatic. Această informaţie este valabilă şi în cazul supradozajului la
copii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative, derivaţi de pregnandionă, c odul ATC: G03D B01.
Didrogesteronul este un progesteron activ pe cale orală care produce un endometru secretor complet,
într -un uter pregătit cu estrogen, furnizând ast fel protecţie împotriva riscului de hiperplazie
endometrială şi/sau carcionogenez ă indusă de estrogeni. Este indicat în toate cazurile de deficienţă
endogenă de progesteron. Didrogesteronul nu are acţiune estrogenică, androgenică, termogenă,
anabolizantă s au de tip corticoid.
Adolescente
Datele limit ate din studii clinice indică faptul că didrogesteronul este efic ace în ameliorare unor
simptome precum dismenoree , sindrom premenstrual, sâ ngerare uterină şi cicluri menstruale
neregulate, la populaţiile de pa ciente cu vârsta mai mică de 18 ani, într-un mod similar ca şi la
populaţia adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrare orală, didrogesteronul este rapid absorbit, cu un Tmax între 0,5 şi 2,5 ore.
Biodisponibilitatea absolută a didrogesteronului (doza orală de 20 mg versus 7,8 mg perfuzie
intravenoasă) este de 28%.
Tabelul următor furnizează parametri farmacocinetici pentru didrogesteron (D) şi pentru
20 α -dihidrodidrogesteron (DHD) după o singură administrare de 10 mg didroge steron:
D DHD
ng/ml ng·h/mL
8
Cmax (ng/ml) 2,1 53,0
ASCinf (ng·h/mL) 7,7 322,0
Distribuţie:
După administrarea intravenoasă a didrogesteronului, volumul de distribuţie la starea de echilibru este
de aproximativ 1400 L. Didrogesteronul şi DHD se leagă mai mult de 90% de proteinele plasmatice.
Metabolism:
După administrare orală, didrogesteronul este rapid metabolizat la DHD. Concentraţia principalului
metabolit activ DHD, atinge un vârf după aproximativ 1,5 ore după doză. Concentraţiile plasmatice ale
DHD sunt considerabil mai mari, în comparaţie cu medicamentul bază. Raporturile ASC şi C
max
pentru DHD şi didrogesteron sunt 40 şi respectiv 25. Timpul mediu de înjumătăţire pentru
didrogesteron şi DHD variază între 5- 7 ore şi respectiv, 14-17 ore. O proprietate comună pentru toţi
metaboliţii menţionaţi este menţinerea configuraţiei de 4,6-dien-3-onă a compusului bază şi absenţa
hidroxilării în poziţia 17α . Acest lucru explică lipsa efectelor estrogenice şi androgenice ale
didrogesteronului .
Eliminare:
Du pă administrarea orală a didrogesteronului marcat, aproximativ 63% din doză este excretată în
urină. Clearance -ul total plasmatic este de 6,4 L/min.
După 72 ore excreţia este completă. DHD este prezent în urină predominant sub formă de acid
glucuronic conjugat.
În funcţie de doză şi durata tratamentului
Farmacocinetica în intervalul de doze orale 2,5- 10 mg, atât în cazul unei singure doze, cât şi în cazul
dozelor multiple , este liniară. Comparaţia între cinetica dozei unice şi a dozelor multiple arată că
farmacocinetica didrogesteronului şi DHD nu se schimbă în urma doze lor repet ate. Starea de echilibru
se atinge după 3 zile de tratament.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice obţinute din studiile convenţionale privind toxicitatea după doză unic ă sau doze
repetate, potenţialul genotoxic şi carcionogenic, au arătat că nu există un risc special pentru oameni.
Studiile de toxicitate a reproducerii la şobolani au demonstrat creşterea incidenţei mameloanelor
proeminente (pentru vârste cuprinse între 11 -19 zile) şi hipospadia s la urmaşii masculi, la doze mari,
care nu sunt c omparabile cu expunerea la om. Riscul actual de hipospadia s la oa meni nu poate fi
evaluat în studiile la animale ca urmare a diferenţelor majore de metabolism între cele două specii:
şobolani şi oameni (vezi pct. 4.6).
Datele limitate de siguranţă la animale sugerează faptul că didrogesteronul are efect de prelungire a
parturiţiei, ceea ce este în acord cu acţiunea sa de tip progesteronic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
A midon de porumb
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
S tearat de magneziu
Film :
H ipromeloză
Macrogol 400
D ioxid de titan (E 171).
9
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabil itate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate.
Cutie cu un blister din PVC/Al a 20 comprimate film ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP PRODUCTS B.V.
Wegalaan 9, 2132JD Hoofddorp, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2078/2009/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Duphaston 10 mg comprimate filmate.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat con ţine didrogesteron 10 mg.
Excipient: fiecare compri mat conţine lactoză monohidrat 111,10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate , rotunde, de culoare albă, marcate pe una dintre feţe cu “155” de o parte şi de
cealaltă parte a liniei mediane. Diam etrul comprimatului este 7 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de subs tituţie hormonală
Pentru a contracara efe ctele estrogenilor asupra endometrului la femeile nehisterectomizate cărora li se
administrează terapie de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul
estrogenic, incluzând tulburări datorate menopauzei naturale sau a celei induse chirurgical.
Deficit progesteronic
Tratamentul deficitului progesteronic în :
- t ratamentul iminenţei de avort şi a avortului habitual ;
- t ratamentul infertilităţii datorate insuficienţei luteale ;
- dismenoree;
- endometrioz ă
- t ratamentul ciclurilor me nstruale neregulate
- t ratamentul amenoreei secundare
- tratamentul menometroragiei
4.2 Doze şi mod de administrare
Do za, schema de tratament şi durata acestuia sunt în func ţie de severitatea afecţiuni şi de răspunsul
clinic.
Dismenoree: doza recomandat ă este de 10 mg didrogesteron de 2 ori pe zi, din ziua 5 până în ziua 25 a
ciclului menstrual.
Endometrioză: doza recomandată este de 10 mg didrogesteron de 2- 3 ori pe zi, din ziua 5 până în ziua
25 a ciclului menstrual sau continuu.
2
Hemoragii uterine disfuncţionale (pentru a opri hemoragia): Doza recomandat ă este de 20 sau 30 mg
didrogesteron pe zi, timp de până la 10 zile .
Pentru tratament continuu, se utilizează 10 sau 20 mg didrogesteron pe zi în timpul celei de -a doua
jumătăţi a ciclului menstrual. Data începerii tratamentului şi numărul de zile de tratament sunt în
funcţie de durata ciclului menstrual individual.
Oprirea sângerării are loc dacă endometrul a fost refăcut fie cu estrogen endogen fie cu estrogen
exogen.
Amenoree secundară: 10 sau 20 mg didrogesteron pe zi, zilnic timp de 14 zile în timpul celei de -a
doua jumătăţi a ciclului menstrual teoretic pentru a determina o transformare secretorie optimă a
endometrului care a fost refăcut fie cu estrogen endogen fie cu estrogen exogen.
Sindrom premenstrual: 10 mg didrogesteron de două ori pe zi, începând cu a doua jumătate a ciclului
menstrual până în prima zi a următorului ciclu. Data începerii tratamentului şi numărul de zile de
tratament sunt în funcţie de durata ciclului menstrual individual .
Cicluri neregulate: doza recomandată este de 10 mg sau 20 mg didrogesteron pe zi, începând cu a
doua jumătate a ciclului menstrual până în prima zi a următorului ciclu. Data începerii tratamentului şi
numărul de zile de tratament sunt în funcţie de dura ta ciclului menstrual individual.
Iminenţă de avort: doza iniţială recomandată este de până la 40 mg didrogesteron urmată de 20 mg sau
30 mg didrogesteron pe zi până la dispariţia simptomelor .
Avort habitual: doza recomandat ă este de 10 mg didrogesteron de 2 ori pe zi până în săptămâna 20 de
sarcină.
Infertilitate datorată insuficienţei luteale: doza recomandată este de 10 mg sau 20 mg didrogesteron
zilnic începând cu a doua jumătate a ciclului menstrual până în prima zi a următorului ciclu.
Tratamentul trebuie continuat cel puţin 3 cicluri menstruale consecutive.
Terapia de substituţie hormonală
Tratament de substituţie hormonală c ontinuu: se administrează un estrogen continuu şi se adaugă un
comprimat de 10 mg didrogesteron în ultimele 14 zile ale fie cărui ciclu de 28 zile, în mod treptat.
Tratament ciclic: atunci când un estrogen este dozat ciclic cu un interval fără tratament, de obicei 21
zile cu tratament şi 7 zile fără tratament.
Un comprimat de 10 mg didrogesteron se adaugă în ultimele 12 -14 zil e de tratament estrogenic.
În funcţie de răspunsul clinic doza poate fi ajustată treptat la 20 mg didrogesteron pe zi.
Nu se cunosc date relevante privind utilizarea didrogesteronului înainte de menarhă.
Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa ut ilizării didrogesteronului la adolescente cu vârsta 12 - 1 8
ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct.4.8 şi pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări
privind doza.
Mod de utilizare
Se utilizează pe cale orală. În cazul utilizării dozelor mai mari, comprimatele trebuie distribuite în mod
egal pe parcursul zilei.
4.3 Contraindicaţii
• Hipe rsensibilitate cunoscută la didrogesteron sau la oricare dintre excipienţi .
• Diagnostic sau s uspiciune de tumori maligne p rogesteron-dependente
• Hemoragie vaginală de etiologie neprecizată;
3
• Contraindicaţii ale utilizării estrogenilor atunci când sunt utilizaţi concomitent cu
didrogestronul.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înaintea iniţierii terapiei cu didrogesteron pentru sângerări an ormale, trebuie stabilită etiologia
acestora.
Pot să apară sângerări în prima lună de tratament. Dacă sângerările apar după un timp de tratament sau
continuă după întreruperea tratamentului, trebuie investigată cauza care poate să includă biopsie
endomet rială pentru a exclude cancerul de endometru.
Afecţiuni ce necesită monitorizare
Dacă oricare dintre următoare le situaţii sunt prezente, a u apărut anterior şi/ sau s -a u agravat în timpul
sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta t rebuie supravegheată atent.
Trebuie luat în considerare că aceste afecţiuni pot să reapară sau să se agraveze în timpul tratamentului
cu didrogesteron, în special la pacienţii cu
• porfirie
• depresie
• rezultatele testelor funcţiei hepatice modificate determi nate de afecţiune acută sau cronică
hepatică
Alte afecţiuni
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficitul de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Următo arele atenţionări şi precauţii se aplică atunci când se utilizează didrogesteron concomitent cu
estrogeni în tratamentul de substituţie hormonală (TSH) :
Consultaţi de asemenea atenţionările şi precauţile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru
estrogeni.
Pentru tratamentul simptomelor din postmenopauză, TSH trebuie să fie iniţiată numai dacă
simptomele care afectează în mod negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, trebuie luată în considerare
o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor cel puţin o dată pe an şi TSH trebuie să fie continuată
numai atâta timp cât beneficiile tratamentului depăşesc riscul.
Datele privind riscurile asociate cu TSH în tratamentul menopauzei premature sunt limitate.
Ca urmare a nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, echilibrul între beneficii şi riscuri la
aceste femei poate fi mai favorabil decât la femeile vârstnice.
Examinar ea medicală/ urmărirea tratamentului
Înaintea începerii sau reinstituir ii TSH , trebuie efectuat ă o anamneză completă care să cuprindă
antecedentele personale patologice şi antecedentele heredo- colateral e. Examenul fizic (incluzând
examen ginecologic şi al sânilor) trebuie să ţină cont de acestea şi de contraindicaţii le şi atenţionările
pentru utilizare. În timpul tratament ului, se recomandă examinări periodice, a căror natură şi frecvenţă
sunt adaptate individual . Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta asupra oricăror
modificărilor apărute la nivelul sânilor (vezi pct. „Cancer de sân” prezent mai jos). I nvestigaţiile,
inclusiv mamografia , trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate,
adaptate în funcţie de necesităţilor clinice individuale.
Hiperplazia endometrială
La femeile nehisterectomizate, r iscul apariţiei hiperplaziei endometriale şi carcinomului endometrial
creşte când estrogenii sunt administraţi în monoterapie pe perioade lungi de timp.,
A dăugarea ciclică a progestogenului, cum este didrogesteronul, timp de cel puţin 12 zile pe lună /ciclu
de 28 zile sau trat ament concomitent estrogen -progesteron continuu la femeile nehisterectomizate,
poate să prevină creşterea riscului asociat TSH numai cu estrogeni. .
4
Cancer mamar
Datele generale sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează combinaţia
estrogen-progesteron şi posibil de asemenea în tratamentul TSH cu estrogeni în monoterapie, acesta
fiind în funcţie de durata TSH.
Tratamentul concomitent estrogen- progesteron:
Din studiu l clinic randomizat, controlat cu placebo Women’s Health Initiat ive (WHI) şi studii
epidemiologice, incluzând The Million Women Study (MWS) , s-a raportat un risc relativ crescut al
cancerului de sân la femeile tratate cu combinaţii estrogen- progestative utilizate ca T SH, cancer care
devine evident după aproximativ 3 a ni.
Pentru toate tipurile de TSH , riscul crescut devine evident în câţ iva ani de tratament şi creşte odată cu
durata tratamentului, dar revine la starea iniţială după câţiva ani (cel mult 5 ani) de la întreruperea
tratamentului .
TSH , în special tratamentu l concomitent estrogen -progesteron creşte densitatea imaginilor
mamografice care poate influenţa negativ detectarea radiologică a cancerului mamar. .
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Utilizarea timp îndelungat (cel puţin 5- 10
ani) a TSH cu estrogeni în monoterapie a fost asociată cu creşterea uşoară a riscului de cancer ovarian.
Unele studii, inclusiv studiul WHI , arată că tratamentul de lungă durată cu TSH combinat poate
determina un risc similar sau un pic mai scăz ut.
Tromboembolismul venos
TSH este asociată cu un risc relativ crescut de dezvoltare a tromboembolismului ve nos (TEV), adică
tromboz ă venoas ă profundă sau emboli e pulmonar ă.
Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de T SH decât ma i târziu.
Pacientele cu tulburări trombofili ce cunoscut e prezintă un risc crescut de TEV şi TSH se poate adăuga
acestui risc. De aceea, la aceste paciente este contraindicată TSH.
Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea estrog enilor, vârsta înaintată,
intervenţie chirurgicală majoră, imobilizare prelungită, obezitate (IMC >30 kg/m
2), sarcină/perioada
postpartum, lupus eritematos sistemic (LES) şi cancer. Nu este nici un consens în ceea ce priveşte
rolul posibil al varicelor ve noase în apariţia TEV.
Similar tuturor pacienţilor cu status post-operator, trebuie acordată o atenţie deosebită măsurilor
profilactice de prevenire a TEV după intervenţie chirurgicală. Dacă se anticipează o imobilizare
prelungită după anumite intervenţii chirurgicale , trebuie luată în considerare întreruperea temporară a
T SH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei . Tratamentul nu trebuie reînceput până când femeia
nu este complet mobilizată.
La femeile fără antecedente de TEV dar cu o rudă de grad unu care are antecedente de tomboză la
vârstă tânără, se poate efectua screening după o evaluare atentă a limitelor acestuia (numai o parte din
defectele trombofilice pot fi detectate prin screening).
TSH este contraindicată dacă este identificat un defect trombofilic care izolează membrii familiei cu
tromboză sau dacă defectul este sever (de exemplu deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C
sau o combinaţie a deficitelor).
Tratamentul cu TSH necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu- risc la femeile care utilizează
deja tratament anticoagulant.
Dacă TEV se dezvoltă după începerea terapiei, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potenţial simptom de
tr omboembolism ( de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială
brusc ă, dispnee).
Boala coronariană (BC)
Din studii clinice randomizate , controlate nu există dovezi referitoare la protecţia privind infarctul de
miocard la femeile cu sau fără BC preexistent care utilizează TSH combinat estrogen-progesteron sau
estrogen în monoterapie.
5
Tratamentul combinat estrogen-progesteron: riscul relativ de BC în timpul utilizării TSH combinat
estrogen -progesteron este uşor crescut. Cum riscul absolut de BC la iniţiere este dependent foarte
mult de vârstă, numărul de cazuri extra de BC ca urmare a utilizării estrogen- progesteron este foarte
mic la femeile sănătoase aproape de menopauză, dar va cr eşte cu vârsta.
Accident vascular cerebral ischemic
Tratamentul combinat estrogen -progesteron şi estrogen în monoterapie sunt asociate o creştere de 1,5
ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau cu
timpul rămas până la menopauză. Totuşi, cum riscul la iniţiere de accident vascular cerebral este foarte
strâns legat de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va
creşte cu vârsta.
4.5 Interacţiuni cu alte medi camente şi alte forme de interacţiune
Didrogesteronul ş i principalul său metabolit 20 α –dihidrodidrogesteron (DHD), in vitro, este
metabolizat de izoenzimele 3A4 şi 2C19 ale citocromului P450.
Prin urmare, m etabolizarea didrogesteronului poate fi crescut ă prin asocierea cu medicamente
cunoscute ca inductoare enzimatice, în special ale enzimelor citocromului P450, cum sunt
anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină), antibioticele ( de exemplu
rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz) şi preparatele din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), rădăcină de valeriană, salvie sau gingko biloba.
Ritonavir şi nelfinavir, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici ai enzimelor citocromuluiprin contrast
prezintă proprietăţi inductoare a enzimelor când sunt utilizate concomitent cu hormoni steroizi.
Din punct de vedere clinic, creşter ea metabolizării didrogesteronului poate să ducă la scăderea
efectului .
Studiile in vitro au arătat că didrogesteronul şi DHD în concentraţii relevante clinic nu inhibă sau nu
induc enzimele CYP care metabolizează medicamentul.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Se estimează că mai mult de 10 milioane de gravide au fost expuse la didrogesteron. Până acum nu a
fost niciun indiciu pri vind prezenţa unui efect nociv al didrogesteronului utilizat în timpul sarcinii.
În literatură s -a raportat că unele progestative sunt asociate unui risc crescut de hipospadias. Cu toate
acestea, datorită factorilor confuzabili din timpul sarcinii, nu se poate trage o concluzie definitivă în
legătură cu contribuţia progestativelor în apariţia hipospadiasului.
Studiile clinice, în care un număr limitat de femei au utilizat didrogesteron în prima perioadă a
sarcinii, nu au arătat niciun risc crescut.
Efe ctele observate în studii non -clinice privind dezvoltarea embrio- fetală şi post natală au fost
conform cu profilul farmacologic. Efecte negative au avut loc numai la expunere importantă, având
relevanţă mică pentru practica clinică (vezi pct. 5.3).
Didr ogesteronul poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă este indicat în mod clar.
Alăptarea
Nu sunt date privind eliminarea didrogesteronului în laptele matern.Experienţa cu alte progestative
indică că progestativele şi metaboliţii se elimină în lapte le matern în cantitate mică. Nu se ştie dacă
este un risc pentru copil. De aceea, d idrogesteronul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitate a
Nu sunt date care să demonstreze că didrogesteronul în doze terapeutice scade fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
6
Didrogesteronul influenţ ează în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rareori, didrogesteronul poate determina somnolenţă uşoară şi/sau ameţeli, în special în primele
câteva ore după administrare. Prin urmare, trebuie atenţie în conduce rea vehiculelor sau folosi rea
utilaje lor.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studii clinice la pacienţii cu tratament cu didrogestron ,
cu ind icaţii care nu au necesitat tratament cu estrogen au fost: migrenă/cefalee, greaţă, dismenoree şi
durere/sensibilitate la nivelul sânilor.
Reacţiile adverse următoare au fost raportate în studii clinice cu didrogesteron (n=3483) în indicaţii
fără tratamnet cu estrogen şi din raportări spontane, cu frecvenţa menţionată în continuare :
Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, organe, sisteme şi frecvenţă utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ( >1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000) inclusiv cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100
Rare ≥1/10000 şi
<1/1000
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi)
Creşterea mărimii
tumorilor progesteron-
dependente (de
exemplu, meningiom)*
Tulburări
hematologice si
limfatice
Anemie hemolitica*
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări ale
sistemului nervos
Migrene/cefalee Ameţeală Somnolenţă
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă Vărsături
Tulburări
hepatobiliare
Funcţie hepatică
modificată (cu icter,
astenie sau stare
generală de rău şi
durere abdominală)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
Dermatită alergică
(de exemplu, erupţie
cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie)
Angioedem*
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Dereglări menstruale
(inclusiv metroragie,
menoragie, oligo -/amenoree,
dismenoree şi menstruaţie
neregulată)
Durere/sensibilitate la nivelul
sânilor
Umflarea sânilor
Tulburări generale
şi la nivelul locului
Edem
7
de administrare
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate
* Efectele adverse provenite din raportări spontane, care nu au fost observate în studiile clinice, au fost
atribuite cu frecvenţa “rare”, datorită faptului că limita superioară a intervalului de încredere de 95% al
frecvenţei estimate, nu este mai mare de 3/x, unde x = 3483 (numărul total de subiecţi observaţi în
studi i clinic e).
Reacţii adverse la adolescenţi
Ca urmare a raportărilor spontane şi a datele limitate provenite din studiile clinice, profilul reac ţiilor
adverse la adolescenţi se aşteaptă a fi similar cu cel observat la adulţi.
Reacţii adverse asociate cu un tratament estrogen/progesteron (vezi şi pct. 4.4 şi informaţiile despre
produsul cu estrogen):
- cancer de sân, hiperplazie endometrială, carci nom endometrial, cancer ovarian
- tromboembolism venos
- infarct miocardic, boală arterială coronariană, accident vascular cerebral ischemic
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul cu didrogesteron la om. Didrogesteronul este bine tolerat
după administrare orală ( la om doza zilnică maximă administrată este de 360 mg). Nu există antidot
specific, iar tratamentul este simptomatic. Această informaţie este valabilă şi în cazul supradozajului la
copii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietă ţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative, derivaţi de pregnandionă, c odul ATC: G03D B01.
Didrogesteronul este un progesteron activ pe cale orală care produce un endometru secretor complet,
într -un uter pregătit cu estrogen, furnizând ast fel protecţie împotriva riscului de hiperplazie
endometrială şi/sau carcionogenez ă indusă de estrogeni. Este indicat în toate cazurile de deficienţă
endogenă de progesteron. Didrogesteronul nu are acţiune estrogenică, androgenică, termogenă,
anabolizantă s au de tip corticoid.
Adolescente
Datele limit ate din studii clinice indică faptul că didrogesteronul este efic ace în ameliorare unor
simptome precum dismenoree , sindrom premenstrual, sâ ngerare uterină şi cicluri menstruale
neregulate, la populaţiile de pa ciente cu vârsta mai mică de 18 ani, într-un mod similar ca şi la
populaţia adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrare orală, didrogesteronul este rapid absorbit, cu un Tmax între 0,5 şi 2,5 ore.
Biodisponibilitatea absolută a didrogesteronului (doza orală de 20 mg versus 7,8 mg perfuzie
intravenoasă) este de 28%.
Tabelul următor furnizează parametri farmacocinetici pentru didrogesteron (D) şi pentru
20 α -dihidrodidrogesteron (DHD) după o singură administrare de 10 mg didroge steron:
D DHD
ng/ml ng·h/mL
8
Cmax (ng/ml) 2,1 53,0
ASCinf (ng·h/mL) 7,7 322,0
Distribuţie:
După administrarea intravenoasă a didrogesteronului, volumul de distribuţie la starea de echilibru este
de aproximativ 1400 L. Didrogesteronul şi DHD se leagă mai mult de 90% de proteinele plasmatice.
Metabolism:
După administrare orală, didrogesteronul este rapid metabolizat la DHD. Concentraţia principalului
metabolit activ DHD, atinge un vârf după aproximativ 1,5 ore după doză. Concentraţiile plasmatice ale
DHD sunt considerabil mai mari, în comparaţie cu medicamentul bază. Raporturile ASC şi C
max
pentru DHD şi didrogesteron sunt 40 şi respectiv 25. Timpul mediu de înjumătăţire pentru
didrogesteron şi DHD variază între 5- 7 ore şi respectiv, 14-17 ore. O proprietate comună pentru toţi
metaboliţii menţionaţi este menţinerea configuraţiei de 4,6-dien-3-onă a compusului bază şi absenţa
hidroxilării în poziţia 17α . Acest lucru explică lipsa efectelor estrogenice şi androgenice ale
didrogesteronului .
Eliminare:
Du pă administrarea orală a didrogesteronului marcat, aproximativ 63% din doză este excretată în
urină. Clearance -ul total plasmatic este de 6,4 L/min.
După 72 ore excreţia este completă. DHD este prezent în urină predominant sub formă de acid
glucuronic conjugat.
În funcţie de doză şi durata tratamentului
Farmacocinetica în intervalul de doze orale 2,5- 10 mg, atât în cazul unei singure doze, cât şi în cazul
dozelor multiple , este liniară. Comparaţia între cinetica dozei unice şi a dozelor multiple arată că
farmacocinetica didrogesteronului şi DHD nu se schimbă în urma doze lor repet ate. Starea de echilibru
se atinge după 3 zile de tratament.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice obţinute din studiile convenţionale privind toxicitatea după doză unic ă sau doze
repetate, potenţialul genotoxic şi carcionogenic, au arătat că nu există un risc special pentru oameni.
Studiile de toxicitate a reproducerii la şobolani au demonstrat creşterea incidenţei mameloanelor
proeminente (pentru vârste cuprinse între 11 -19 zile) şi hipospadia s la urmaşii masculi, la doze mari,
care nu sunt c omparabile cu expunerea la om. Riscul actual de hipospadia s la oa meni nu poate fi
evaluat în studiile la animale ca urmare a diferenţelor majore de metabolism între cele două specii:
şobolani şi oameni (vezi pct. 4.6).
Datele limitate de siguranţă la animale sugerează faptul că didrogesteronul are efect de prelungire a
parturiţiei, ceea ce este în acord cu acţiunea sa de tip progesteronic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
A midon de porumb
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
S tearat de magneziu
Film :
H ipromeloză
Macrogol 400
D ioxid de titan (E 171).
9
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabil itate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate.
Cutie cu un blister din PVC/Al a 20 comprimate film ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP PRODUCTS B.V.
Wegalaan 9, 2132JD Hoofddorp, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2078/2009/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2015