KLACID 125 mg/5 ml
Substanta activa: CLARITHROMYCINUMClasa ATC: J01FA09Forma farmaceutica: GRAN. PT. SUSP. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. PEID cu granule pt. 60 ml susp. orala + 1 lingurita dozatoare x 2,5 ml/5 ml
Producator: ABBVIE S.R.L. - ITALIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Klacid 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 5 ml de granule pentru suspensie conţin claritromicină125 mg.
Excipient cu efect cunoscut: zahăr 550 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţior vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru suspensie orală
Granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Klacid 125 mg/5 ml este indicat în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganismele sensibile.
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie);
- infecţii ale căilor respiratorii superioare (de exemplu faringoamigdalită streptococică, sinuzită);
- infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat (de exemplu foliculită, celulită, erizipel).
- otită medie acută.
Înainte de prescrierea Klacid, similar altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor privind
prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală privind
prescrierea antibioticelor.
Klacid este indicat la copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii cu vârsta sub 12 ani
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Prin
urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru
suspensie orală).
La copii doza zilnică recomandată de claritromicină suspensie 125 mg/5 ml sau 250 mg/5ml este de 7,5
mg/kg de două ori pe zi până la o doză maximă de 500 mg de două ori pe zi. Durata recomandată a
tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcție de agentul patogen implicat și severitatea bolii.
Suspensia preparată se poate administra cu sau fără alimente și se poate lua cu lapte.
Tabelul de mai jos reprezintă un ghid pentru stabilirea dozei în funcţie de greutatea copilului și
concentrația suspensiei (125 mg/5 ml sau 250 mg/5 ml).
2
GHID PRIVIND DOZELE LA COPII
în funcţie de greutatea corporală
Greutate* 7,5 mg/kg b.i.d. doza în ml administrată de două ori pe zi
Kg 125 mg/5 ml
8-11 2,5 ml
12-19 5 ml
20-29 7,5 ml
30-40 10 ml
* Doza la copii cu greutate < 8 kg trebuie calculată per kg (aproximativ 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi)
Insuficiență renală
La copii cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min/1,73 m2, doza de claritromicină trebuie redusă cu o
jumătate, adică, până la 250 mg o dată pe zi, sau 250 mg de două ori pe zi în infecţii mai severe. La aceşti
pacienţi tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile.
Pregătirea pentru utilizare
Vezi pct. 6.6.
Durata administrării
Durata recomandată a tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcţie de agentul patogen implicat şi de
gravitatea afecţiunii.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:
- astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea
intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie
ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină)
este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.
- administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată
(vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit
(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,
inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a intervalului
QT).
- claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu
insuficienţă renală.
- administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate
extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de
apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
- similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu
colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de sarcină,
fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).
Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
3
Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat
cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de asemenea cu
precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.
S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut
afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi
simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen
sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.
În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa
în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree
cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în
pericol.
Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea
excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie
avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi
după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o anamneză atentă.
Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţie.
Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie evitate
medicamentele antiperistaltice.
Colchicina
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost
raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi
triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Prelungirea intervalului QT
În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace și a
intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct.
4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada
vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:
Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie relevantă clinic
Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)
Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct.4.5).
Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,
pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau
dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie
Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie
claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii
la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice
adecvate.
Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat
4
Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,
ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru
detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul în
care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se consideră
că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele
determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate
utiliza penicilina.
În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu
claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.
Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu
medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3)
deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le
creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de
rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au
existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu
lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în
care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea
celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine
a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină
poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct.
4.5).
Anticoagulante orale
Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a
timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5).
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze
frecvent INR şi timpul de protrombină.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.
pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.
Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea
numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit
tratament adecvat.
De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi
alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.
Excipienți
Klacid granule pentru suspensie orală conține zahăr. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau insuficiență a zaharazei-izomaltazei nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Atunci când se prescrie la pacienții cu diabet zaharat, conținutul de zahăr trebuie luat în considerare.
4.5 Interacţiuni medicamentoase şi alte forme de interacţiuni
5
Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii
adverse grave:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei
plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace inclusiv
tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse similare la
pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea concentraţiilor
plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT,
tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un studiu la 14
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de
două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi la prelungirea
intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reacţii adverse
similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului cu alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin
vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolam administrat pe cale orală
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe
zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă de
midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea
ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus, poate fi
necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentraţii care
pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea informaţii relevante
despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă de rifabutină şi
claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea concentraţiilor serice
ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament
alternativ:
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei şi
astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OH-
claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile
microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,
efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii
enzimatici poate fi afectat.
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit activ,
14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă asupra
complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi alterată;
ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.
6
Fluconazol
Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg
claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea de
echilibru (C
min) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de echilibru
a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi
500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.
Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C
max) a
claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C
min) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%. S-a
observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-OH-claritromicinei. Deoarece claritromicina
are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie
renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări
ale dozei: la pacienţii cu Cl
CR între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La
pacienţii cu Cl
CR<30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu
trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir.
La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci
când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, inclusiv
atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A
Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat
iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând
creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat
concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu
alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, mai ales dacă substratul pentru
CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat
preponderent de această izoenzimă.
La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este
posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de
CYP3A.
Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate
de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină,
disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante
orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu: quetiapină), pimozidă,
chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină dar această
listă nu este exhaustivă. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul
altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat.
Antiaritmice
După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a
claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte
prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea, monitorizate
concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.
Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
7
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi
implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt
utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Omeprazol
La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg
zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale
omeprazolului la starea de echilibru crescute (C
max, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv
34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în
monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar
CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o
uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea
dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu
claritromicină.
Teofilină, carbamazepină
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei
plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează
concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente.
Tolterodină
Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).
Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul
izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentaţii plasmatice
semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate fi necesară o reducere a
dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut
prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori
pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.
Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a
medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după
administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.
În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.
De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de
CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care
nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.
După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos
central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei
cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice
asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Colchicină
Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P
(gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se
administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină
poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină
este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Digoxină
8
Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă
gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către
claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină
şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu
potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent
concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Zidovudină
La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate
determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să
interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat
alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu
se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu
zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se
administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între
claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu fenitoină
şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente atunci când sunt
administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor serice ale acestor
medicamente.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada
interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină
şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La
pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare fereastra
terapeutică mare a claritromicinei.
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60
ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu
trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de
protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale
canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele ale
blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu
claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
Itraconazol
Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni
medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului,
în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei. Pacienţii care utilizează
concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi
simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic.
Saquinavir
Atât claritromicina cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune
medicamentoasă bidirecţională.
Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi
gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la
9
starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi respectiv
cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.
Valorile ASC şi C
max ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în
cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate
sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat capsule
gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule gelatinoase tari.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără
potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir
concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate
în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este recomandată
utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în
laptele matern uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în
considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi cât
şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse
sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide
(vezi pct. b al pct. 4.8)
În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii
adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără
infecţii micobacteriene preexistente.
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după
punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru
suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu
eliberare modificată.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză
10
gastroenterită2, infecţii3, infecţii
vaginale
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,
erizipel, eritrasmă
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4,
trombocitemie3, eozinofilie4
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar5 Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1,
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, scădere a apetitului
alimentar
Hipoglicemie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare
confuzională, depersonalizare,
depresie, dezorientare,
halucinaţii, coşmaruri, manie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Disgeuzie, cefalee, modificare a
gustului
Pierdere a conştienţei
1,
dischinezie, ameţeli,
somnolenţă
7, tremor
Convulsii, ageuzie, parosmie,
anosmie, parestezii
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului,
tinitus
Cu frecvenţă necunoscută Surditate
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1,
interval QT prelungit pe
elctrocardiogramă
7, extrasistole1,
palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie
ventriculară7, fibrilație
ventriculară
Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Astm bronşic1, epistaxis2,
embolie pulmonară1
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Diaree9, vărsături, dispepsie,
greaţă, dureri abdominale
Esofagită
1, boală de reflux
gastroesofagian2, gastrită,
proctalgie2, stomatită, glosită,
distensie abdominală4,
constipaţie, xerostomie,
eructaţii, flatulenţă
Pancreatită acută, decolorare a
limbii, decolorare a dinţilor
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Teste funcţionale hepatice
anormale
11
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Colestază4, hepatită4, creştere a
alanin aminotransferazei,
creştere a aspartat
aminotransferazei, creştere a
gama-glutamiltransferazei
4
Insuficienţă hepatică10, icter
hepatocelular
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză
Dermatită buloasă
1, prurit,
urticarie, erupţie cutanată
tranzitorie maculo-papulară
3
Sindrom Stevens-Johnson5,
necroză epidermică toxică 5,
erupţie cutanată tranzitorie la
medicamente cu eozinofilie şi
simptome sistemice, acnee,
purpură
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Contracţii musculare3, rigiditate
musculoscheletală1, mialgie2
Rabdomioliză
2,12, miopatie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Creştere a creatininei sanguine1,
creştere a ureei sanguine1
Insuficienţă renală, nefrită
interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Flebită la locul de injectare1
Durere la locul de injectare1,
inflamaţie la locul de injectare1
Stare generală de rău4, pirexie3,
astenie, dureri toracice4,
frisoane4, fatigabilitate4
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Raport albumină-globulină
alterat1, creştere a fosfatazei
alcaline sanguine4, creştere a
lactat-dehidrogenazei sanguine4
Creştere a INR
8, prelungire a
timpului de protrombină8, urină
colorată anormal.
1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c)
c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
12
Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de injectare,
durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de injectare.
În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate
cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu
somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în
fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând
ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele
cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la care
se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă
farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).
d. Copii
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca
urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la
adulţi.
e. Alte populaţii speciale
Pacienţi imunocompromişi
La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze
mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse
asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente.
La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,
diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor
concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice
(TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, i
nsomnie şi xerostomie. Incidenţa acestor
reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a
fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică
totală.
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând valorile
medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai joasă).
Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau
2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de
scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au
avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor crescută a
valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au
utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
13
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă
manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolară care a
ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid,
hipokalemie şi hipoxemie.
Tratament
Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa
sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul
ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată de
legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel sinteza
proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene incluzând
H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C. Pneumoniae, M.
Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai
puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp. comparativ cu
claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la
2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de
două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.
Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă
activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.
Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării tisulare
puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.
Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori mai
mari faţă de concentraţiile plasmatice.
În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate
următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:
Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică
Amigdale
Plămâni 1,6 µg/g
8,8 µg/g 0,8 µg/ml
1,7 µg/ml
Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest
nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori mai
mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile plasmatice ale
14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut fi măsurate cu
exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au
fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu eliberare prelungită. Concentraţiile
de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea
metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.
14
Mecanisme de apariţie a rezistenţei
Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin
două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este
împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)
împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul
celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a
rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15
antibiotice aparţinând clasei macrolidelor , inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi
azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.
Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum este
claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi lindamicina).
Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in
vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru
claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:
Praguri CMI
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml
Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤ 0,25
µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca punctul de referinţă
a susceptibilităţii.
Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi
gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic.
14- OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.
Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului său
activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de
concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.
Microorganisme sensibile
Gram-pozitive Gram-negative Altele
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis
Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium
Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
15
Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#
Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +
Staphylococcus coagulazo negativ +
Streptococcus pneumoniae*+
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus grup B, C, G
Tulpini de Streptococcus
Microorganisme rezistente în mod natural
Enterobacteriaceae
Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative
* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)
§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca având
sensibilitate intermediară.
+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau mai
multe zone/ţară/regiune(i) ale UE
# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Datele inițiale de farmacocinetică au fost obținute cu formulările de claritromicină comprimate. Aceste
date au indicat că medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal iar biodisponibilitatea
absolută a unui comprimat de 250 mg claritromicină a fost de aproximativ 50%. Atât debutul absorbției
cât și formarea metabolitului activ antimicrobian, 14-OH-claritromicină, au fost ușor întârziate în
prezenţa alimentelor, dar gradul de biodisponibilitate nu a fost afectat de administrarea medicamentului în
condiţii de nerepaus alimentar.
Distribuție, metabolizare și eliminare
In vitro
Studiile in vitro au arătat că legarea claritromicinei de proteinele din plasma umană este în medie de
aproximativ 70% la concentrații semnificative clinic între 0,45-4,5 µg/ml.
Subiecți normali
Biodisponibilitatea și farmacocinetica claritromicinei suspensie pediatrică au fost investigate la pacienți
adulți și la copii și adolescenți. Un studiu cu doză unică la subiecți adulți a relevat că biodisponibilitatea
globală a formulării pediatrice este echivalentă sau ușor mai mare decât cea a comprimatului (doza la
fiecare a fost de 250 mg). Ca și în cazul comprimatului, administrarea formulării pediatrice concomitent
cu alimente conduce la o ușoară întârziere a debutului absorbției, dar nu afectează biodisponibilitatea
totală a claritromicină. Valorile comparative C
max, ASC, și T ½ ale claritromicinei pentru formularea
pediatrică (condiţii de nerepaus alimentar) au fost de 0,95 µg/ml, 6,5 µg oră/ml, şi respectiv 3,7 ore, iar
pentru comprimate de 250 mg (condiții de repaus alimentar) au fost de 1,10 µg/ml, 6,3 µg oră/ml, și
respectiv 3,3 ore.
Într-un studiu cu doze multiple, în care s-au administrat subiecților adulți 250 mg claritromicină suspensie
pediatrică o dată la 12 de ore, concentraţiile sanguine la starea de echilibru erau aproape atinse la
momentul celei de-a cincea doze. Parametrii farmacocinetici după a cincea doză de claritromicină
suspensie pediatrică au fost: C
max 1,98 µg/ml, ASC 11,5 µg oră /ml, Tmax 2,8 ore și T ½ 3,2 ore pentru
claritromicină, și 0,67; 5,33; 2,9 și respectiv 4,9 pentru 14-OH-claritromicină.
La subiecți umani sănătoși, în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice maxime au fost
atinse în decurs de două ore în urma administrării pe cale orală. În cazul administrării b.i.d. a unui
comprimat de 250 mg la fiecare 12 ore, concentrațiile plasmatice maxime de claritromicină la starea de
echilibru au fost atinse în două-trei zile și au fost de aproximativ 1 µg/ml. Concentrațiile plasmatice
maxime corespunzătoare au fost între 2 - 3 µg/ ml în cazul dozei de 500 mg, administrată o dată la 12 ore.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a claritromicinei a fost de aproximativ trei-patru ore, în
cazul comprimatului de 250 mg administrat la fiecare 12 de ore, dar a crescut la cinci-şapte ore în cazul
16
comprimatului de 500 mg administrat la fiecare 12 ore. Principalul metabolit, 14-OH-claritromicina,
atinge o concentrație maximă la starea de echilibru de aproximativ 0,6 µg/ml și are un timp de
înjumătățire prin eliminare de cinci până la șase ore după o doză de 250 mg administrată la fiecare 12 ore.
În cazul unei doze de 500 mg administrată la fiecare 12 de ore, concentrațiile maxime la starea de
echilibru ale 14-OH-claritromicină sunt ușor mai mari (de până la 1 µg/ml), iar timpul de înjumătățire
prin eliminare este de aproximativ șapte ore. Cu oricare dintre doze, concentrația la starea de echilibru a
acestui metabolit se obţine în general în termen de două până la trei zile.
Aproximativ 20% dintr-o doză de 250 mg administrată pe cale orală la fiecare 12 ore se excretă în urină
sub formă de claritromicină nemodificată. În urma administrării unei doze de 500 mg la fiecare 12 ore,
excreția urinară a medicamentului părinte nemodificat este de aproximativ 30%. Clearance-ul renal al
claritromicinei este, cu toate acestea, relativ independent de marimea dozei şi aproximează rata normală
de filtrare glomerulară. Metabolitul principal identificat în urină este 14-OH-claritromicină, care
reprezintă un procent suplimentar de 10% până la 15% din doza de 250 mg sau 500 mg administrate la
fiecare 12 ore.
Pacienți
Claritromicina și metabolitul său 14-OH se distribuie cu ușurință în țesuturile organismului și fluide.
Concentrațiile în țesuturi sunt, de obicei, de câteva ori mai mari decât concentrațiile plasmatice. Exemple
ale concentrațiilor în ser şi în țesuturi sunt prezentate mai jos.
CONCENTRAŢIE
(după 250 mg q12h)
Tipul ţesutului Ţesut
(µg/g) Ser
(µg/ml)
Amigdalian 1,6 0,8
Pulmonar 8,8 1,7
La pacienții copii și adolescenți care necesită tratament cu antibiotice pe cale orală, claritromicina a
demonstrat o bună biodisponibilitate cu un profil farmacocinetic în concordanţă cu rezultatele anterioare
obţinute de la subiecți adulți la care s-a utilizat formularea suspensie. Rezultatele au indicat absorbția
rapidă și extensivă a medicamentului la copii și, cu excepția unei ușoare întârzieri în debutul absorbției,
aparent alimentele nu au un efect semnificativ asupra biodisponibilităţii medicamentului sau a profilului
farmacocinetic. Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru obținuţi după a noua doză în a cincea zi
de tratament au fost pentru medicamentul părinte după cum urmează: C
max 4,60 µg/ ml, ASC 15,7 µg/
h/ml și T
max 2,8 h; valorile corespunzătoare pentru metabolitul 14-OH au fost: 1,64 µg/ml, 6,69 µg / h/ml
și respectiv 2,7 ore. Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost estimat la aproximativ 2,2 ore și 4,3 ore
pentru compusul părinte și respectiv pentru metabolitul acestuia.
Într-un alt studiu, s-au obținut informații în ceea ce privește penetrarea claritromicinei în lichidul din
urechea medie la pacienții cu otită medie. Aproximativ după 2,5 ore de la administrarea celei de-a cincea
doze (doza a fost de 7,5 mg/kg b.i.d.), concentrația medie de claritromicină a fost de 2,53 µg/g lichid în
urechea medie iar pentru metabolitul 14-OH a fost de 1,27 µg/g. Concentrațiile medicamentului părinte și
ale metabolitului 14-OH au fost, în general, de două ori mai mari decât concentrațiile corespunzătoare în
ser.
Insuficiență hepatică
Concentrațiile de claritromicină la starea de echilibru la subiecţii cu insuficiență hepatică nu au diferit de
cele ale subiecților normali; cu toate acestea, concentrațiile de 14-OH-claritromicină au fost mai mici la
subiecții cu insuficiență hepatică. Reducerea formării de 14-OH-claritromicină a fost cel puțin parțial
compensată printr-o creștere a clearance-ului renal al claritromicinei la subiecții cu insuficiență hepatică,
comparativ cu subiecții sănătoși.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica claritromicinei a fost de asemenea modificată la pacienții cu insuficiență renală care au
primit mai multe doze orale de 500 mg. Nivelurile plasmatice, timpul de înjumătăţire, C
max și Cmin, atât
pentru claritromicină cât și pentru metabolitul său 14-OH au fost mai mari iar ASC a fost mai mare la
17
subiecții cu insuficiență renală decât la subiecții normali. Gradul în care acești parametri au diferit a fost
corelat cu gradul insuficienței renale, cu cât a fost mai severă insuficiență renală, cu atât a fost mai
semnificativă diferența (vezi pct. 4.2).
Subiecți vârstnici
Într-un studiu comparativ la adulți tineri sănătoși și la subiecți vârstnici sănătoși, cărora li s-au administrat
mai multe doze de claritromicină 500 mg pe cale orală, concentraţiile plasmatice circulante au fost mai
mari iar eliminarea a fost mai lentă la grupul de vârstnici în comparație cu grupul de tineri. Cu toate
acestea, nu a existat nicio diferență între cele două grupuri atunci când clearance-ul renal al
claritromicinei a fost corelat cu clearance-ul creatininei. S-a concluzionat din aceste rezultate că orice
efect asupra claritromicinei este corelat cu insuficiența renală și nu cu vârsta subiectului.
Pacienți cu infecții micobacteriene
Concentrațiile de claritromicină și 14-OH-claritromicină la starea de echilibru observate în urma
administrării dozelor recomandate la pacienți cu infecții HIV (comprimate pentru adulti; granule
suspensie pentru copii) au fost similare cu cele observate la subiecții normali. Cu toate acestea, la doze
mai mari, care pot fi necesare pentru a trata infecțiile micobacteriene, concentrațiile de claritromicină pot
fi mult mai mari decât cele observate la dozele recomandate.
La copii cu infecție HIV care utilizau între 15 şi 30 mg/kg/zi de claritromicină în două doze divizate,
valorile C
max la starea de echilibru au variat în general între 8 şi 20 mµ/ml. Cu toate acestea, valori Cmax
chiar de 23 µg/ml au fost observate la pacienții copii și adolescenți cu infecție HIV care utilizau
claritromicină suspensie pediatrică 30 mg/kg/zi în două doze divizate. Aparent, timpul de înjumătățire
prin eliminare a fost prelungit la aceste doze mai mari, comparativ cu cel observat la dozele recomandate
la subiecți normali. Aceste concentrații plasmatice ridicate și prelungirea timpului de înjumătățire prin
eliminare observate la aceste doze sunt în concordanță cu neliniaritatea cunoscută a farmacocineticii
claritromicinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate orală acută și subcronică
Valorile DL
50 orale acute pentru suspensia de claritromicină administrată la şoareci cu vârsta de trei zile
au fost de 1290 mg/kg pentru masculi și de 1230 mg/kg pentru femele. Valorile DL
50 la șobolani cu vârsta
de trei zile au fost de 1330 mg/kg pentru masculi și de 1270 mg/kg pentru femele. Pentru comparație,
DL
50 pentru claritromicina administrată pe cale orală este de aproximativ 2700 mg/kg la şoareci adulti şi
de aproximativ 3000 mg/kg la șobolani adulți. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele obţinute la alte
antibiotice din grupa penicilinelor, grupa cefalosporinelor și grupa macrolidelor în ceea ce priveşte faptul
că valoarea DL
50 este în general mai mică la animalele tinere decât la adulți.
Atât la şoareci cât şi la şobolani, greutatea corporală s-a redus sau creşterea greutăţii corporale a fost
suprimată iar comportamentul corelat cu suptul și mișcările spontane au fost reduse în primele câteva zile
după administrarea medicamentului.
Necropsia efectuată la animalele care au decedat a relevat plămâni de culoare roșu închis la șoareci și la
aproximativ 25% din șobolani. Şobolanii tratați cu o doză de 2197 mg/kg sau o doză superioară de
claritromicină suspensie prezentau de asemenea o substanță neagră-roșiatică în intestine, probabil din
cauza hemoragiei. Decesele la aceste animale s-au datorat probabil debilitării cauzate de reducerea
comportamentului corelat cu suptul sau hemoragiei intestinale.
La șobolani neînţărcaţi (în vârstă de cinci zile) s-a administrat claritromicină formularea suspensie, timp
de două săptămâni, la doze de 0, 15, 55, și 200 mg/kg/zi. Animalele din grupul la care s-au administrat
200 mg/kg/zi au înregistrat o reducere a creşterii în greutate, scăderea valorilor medii ale hemoglobinei și
hematocritului, şi o masă medie renală crescută, comparativ cu animalele din grupul de control. La
animale din cadrul acestui grup de tratament s-au observat, de asemenea, degenerare vacuolară
multifocală minimă până la uşoară a epiteliului ductului biliar intrahepatic şi o incidenţă crescută a
leziunilor nefritice, determinate de tratament. În acest studiu doza „fără efect toxic” a fost de 55 mg/kg şi
zi.
18
S-a efectuat un studiu de toxicitate orală la șobolani imaturi cărora li s-a administrat claritromicină
suspensie timp de șase săptămâni, la doze zilnice de 0, 15, 50, și 150 mg bază/kg/zi. Nu s-au înregistrat
decese și singurul semn clinic observat a fost salivație excesivă la unele animale la doza cea mai ridicată
după una-două ore de la administrare, în ultimele trei săptămâni de tratament. Șobolanii din grupul tratat
cu doza de 150 mg/kg au prezentat greutăţi corporale medii mai reduse în timpul primelor trei săptămâni;
la aceştia s-au observat valori medii ale albuminemiei mai reduse şi o masă medie hepatică crescută
comparativ cu animalele din grupul de control.
Nu au fost observate modificări histopatologice macroscopice sau microscopice determinate de
tratament. Doza de 150 mg/kg/zi a determinat o uşoară toxicitate la şobolanii trataţi, iar „doza fără efect
toxic” a fost considerată a fi de 50 mg/kg/zi.
Pui de câine din rasa beagle, în vârstă de 3 săptămâni, au fost trataţi oral zilnic timp de patru săptămâni cu
0, 30, 100 sau 300 mg/kg claritromicină, după care a urmat o perioadă de recuperare de 4 săptămâni. Nici
un animal nu a decedat şi nu s-a observat nicio modificare a stării generale. Necropsia nu a indicat
modificări. La examenul histologic, la microscopul optic s-au observat depunere lipidică în hepatocitele
centrilobulare şi infiltrare celulară în zonele portale, iar la microscopul electronic s-a remarcat o creştere a
picăturilor lipidice hepatocelulare la grupul tratat cu doza de 300 mg / kg. Doza toxică la puii de câine din
rasa beagle s-a considerat a fi de peste 300 mg/kg şi „doza fără efect toxic” a fost considerată a fi de 100
mg/kg.
Fertilitate, reproducere și teratogenitate
Studiile de fertilitate și de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi
administrate la masculi și femele de șobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual,
fertilităţii, parturiției, precum și asupra numărului și viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la
şobolani Wistar (p.o.) și Sprague-Dawley (p.o. și i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelanda și un
studiu la maimuțe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un
singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare și condiții aproape similare a
apărut anomalii cardiovasculare cu o incidență foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%).
Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei. Două
studii la șoareci au relevat, de asemenea, o incidență variabilă de palatoschizis (3 până la 30%) după
administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obișnuite la om (500
mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând toxicitate
maternă și fetală, dar nu şi teratogenitate.
S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuțe, în doze de
aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.), începând
din a-20-a zi gestațională. Acest efect a fost atribuit toxicității materne a medicamentului la doze foarte
mari. Un studiu suplimentar la maimuțe gestante la doze de aproximativ 2,5 până la 5 ori din doza zilnică
maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepție.
Un test de letalitate dominantă la șoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi (aproximativ
70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice activitate
mutagenă, și, în cadrul unui studiu de segment I la șobolani tratați cu până la 500 mg/kg/zi (aproximativ
35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată nicio dovadă privind
deprecierea funcţională a fertilității masculine ca urmare a acestei expuneri pe termen lung la aceste doze
foarte mari de claritromicină.
Mutagenitate
S-au efectuat studii pentru evaluarea potențialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de testare
atât fără activare cât și cu activare în microzomi hepatici de șobolan (testul Ames). Rezultatele acestor
studii nu au furnizat nicio dovadă privind potențialul mutagen la concentrații ale medicamentului de 25
µg/placă Petri sau mai puțin. La o concentrație de 50 mg, medicamentul a fost toxic pentru toate tulpinile
testate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
19
6.1 Lista excipienţilor
Carbopol 974P
Povidonă K90
Ftalat de hidroxipropilmetilceluloză
Ulei de ricin
Dioxid de siliciu
Zahăr
Gumă xanthan
Aromatizant Fruit Punch
Sorbat de potasiu
Acid citric
Dioxid de titan (E171)
Maltodextrină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani, în ambalajul original.
28 zile, după constituirea suspensiei.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, după constituirea suspensiei.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate conţinând granule pentru 60 ml suspensie orală şi o
linguriţă dozatoare a 2,5 ml/5 ml.
Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate conţinând granule pentru 100 ml suspensie orală şi o
linguriţă dozatoare a 2,5 ml/5 ml.
6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pregătire pentru utilizare
Peste granulele din flacon trebuie adăugată o cantitate corespunzătoare de apă fiartă şi răcită în prealabil;
se agită până când toate particulele se omogenizează. Evitaţi să agitaţi cu putere și/sau îndelung. Agitaţi
înainte de fiecare utilizare ulterioară pentru a asigura reomogenizarea. Concentrația de claritromicină în
suspensie reconstituită este de 125 mg/5 ml.
Administrare
Pot fi folosite mai multe dispozitive pentru dozarea claritromicinei, suspensie pediatrică.
Conservare
După reconstituire, a se păstra la temperaturi sub 25
C. A nu se congela.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP PRODUCTS S.R.L.
Viale Giorgio Ribotta 11, CAP 00144, Roma (RM)
Italia
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8386/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Klacid 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare 5 ml de granule pentru suspensie conţin claritromicină125 mg.
Excipient cu efect cunoscut: zahăr 550 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţior vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru suspensie orală
Granule de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Klacid 125 mg/5 ml este indicat în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganismele sensibile.
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie);
- infecţii ale căilor respiratorii superioare (de exemplu faringoamigdalită streptococică, sinuzită);
- infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat (de exemplu foliculită, celulită, erizipel).
- otită medie acută.
Înainte de prescrierea Klacid, similar altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor privind
prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală privind
prescrierea antibioticelor.
Klacid este indicat la copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Copii cu vârsta sub 12 ani
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Prin
urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru
suspensie orală).
La copii doza zilnică recomandată de claritromicină suspensie 125 mg/5 ml sau 250 mg/5ml este de 7,5
mg/kg de două ori pe zi până la o doză maximă de 500 mg de două ori pe zi. Durata recomandată a
tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcție de agentul patogen implicat și severitatea bolii.
Suspensia preparată se poate administra cu sau fără alimente și se poate lua cu lapte.
Tabelul de mai jos reprezintă un ghid pentru stabilirea dozei în funcţie de greutatea copilului și
concentrația suspensiei (125 mg/5 ml sau 250 mg/5 ml).
2
GHID PRIVIND DOZELE LA COPII
în funcţie de greutatea corporală
Greutate* 7,5 mg/kg b.i.d. doza în ml administrată de două ori pe zi
Kg 125 mg/5 ml
8-11 2,5 ml
12-19 5 ml
20-29 7,5 ml
30-40 10 ml
* Doza la copii cu greutate < 8 kg trebuie calculată per kg (aproximativ 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi)
Insuficiență renală
La copii cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min/1,73 m2, doza de claritromicină trebuie redusă cu o
jumătate, adică, până la 250 mg o dată pe zi, sau 250 mg de două ori pe zi în infecţii mai severe. La aceşti
pacienţi tratamentul nu trebuie să depăşească 14 zile.
Pregătirea pentru utilizare
Vezi pct. 6.6.
Durata administrării
Durata recomandată a tratamentului este de 5 până la 10 zile, în funcţie de agentul patogen implicat şi de
gravitatea afecţiunii.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:
- astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea
intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie
ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină)
este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.
- administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată
(vezi pct. 4.5).
- administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit
(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,
inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a intervalului
QT).
- claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu
insuficienţă renală.
- administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate
extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de
apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
- similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu
colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de sarcină,
fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).
Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
3
Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat
cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de asemenea cu
precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.
S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut
afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi
simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen
sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.
În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa
în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree
cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în
pericol.
Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea
excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie
avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi
după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o anamneză atentă.
Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţie.
Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie evitate
medicamentele antiperistaltice.
Colchicina
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost
raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi
triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Prelungirea intervalului QT
În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace și a
intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct.
4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv torsada
vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:
Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie relevantă clinic
Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)
Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct.4.5).
Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,
pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau
dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie
Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie
claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii
la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice
adecvate.
Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat
4
Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,
ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru
detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul în
care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se consideră
că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele
determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate
utiliza penicilina.
În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu
claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.
Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu
medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3)
deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le
creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de
rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au
existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu
lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile în
care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea
celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine
a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină
poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct.
4.5).
Anticoagulante orale
Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a
timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5).
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze
frecvent INR şi timpul de protrombină.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H.
pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.
Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea
numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit
tratament adecvat.
De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi
alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.
Excipienți
Klacid granule pentru suspensie orală conține zahăr. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la
fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau insuficiență a zaharazei-izomaltazei nu trebuie
să utilizeze acest medicament.
Atunci când se prescrie la pacienții cu diabet zaharat, conținutul de zahăr trebuie luat în considerare.
4.5 Interacţiuni medicamentoase şi alte forme de interacţiuni
5
Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii
adverse grave:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei
plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace inclusiv
tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse similare la
pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea concentraţiilor
plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT,
tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într-un studiu la 14
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de
două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi la prelungirea
intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reacţii adverse
similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului cu alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin
vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolam administrat pe cale orală
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe
zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă de
midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai izoenzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea
ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus, poate fi
necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentraţii care
pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea informaţii relevante
despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă de rifabutină şi
claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea concentraţiilor serice
ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament
alternativ:
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei şi
astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OH-
claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile
microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,
efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii
enzimatici poate fi afectat.
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit activ,
14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă asupra
complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi alterată;
ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.
6
Fluconazol
Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg
claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea de
echilibru (C
min) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de echilibru
a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi
500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.
Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (C
max) a
claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (C
min) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%. S-a
observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-OH-claritromicinei. Deoarece claritromicina
are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie
renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări
ale dozei: la pacienţii cu Cl
CR între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La
pacienţii cu Cl
CR<30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu
trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir.
La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci
când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, inclusiv
atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A
Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat
iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând
creşterea sau prelungirea efectului terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat
concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu
alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, mai ales dacă substratul pentru
CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat
preponderent de această izoenzimă.
La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este
posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de
CYP3A.
Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate
de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină,
disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante
orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu: quetiapină), pimozidă,
chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină dar această
listă nu este exhaustivă. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul
altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat.
Antiaritmice
După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării
concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a
claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte
prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea, monitorizate
concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei.
Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrării
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
7
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi
implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt
utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Omeprazol
La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg
zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale
omeprazolului la starea de echilibru crescute (C
max, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv
34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în
monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar
CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina o
uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea
dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu
claritromicină.
Teofilină, carbamazepină
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei
plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează
concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente.
Tolterodină
Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).
Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul
izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentaţii plasmatice
semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate fi necesară o reducere a
dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut
prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori
pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului.
Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a
medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după
administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală.
În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.
De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de
CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care
nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.
După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos
central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei
cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice
asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Colchicină
Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P
(gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se
administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină
poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină
este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Digoxină
8
Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă
gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către
claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină
şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu
potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent
concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
Zidovudină
La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate
determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să
interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat
alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu
se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu
zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se
administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între
claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu fenitoină
şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente atunci când sunt
administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor serice ale acestor
medicamente.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada
interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină
şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La
pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare fereastra
terapeutică mare a claritromicinei.
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60
ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu
trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de
protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale
canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele ale
blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu
claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
Itraconazol
Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni
medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului,
în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei. Pacienţii care utilizează
concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi
simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic.
Saquinavir
Atât claritromicina cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune
medicamentoasă bidirecţională.
Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi
gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la
9
starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi respectiv
cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.
Valorile ASC şi C
max ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în
cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate
sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat capsule
gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule gelatinoase tari.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără
potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir
concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate
în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este recomandată
utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.
Alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în
laptele matern uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în
considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi cât
şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse
sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide
(vezi pct. b al pct. 4.8)
În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii
adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără
infecţii micobacteriene preexistente.
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după
punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru
suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu
eliberare modificată.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză
10
gastroenterită2, infecţii3, infecţii
vaginale
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,
erizipel, eritrasmă
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4,
trombocitemie3, eozinofilie4
Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar5 Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1,
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, scădere a apetitului
alimentar
Hipoglicemie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare
confuzională, depersonalizare,
depresie, dezorientare,
halucinaţii, coşmaruri, manie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Disgeuzie, cefalee, modificare a
gustului
Pierdere a conştienţei
1,
dischinezie, ameţeli,
somnolenţă
7, tremor
Convulsii, ageuzie, parosmie,
anosmie, parestezii
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului,
tinitus
Cu frecvenţă necunoscută Surditate
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1,
interval QT prelungit pe
elctrocardiogramă
7, extrasistole1,
palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie
ventriculară7, fibrilație
ventriculară
Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Astm bronşic1, epistaxis2,
embolie pulmonară1
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Diaree9, vărsături, dispepsie,
greaţă, dureri abdominale
Esofagită
1, boală de reflux
gastroesofagian2, gastrită,
proctalgie2, stomatită, glosită,
distensie abdominală4,
constipaţie, xerostomie,
eructaţii, flatulenţă
Pancreatită acută, decolorare a
limbii, decolorare a dinţilor
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Teste funcţionale hepatice
anormale
11
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Colestază4, hepatită4, creştere a
alanin aminotransferazei,
creştere a aspartat
aminotransferazei, creştere a
gama-glutamiltransferazei
4
Insuficienţă hepatică10, icter
hepatocelular
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie,
hiperhidroză
Dermatită buloasă
1, prurit,
urticarie, erupţie cutanată
tranzitorie maculo-papulară
3
Sindrom Stevens-Johnson5,
necroză epidermică toxică 5,
erupţie cutanată tranzitorie la
medicamente cu eozinofilie şi
simptome sistemice, acnee,
purpură
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Contracţii musculare3, rigiditate
musculoscheletală1, mialgie2
Rabdomioliză
2,12, miopatie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Creştere a creatininei sanguine1,
creştere a ureei sanguine1
Insuficienţă renală, nefrită
interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Flebită la locul de injectare1
Durere la locul de injectare1,
inflamaţie la locul de injectare1
Stare generală de rău4, pirexie3,
astenie, dureri toracice4,
frisoane4, fatigabilitate4
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută Raport albumină-globulină
alterat1, creştere a fosfatazei
alcaline sanguine4, creştere a
lactat-dehidrogenazei sanguine4
Creştere a INR
8, prelungire a
timpului de protrombină8, urină
colorată anormal.
1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c)
c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
12
Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de injectare,
durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de injectare.
În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate
cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu
somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea
efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în
fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând
ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele
cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la care
se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă
farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).
d. Copii
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca
urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la
adulţi.
e. Alte populaţii speciale
Pacienţi imunocompromişi
La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze
mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse
asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente.
La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg
claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală,
diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor
concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice
(TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, i
nsomnie şi xerostomie. Incidenţa acestor
reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a
fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică
totală.
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând valorile
medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai joasă).
Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau
2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de
scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au
avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor crescută a
valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au
utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
13
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă
manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolară care a
ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid,
hipokalemie şi hipoxemie.
Tratament
Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa
sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide, lincosamide şi streptogramine, codul
ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată de
legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel sinteza
proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene incluzând
H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C. Pneumoniae, M.
Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai
puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp. comparativ cu
claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la
2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de
două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.
Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă
activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.
Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării tisulare
puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.
Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori mai
mari faţă de concentraţiile plasmatice.
În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate
următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:
Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică
Amigdale
Plămâni 1,6 µg/g
8,8 µg/g 0,8 µg/ml
1,7 µg/ml
Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest
nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori mai
mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile plasmatice ale
14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut fi măsurate cu
exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14- OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au
fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu eliberare prelungită. Concentraţiile
de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea
metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.
14
Mecanisme de apariţie a rezistenţei
Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin
două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este
împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr)
împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul
celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a
rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15
antibiotice aparţinând clasei macrolidelor , inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi
azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare.
Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum este
claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi lindamicina).
Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in
vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru
claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:
Praguri CMI
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml
Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤ 0,25
µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca punctul de referinţă
a susceptibilităţii.
Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi
gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic.
14- OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.
Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului său
activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de
concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.
Microorganisme sensibile
Gram-pozitive Gram-negative Altele
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis
Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium
Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
15
Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#
Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +
Staphylococcus coagulazo negativ +
Streptococcus pneumoniae*+
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus grup B, C, G
Tulpini de Streptococcus
Microorganisme rezistente în mod natural
Enterobacteriaceae
Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative
* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)
§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca având
sensibilitate intermediară.
+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau mai
multe zone/ţară/regiune(i) ale UE
# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Datele inițiale de farmacocinetică au fost obținute cu formulările de claritromicină comprimate. Aceste
date au indicat că medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal iar biodisponibilitatea
absolută a unui comprimat de 250 mg claritromicină a fost de aproximativ 50%. Atât debutul absorbției
cât și formarea metabolitului activ antimicrobian, 14-OH-claritromicină, au fost ușor întârziate în
prezenţa alimentelor, dar gradul de biodisponibilitate nu a fost afectat de administrarea medicamentului în
condiţii de nerepaus alimentar.
Distribuție, metabolizare și eliminare
In vitro
Studiile in vitro au arătat că legarea claritromicinei de proteinele din plasma umană este în medie de
aproximativ 70% la concentrații semnificative clinic între 0,45-4,5 µg/ml.
Subiecți normali
Biodisponibilitatea și farmacocinetica claritromicinei suspensie pediatrică au fost investigate la pacienți
adulți și la copii și adolescenți. Un studiu cu doză unică la subiecți adulți a relevat că biodisponibilitatea
globală a formulării pediatrice este echivalentă sau ușor mai mare decât cea a comprimatului (doza la
fiecare a fost de 250 mg). Ca și în cazul comprimatului, administrarea formulării pediatrice concomitent
cu alimente conduce la o ușoară întârziere a debutului absorbției, dar nu afectează biodisponibilitatea
totală a claritromicină. Valorile comparative C
max, ASC, și T ½ ale claritromicinei pentru formularea
pediatrică (condiţii de nerepaus alimentar) au fost de 0,95 µg/ml, 6,5 µg oră/ml, şi respectiv 3,7 ore, iar
pentru comprimate de 250 mg (condiții de repaus alimentar) au fost de 1,10 µg/ml, 6,3 µg oră/ml, și
respectiv 3,3 ore.
Într-un studiu cu doze multiple, în care s-au administrat subiecților adulți 250 mg claritromicină suspensie
pediatrică o dată la 12 de ore, concentraţiile sanguine la starea de echilibru erau aproape atinse la
momentul celei de-a cincea doze. Parametrii farmacocinetici după a cincea doză de claritromicină
suspensie pediatrică au fost: C
max 1,98 µg/ml, ASC 11,5 µg oră /ml, Tmax 2,8 ore și T ½ 3,2 ore pentru
claritromicină, și 0,67; 5,33; 2,9 și respectiv 4,9 pentru 14-OH-claritromicină.
La subiecți umani sănătoși, în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice maxime au fost
atinse în decurs de două ore în urma administrării pe cale orală. În cazul administrării b.i.d. a unui
comprimat de 250 mg la fiecare 12 ore, concentrațiile plasmatice maxime de claritromicină la starea de
echilibru au fost atinse în două-trei zile și au fost de aproximativ 1 µg/ml. Concentrațiile plasmatice
maxime corespunzătoare au fost între 2 - 3 µg/ ml în cazul dozei de 500 mg, administrată o dată la 12 ore.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a claritromicinei a fost de aproximativ trei-patru ore, în
cazul comprimatului de 250 mg administrat la fiecare 12 de ore, dar a crescut la cinci-şapte ore în cazul
16
comprimatului de 500 mg administrat la fiecare 12 ore. Principalul metabolit, 14-OH-claritromicina,
atinge o concentrație maximă la starea de echilibru de aproximativ 0,6 µg/ml și are un timp de
înjumătățire prin eliminare de cinci până la șase ore după o doză de 250 mg administrată la fiecare 12 ore.
În cazul unei doze de 500 mg administrată la fiecare 12 de ore, concentrațiile maxime la starea de
echilibru ale 14-OH-claritromicină sunt ușor mai mari (de până la 1 µg/ml), iar timpul de înjumătățire
prin eliminare este de aproximativ șapte ore. Cu oricare dintre doze, concentrația la starea de echilibru a
acestui metabolit se obţine în general în termen de două până la trei zile.
Aproximativ 20% dintr-o doză de 250 mg administrată pe cale orală la fiecare 12 ore se excretă în urină
sub formă de claritromicină nemodificată. În urma administrării unei doze de 500 mg la fiecare 12 ore,
excreția urinară a medicamentului părinte nemodificat este de aproximativ 30%. Clearance-ul renal al
claritromicinei este, cu toate acestea, relativ independent de marimea dozei şi aproximează rata normală
de filtrare glomerulară. Metabolitul principal identificat în urină este 14-OH-claritromicină, care
reprezintă un procent suplimentar de 10% până la 15% din doza de 250 mg sau 500 mg administrate la
fiecare 12 ore.
Pacienți
Claritromicina și metabolitul său 14-OH se distribuie cu ușurință în țesuturile organismului și fluide.
Concentrațiile în țesuturi sunt, de obicei, de câteva ori mai mari decât concentrațiile plasmatice. Exemple
ale concentrațiilor în ser şi în țesuturi sunt prezentate mai jos.
CONCENTRAŢIE
(după 250 mg q12h)
Tipul ţesutului Ţesut
(µg/g) Ser
(µg/ml)
Amigdalian 1,6 0,8
Pulmonar 8,8 1,7
La pacienții copii și adolescenți care necesită tratament cu antibiotice pe cale orală, claritromicina a
demonstrat o bună biodisponibilitate cu un profil farmacocinetic în concordanţă cu rezultatele anterioare
obţinute de la subiecți adulți la care s-a utilizat formularea suspensie. Rezultatele au indicat absorbția
rapidă și extensivă a medicamentului la copii și, cu excepția unei ușoare întârzieri în debutul absorbției,
aparent alimentele nu au un efect semnificativ asupra biodisponibilităţii medicamentului sau a profilului
farmacocinetic. Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru obținuţi după a noua doză în a cincea zi
de tratament au fost pentru medicamentul părinte după cum urmează: C
max 4,60 µg/ ml, ASC 15,7 µg/
h/ml și T
max 2,8 h; valorile corespunzătoare pentru metabolitul 14-OH au fost: 1,64 µg/ml, 6,69 µg / h/ml
și respectiv 2,7 ore. Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost estimat la aproximativ 2,2 ore și 4,3 ore
pentru compusul părinte și respectiv pentru metabolitul acestuia.
Într-un alt studiu, s-au obținut informații în ceea ce privește penetrarea claritromicinei în lichidul din
urechea medie la pacienții cu otită medie. Aproximativ după 2,5 ore de la administrarea celei de-a cincea
doze (doza a fost de 7,5 mg/kg b.i.d.), concentrația medie de claritromicină a fost de 2,53 µg/g lichid în
urechea medie iar pentru metabolitul 14-OH a fost de 1,27 µg/g. Concentrațiile medicamentului părinte și
ale metabolitului 14-OH au fost, în general, de două ori mai mari decât concentrațiile corespunzătoare în
ser.
Insuficiență hepatică
Concentrațiile de claritromicină la starea de echilibru la subiecţii cu insuficiență hepatică nu au diferit de
cele ale subiecților normali; cu toate acestea, concentrațiile de 14-OH-claritromicină au fost mai mici la
subiecții cu insuficiență hepatică. Reducerea formării de 14-OH-claritromicină a fost cel puțin parțial
compensată printr-o creștere a clearance-ului renal al claritromicinei la subiecții cu insuficiență hepatică,
comparativ cu subiecții sănătoși.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica claritromicinei a fost de asemenea modificată la pacienții cu insuficiență renală care au
primit mai multe doze orale de 500 mg. Nivelurile plasmatice, timpul de înjumătăţire, C
max și Cmin, atât
pentru claritromicină cât și pentru metabolitul său 14-OH au fost mai mari iar ASC a fost mai mare la
17
subiecții cu insuficiență renală decât la subiecții normali. Gradul în care acești parametri au diferit a fost
corelat cu gradul insuficienței renale, cu cât a fost mai severă insuficiență renală, cu atât a fost mai
semnificativă diferența (vezi pct. 4.2).
Subiecți vârstnici
Într-un studiu comparativ la adulți tineri sănătoși și la subiecți vârstnici sănătoși, cărora li s-au administrat
mai multe doze de claritromicină 500 mg pe cale orală, concentraţiile plasmatice circulante au fost mai
mari iar eliminarea a fost mai lentă la grupul de vârstnici în comparație cu grupul de tineri. Cu toate
acestea, nu a existat nicio diferență între cele două grupuri atunci când clearance-ul renal al
claritromicinei a fost corelat cu clearance-ul creatininei. S-a concluzionat din aceste rezultate că orice
efect asupra claritromicinei este corelat cu insuficiența renală și nu cu vârsta subiectului.
Pacienți cu infecții micobacteriene
Concentrațiile de claritromicină și 14-OH-claritromicină la starea de echilibru observate în urma
administrării dozelor recomandate la pacienți cu infecții HIV (comprimate pentru adulti; granule
suspensie pentru copii) au fost similare cu cele observate la subiecții normali. Cu toate acestea, la doze
mai mari, care pot fi necesare pentru a trata infecțiile micobacteriene, concentrațiile de claritromicină pot
fi mult mai mari decât cele observate la dozele recomandate.
La copii cu infecție HIV care utilizau între 15 şi 30 mg/kg/zi de claritromicină în două doze divizate,
valorile C
max la starea de echilibru au variat în general între 8 şi 20 mµ/ml. Cu toate acestea, valori Cmax
chiar de 23 µg/ml au fost observate la pacienții copii și adolescenți cu infecție HIV care utilizau
claritromicină suspensie pediatrică 30 mg/kg/zi în două doze divizate. Aparent, timpul de înjumătățire
prin eliminare a fost prelungit la aceste doze mai mari, comparativ cu cel observat la dozele recomandate
la subiecți normali. Aceste concentrații plasmatice ridicate și prelungirea timpului de înjumătățire prin
eliminare observate la aceste doze sunt în concordanță cu neliniaritatea cunoscută a farmacocineticii
claritromicinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate orală acută și subcronică
Valorile DL
50 orale acute pentru suspensia de claritromicină administrată la şoareci cu vârsta de trei zile
au fost de 1290 mg/kg pentru masculi și de 1230 mg/kg pentru femele. Valorile DL
50 la șobolani cu vârsta
de trei zile au fost de 1330 mg/kg pentru masculi și de 1270 mg/kg pentru femele. Pentru comparație,
DL
50 pentru claritromicina administrată pe cale orală este de aproximativ 2700 mg/kg la şoareci adulti şi
de aproximativ 3000 mg/kg la șobolani adulți. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele obţinute la alte
antibiotice din grupa penicilinelor, grupa cefalosporinelor și grupa macrolidelor în ceea ce priveşte faptul
că valoarea DL
50 este în general mai mică la animalele tinere decât la adulți.
Atât la şoareci cât şi la şobolani, greutatea corporală s-a redus sau creşterea greutăţii corporale a fost
suprimată iar comportamentul corelat cu suptul și mișcările spontane au fost reduse în primele câteva zile
după administrarea medicamentului.
Necropsia efectuată la animalele care au decedat a relevat plămâni de culoare roșu închis la șoareci și la
aproximativ 25% din șobolani. Şobolanii tratați cu o doză de 2197 mg/kg sau o doză superioară de
claritromicină suspensie prezentau de asemenea o substanță neagră-roșiatică în intestine, probabil din
cauza hemoragiei. Decesele la aceste animale s-au datorat probabil debilitării cauzate de reducerea
comportamentului corelat cu suptul sau hemoragiei intestinale.
La șobolani neînţărcaţi (în vârstă de cinci zile) s-a administrat claritromicină formularea suspensie, timp
de două săptămâni, la doze de 0, 15, 55, și 200 mg/kg/zi. Animalele din grupul la care s-au administrat
200 mg/kg/zi au înregistrat o reducere a creşterii în greutate, scăderea valorilor medii ale hemoglobinei și
hematocritului, şi o masă medie renală crescută, comparativ cu animalele din grupul de control. La
animale din cadrul acestui grup de tratament s-au observat, de asemenea, degenerare vacuolară
multifocală minimă până la uşoară a epiteliului ductului biliar intrahepatic şi o incidenţă crescută a
leziunilor nefritice, determinate de tratament. În acest studiu doza „fără efect toxic” a fost de 55 mg/kg şi
zi.
18
S-a efectuat un studiu de toxicitate orală la șobolani imaturi cărora li s-a administrat claritromicină
suspensie timp de șase săptămâni, la doze zilnice de 0, 15, 50, și 150 mg bază/kg/zi. Nu s-au înregistrat
decese și singurul semn clinic observat a fost salivație excesivă la unele animale la doza cea mai ridicată
după una-două ore de la administrare, în ultimele trei săptămâni de tratament. Șobolanii din grupul tratat
cu doza de 150 mg/kg au prezentat greutăţi corporale medii mai reduse în timpul primelor trei săptămâni;
la aceştia s-au observat valori medii ale albuminemiei mai reduse şi o masă medie hepatică crescută
comparativ cu animalele din grupul de control.
Nu au fost observate modificări histopatologice macroscopice sau microscopice determinate de
tratament. Doza de 150 mg/kg/zi a determinat o uşoară toxicitate la şobolanii trataţi, iar „doza fără efect
toxic” a fost considerată a fi de 50 mg/kg/zi.
Pui de câine din rasa beagle, în vârstă de 3 săptămâni, au fost trataţi oral zilnic timp de patru săptămâni cu
0, 30, 100 sau 300 mg/kg claritromicină, după care a urmat o perioadă de recuperare de 4 săptămâni. Nici
un animal nu a decedat şi nu s-a observat nicio modificare a stării generale. Necropsia nu a indicat
modificări. La examenul histologic, la microscopul optic s-au observat depunere lipidică în hepatocitele
centrilobulare şi infiltrare celulară în zonele portale, iar la microscopul electronic s-a remarcat o creştere a
picăturilor lipidice hepatocelulare la grupul tratat cu doza de 300 mg / kg. Doza toxică la puii de câine din
rasa beagle s-a considerat a fi de peste 300 mg/kg şi „doza fără efect toxic” a fost considerată a fi de 100
mg/kg.
Fertilitate, reproducere și teratogenitate
Studiile de fertilitate și de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi
administrate la masculi și femele de șobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual,
fertilităţii, parturiției, precum și asupra numărului și viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la
şobolani Wistar (p.o.) și Sprague-Dawley (p.o. și i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelanda și un
studiu la maimuțe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un
singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare și condiții aproape similare a
apărut anomalii cardiovasculare cu o incidență foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%).
Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei. Două
studii la șoareci au relevat, de asemenea, o incidență variabilă de palatoschizis (3 până la 30%) după
administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obișnuite la om (500
mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând toxicitate
maternă și fetală, dar nu şi teratogenitate.
S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuțe, în doze de
aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.), începând
din a-20-a zi gestațională. Acest efect a fost atribuit toxicității materne a medicamentului la doze foarte
mari. Un studiu suplimentar la maimuțe gestante la doze de aproximativ 2,5 până la 5 ori din doza zilnică
maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepție.
Un test de letalitate dominantă la șoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi (aproximativ
70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice activitate
mutagenă, și, în cadrul unui studiu de segment I la șobolani tratați cu până la 500 mg/kg/zi (aproximativ
35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată nicio dovadă privind
deprecierea funcţională a fertilității masculine ca urmare a acestei expuneri pe termen lung la aceste doze
foarte mari de claritromicină.
Mutagenitate
S-au efectuat studii pentru evaluarea potențialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de testare
atât fără activare cât și cu activare în microzomi hepatici de șobolan (testul Ames). Rezultatele acestor
studii nu au furnizat nicio dovadă privind potențialul mutagen la concentrații ale medicamentului de 25
µg/placă Petri sau mai puțin. La o concentrație de 50 mg, medicamentul a fost toxic pentru toate tulpinile
testate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
19
6.1 Lista excipienţilor
Carbopol 974P
Povidonă K90
Ftalat de hidroxipropilmetilceluloză
Ulei de ricin
Dioxid de siliciu
Zahăr
Gumă xanthan
Aromatizant Fruit Punch
Sorbat de potasiu
Acid citric
Dioxid de titan (E171)
Maltodextrină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani, în ambalajul original.
28 zile, după constituirea suspensiei.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, după constituirea suspensiei.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate conţinând granule pentru 60 ml suspensie orală şi o
linguriţă dozatoare a 2,5 ml/5 ml.
Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate conţinând granule pentru 100 ml suspensie orală şi o
linguriţă dozatoare a 2,5 ml/5 ml.
6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pregătire pentru utilizare
Peste granulele din flacon trebuie adăugată o cantitate corespunzătoare de apă fiartă şi răcită în prealabil;
se agită până când toate particulele se omogenizează. Evitaţi să agitaţi cu putere și/sau îndelung. Agitaţi
înainte de fiecare utilizare ulterioară pentru a asigura reomogenizarea. Concentrația de claritromicină în
suspensie reconstituită este de 125 mg/5 ml.
Administrare
Pot fi folosite mai multe dispozitive pentru dozarea claritromicinei, suspensie pediatrică.
Conservare
După reconstituire, a se păstra la temperaturi sub 25
C. A nu se congela.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BGP PRODUCTS S.R.L.
Viale Giorgio Ribotta 11, CAP 00144, Roma (RM)
Italia
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8386/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
