BLOONIS 20 mg
Substanta activa: OLANZAPINUMClasa ATC: N05AH03Forma farmaceutica: COMPR. ORODISPERSABILE
Prescriptie: P-RF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 14 compr. orodispersabile
Producator: ZENTIVA S.A. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bloonis 10 mg comprimate orodispersabile
Bloonis 15 mg comprimate orodispersabile
Bloonis 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat orodispersabil conţine lactoză monohidrat 178,30 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil conţine lactoză monohidrat 267,45 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil conţine lactoză monohidrat 356,60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil
Bloonis 10 mg:
Comprimate orodispersabile rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Bloonis 15 mg:
Comprimate orodispersabile rotunde, netede, biconvexe, de culoare galbenă, marcat cu Z pe una dintre
feţe.
Bloonis 20 mg:
Comprimate orodispersabile rotunde, netede, biconvexe, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe o
faţă şi marcate cu Z pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
2
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror
episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.
Episod maniacal: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau de 10 mg pe zi
în tratamentul asociat (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recaderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau
depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar), cu
medicaţie suplimentară pentru tratamentul modificărilor de dispoziţie, în funcţie de starea clinică.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recaderilor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată, în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul
5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.
Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este influenţată de
alimente.
Comprimatul orodispersabil de Bloonis trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se dispersează rapid
în salivă, astfel încât să poată fi uşor de înghiţit. Alternativ, acesta poate fi dispersat într-un pahar plin
cu apă imediat înainte de administrare.
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină,
cu o rată şi cu un grad de absorbţie similare. Comprimatul orodispersabil are aceeasi doza şi frecvenţa
de administrare precum comprimatele filmate de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de
olanzapină pot fi utilizate ca o alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.
Vârstnici
Nu este indicată utilizarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în
considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct.
4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi această
doză poate fi crescută numai cu prudenţă.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători
comparativ cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă
monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de
olanzapină (vezi pct. 4.5).
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, status de nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozei la aceşti pacienţi
trebuie făcută cu prudenţă (Vezi pct. 4.5 şi 5.2)
3
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi, s-a
raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a modificărilor profilului lipidic şi prolactinei,
comparativ cu studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu
risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe parcursul acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoza şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la pacienţi cu psihoză asociată demenţei şi/sau
tulburări de comportament asociate demenţei din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident
vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni), la pacienţi
vârstnici (vârsta medie 78 ani), cu psihoză şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a
observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa mai mare a deceselor nu a fost asociată
cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii
de risc care pot predispune acest grup de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani,
disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia, cu sau
fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, incidenţa deceselor a
fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo, independent de aceşti factori.
În aceleaşi studii clinice, s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de
3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină şi toţi pacienţii la care s-a administrat placebo,
care au avut evenimente adverse cerebrovasculare, au avut factori de risc pre-existenţi. Vârsta >75 ani
şi demenţa de tip vascular/mixt au fost identificaţi ca factori de risc pentru apariţia EACV în asociere
cu tratamentul cu olanzapină. În aceste studii clinice, nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.
Boala Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei pentru tratamentul psihozei asociate cu administrarea de
agoniști dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, agravarea simptomatologiei
parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent comparativ cu placebo
(vezi pct. 4.8) şi olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice.
În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de
medicamente anti-parkinsoniene (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicamente şi doze
de anti-parkinsoniene pe toată durata studiului. Tratamentul cu olanzapină a început cu o doză de
2,5 mg pe zi, care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea
investigatorului.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol asociat medicaţiei antipsihotice. Cazuri rare
raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice
ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi semne de tulburări
vegetative (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne
pot include creşterea concentraţiilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
4
renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare
inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
medicamentelor antipsihotice, incluzând olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat o creştere inițială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile de utilizare a medicamentelor
antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după
începerea tratamentului cu olanzapină şi apoi anual.
Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, incluzând olanzapină, trebuie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (precum polidipsie, poliurie, polifagie şi
stare de slăbiciune) şi pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie
monitorizaţi periodic pentru depistarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea corporală trebuie
monitorizată periodic, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea
tratamentului şi apoi trimestrial.
Modificări ale profilului lipidic
În studiile clinice controlate cu placebo, s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate corespunzător din
punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru
apariţia tulburărilor profilului lipidic. La pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice,
incluzând Bloonis, trebuie monitorizate în mod regulat concentraţiile plasmatice ale lipidelor, în
conformitate cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea
tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această activitate. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu afectiuni asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.
Funcţia hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice,
alanin amino-transferaza (ALT) şi aspartat amino- transferaza (AST), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă si monitorizarea pacienţiilor cu concentraţii mari ale
ALT şi/sau AST, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
pre-existente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente
cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme cu afectare
hepatocelulară, forme cu colestază sau forme mixte), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de toxicitate/supresie medulară determinată de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară provocată de afectiuni concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii
cu afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu afecţiuni mieloproliferative. Neutropenia a fost frecvent
raportată atunci când olanzapina a fost utilizată concomitent cu valproat (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
Rar (≥0,01% şi < 0,1%) s-au raportat simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor,
anxietate, greaţă sau vărsături, atunci când tratamentul cu olanzapină este întrerupt brusc.
Intervalul QT
5
În studiile clinice, prelungirea intervalului QTc semnificativă clinic (corecţia tip Fridericia a
intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] oricând după momentul iniţial, la pacienţii cu valori
iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%) la pacienţii trataţi cu
olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fără diferenţe semnificative în ceea ce
priveşte evenimentele cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci când
olanzapina este prescrisă în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în
special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
S-a raportat mai puţin frecvent (≥0,1% şi <1%), o asociere temporală între tratamentul cu olanzapină
şi tromboembolismul venos. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos
şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea
factori de risc dobândiţi pentru tromboembolismul venos, trebuie identificaţi toţi factorii de risc
posibili pentru TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor, şi trebuie luate măsuri preventive.
Activitate generală asupra SNC
Având în vedere efectele principale ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este
necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune
centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să
antagonizeze efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină, s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri, s-au raportat antecedente de convulsii sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai
mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar
semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului. Aceste simptome se pot accentua temporar sau chiar apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţi vârstnici, s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică.
Se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Moarte subită de cauză cardiacă
În raportările după punerea pe piaţă a olanzapinei, moartea subită de cauză cardiacă a fost raportată la
pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de
moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină a fost de aproximativ două
ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În studiu, riscul asociat olanzapinei
a fost comparabil cu riscul asociat antipsihoticelor atipice incluse într-o analiză globală.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Olanzapina nu este indicată pentru utilizare în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere
ponderala, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
prolactinei. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Lactoză
Bloonis, comprimate orodispersabile conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care influenteaza olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific
această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate să fie indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate determina
la scăderea concentraţiilor plasmatice ale olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la
moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă
monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină
(vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după administrarea de fluvoxamină a fost de 54% la
femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de
52%, respectiv 108%. La pacienţii care utilizeaza fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2,
cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie
avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea pe cale orală a olanzapinei cu 50 până
la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu)
sau cimetidina nu influenteaza semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul olanzapinei de a influenţa efectele altor medicamente
Olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Astfel, nu este de aşteptat nicio interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care
nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
(reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam
(CYP3A4 şi 2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea ajustării
dozei de valproat după introducerea administrării concomitente a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la
pacienţii cu boală Parkinson şi demenţă (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
7
Sarcina
Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să-şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt.
La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv olanzapină) în trimestrul al treilea de
sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care
pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
.
Alặptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a
sugarului (mg/kg) la starea de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă
(mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu
manevrarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice,
asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenţă, creştere ponderala, eozinofilie, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4),
glucozurie, creştere a apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinsonism, leucopenie, neutropenie
(vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii
asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţii
cutanate tranzitorii, astenie, fatigabilitate, pirexie, artralgii, creşterea valorilor fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor gamma glutamiltransferazei, creşterea valorilor acidului uric, creşterea valorilor
creatin-fosfokinazei şi edeme.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator din timpul studiilor clinice,
precum şi din raportările spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după
cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopemie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
8
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere
ponderală1 Concentraţii
plasmatice crescute
ale colesterolului2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Concentraţii
plasmatice crescute
ale trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creşterea apetitului
alimentar Apariţia sau
agravarea diabetului
zaharat, asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, inclusiv
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6 Convulsiile, atunci
când în cele mai
multe cazuri s-au
raportat antecedente
de convulsii sau
factori de risc
pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Diskinezie tardivă11
Amnezie
Disartrie Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct.
4.4)
12
Simptome
determinate de
întreruperea
tratamentului
7, 12
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară, moarte
subită (vezi pct.
4.4)
11
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
10
Tromboembolism
(incluzând
embolism pulmonar
şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis9
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie
şi xerostomie Distensie
abdominală Pancreatită11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
concentraţiilor
transaminazelor
hepatice (ALT, AST),
în special la începutul
tratamentului (vezi
pct. 4.4) Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
forme cu colestază
sau forme mixte)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
9
Erupţii cutanate
tranzitorii Reacţie de
fotosensibilitate
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgii9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Retenţie urinară
Micţiune ezitantă
11
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere
la nou născut
(vezi pct
4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă la
bărbaţi
Scăderea libidoului la
bărbaţi şi femei Amenoree
Mărirea sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/
mărirea sânilor la
bărbaţi Priapism11
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Pirexie
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice
crescute ale
prolactinei
8 Concentraţii
plasmatice crescute
ale fosfatazei
alcaline10
Concentraţii
plasmatice crescute
ale creatin-
fosfokinazei
11
Concentraţii
plasmatice crescute
ale gamma
glutamiltransferazei
10
Concentraţii
plasmatice crescute
ale acidului uric
10
Concentraţii
plasmatice crescute
ale bilirubinei totale
1 Creşterea ponderalặ, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile iniţiale
ale tuturor categoriilor de indici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată (durata
mediană de 47 zile) , creşterea ponderala ≥7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă (22,2%),
≥ 15% a fost frecventă (4,2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). O creştere ponderala cu ≥
7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64,4%, 31,7% şi,
respectiv, 12,3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni).
2 Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale
profilului lipidic la momentul iniţial.
3 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (<5,17 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total
în condiţii de repaus alimentar de la concentraţii limită (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) la concentraţii
crescute (≥6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.
10
4 Observate pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au ajuns la valori crescute (≥7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥5,56 - >7 mmol/l) la valori crescute (≥7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
5 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la concentraţii limită (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) la concentraţii
crescute (≥2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedente individuale de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce în mai mică măsură diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame
extrapiramidale tardive.
7 Simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost
raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8 În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină,
cu concentraţii normale ale prolactinei la momentul iniţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile
au fost, în general, uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a concentraţiilor normale.
9Efect advers identificat în studiile clinice din Baza de Date Integrată pentru Olanzapină. 10Conform evaluării valorilor măsurate din studiile clinice din Baza de Date Integrată pentru
Olanzapină.
11Efect advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată
folosind datele din Baza de Date Integrată pentru Olanzapină.
12Efect advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă cu frecvență estimată la limita
superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând datele Bazei de Date Integrată pentru
Olanzapină
Expunere pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii ponderale,
glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La
pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii
ale glicemiei a încetinit după aproximativ 4-6 luni.
Informaţii suplimentare la grupe speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de
pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic), asociată cu
boală Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo
agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi halucinaţii.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu
valproat şi olanzapină a determinat o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial favorizant
ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în asociere cu
litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei, apetitului
alimentar crescut şi creşterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În
timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza inițială a tratamentului
(până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7% faţă
de valoarea iniţială. Tratamentul indelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea
recaderilor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere cu
≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
11
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Deşi nu
au fost efectuate studii clinice comparative între adolescenţi şi adulţi, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele din studiile clinice la adulţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (vârsta 13-17 ani) comparativ cu pacienţii adulţi sau reacţiile adverse observate doar în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi. Creşterea ponderala semnificativă
clinic (≥7%) pare să apară mai frecvent la adolescenţi faţă de adulţii care au avut expuneri
comparabile. Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri
ponderale semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii indelungate (cel puţin 24 săptămâni)
decât în cazul expunerii pe termen scurt.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10)frecvente (≥1/100 până la <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere ponderala
13, concentratii plasmatice crescute ale trigliceridelor14, apetit
alimentar crescut
Frecvente: concentratii plasmatice crescute ale colesterolului
15
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (inclusiv hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepato-biliare
Foarte frecvente: creşteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi
pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: bilirubină totală scăzută, GGT crescută, concentratii plasmatice crescute ale
prolactinei
16.
13 După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea ponderala cu ≥7% faţă de
greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥15% faţă de greutatea iniţială a fost
frecventă (7,1%) şi cu ≥25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe
termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au crescut în greutate cu ≥ 7%, 55,3% au
crescut în greutate cu ≥15% şi 29,1% au crescut în greutate cu ≥25% faţă de greutatea iniţială.
14 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care
au ajuns la concentraţii crescute (≥1,467 mmol/l) şi modificările concentraţiilor iniţiale ale
trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la concentraţii limită (≥1,016 mmol/l - <1,467
mmol/l) la concentraţii crescute (≥1,467 mmol/l).
15 S-au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de
repaus alimentar de la concentraţii normale iniţial (<4,39 mmol/l) la concentraţii crescute (≥ 5,17
mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus
alimentar de la concentraţii limită (≥4,39 mmol/l - <5,17 mmol/l) la concentraţii crescute (≥5,17
mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii
adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
12
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţă >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel redus al conştienţei, de la sedare până la comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmii cardiace (< 2% dintre cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri
letale în urma supradozajului acut cu o doză de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după
un supradozaj acut cu aproximativ 2 g olanzapină administrată pe cale orală.
TratamentNu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea emezei. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu lavaj gastric, administrarea
de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituite tratamentul simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu se vor folosi adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă, deoarece stimularea receptorilor beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară
monitorizare cardiovasculară pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie continuate până când pacientul recupereaza din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil
farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate (Ki <100 nM) faţă de o serie de receptori:
serotoninergici 5-HT
2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; receptorii dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5; pentru
receptorii colinergici muscarinici M
1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii
histaminergici H
1. Studiile comportamentale cu olanzapină efectuate la animale au evidenţiat că
aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu
profilul legării de receptor. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru
receptorii serotoninergici 5-HT
2 decât pentru receptorii dopaminergici D2, iar pe modele in vivo, a
demonstrat o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT
2 decât pentru receptorii D2. Studiile
electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici
mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, o acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în
funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea
antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse
motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina creşte responsivitatea
într-un test „anxiolitic”.
Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuat la voluntari sănătoşi la care s-a
administrat o doză unică orală (10 mg), olanzapina a determinat un grad mai mare de ocupare a
receptorilor 5-HT
2A decât a celor dopaminergici D2. În plus, un studiu utilizând tomografia
computerizată cu emisie monofotonică (SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că
pacienţii care au răspuns la tratamentul cu olanzapină au avut un grad de ocupare a receptorilor D
2
striatali mai mic decât pacienţii care au răspuns la tratamentul cu anumite alte antipsihotice şi decât
pacienţii care au răspuns la tratamentul cu risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la
tratamentul cu clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii controlate cu placebo şi în două din trei studii controlate cu un comparator, efectuate
la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive, cât şi simptome
13
negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari atât pentru simptomele
negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburări schizoafective şi tulburări asociate avand grade diferite de simptome de depresie asociate
(media iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
încetarea acestuia a demonstrat îmbunătăţirea semnificativă statistic a acestui scor (p=0,001) în
favoarea olanzapinei (-6,0) fata de haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat o
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu
sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau
valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul
monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recăderilor episoadelor maniacale la pacienţi
aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi repartizați randomizatpentru
tratamentul cu olanzapină sau pentru a li se administra placebo, olanzapina a demonstrat o
superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului de
evaluare final principal al recurenţei tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un
avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor
episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale la
pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
repartizati randomizat pentru tratamentul cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a
prezentat o non-inferioritate statistică faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal de
evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu privind tratamentul asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator al dispoziţiei (litiu sau valproat), asocierea pe termen
lung a olanzapinei şi litiului sau valproatului nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu
litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii pe
termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare de tip
I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval
de dozare flexibil, începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu
olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea
modificărilor concentraţiilor plasmatice colesterolului total, colesterolului LDL, trigliceridelor şi
prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) în condiţii de repaus alimentar a fost mai mare la adolescenţi decât la
adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în
administrare pe termen lung (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date
necontrolate din studiu clinic deschis.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină,
cu o rată şi cu un grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi
utilizate ca o alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.
Absorbţie
Olanzapina se absoarbe bine după administrare pe cale orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
absolută după administrare pe cale orală în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost
determinată.
14
Distribuţie
Proporţia legării olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% pentru intervalul
concentraţiilor cuprins între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă
predominant de albumină şi de alpha
1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Olanzapina este metabolizată la nivel hepatic prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal
este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Izoenzimele CYP1A2 şi
CYP2D6 ale citocromului P450 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil;
ambii metaboliţi, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai
mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina în formă
nemodificată.
Eliminare
La voluntari sănătoşi, după administrare pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi, comparativ cu subiecţi mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai
mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se
încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta
>65 ani, dozele cuprinse între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil deosebit al evenimentelor
adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
redus (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la bărbaţi (n=869).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.
Utilizarea la fumători
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii
sănătoşi nefumători (48,8 ore respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus
(18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
pentru olanzapină este mică în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi
adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la
15
adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai
mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la
o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută ( dupa doză unică)
Semnele de toxicitate după administrarea orală la rozătoare au fost cele caracteristice neurolepticelor
cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate.
Valorile mediane ale dozelor letale au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg
(şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au
inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La
maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari,
semiconştienţă.
Toxicitate dupa doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca
efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La
şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea concentraţiilor prolactinei au inclus reducerea
greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente
de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului
leucocitelor circulante la şobolani; Cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la
nivelul măduvei osoase. La câţiva câinila care s-au administrat doze de 8 sau 10 mg/kg/zi (expunere
totală la olanzapină [aria de sub curbă-ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg la om)
s-au înregistrat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie, nu au
existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu a avut efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Ciclurile estrogenice au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza
maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat
3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan la care s-a administrat olanzapină
s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale nivelurilor de activitate a puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoareci şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Amidonglicolat de sodiu tip A
Zaharină sodică
16
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Bloonis 10 mg, 15 mg şi 20 mg este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al, în cutii din carton,
conţinând 14, 28, 35, 56, 70 sau 98 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sanofi Romania S.R.L.
Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9
Sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2776/2010/01-02-03-04-05-06
2777/2010/01-02-03-04-05-06
2778/2010/01-02-06-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - August 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bloonis 10 mg comprimate orodispersabile
Bloonis 15 mg comprimate orodispersabile
Bloonis 20 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat orodispersabil conţine lactoză monohidrat 178,30 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil conţine lactoză monohidrat 267,45 mg.
Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat orodispersabil conţine lactoză monohidrat 356,60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil
Bloonis 10 mg:
Comprimate orodispersabile rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Bloonis 15 mg:
Comprimate orodispersabile rotunde, netede, biconvexe, de culoare galbenă, marcat cu Z pe una dintre
feţe.
Bloonis 20 mg:
Comprimate orodispersabile rotunde, netede, biconvexe, de culoare galbenă, cu o linie mediană pe o
faţă şi marcate cu Z pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
2
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror
episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.
Episod maniacal: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau de 10 mg pe zi
în tratamentul asociat (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recaderilor se continuă cu aceeaşi doză. Dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau
depresiv, tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar), cu
medicaţie suplimentară pentru tratamentul modificărilor de dispoziţie, în funcţie de starea clinică.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recaderilor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată, în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul
5-20 mg/zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai
după reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.
Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este influenţată de
alimente.
Comprimatul orodispersabil de Bloonis trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se dispersează rapid
în salivă, astfel încât să poată fi uşor de înghiţit. Alternativ, acesta poate fi dispersat într-un pahar plin
cu apă imediat înainte de administrare.
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină,
cu o rată şi cu un grad de absorbţie similare. Comprimatul orodispersabil are aceeasi doza şi frecvenţa
de administrare precum comprimatele filmate de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de
olanzapină pot fi utilizate ca o alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.
Vârstnici
Nu este indicată utilizarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în
considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct.
4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi această
doză poate fi crescută numai cu prudenţă.
Fumători
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători
comparativ cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă
monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de
olanzapină (vezi pct. 4.5).
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, status de nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozei la aceşti pacienţi
trebuie făcută cu prudenţă (Vezi pct. 4.5 şi 5.2)
3
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi, s-a
raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a modificărilor profilului lipidic şi prolactinei,
comparativ cu studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu
risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe parcursul acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Psihoza şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei
Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la pacienţi cu psihoză asociată demenţei şi/sau
tulburări de comportament asociate demenţei din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident
vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni), la pacienţi
vârstnici (vârsta medie 78 ani), cu psihoză şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a
observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa mai mare a deceselor nu a fost asociată
cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii
de risc care pot predispune acest grup de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani,
disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia, cu sau
fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, incidenţa deceselor a
fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo, independent de aceşti factori.
În aceleaşi studii clinice, s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de
3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină şi toţi pacienţii la care s-a administrat placebo,
care au avut evenimente adverse cerebrovasculare, au avut factori de risc pre-existenţi. Vârsta >75 ani
şi demenţa de tip vascular/mixt au fost identificaţi ca factori de risc pentru apariţia EACV în asociere
cu tratamentul cu olanzapină. În aceste studii clinice, nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.
Boala Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei pentru tratamentul psihozei asociate cu administrarea de
agoniști dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, agravarea simptomatologiei
parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent comparativ cu placebo
(vezi pct. 4.8) şi olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice.
În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de
medicamente anti-parkinsoniene (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicamente şi doze
de anti-parkinsoniene pe toată durata studiului. Tratamentul cu olanzapină a început cu o doză de
2,5 mg pe zi, care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea
investigatorului.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol asociat medicaţiei antipsihotice. Cazuri rare
raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice
ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi semne de tulburări
vegetative (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne
pot include creşterea concentraţiilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
4
renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare
inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor
medicamentelor antipsihotice, incluzând olanzapina.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat o creştere inițială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă
monitorizarea clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile de utilizare a medicamentelor
antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după
începerea tratamentului cu olanzapină şi apoi anual.
Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, incluzând olanzapină, trebuie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (precum polidipsie, poliurie, polifagie şi
stare de slăbiciune) şi pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie
monitorizaţi periodic pentru depistarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea corporală trebuie
monitorizată periodic, de exemplu la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea
tratamentului şi apoi trimestrial.
Modificări ale profilului lipidic
În studiile clinice controlate cu placebo, s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii
trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate corespunzător din
punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru
apariţia tulburărilor profilului lipidic. La pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice,
incluzând Bloonis, trebuie monitorizate în mod regulat concentraţiile plasmatice ale lipidelor, în
conformitate cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice, de exemplu la iniţierea
tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la fiecare 5 ani.
Activitate anticolinergică
Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această activitate. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu afectiuni asociate este limitată, se recomandă prudenţă
în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.
Funcţia hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice,
alanin amino-transferaza (ALT) şi aspartat amino- transferaza (AST), în special la începutul
tratamentului. Este necesară prudenţă si monitorizarea pacienţiilor cu concentraţii mari ale
ALT şi/sau AST, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
pre-existente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente
cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme cu afectare
hepatocelulară, forme cu colestază sau forme mixte), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de toxicitate/supresie medulară determinată de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară provocată de afectiuni concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii
cu afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu afecţiuni mieloproliferative. Neutropenia a fost frecvent
raportată atunci când olanzapina a fost utilizată concomitent cu valproat (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
Rar (≥0,01% şi < 0,1%) s-au raportat simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor,
anxietate, greaţă sau vărsături, atunci când tratamentul cu olanzapină este întrerupt brusc.
Intervalul QT
5
În studiile clinice, prelungirea intervalului QTc semnificativă clinic (corecţia tip Fridericia a
intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] oricând după momentul iniţial, la pacienţii cu valori
iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%) la pacienţii trataţi cu
olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fără diferenţe semnificative în ceea ce
priveşte evenimentele cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci când
olanzapina este prescrisă în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în
special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă
congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
S-a raportat mai puţin frecvent (≥0,1% şi <1%), o asociere temporală între tratamentul cu olanzapină
şi tromboembolismul venos. Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos
şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea
factori de risc dobândiţi pentru tromboembolismul venos, trebuie identificaţi toţi factorii de risc
posibili pentru TEV, de exemplu imobilizarea pacienţilor, şi trebuie luate măsuri preventive.
Activitate generală asupra SNC
Având în vedere efectele principale ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este
necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune
centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să
antagonizeze efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină, s-a raportat mai puţin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri, s-au raportat antecedente de convulsii sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai
mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar
semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului. Aceste simptome se pot accentua temporar sau chiar apar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţi vârstnici, s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică.
Se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Moarte subită de cauză cardiacă
În raportările după punerea pe piaţă a olanzapinei, moartea subită de cauză cardiacă a fost raportată la
pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de
moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină a fost de aproximativ două
ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În studiu, riscul asociat olanzapinei
a fost comparabil cu riscul asociat antipsihoticelor atipice incluse într-o analiză globală.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Olanzapina nu este indicată pentru utilizare în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere
ponderala, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
prolactinei. (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Lactoză
Bloonis, comprimate orodispersabile conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care influenteaza olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific
această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate să fie indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate determina
la scăderea concentraţiilor plasmatice ale olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la
moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă
monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină
(vezi pct. 4.2).
Inhibarea CYP1A2
S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după administrarea de fluvoxamină a fost de 54% la
femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de
52%, respectiv 108%. La pacienţii care utilizeaza fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2,
cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie
avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea pe cale orală a olanzapinei cu 50 până
la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu)
sau cimetidina nu influenteaza semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul olanzapinei de a influenţa efectele altor medicamente
Olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Astfel, nu este de aşteptat nicio interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care
nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice
(reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam
(CYP3A4 şi 2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea ajustării
dozei de valproat după introducerea administrării concomitente a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la
pacienţii cu boală Parkinson şi demenţă (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
7
Sarcina
Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să-şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt.
La nou-născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv olanzapină) în trimestrul al treilea de
sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care
pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
.
Alặptarea
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a
sugarului (mg/kg) la starea de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă
(mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu
manevrarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice,
asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenţă, creştere ponderala, eozinofilie, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4),
glucozurie, creştere a apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinsonism, leucopenie, neutropenie
(vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii
asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţii
cutanate tranzitorii, astenie, fatigabilitate, pirexie, artralgii, creşterea valorilor fosfatazei alcaline,
creşterea valorilor gamma glutamiltransferazei, creşterea valorilor acidului uric, creşterea valorilor
creatin-fosfokinazei şi edeme.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator din timpul studiilor clinice,
precum şi din raportările spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după
cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare
Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopemie10
Neutropenie10 Trombocitopenie
11
Tulburări ale sistemului imunitar
8
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere
ponderală1 Concentraţii
plasmatice crescute
ale colesterolului2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Concentraţii
plasmatice crescute
ale trigliceridelor
2,5
Glucozurie
Creşterea apetitului
alimentar Apariţia sau
agravarea diabetului
zaharat, asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau
comă, inclusiv
unele cazuri letale
(vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6 Convulsiile, atunci
când în cele mai
multe cazuri s-au
raportat antecedente
de convulsii sau
factori de risc
pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
11
Diskinezie tardivă11
Amnezie
Disartrie Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct.
4.4)
12
Simptome
determinate de
întreruperea
tratamentului
7, 12
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungirea
intervalului QTc
(vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţie
ventriculară, moarte
subită (vezi pct.
4.4)
11
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
10
Tromboembolism
(incluzând
embolism pulmonar
şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis9
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii,
incluzând constipaţie
şi xerostomie Distensie
abdominală Pancreatită11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
concentraţiilor
transaminazelor
hepatice (ALT, AST),
în special la începutul
tratamentului (vezi
pct. 4.4) Hepatită (incluzând
forme cu afectare
hepatocelulară,
forme cu colestază
sau forme mixte)
11
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
9
Erupţii cutanate
tranzitorii Reacţie de
fotosensibilitate
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgii9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
Retenţie urinară
Micţiune ezitantă
11
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere
la nou născut
(vezi pct
4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă la
bărbaţi
Scăderea libidoului la
bărbaţi şi femei Amenoree
Mărirea sânilor
Galactoree la femei
Ginecomastie/
mărirea sânilor la
bărbaţi Priapism11
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Pirexie
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice
crescute ale
prolactinei
8 Concentraţii
plasmatice crescute
ale fosfatazei
alcaline10
Concentraţii
plasmatice crescute
ale creatin-
fosfokinazei
11
Concentraţii
plasmatice crescute
ale gamma
glutamiltransferazei
10
Concentraţii
plasmatice crescute
ale acidului uric
10
Concentraţii
plasmatice crescute
ale bilirubinei totale
1 Creşterea ponderalặ, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile iniţiale
ale tuturor categoriilor de indici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată (durata
mediană de 47 zile) , creşterea ponderala ≥7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă (22,2%),
≥ 15% a fost frecventă (4,2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). O creştere ponderala cu ≥
7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64,4%, 31,7% şi,
respectiv, 12,3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni).
2 Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale
profilului lipidic la momentul iniţial.
3 Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (<5,17 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total
în condiţii de repaus alimentar de la concentraţii limită (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) la concentraţii
crescute (≥6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.
10
4 Observate pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l)
care au ajuns la valori crescute (≥7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus
alimentar de la valori limită (≥5,56 - >7 mmol/l) la valori crescute (≥7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
5 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au
ajuns la concentraţii crescute (≥2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în
condiţii de repaus alimentar de la concentraţii limită (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) la concentraţii
crescute (≥2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6 În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost
mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedente individuale de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate
concluziona că olanzapina produce în mai mică măsură diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame
extrapiramidale tardive.
7 Simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost
raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
8 În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină,
cu concentraţii normale ale prolactinei la momentul iniţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile
au fost, în general, uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a concentraţiilor normale.
9Efect advers identificat în studiile clinice din Baza de Date Integrată pentru Olanzapină. 10Conform evaluării valorilor măsurate din studiile clinice din Baza de Date Integrată pentru
Olanzapină.
11Efect advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată
folosind datele din Baza de Date Integrată pentru Olanzapină.
12Efect advers identificat din raportările spontane după punerea pe piaţă cu frecvență estimată la limita
superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând datele Bazei de Date Integrată pentru
Olanzapină
Expunere pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii ponderale,
glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La
pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii
ale glicemiei a încetinit după aproximativ 4-6 luni.
Informaţii suplimentare la grupe speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o
incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de
pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea
temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic), asociată cu
boală Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo
agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi halucinaţii.
Într-un studiu clinic la pacienţii cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu
valproat şi olanzapină a determinat o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial favorizant
ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în asociere cu
litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei, apetitului
alimentar crescut şi creşterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În
timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza inițială a tratamentului
(până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7% faţă
de valoarea iniţială. Tratamentul indelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea
recaderilor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere cu
≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
11
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Deşi nu
au fost efectuate studii clinice comparative între adolescenţi şi adulţi, datele din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele din studiile clinice la adulţi.
Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (vârsta 13-17 ani) comparativ cu pacienţii adulţi sau reacţiile adverse observate doar în
cadrul studiilor clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi. Creşterea ponderala semnificativă
clinic (≥7%) pare să apară mai frecvent la adolescenţi faţă de adulţii care au avut expuneri
comparabile. Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri
ponderale semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii indelungate (cel puţin 24 săptămâni)
decât în cazul expunerii pe termen scurt.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: foarte frecvente
(≥1/10)frecvente (≥1/100 până la <1/10).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere ponderala
13, concentratii plasmatice crescute ale trigliceridelor14, apetit
alimentar crescut
Frecvente: concentratii plasmatice crescute ale colesterolului
15
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (inclusiv hipersomnie, letargie, somnolenţă)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie
Tulburări hepato-biliare
Foarte frecvente: creşteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi
pct. 4.4)
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: bilirubină totală scăzută, GGT crescută, concentratii plasmatice crescute ale
prolactinei
16.
13 După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea ponderala cu ≥7% faţă de
greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥15% faţă de greutatea iniţială a fost
frecventă (7,1%) şi cu ≥25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe
termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au crescut în greutate cu ≥ 7%, 55,3% au
crescut în greutate cu ≥15% şi 29,1% au crescut în greutate cu ≥25% faţă de greutatea iniţială.
14 Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care
au ajuns la concentraţii crescute (≥1,467 mmol/l) şi modificările concentraţiilor iniţiale ale
trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la concentraţii limită (≥1,016 mmol/l - <1,467
mmol/l) la concentraţii crescute (≥1,467 mmol/l).
15 S-au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de
repaus alimentar de la concentraţii normale iniţial (<4,39 mmol/l) la concentraţii crescute (≥ 5,17
mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus
alimentar de la concentraţii limită (≥4,39 mmol/l - <5,17 mmol/l) la concentraţii crescute (≥5,17
mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii
adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
12
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţă >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel redus al conştienţei, de la sedare până la comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic
malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmii cardiace (< 2% dintre cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri
letale în urma supradozajului acut cu o doză de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după
un supradozaj acut cu aproximativ 2 g olanzapină administrată pe cale orală.
TratamentNu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea emezei. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu lavaj gastric, administrarea
de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%.
Trebuie instituite tratamentul simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
Nu se vor folosi adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta-
agonistă, deoarece stimularea receptorilor beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară
monitorizare cardiovasculară pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea
medicală strictă trebuie continuate până când pacientul recupereaza din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine.
Efecte farmacodinamice
Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei cu profil
farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate (Ki <100 nM) faţă de o serie de receptori:
serotoninergici 5-HT
2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; receptorii dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5; pentru
receptorii colinergici muscarinici M
1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii
histaminergici H
1. Studiile comportamentale cu olanzapină efectuate la animale au evidenţiat că
aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu
profilul legării de receptor. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru
receptorii serotoninergici 5-HT
2 decât pentru receptorii dopaminergici D2, iar pe modele in vivo, a
demonstrat o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT
2 decât pentru receptorii D2. Studiile
electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici
mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, o acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în
funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea
antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse
motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina creşte responsivitatea
într-un test „anxiolitic”.
Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuat la voluntari sănătoşi la care s-a
administrat o doză unică orală (10 mg), olanzapina a determinat un grad mai mare de ocupare a
receptorilor 5-HT
2A decât a celor dopaminergici D2. În plus, un studiu utilizând tomografia
computerizată cu emisie monofotonică (SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că
pacienţii care au răspuns la tratamentul cu olanzapină au avut un grad de ocupare a receptorilor D
2
striatali mai mic decât pacienţii care au răspuns la tratamentul cu anumite alte antipsihotice şi decât
pacienţii care au răspuns la tratamentul cu risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la
tratamentul cu clozapină.
Eficacitate clinică
În ambele studii controlate cu placebo şi în două din trei studii controlate cu un comparator, efectuate
la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive, cât şi simptome
13
negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari atât pentru simptomele
negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburări schizoafective şi tulburări asociate avand grade diferite de simptome de depresie asociate
(media iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
încetarea acestuia a demonstrat îmbunătăţirea semnificativă statistic a acestui scor (p=0,001) în
favoarea olanzapinei (-6,0) fata de haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat o
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu
sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau
valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul
monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recăderilor episoadelor maniacale la pacienţi
aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi repartizați randomizatpentru
tratamentul cu olanzapină sau pentru a li se administra placebo, olanzapina a demonstrat o
superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului de
evaluare final principal al recurenţei tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un
avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor
episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale la
pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
repartizati randomizat pentru tratamentul cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a
prezentat o non-inferioritate statistică faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal de
evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu privind tratamentul asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator al dispoziţiei (litiu sau valproat), asocierea pe termen
lung a olanzapinei şi litiului sau valproatului nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu
litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate controlate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) sunt limitate la studii pe
termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare de tip
I (3 săptămâni), ce au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval
de dozare flexibil, începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg/zi. În timpul tratamentului cu
olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Amplitudinea
modificărilor concentraţiilor plasmatice colesterolului total, colesterolului LDL, trigliceridelor şi
prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) în condiţii de repaus alimentar a fost mai mare la adolescenţi decât la
adulţi. Nu există informaţii controlate referitoare la menţinerea efectului sau la siguranţa în
administrare pe termen lung (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Informaţia privind siguranţa administrării de lungă durată este limitată, în primul rând, la date
necontrolate din studiu clinic deschis.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină,
cu o rată şi cu un grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi
utilizate ca o alternativă la comprimatele filmate de olanzapină.
Absorbţie
Olanzapina se absoarbe bine după administrare pe cale orală, atingând concentraţia plasmatică
maximă în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea
absolută după administrare pe cale orală în comparaţie cu administrarea intravenoasă nu a fost
determinată.
14
Distribuţie
Proporţia legării olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% pentru intervalul
concentraţiilor cuprins între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă
predominant de albumină şi de alpha
1-glicoproteina acidă.
Metabolizare
Olanzapina este metabolizată la nivel hepatic prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal
este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Izoenzimele CYP1A2 şi
CYP2D6 ale citocromului P450 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil;
ambii metaboliţi, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai
mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina în formă
nemodificată.
Eliminare
La voluntari sănătoşi, după administrare pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi, comparativ cu subiecţi mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai
mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se
încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta
>65 ani, dozele cuprinse între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil deosebit al evenimentelor
adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
redus (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un
profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la bărbaţi (n=869).
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina
marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.
Utilizarea la fumători
La subiecţii fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii
sănătoşi nefumători (48,8 ore respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus
(18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
pentru olanzapină este mică în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi
adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la
15
adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai
mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la
o expunere medie mai mare observată la adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută ( dupa doză unică)
Semnele de toxicitate după administrarea orală la rozătoare au fost cele caracteristice neurolepticelor
cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate.
Valorile mediane ale dozelor letale au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg
(şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au
inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La
maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari,
semiconştienţă.
Toxicitate dupa doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolani şi câini, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca
efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La
şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea concentraţiilor prolactinei au inclus reducerea
greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente
de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului
leucocitelor circulante la şobolani; Cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la
nivelul măduvei osoase. La câţiva câinila care s-au administrat doze de 8 sau 10 mg/kg/zi (expunere
totală la olanzapină [aria de sub curbă-ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg la om)
s-au înregistrat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie, nu au
existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu a avut efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Ciclurile estrogenice au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza
maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat
3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan la care s-a administrat olanzapină
s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale nivelurilor de activitate a puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, care
au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoareci şi şobolani, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hidroxipropilceluloză
Amidonglicolat de sodiu tip A
Zaharină sodică
16
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Bloonis 10 mg, 15 mg şi 20 mg este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al, în cutii din carton,
conţinând 14, 28, 35, 56, 70 sau 98 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sanofi Romania S.R.L.
Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9
Sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2776/2010/01-02-03-04-05-06
2777/2010/01-02-03-04-05-06
2778/2010/01-02-06-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - August 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
