PREGABALINA TEVA 20 mg/ml
Substanta activa: PREGABALINUMClasa ATC: N03AX16Forma farmaceutica: SOL. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. PEID a 473 ml sol. orala, o seringa dozatoare gradata din PP si PE si un adaptor din PEJD
Producator: TEVA PHARMA B.V. - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pregabalină Teva 20 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru conţine pregabalină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare mililitru conţine 1,3 mg de parahidroxibenzoat de metil (E 218) și 0,163 mg
parahidroxibenzoat de propil (E 216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluție limpede şi incoloră, cu aromă de căpșuni.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Durere neuropată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.
Epilepsie
Pregabalina este indicată ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare
secundară.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi administrată în 2 sau 3 prize.
Durere neuropată
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi administrată fracţionat
în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi
crescută la300 mg (15 ml) pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza
maximă de 600 mg (30 ml) pe zi, după încă un interval de 7 zile.
Epilepsie
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi administrată fracţionat
în două sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi
crescută la 300 mg (15 ml) pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi poate fi
atinsă după încă o săptămână.
Tulburare anxioasă generalizată
Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea
tratamentului trebuie reevaluată regulat. Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu 150 mg (7,5 ml)
pe zi. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe
zi după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg (22,5 ml)
pe zi. După încă o săptămână se poate ajunge la doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi.
Întreruperea tratamentului cu pregabalină
În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi
pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul
creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie
individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi
determinat conform următoarei formule:
Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore).
Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În
completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de
şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinei pe baza funcţiei renale
Clearance-ul creatininei
(CL
cr)
(ml/min) Doza totală de pregabalină* Regimul de dozare
Doza de iniţiere
(mg/zi) Doza maximă
(mg/zi)
≥ 60 150 (7,5 ml) 600 (30 ml) BID sau TID
≥ 30 - < 60 75(3,75 ml) 300 (15 ml) BID sau TID
≥ 15 - < 30 25 până la 50
(1,25 –2,5ml)150 (7.5 ml) O dată pe zi sau BID
< 15 25 (1,25 ml) 75 (3,75 ml) O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 (1,25 ml) 100 (5 ml) Doză unică+
TID = divizată în trei prize
BID = divizată în două prize
* Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în
mg/doză
+ Doza suplimentară este unică
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinei la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12
şi 17 ani) nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalină din cauza scăderii funcţiei renale
(vezi pacienţi cu insuficienţă renală).
Mod de administrare
Pregabalina poate fi administrată cu sau fără alimente.
Pregabalina este numai pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu diabet zaharat
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul
tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.
Reacţii de hipersensibilitate
În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al
căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie intrerupt imediat.
Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală
Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor
accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de
asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie
avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale medicamentului.
Efecte asupra vederii
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au primit pregabalină
decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea
cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste
oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la
pacienţii trataţi cu pregabalină decât la pacienţii trataţi cu placebo; incidenţa modificărilor examenului
fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).
În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost de asemenea raportate reacţii adverse vizuale,
inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe
au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la dispariţia sau reducerea
acestor simptome vizuale.
Insuficienţă renală
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în câteva
cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.
Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice
Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice
administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină, şi care să
susţină monoterapia cu pregabalină.
Simptome de întrerupere
După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre aceastea.
În timpul administrării pregabalinei sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalinei, pot
apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ
După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi
cărora li s-a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în
vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalină pentru durerea
neuropată . Pregabalina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să
dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalină.
Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa
reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a
somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv apărut din cauza
medicamentelor concomitente (de exemplu antispastice) necesare în tratamentul acestei patologii.
Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalină pentru tratamentul acestei
patologii.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo
efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile
nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului
suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care ingrijesc
pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale
apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.
Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-
intestinal inferior (de exemplu, obstrucţia intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când
pregabalina a fost administrată concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt
analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la
femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalina şi opioidele sunt folosite în combinaţie.
Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă
Au fost raportate cazuri de de administrare incorectă, abuz şi dependenţă. . Se recomandă prudenţă în
cazul pacienţilor cu antecedente de de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de de substanţe, iar
pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de abuz de pregabalină (au fost raportate: apariţia
toleranţei,creşterea dozelor, comportament de căutare de droguri)..
Encefalopatie
Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care
pot determina apariţia encefalopatiei.
Excipienţi care pot determina reacţii alergice
Pregabalină Teva conţine parahidroxibenzoat de metil (E 218) şi parahidroxibenzoat de propil (E 216)
care pot determina apariţia reacţiilor alergice (posibil întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, suferă o
metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu
este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele
plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.
Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale
În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între
pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam,
oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale,
diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ
clearance-ului pregabalinei.
Contraceptive orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.
Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În studii clinice controlate, dozele
orale multiple de pregabalină administrate concomitent cu oxicodonă, lorazepam, sau alcool etilic nu
au determinat efecte importante clinic asupra respiraţiei. În cadrul supravegherii după punerea pe
piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie şi comă la pacienţii trataţi cu pregabalină şi cu alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. Pregabalina pare să aibă efect aditiv în
tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de către oxicodonă.
Interacţiuni la pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii
de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace.
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide. Studiile la
animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om
nu este cunoscut.
Pregabalina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic
matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).
Alăptarea
Pregabalina se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra nou
născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe tratamentul cu pregabalină luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femeii.
Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi
sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament,
nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.
Un studiu de fertilitate la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile
de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării.
Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pregabalina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Pregabalina poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă
vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase,
decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre
care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate
uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza
reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5% pentru
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat
întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa.
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât cu placebo şi la
mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (>
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi
categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele
administrate concomitent.
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa
reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost
crescută (vezi pct.4.4).
În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea pe
piaţă.
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
or
gane Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente Rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Angioedem, reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit crescut
Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut
Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv,
stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu
dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie
Rare Dezinhibiţie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee
Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, afectare a memoriei,
tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru,
letargie
Mai puţin frecvente Sincopă, stupor, mioclonii, pierderea conştienţei, hiperactivitate psihomotorie,
dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus,
tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie,
hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău
Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente Pierderea vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară,
afectarea câmpului visual, reducerea acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie,
fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară
Rare Pierderea vederii, keratită, oscilopsie, alterarea profundă a percepţiei vizuale,
midriază, strabism, percepţie vizuală strălucitoare
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puţin frecvente Hiperacuzie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală,
insuficienţǎ cardiacǎ con
gestivǎ
Rare Prelungirea intervalului QT , tahicardie sinusală, aritmie sinusală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie
facială, extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune
nazală
Rare Edem pulmonar, încordare la nivelul gâtului
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală,
xerostomie
Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală
Rare Ascită, pancreatită, umflarea limbii, disfagie
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit
Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor,
spasm cervical
Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate
musculară
Rare Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie
Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă
Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întarziată, dismenoree, dureri la nivelul sânului
Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea de volum a sânilor, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare de
rău, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere,
pirexie, sete, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Creşterea creatinfosfokinazei, creşterea alaninaminotransferazei, creşterea
aspartataminotransferazei, creşterea valorilor glicemiei, scăderea numărului de
trombocite, creşterea creatininemiei, scăderea kaliemiei, scăderea greutăţii
corporale
Rare Scăderea numărului de leucocite
La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate în
cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de
nelinişte.
Au fost raportate cazuri rare de comă.
Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este
necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16
Substanţa activă, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric (acidul (S)-3-
(aminometil)-5-metilhexanoic).
Mecanism de acţiune
Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2- δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente
din sistemul nervos central.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Durerea neuropată
În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice
şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.
S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni cu un regim de
administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu un regim de
administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată
periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut
pe toată durata tratamentului.
În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului
durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33%
dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Pentru pacienţii care
au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru pregabalină şi de 16% pentru
placebo.
În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu
50% a scorului durerii.
Epilepsie
Tratament adjuvant
S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu două doze pe
zi (BID) fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.
Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)
Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de
săptămâni cu un regim de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate
comparativ cu lamotrigina din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6
luni lipsite de convulsii. Pregabalina
şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al
siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina s-a investigat în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la
vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază
dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.
Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii
(HAM-A), s-a observat din prima săptămână.
În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină
şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin
50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului. În cadrul studiilor clinice
controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au utilizat pregabalină decât la pacienţii cărora li s-
a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată
cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologică (incluzând
testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea
pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la
6,5% din pacienţii care au utilizat pregabalină şi 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalină şi 11,7% din
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre
pacienţii care au utilizat pregabalină şi 2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi și pacienţii cu
epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică și pacienții cu durere cronică.
Absorbţie
Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea concentraţiei
plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor multiple.
Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la ≥90% şi este independentă de doză. După
administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a
pregabalinei este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea
C
max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea
pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie
al pregabalinei.
Distribuţie
În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la şoarece,
şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la şoarece şi este prezent în
laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după administrarea
orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă. După o doză de pregabalină marcată radioactiv,
aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalină netransformată.
Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit în urină,
reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului
S al pregabalinei la enantiomer R.
Eliminare
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei
este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu
clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau hemodializaţi este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2
Tabelul 1).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica pregabalinei este lineară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată.
Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalină este mică (<20%). Farmacocinetica
dozelor multiple este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică, nu este necesară
monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină.
Sex
Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei.
Insuficienţă renală
Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina se
elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de
eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea
şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece
pregabalina nu suferă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub
formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează semnificativ
concentraţiile plasmatice ale pregabalinei.
Persoane vârstnice (cu vârsta peste 65 ani)
Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-
ului oral al pregabalinei este paralel cu scăderea clearance-ul creatininei asociat cu înaintarea în vârstă.
Reducerea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza
vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
Alăptarea
Farmacocinetica pregabalinei 150 mg administrat la interval de 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost
evaluată la un număr de 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni postpartum.
Alăptarea a avut puțină sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinei. Pregabalina a fost
eliminat în laptele matern la concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din cele din
plasma maternă. Doza estimată primită de sugari din lapte (presupunând un consum mediu de lapte
matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame care au utilizat pregabalină în doză de 300
mg /zi sau doza maximă de 600 mg / zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi.
Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală calculată în mg/kg
greutate corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalina a fost bine tolerat la
doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au
observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei
atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea
îndelungată la pregabalină, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă
recomandată clinic.
S-a demonstrat că pregabalina nu are efect teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală
la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind
toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de
şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.
Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri
suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere
masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari
faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul
organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu
relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.
Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu are efect genotoxic.
La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani.
La şobolan, nu s -a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie
umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea
incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a
incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor
tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară
endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt
bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un
risc asociat la om.
La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi,
puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele
clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere
(întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la
expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om.
La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după
expunerea > de 2 ori expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-
a mai observat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Fosfat de sodiu anhidru
Fosfat disodic anhidru
Zaharoză
Aromă artificială de căpşuni [conţine arome naturale și propile
nglicol (E1520)]
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 2 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilienă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere securizat pentru copii din
polipropilenă (PP), conţinând 473 ml de soluţie orală, într-o cutie de carton. De asemenea cutia
conţine o seringă gradată pentru utilizare orală de 5 ml (PP și polietilenă (PE)) şi un adaptor care se
ataşează la flacon prin împingere din polietilenă de joasă densitate (LDPE).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8341/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Autorizării – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pregabalină Teva 20 mg/ml soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru conţine pregabalină 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare mililitru conţine 1,3 mg de parahidroxibenzoat de metil (E 218) și 0,163 mg
parahidroxibenzoat de propil (E 216).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie orală.
Soluție limpede şi incoloră, cu aromă de căpșuni.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Durere neuropată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.
Epilepsie
Pregabalina este indicată ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare
secundară.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi administrată în 2 sau 3 prize.
Durere neuropată
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi administrată fracţionat
în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi
crescută la300 mg (15 ml) pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza
maximă de 600 mg (30 ml) pe zi, după încă un interval de 7 zile.
Epilepsie
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi administrată fracţionat
în două sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi
crescută la 300 mg (15 ml) pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi poate fi
atinsă după încă o săptămână.
Tulburare anxioasă generalizată
Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea
tratamentului trebuie reevaluată regulat. Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu 150 mg (7,5 ml)
pe zi. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe
zi după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg (22,5 ml)
pe zi. După încă o săptămână se poate ajunge la doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi.
Întreruperea tratamentului cu pregabalină
În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi
pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul
creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie
individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi
determinat conform următoarei formule:
Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore).
Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În
completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de
şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinei pe baza funcţiei renale
Clearance-ul creatininei
(CL
cr)
(ml/min) Doza totală de pregabalină* Regimul de dozare
Doza de iniţiere
(mg/zi) Doza maximă
(mg/zi)
≥ 60 150 (7,5 ml) 600 (30 ml) BID sau TID
≥ 30 - < 60 75(3,75 ml) 300 (15 ml) BID sau TID
≥ 15 - < 30 25 până la 50
(1,25 –2,5ml)150 (7.5 ml) O dată pe zi sau BID
< 15 25 (1,25 ml) 75 (3,75 ml) O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 (1,25 ml) 100 (5 ml) Doză unică+
TID = divizată în trei prize
BID = divizată în două prize
* Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în
mg/doză
+ Doza suplimentară este unică
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinei la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12
şi 17 ani) nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalină din cauza scăderii funcţiei renale
(vezi pacienţi cu insuficienţă renală).
Mod de administrare
Pregabalina poate fi administrată cu sau fără alimente.
Pregabalina este numai pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu diabet zaharat
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul
tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.
Reacţii de hipersensibilitate
În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al
căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie intrerupt imediat.
Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală
Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor
accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de
asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie
avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale medicamentului.
Efecte asupra vederii
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au primit pregabalină
decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea
cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste
oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la
pacienţii trataţi cu pregabalină decât la pacienţii trataţi cu placebo; incidenţa modificărilor examenului
fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).
În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost de asemenea raportate reacţii adverse vizuale,
inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe
au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la dispariţia sau reducerea
acestor simptome vizuale.
Insuficienţă renală
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în câteva
cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.
Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice
Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice
administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină, şi care să
susţină monoterapia cu pregabalină.
Simptome de întrerupere
După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre aceastea.
În timpul administrării pregabalinei sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalinei, pot
apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ
După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi
cărora li s-a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în
vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalină pentru durerea
neuropată . Pregabalina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să
dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalină.
Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa
reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a
somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv apărut din cauza
medicamentelor concomitente (de exemplu antispastice) necesare în tratamentul acestei patologii.
Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalină pentru tratamentul acestei
patologii.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo
efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile
nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului
suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care ingrijesc
pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale
apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.
Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-
intestinal inferior (de exemplu, obstrucţia intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când
pregabalina a fost administrată concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt
analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la
femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalina şi opioidele sunt folosite în combinaţie.
Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă
Au fost raportate cazuri de de administrare incorectă, abuz şi dependenţă. . Se recomandă prudenţă în
cazul pacienţilor cu antecedente de de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de de substanţe, iar
pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de abuz de pregabalină (au fost raportate: apariţia
toleranţei,creşterea dozelor, comportament de căutare de droguri)..
Encefalopatie
Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care
pot determina apariţia encefalopatiei.
Excipienţi care pot determina reacţii alergice
Pregabalină Teva conţine parahidroxibenzoat de metil (E 218) şi parahidroxibenzoat de propil (E 216)
care pot determina apariţia reacţiilor alergice (posibil întârziate).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, suferă o
metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu
este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele
plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.
Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale
În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între
pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam,
oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale,
diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ
clearance-ului pregabalinei.
Contraceptive orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.
Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În studii clinice controlate, dozele
orale multiple de pregabalină administrate concomitent cu oxicodonă, lorazepam, sau alcool etilic nu
au determinat efecte importante clinic asupra respiraţiei. În cadrul supravegherii după punerea pe
piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie şi comă la pacienţii trataţi cu pregabalină şi cu alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. Pregabalina pare să aibă efect aditiv în
tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de către oxicodonă.
Interacţiuni la pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii
de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace.
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide. Studiile la
animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om
nu este cunoscut.
Pregabalina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic
matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).
Alăptarea
Pregabalina se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra nou
născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe tratamentul cu pregabalină luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femeii.
Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi
sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament,
nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.
Un studiu de fertilitate la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile
de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării.
Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pregabalina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Pregabalina poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă
vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase,
decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre
care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate
uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza
reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5% pentru
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat
întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa.
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât cu placebo şi la
mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (>
1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi
categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele
administrate concomitent.
În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa
reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost
crescută (vezi pct.4.4).
În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea pe
piaţă.
Clasificare pe
aparate, sisteme şi
or
gane Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente Rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Angioedem, reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit crescut
Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut
Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv,
stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu
dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie
Rare Dezinhibiţie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee
Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, afectare a memoriei,
tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru,
letargie
Mai puţin frecvente Sincopă, stupor, mioclonii, pierderea conştienţei, hiperactivitate psihomotorie,
dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus,
tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie,
hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău
Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente Pierderea vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară,
afectarea câmpului visual, reducerea acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie,
fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară
Rare Pierderea vederii, keratită, oscilopsie, alterarea profundă a percepţiei vizuale,
midriază, strabism, percepţie vizuală strălucitoare
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puţin frecvente Hiperacuzie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală,
insuficienţǎ cardiacǎ con
gestivǎ
Rare Prelungirea intervalului QT , tahicardie sinusală, aritmie sinusală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie
facială, extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune
nazală
Rare Edem pulmonar, încordare la nivelul gâtului
Tulburări gastrointestinale
Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală,
xerostomie
Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală
Rare Ascită, pancreatită, umflarea limbii, disfagie
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit
Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor,
spasm cervical
Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate
musculară
Rare Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie
Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă
Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întarziată, dismenoree, dureri la nivelul sânului
Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea de volum a sânilor, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare de
rău, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere,
pirexie, sete, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Creşterea creatinfosfokinazei, creşterea alaninaminotransferazei, creşterea
aspartataminotransferazei, creşterea valorilor glicemiei, scăderea numărului de
trombocite, creşterea creatininemiei, scăderea kaliemiei, scăderea greutăţii
corporale
Rare Scăderea numărului de leucocite
La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare,
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate în
cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de
nelinişte.
Au fost raportate cazuri rare de comă.
Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este
necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16
Substanţa activă, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric (acidul (S)-3-
(aminometil)-5-metilhexanoic).
Mecanism de acţiune
Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2- δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente
din sistemul nervos central.
Eficacitatea şi siguranţa clinică
Durerea neuropată
În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice
şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.
S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni cu un regim de
administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu un regim de
administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată
periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut
pe toată durata tratamentului.
În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului
durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33%
dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 18% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Pentru pacienţii care
au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru pregabalină şi de 16% pentru
placebo.
În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu
50% a scorului durerii.
Epilepsie
Tratament adjuvant
S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu două doze pe
zi (BID) fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.
Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)
Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de
săptămâni cu un regim de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate
comparativ cu lamotrigina din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6
luni lipsite de convulsii. Pregabalina
şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al
siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina s-a investigat în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la
vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază
dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.
Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii
(HAM-A), s-a observat din prima săptămână.
În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină
şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin
50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului. În cadrul studiilor clinice
controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au utilizat pregabalină decât la pacienţii cărora li s-
a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată
cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologică (incluzând
testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea
pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la
6,5% din pacienţii care au utilizat pregabalină şi 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalină şi 11,7% din
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre
pacienţii care au utilizat pregabalină şi 2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi și pacienţii cu
epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică și pacienții cu durere cronică.
Absorbţie
Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea concentraţiei
plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor multiple.
Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la ≥90% şi este independentă de doză. După
administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a
pregabalinei este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea
C
max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea
pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie
al pregabalinei.
Distribuţie
În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la şoarece,
şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la şoarece şi este prezent în
laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după administrarea
orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă. După o doză de pregabalină marcată radioactiv,
aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalină netransformată.
Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit în urină,
reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului
S al pregabalinei la enantiomer R.
Eliminare
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei
este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu
clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau hemodializaţi este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2
Tabelul 1).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica pregabalinei este lineară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată.
Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalină este mică (<20%). Farmacocinetica
dozelor multiple este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică, nu este necesară
monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină.
Sex
Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei.
Insuficienţă renală
Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina se
elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de
eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea
şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece
pregabalina nu suferă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub
formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează semnificativ
concentraţiile plasmatice ale pregabalinei.
Persoane vârstnice (cu vârsta peste 65 ani)
Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-
ului oral al pregabalinei este paralel cu scăderea clearance-ul creatininei asociat cu înaintarea în vârstă.
Reducerea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza
vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
Alăptarea
Farmacocinetica pregabalinei 150 mg administrat la interval de 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost
evaluată la un număr de 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni postpartum.
Alăptarea a avut puțină sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinei. Pregabalina a fost
eliminat în laptele matern la concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din cele din
plasma maternă. Doza estimată primită de sugari din lapte (presupunând un consum mediu de lapte
matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame care au utilizat pregabalină în doză de 300
mg /zi sau doza maximă de 600 mg / zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi.
Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală calculată în mg/kg
greutate corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalina a fost bine tolerat la
doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au
observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei
atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea
îndelungată la pregabalină, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă
recomandată clinic.
S-a demonstrat că pregabalina nu are efect teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală
la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind
toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de
şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.
Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri
suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere
masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari
faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul
organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu
relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.
Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu are efect genotoxic.
La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani.
La şobolan, nu s -a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie
umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea
incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a
incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor
tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară
endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt
bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un
risc asociat la om.
La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi,
puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele
clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere
(întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la
expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om.
La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după
expunerea > de 2 ori expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-
a mai observat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Fosfat de sodiu anhidru
Fosfat disodic anhidru
Zaharoză
Aromă artificială de căpşuni [conţine arome naturale și propile
nglicol (E1520)]
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 2 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilienă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere securizat pentru copii din
polipropilenă (PP), conţinând 473 ml de soluţie orală, într-o cutie de carton. De asemenea cutia
conţine o seringă gradată pentru utilizare orală de 5 ml (PP și polietilenă (PE)) şi un adaptor care se
ataşează la flacon prin împingere din polietilenă de joasă densitate (LDPE).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8341/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Autorizării – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
