RIVASTIGMINA AMW 4,6 mg/24 h
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmina AMW 4,6 mg/24 h plasture transdermic
Rivastigmina AMW 9,5 mg/24 h plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[4,6 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
5,25 cm
2 conţine rivastigmină 9 mg.
[9,5 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
10,5 cm2 conţine rivastigmină 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
[4,6 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei
straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi inscripţionat cu „RVS” şi „4,6 mg/24 h” cu culoare
maro.
[9,5 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei
straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi inscripţionat cu „RVS” şi „9,5 mg/24 h” cu culoare
maro.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile actuale. Similar altor tratamente
inițiate la pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un
însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului.
2
Doze
Plasturi transdermici Rata de eliberare a rivastigminei in vivo per 24 ore
Rivastigmina AMW 4,6 mg/24 h 4,6 mg
Rivastigmina AMW 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Rivastigmina AMW 13,3 mg/24 h* 13,3 mg
*doza de 13,3 mg/24 ore nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză
trebuie utilizată, vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii
transdermici cu concentrația de 13,3 mg/24 ore sunt disponibili.
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută până la 9,5 mg/24 ore, doza zilnică
eficace
recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să de monstreze beneficii
te ra pe uti ce.
Creșterea dozei
9,5 mg/24 ore e st e d oz a de î nt reţi ne re zil ni că eficac e re c oma ndată care trebuie menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim şase
luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 ore, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei
pâ nă la
13,3 mg/24 ore la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de
exemplu scăderea
MM SE) şi/sa u decl in funcţ i onal (pe ba za opi niei medi c ul ui ) î n timpul administrării
dozei zilnice eficace
recomandate de 9,5 mg/24 ore (vezi pct.
5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea,
trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
admi nistrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până
la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tr atamentul trebuie
reînceput cu 4,6 mg/24 ore.
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi
transdermici după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
h.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
h.
La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9
mg/zi
administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 h. Dacă doza
de
9 mg/zi ad ministrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la
plasturi
transdermici 4,6 mg/24
h.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate
face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 h.
3
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei
doze
administrate
oral.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți: utilizarea rivastigminei nu are relevanță la copii și adolescenți în
tratamentul bolii Alzheimer
Pacienți cu greutate corporală sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă
prudență la doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot
prezenta reacții adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului
datorită reacțiilor adverse.
Insuficiență hepatică: Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică
semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacții adverse în funcţie de doză.
Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați. Trebuie acordată o atenţie deosebită în
stabilirea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui tra nsde rmi c pe c oa psă sa u pe abdomen
de oarece s-a obse rvat o scădere a bi odi sponi bilităţi i ri va sti gminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale c orpul ui.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact
aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.
Pacienţii şi aparținătorii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate
privind
administrarea:
Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou
în
fiecare zi (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 ore. Trebuie purtat numai un singur plasture
o dată
(vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu pal ma, până câ nd marginile
se
lipesc
bi ne .
Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru rest ul zi lei, a poi t re buie înl oc uit
la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua
următoare.
Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi
ridicate.
Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă,
saună, solar) perioade îndelungate de timp.
Plasturele nu trebuie tăiat în
bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
4
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea
dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare greșită a medicamentului și erori de dozaj care determină supradozaj
Utilizarea greșită a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea rivastigmină plasture transdermic
pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale (vezi pct.
4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare inadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost legate de
faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unuia nou sau au fost utilizați mai mulți plasturi
în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la instrucțiunile de
administrare ale plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct.4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai
frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor
sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi
asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de
colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului
cu rivastigmină plasturi transdermici.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie rivastigmină plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc
atrioventricular) (vezi pct. 4.8);
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni
deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8);
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece
colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;
pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca
atare.
Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu
rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem
extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 ore
de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact
alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie
administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate
5
negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină
prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de
prezentare.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică
(diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală,
transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Alte avertizări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea rivastigmină plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).
Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau
dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se
caută asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil
ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu
atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă sau
vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic
dacă apar astfel de reacţii adverse.
Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii. Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind creşterea dozelor în
funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi.
Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu rivastigmină plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).
Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la
sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.
Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost
primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu
precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea
bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu,
glicozide digitalice, pilocarpină).
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de
rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele
fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă,
veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV,
halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi,
de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină,
6
warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină,
indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate
efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi
rivastigmină administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de
calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni,
analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte
dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide.
În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la
şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea rivastigmină plasture
transdermic. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și
sisteme și de frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul
7
unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo şi comparator activ, cu rivastigmină
plasturi transdermici, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din date de după punerea pe piaţă.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie
Mai puţin frecvente Agresivitate
Cu frecvenţă necunoscută Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie
Foarte rare Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă necunoscută Agravarea bolii Parkinson, criză convulsivă, tremor,
somnolenţă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Bradicardie
Cu frecvenţă necunoscută Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala
nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin frecvente Ulcer gastric
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă necunoscută Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică
(diseminată)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării*, prurit
la locul aplicării*, edem la locul aplicării*, dermatită la locul aplicării, iritare
la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie,
scădere în greutate
Rare Căderi
*Într-un studiu controlat, cu durata de 24 săptămâni, la pacienţi japonezi, au fost raportate ca fiind
“foarte frecvente” eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicări
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat
mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât
în cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate
acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării rivastigmină
13,3 mg/24 h plasturi transdermici faţă de placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu rivastigmină capsule şi soluţie orală şi nu şi în
8
studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză
(frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); şi
unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
În studiile clinice, controlate, dublu-orb, reacţiile la locul aplicării au fost, în majoritate, uşoare până la
moderate ca severitate. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea
tratamentului a fost de ≤ 2,3% la pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici. Incidenţa
reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare la
populaţia asiatică, şi anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populaţia chineză, respectiv
japoneză.
În două studii clinice, placebo-controlate, dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, reacţiile cutanate au
fost evaluate la fiecare vizită, utilizând o scară de evaluare a iritaţiei cutanate. Când a fost observată la
pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici, iritaţia cutanată a fost, preponderent, uşoară ca
severitate. Aceasta a fost evaluată ca fiind severă la ≤ 2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤
3,7% dintre pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici într-un studiu la pacienţi japonezi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată (vezi detaliile mai jos).
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină
la 24 ore de la administrarea supradozei.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii
moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi
diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronhice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defecare
involuntară, lacrimaţie, hipotensiune şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Supradozajul cu rivastigmină plasture
transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi) după
punerea pe piaţă şi, rar, în studii clinice.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca în cazurile de supradozaj
asimptomatic, toţi plasturii transdermici să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt
9
plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie
avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic
pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată
oral, a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.
Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină
administrată oral, a fost similară cu inhibarea activităţii AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pacienţii implicaţi în studiul placebo controlat au avut un scor MMSE (Mini-Mental
State
Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de
evaluare independente, specifice domeniului în care au fost utilizate la intervale regulate, în timpul
unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease
Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă),
evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative
Study- Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer –
Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către
medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative
Study – Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o
evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea,
activitatea
de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se
orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele studiului
de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populație ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi
transdermici 9,5 Rivastigmină capsule
12 mg/zi
N=256 Placebo
N=282
10
mg/24 h
N=251
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
*p≤0,05 versus placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1
Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat.
Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică
îmbunătăţire.
2
Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4
indică
îmbunătăţire.
Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul placebo controlat,
de 24 săptămâni,
sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin
cel puţin 4 puncte
ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire
la ADCS-ADL.
Tabelul
3
Pacienţi cu răspuns clinic
semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5 mg/24 h
N = 251 Rivastigmină
capsule
12 mg/zi
N = 256 Placebo
N = 282
Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala
ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCS-CGIC
şi ADCS-ADL
17,4 19,0 10,5
Valoare p comparativ cu placebo 0,037* 0,004*
*p<0,05 comparativ cu
placebo
11
După cum sugerează modelarea compartimentală, plasturii transdermici 9,5 mg/24 h au prezentat o
expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12
mg/zi .
Studiu controlat activ, cu comparator, de 48
săptămâ ni
Pacienţii implicaţi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de
10 -24.
Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu
eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de 48
săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o
etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, cu administrarea unei dozei de întreţinere
de
9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul
cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o
scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer –
Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s
Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii
Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administ rare
a finanţelor,
pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de
a fi lăsat
nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare
sunt sintetizate
în Tabelul
4.
Tabelul
4
Populaţie/Vizită
Rivastigmină
15 cm2
N = 265 Rivastigmină
10 cm2
N = 271 Rivastigmină
15 cm2
Rivastigmină
10 cm2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial 264 34,4 268 34,9
DO-
săptămâna
48 Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial 265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48 Valoare 265 23,1 271 19,6
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
12
IÎ – interval de încredere.
DLSM – diferenţa celor mai mici
pătrate.
LOCF – Ultima observaţie
efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la
administrarea
Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare
la administrarea
Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă)
şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru
LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în
funcţie de
ţară şi punctajul iniţial
ADAS-cog.
*
p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor
studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din rivastigmină plasturi transdermici este lentă. După prima doză,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un interval de 0,5-1 oră. C
max este atinsă
după 10-16
ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul
intervalului rămas
din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru),
după ce
plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial
lent în
med i e timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou
aplicat devine
mai rapi dă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească, iar atingând
un nou
punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de
aproximativ
50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care
concentraţiile scad,
practic, la zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei
farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional,
cu un factor de 2,6 şi la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24ore.
Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură
a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă
((C
max-C
min)/C
medie), a fost de 0,58 pentru Rivastigmină 4,6 mg/24 h plasturi transdermici, de 0,77
pentru Rivastigmină 9,5 mg/24 h plasturi transdermici şi 0,72
pentru Rivastigmină 13,3 mg/24 h
plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia minimă şi cea
maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi
4,15 (12 mg/zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24
ore)
nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24
ore.
Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei
(corelaţi
cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC
0-24h) în urma administrării transdermice comparativ
cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul
unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43%
(ASC
0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma
administrării formei orale.
13
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate
de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor
fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă
acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi
pct.4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când
plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20 -30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la
pacienţii
cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -a
doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează
rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată
de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma aplicării
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul
oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în
urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.
Persoane vârstnice
14
Vâ rsta nu a a vut nici un i mpa ct a supra e xpune rii la ri va sti gmi nă la pacienţii suferind de boala Alzhei mer
trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra rivastigmină plasturi transdermici î n râ nd ul subie cţil or c u insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a ri va sti gmi nei a fost c u a proxi mati v 60% ma i ma re şi ASC a
rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât
la subiecţii sănătoşi.
În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al
rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10).
I n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insufic ie nţă re nal ă.
Pe baza unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind
concentraţiile la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine
şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată
toxicitate specifică a unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza
sensibilităţii modelelor animale utilizate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit
NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi
într-un
studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii
acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de
rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.
La a ni mal e, ri va stigmi na t ra ve rseaz ă pla ce nta şi se e xc retă î n lapte. Studiile cu doze orale efectuate
la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În
studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale
rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.
Nu s-
au efectuat studii specifice dermatologice la animale
gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici şi nu au fost consideraţi sensibilizatori.
În alte câteva studii de
toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de
laborator, inclusiv a
animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigmină plasturi
transdermici de a determina eritem
sub forme uşoare la pacienţi.
Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul
ochilor/mucoaselor. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii
după
manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
15
Strat suport:
Peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită
Matrice adezivă I a medicamentului:
Polimer acrilat I
Copolimer metacrilat de amoniu (tip B)
Matrice adezivă II a medicamentului:
Polimer acrilat II
Învelişul protector de eliberare:
Folie din tereftalat de polietilenă siliconată
Cerneala de imprimare:
Cerneala de imprimare maro
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie
să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/poliamidă
orientată/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 7, 30, 60 sau 90 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AMW GmbH
Arzneimittelwerk Warngau
16
Birkerfeld 11
D-83627 Warngau
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
[4,6 mg/24 h]
8398/2015/01 - cutie cu 7 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8398/2015/02 - cutie cu 30 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8398/2015/03 - cutie cu 60 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8398/2015/04 - cutie cu 90 plicuri a câte 1 plasture transdermic
[9,5 mg/24 h]
8399/2015/01 - cutie cu 7 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8399/2015/02 - cutie cu 30 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8399/2015/03 - cutie cu 60 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8399/2015/04 - cutie cu 90 plicuri a câte 1 plasture transdermic
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmina AMW 4,6 mg/24 h plasture transdermic
Rivastigmina AMW 9,5 mg/24 h plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[4,6 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
5,25 cm
2 conţine rivastigmină 9 mg.
[9,5 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de
10,5 cm2 conţine rivastigmină 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
[4,6 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei
straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi inscripţionat cu „RVS” şi „4,6 mg/24 h” cu culoare
maro.
[9,5 mg/24 h:]
Fiecare plasture transdermic este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei
straturi. Exteriorul stratului de suport este bej şi inscripţionat cu „RVS” şi „9,5 mg/24 h” cu culoare
maro.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile actuale. Similar altor tratamente
inițiate la pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un
însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului.
2
Doze
Plasturi transdermici Rata de eliberare a rivastigminei in vivo per 24 ore
Rivastigmina AMW 4,6 mg/24 h 4,6 mg
Rivastigmina AMW 9,5 mg/24 h 9,5 mg
Rivastigmina AMW 13,3 mg/24 h* 13,3 mg
*doza de 13,3 mg/24 ore nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză
trebuie utilizată, vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii
transdermici cu concentrația de 13,3 mg/24 ore sunt disponibili.
Doza iniţială
Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută până la 9,5 mg/24 ore, doza zilnică
eficace
recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să de monstreze beneficii
te ra pe uti ce.
Creșterea dozei
9,5 mg/24 ore e st e d oz a de î nt reţi ne re zil ni că eficac e re c oma ndată care trebuie menţinută atât timp cât
pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim şase
luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 ore, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei
pâ nă la
13,3 mg/24 ore la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de
exemplu scăderea
MM SE) şi/sa u decl in funcţ i onal (pe ba za opi niei medi c ul ui ) î n timpul administrării
dozei zilnice eficace
recomandate de 9,5 mg/24 ore (vezi pct.
5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea,
trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la
admi nistrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până
la
dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză
dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tr atamentul trebuie
reînceput cu 4,6 mg/24 ore.
Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la
rivastigmină plasturi
transdermici după cum urmează:
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
h.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate
face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24
h.
La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9
mg/zi
administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 h. Dacă doza
de
9 mg/zi ad ministrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la
plasturi
transdermici 4,6 mg/24
h.
La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate
face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 h.
3
După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de
minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este
doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei
doze
administrate
oral.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți: utilizarea rivastigminei nu are relevanță la copii și adolescenți în
tratamentul bolii Alzheimer
Pacienți cu greutate corporală sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă
prudență la doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot
prezenta reacții adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului
datorită reacțiilor adverse.
Insuficiență hepatică: Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică
semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacții adverse în funcţie de doză.
Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați. Trebuie acordată o atenţie deosebită în
stabilirea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi
pct. 5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de
pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de
îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui tra nsde rmi c pe c oa psă sa u pe abdomen
de oarece s-a obse rvat o scădere a bi odi sponi bilităţi i ri va sti gminei la aplicarea plasturelui transdermic pe
aceste zone ale c orpul ui.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact
aceeaşi
porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.
Pacienţii şi aparținătorii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate
privind
administrarea:
Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou
în
fiecare zi (vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 ore. Trebuie purtat numai un singur plasture
o dată
(vezi pct.
4.9).
Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu pal ma, până câ nd marginile
se
lipesc
bi ne .
Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru rest ul zi lei, a poi t re buie înl oc uit
la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua
următoare.
Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi
ridicate.
Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă,
saună, solar) perioade îndelungate de timp.
Plasturele nu trebuie tăiat în
bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la
substanţa
activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
4
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea
dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.
Utilizare greșită a medicamentului și erori de dozaj care determină supradozaj
Utilizarea greșită a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea rivastigmină plasture transdermic
pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale (vezi pct.
4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare inadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost legate de
faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unuia nou sau au fost utilizați mai mulți plasturi
în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la instrucțiunile de
administrare ale plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct.4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai
frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor
sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi
asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de
colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului
cu rivastigmină plasturi transdermici.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie rivastigmină plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc
atrioventricular) (vezi pct. 4.8);
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni
deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8);
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece
colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;
pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca
atare.
Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu
rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.
Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem
extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 ore
de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).
Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact
alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie
administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate
5
negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină
prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de
prezentare.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică
(diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală,
transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Alte avertizări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea rivastigmină plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).
Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau
dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se
caută asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil
ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu
atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă sau
vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic
dacă apar astfel de reacţii adverse.
Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot
prezenta mai multe reacţii. Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind creşterea dozelor în
funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi.
Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu rivastigmină plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie
administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea
medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).
Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la
sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.
Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost
primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu
precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea
bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu,
glicozide digitalice, pilocarpină).
Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de
rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele
fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă,
veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV,
halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi,
de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină,
6
warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină,
indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate
efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi
rivastigmină administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de
calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni,
analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte
dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide.
În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la
şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea rivastigmină plasture
transdermic. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și
sisteme și de frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul
7
unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo şi comparator activ, cu rivastigmină
plasturi transdermici, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din date de după punerea pe piaţă.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie
Mai puţin frecvente Agresivitate
Cu frecvenţă necunoscută Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli
Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie
Foarte rare Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă necunoscută Agravarea bolii Parkinson, criză convulsivă, tremor,
somnolenţă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Bradicardie
Cu frecvenţă necunoscută Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala
nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin frecvente Ulcer gastric
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă necunoscută Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică
(diseminată)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării*, prurit
la locul aplicării*, edem la locul aplicării*, dermatită la locul aplicării, iritare
la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie,
scădere în greutate
Rare Căderi
*Într-un studiu controlat, cu durata de 24 săptămâni, la pacienţi japonezi, au fost raportate ca fiind
“foarte frecvente” eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicări
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat
mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât
în cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate
acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării rivastigmină
13,3 mg/24 h plasturi transdermici faţă de placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu rivastigmină capsule şi soluţie orală şi nu şi în
8
studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză
(frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); şi
unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
În studiile clinice, controlate, dublu-orb, reacţiile la locul aplicării au fost, în majoritate, uşoare până la
moderate ca severitate. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea
tratamentului a fost de ≤ 2,3% la pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici. Incidenţa
reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare la
populaţia asiatică, şi anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populaţia chineză, respectiv
japoneză.
În două studii clinice, placebo-controlate, dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, reacţiile cutanate au
fost evaluate la fiecare vizită, utilizând o scară de evaluare a iritaţiei cutanate. Când a fost observată la
pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici, iritaţia cutanată a fost, preponderent, uşoară ca
severitate. Aceasta a fost evaluată ca fiind severă la ≤ 2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤
3,7% dintre pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici într-un studiu la pacienţi japonezi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată (vezi detaliile mai jos).
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină
la 24 ore de la administrarea supradozei.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii
moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi
diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronhice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defecare
involuntară, lacrimaţie, hipotensiune şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Supradozajul cu rivastigmină plasture
transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi) după
punerea pe piaţă şi, rar, în studii clinice.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca în cazurile de supradozaj
asimptomatic, toţi plasturii transdermici să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt
9
plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie
avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic
pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată
oral, a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.
Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină
administrată oral, a fost similară cu inhibarea activităţii AChE.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-
un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu
comparator cu durata de 48 săptămâni.
Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat
Pacienţii implicaţi în studiul placebo controlat au avut un scor MMSE (Mini-Mental
State
Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de
evaluare independente, specifice domeniului în care au fost utilizate la intervale regulate, în timpul
unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease
Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă),
evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative
Study- Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer –
Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către
medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative
Study – Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o
evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea,
activitatea
de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se
orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele studiului
de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populație ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi
transdermici 9,5 Rivastigmină capsule
12 mg/zi
N=256 Placebo
N=282
10
mg/24 h
N=251
ADAS-Cog
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=241)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=248)
3,9 ± 1,2
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*1
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Media bazală ± SD
Modificare medie în
săptămâna 24 ± SD
Valoarea p comparativ cu
placebo (n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,3 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
*p≤0,05 versus placebo
ITT – intenția de tratament
LOCF – ultima observație raportată
1
Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat.
Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică
îmbunătăţire.
2
Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4
indică
îmbunătăţire.
Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul placebo controlat,
de 24 săptămâni,
sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin
cel puţin 4 puncte
ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire
la ADCS-ADL.
Tabelul
3
Pacienţi cu răspuns clinic
semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină
plasturi
transdermici
9,5 mg/24 h
N = 251 Rivastigmină
capsule
12 mg/zi
N = 256 Placebo
N = 282
Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala
ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCS-CGIC
şi ADCS-ADL
17,4 19,0 10,5
Valoare p comparativ cu placebo 0,037* 0,004*
*p<0,05 comparativ cu
placebo
11
După cum sugerează modelarea compartimentală, plasturii transdermici 9,5 mg/24 h au prezentat o
expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12
mg/zi .
Studiu controlat activ, cu comparator, de 48
săptămâ ni
Pacienţii implicaţi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de
10 -24.
Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu
eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de 48
săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o
etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, cu administrarea unei dozei de întreţinere
de
9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul
cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o
scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog
(Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer –
Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s
Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu
Cooperativ al Bolii
Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administ rare
a finanţelor,
pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de
a fi lăsat
nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare
sunt sintetizate
în Tabelul
4.
Tabelul
4
Populaţie/Vizită
Rivastigmină
15 cm2
N = 265 Rivastigmină
10 cm2
N = 271 Rivastigmină
15 cm2
Rivastigmină
10 cm2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p
ADAS-Cog
LOCF Momentul
iniţial 264 34,4 268 34,9
DO-
săptămâna
48 Valoare 264 38,5 268 39,7
Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Momentul
iniţial 265 27,5 271 25,8
Săptămâna
48 Valoare 265 23,1 271 19,6
Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
12
IÎ – interval de încredere.
DLSM – diferenţa celor mai mici
pătrate.
LOCF – Ultima observaţie
efectuată.
Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la
administrarea
Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare
la administrarea
Rivastigmină 15 cm2
comparativ cu Rivastigmină 10
cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă)
şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru
LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în
funcţie de
ţară şi punctajul iniţial
ADAS-cog.
*
p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor
studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din rivastigmină plasturi transdermici este lentă. După prima doză,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un interval de 0,5-1 oră. C
max este atinsă
după 10-16
ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul
intervalului rămas
din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru),
după ce
plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial
lent în
med i e timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou
aplicat devine
mai rapi dă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească, iar atingând
un nou
punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de
aproximativ
50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care
concentraţiile scad,
practic, la zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei
farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional,
cu un factor de 2,6 şi la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24ore.
Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură
a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă
((C
max-C
min)/C
medie), a fost de 0,58 pentru Rivastigmină 4,6 mg/24 h plasturi transdermici, de 0,77
pentru Rivastigmină 9,5 mg/24 h plasturi transdermici şi 0,72
pentru Rivastigmină 13,3 mg/24 h
plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia minimă şi cea
maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi
4,15 (12 mg/zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24
ore)
nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24
ore.
Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei
(corelaţi
cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi 49% (ASC
0-24h) în urma administrării transdermice comparativ
cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul
unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C
max) şi 43%
(ASC
0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma
administrării formei orale.
13
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate
de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor
fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă
acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi
pct.4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când
plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20 -30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la
pacienţii
cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -a
doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează
rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată
de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung în urma aplicării
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin fecale.
O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul
oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în
urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.
Persoane vârstnice
14
Vâ rsta nu a a vut nici un i mpa ct a supra e xpune rii la ri va sti gmi nă la pacienţii suferind de boala Alzhei mer
trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii asupra rivastigmină plasturi transdermici î n râ nd ul subie cţil or c u insuficienţă
hepatică. În urma administrării orale, C
max a ri va sti gmi nei a fost c u a proxi mati v 60% ma i ma re şi ASC a
rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât
la subiecţii sănătoşi.
În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al
rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10).
I n s u f i c i e n ţ ă r e n a l ă
Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în râ nd ul subie cţil or c u insufic ie nţă re nal ă.
Pe baza unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind
concentraţiile la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine
şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată
toxicitate specifică a unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza
sensibilităţii modelelor animale utilizate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit
NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi
într-un
studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii
acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de
rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.
La a ni mal e, ri va stigmi na t ra ve rseaz ă pla ce nta şi se e xc retă î n lapte. Studiile cu doze orale efectuate
la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În
studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale
rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.
Nu s-
au efectuat studii specifice dermatologice la animale
gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici şi nu au fost consideraţi sensibilizatori.
În alte câteva studii de
toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de
laborator, inclusiv a
animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigmină plasturi
transdermici de a determina eritem
sub forme uşoare la pacienţi.
Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul
ochilor/mucoaselor. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii
după
manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
15
Strat suport:
Peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită
Matrice adezivă I a medicamentului:
Polimer acrilat I
Copolimer metacrilat de amoniu (tip B)
Matrice adezivă II a medicamentului:
Polimer acrilat II
Învelişul protector de eliberare:
Folie din tereftalat de polietilenă siliconată
Cerneala de imprimare:
Cerneala de imprimare maro
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie
să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/poliamidă
orientată/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 7, 30, 60 sau 90 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AMW GmbH
Arzneimittelwerk Warngau
16
Birkerfeld 11
D-83627 Warngau
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
[4,6 mg/24 h]
8398/2015/01 - cutie cu 7 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8398/2015/02 - cutie cu 30 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8398/2015/03 - cutie cu 60 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8398/2015/04 - cutie cu 90 plicuri a câte 1 plasture transdermic
[9,5 mg/24 h]
8399/2015/01 - cutie cu 7 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8399/2015/02 - cutie cu 30 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8399/2015/03 - cutie cu 60 plicuri a câte 1 plasture transdermic
8399/2015/04 - cutie cu 90 plicuri a câte 1 plasture transdermic
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
