IMATINIB ACTAVIS GROUP 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament ales, dar, în
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
2.
2. Dacă citopenia nu este asociată
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
2. Dacă citopenia nu este asociată
2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
2.
1. Administrarea de imatinib se întrerupe
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Când este necesar, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu imatinib.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
2. În plus, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii
2.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Actavis Group 100 mg comprimate filmate
Imatinib Actavis Group 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine mesilat de imatinib 119,5 mg, echivalent cu imatinib 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 76 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat filmat conţine mesilat de imatinib 478 mg, echivalent cu imatinib 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 304 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Imatinib Actavis Group 100 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare portocaliu-brun, cu diametrul de 10,5 mm, fără linie mediană sau marcaje.
Imatinib Actavis Group 400 mg comprimate filmate: comprimate filmate biconvexe, în formă de
capsulă, de culoare portocaliu-brun, cu lungimea de 22 mm şi lăţimea de 10 mm, fără linie mediană
sau marcaje.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Actavis Group este indicat pentru tratamentul
- pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
- pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu
interferon–alfa sau în faza accelerată sau în criză blastică.
- pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
- pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom
Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
- pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară la tratament, în monoterapie.
- pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).
- pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-Rα.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Actavis Group este indicat pentru:
- tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (TSGI) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
- tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor TSGI cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
- tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de răspuns
hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi
ratele de răspuns obiectiv ale pacienţilor adulţi cu TSGI şi PDFS inoperabile şi/sau metastatice,
precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul TSGI cu tratament adjuvant. La pacienţii cu
MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte
limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau
creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame, după cum este adecvat.
Doze
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
La pacienţii în criză blastică poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum
800 mg (doza administrată sub formă de 400 mg de două ori pe zi), în absenţa reacţiilor adverse severe
la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele
situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de
tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia
răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1
şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg), în absenţa reacţiilor adverse severe la medicament şi a
neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia bolii
3
(oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor
de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi
nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de menţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament ales, dar, în
general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în TSGI
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu TSGI maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate privind efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la
care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui
răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în
cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
4
Dacă în timpul utilizării imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN iar valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib
poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau
de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2/zi la
260 mg/m2/zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială
100 mg)
NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 10
9/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică cea utilizată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi TSGI (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400
mg)
NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 109/l 1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 10
9/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică cea utilizată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la
copii şi adolescenţi (la
doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 109/L < 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 10
9/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
doza anterioară (adică cea utilizată
înainte de apariţia reacţiei adverse
severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l, se repetă punctul 1 şi se
reia administrarea imatinib la doza
redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică a LGC şi
LLA Ph+ (doza iniţială
600 mg) NAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de imatinib
la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce în continuare doza la
300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
tot nu este asociată leucemiei, se
5
întrerupe administrarea de imatinib
până când NAN ≥ 1 x 109/l iar
numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l,
apoi tratamentul se reia la doza de
300 m
g.
Faza accelerată a LGC şi
criza blastică la copii şi
adolescenţi (doza iniţială
340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de imatinib
la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce în continuare doza la
200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
tot nu este asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea de imatinib
până când NAN ≥ 1 x 10
9/L iar
numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/L,
apoi tratamentul se reia la doza de
200 mg/m
2.
PDFS (la doza de
800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor < 50 x 10
9/l
1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 109/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l, se repetă punctul 1 şi se
reia administrarea imatinib la doza
redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub
2 ani (vezi pct. 5.1). Există experienţă limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu LLA Ph+ şi
foarte limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, TSGI şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, TSGI şi SHE/LEC cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau < LSVN dacă bilirubinemia
totală este > LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: >1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: >3-10 LSVN
AST: orice valoare
6
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li
se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus mai mult de 20% pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu este
necesară o recomandare specifică cu privire dozajul la vârstnici.
Mod de administrare
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare cu apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizată, adică 400 mg de două ori pe zi,
dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar
cu apă minerală sau plată sau cu suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un
volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un
comprimat de 400 mg) amestecându-se apoi cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după
dizolvarea completă a comprimatului (comprimatelor).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu un indice terapeutic îngust (de exemplu: ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu:
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidie
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidie la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). De reţinut că
pacienţii cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
7
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice în doze mari, a fost observată o creştere a incidenţei reacţiilor adverse hepatice grave.
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu
tratamente chimioterapice cunoscute ca fiind asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri terapeutice şi de
susţinere adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu
degranularea celulelor SHE, la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această afecțiune a fost raportată ca
fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate
mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în
vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC
înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori
mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului, trebuie avută
în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu
acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de
imatinib.
Hemoragii gastrointestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să facă pacienţii cu TSGI mai sensibili pentru oricare dintre cele două tipuri de
hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi
evoluţia clinică a TSGI, tuturor pacienţilor trebuie să li se aplice practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
În plus, a fost raportată ectazia vasculară antrală gastrică (EVAG), o cauză rară de hemoragii
gastrointestinale, în experienţa după punerea pe piaţă la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct.
4.8). Când este necesar, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu imatinib.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
8
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de
alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o scădere clinic semnificativă a funcţiei
renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie să fie evaluată înainte de începerea tratamentului cu
imatinib şi monitorizată cu stricteţe în timpul tratamentului, cu atenţie deosebită asupra pacienţilor
care prezintă factori de risc pentru insuficienţă renală. Dacă se observă disfuncţia renală, se vor stabili
măsuri de abordare terapeutică şi tratament adecvate, în conformitate cu directivele terapeutice
standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii nu
sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi
adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Imatinib Actavis Group conţine lactoză
Imatinib Actavis Group nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului
determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o
creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinibului au crescut
cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de
ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi
74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare
au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepina, oxcarbazepina
şi fenitoina. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu au
9
utilizat MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai
CYP3A4 cu imatinib.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinibul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă
când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust
(de exemplu: ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu: triazolo-
benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard, în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de
400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5
micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor
de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi
paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
10
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având
în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de
lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză
terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt
cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii şi gametogenezei. Pacienţii preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu
imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu TSGI, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi
(5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC: sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse
determinate de medicament (≥ 10%), în ambele situaţii, au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri
abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele
superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme
periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe
şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapeutice în doze mari
la pacienţii cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii
valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie.
11
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezie, ascite, edem pulmonar şi creştere rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial, pot fi descrise sub denumirea comună de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii
adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au evidenţiat date specifice de siguranţă
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1 – Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită,
infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polip)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă
necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
Limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
12
Cu frecvenţă
necunoscută Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă
necunoscută Hemoragie vitroasă*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Aritmii, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
efuziune pericardică
Cu frecvenţă
necunoscută Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă
necunoscută Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă respiratorie acută10*, boală interstiţială pulmonară*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatorie intestinală
Cu frecvenţă
necunoscută Ileus/ocluzie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită *, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie
de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii
unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă
generalizată acută (AGEP)
13
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar*, keratoză licheniformă*, lichen
plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţie cutanată medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă
necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului*, întârziere a creşterii la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual,
disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem
scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a
lactatdehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
* Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după
punerea pe piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi
evenimentele adverse grave din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse,
studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece
aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime necunoscută, estimarea
corectă a frecvenţei acestora sau stabilirea unei relaţii de cauzalitate cu expunerea la imatinib nu
este întotdeauna posibilă.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
TSGI.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu TSGI.
3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace, incluzând insuficienţa cardiacă congestivă, au
fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în
fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi cu LGC transformată
(LGC-FA şi LGC-CB).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-FA şi LGC-CB), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu TSGI.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu TSGI.
14
10 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi
alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile asociate LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate
studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia
citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x
10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai
mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv
trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7%
neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de
neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de trombocite < 10 x 109/l) a fost observat
la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi
trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei,
aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu
imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi
adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4,
implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale
tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, valorile rămânând ulterior relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcantă a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau a bilirubinemiei (< 1%) a fost
observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată în general prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a
fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin
de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu TSGI (studiul B2222), au fost observate creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alanin-aminotransferază) la 6,8% dintre pacienţi şi creşteri
de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartat-aminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi.
Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să i se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
15
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, durere de origine
gastrointestinală.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, durere abdominală, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică
crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi durere de origine gastrointestinală.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC:
L01XE01.
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor cu moleculă mică al protein-tirozinkinazei care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul factorului care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta ai
factorului de creştere derivat din trombocit (FCPDR-alfa şi FCPDR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă puternic Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular, in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice recent prelevate de la pacienţii cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv şi leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinib inhibă receptorii tirozin kinazici ai factorului de creştere derivat din trombocit
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (TSGI), care exprimă o mutaţie activatoare kit. Activarea constitutivă a receptorilor
FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau
producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS.
Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi
Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
16
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale ale răspunsurilor hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflaţi în faza de criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţii cu LGC sau cu leucemie acută Ph+), şi într-un studiu
de fază II.
În studiul clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 de ani şi 12% dintre pacienţi au avut vârsta ≥
70 de ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 de pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 de
pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a
permite doze mai mari, iar restul de 223 de pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariţia blaştilor din măduva
hematogenă şi din sânge, însă fără remisie totală în sângele periferic ca în cazul răspunsului complet),
fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic (36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior) (Tabelul 2).
Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu
pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata medie actuală estimată a supravieţuirii pacienţilor
netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost incluşi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 2 - Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC din cadrul studiului
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% din pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2–36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat
3) [IÎ 95%]
Parţial 15% (11,2–20,4)
7%
(2%) [0,6–4,4]
8%
1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: în studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 10
9/l, număr de trombocite ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge,
blaşti în MH < 5% şi fără boală extramedulară]
ASL: aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l iar numărul de trombocite ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2 Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1-35%)
17
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un număr total de 26 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică, fie cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost
incluşi într-un studiu de fază I cu creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, 46% beneficiind anterior de transplant de măduvă osoasă şi 73% de chimioterapie cu mai
multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2
şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi
date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv
un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un număr total de 51 de pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică recent diagnosticată sau
netratată au fost incluşi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au
fost trataţi cu imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză.
Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu
LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui
răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median
de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu leucemie granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (translocaţie bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a evaluat imatinibuli comparativ
cu inducţia chimioterapică la 55 de pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 de ani sau peste,
imatinibul utilizat în monoterapie a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic
complet, comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat
tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns în mică măsură la
chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic
a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib,
comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li
s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi Tabelul 3) după inducţie şi valorile
transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe
baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii,
supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care
au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât în ceea ce priveşte durata
remisiunii (p=0,01) cât şi supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi Tabelul 3) a dus la o rată de
răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 de pacienţi evaluabili) şi la o rată de răspuns
citogenetic major de 90% (19 din 21 de pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost
de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST)
au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice
(SFB p<0,001; ST p<0,0001).
18
Table 3 - Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX
12 m
g intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA
8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2i.v. (24 ore), zilele 1,15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră),
zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de
inducţie (LLA Ph+
de novo) Daunorubicină 30 mg/m2i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v.,
zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral,
zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal,
zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metil
prednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 h), zilele 1-4; Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v.
zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; Metilprednisolon 40 mg
intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2i.v., zilele 3-5; MTX
15 m
g intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie
I DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie
II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2i.v. (1 h), zilele 28-
31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 m
g/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; Vindesină 3 mg/m2i.v., ziua 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2i.v. (3 ore), ziua 1; Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră),
zilele 1-3; Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; Prednisolon
60 m
g/m2/şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-
3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2i.v., ziua 1; Prednisolon 60 mg/m2oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore),
ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total
8)Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe
lună timp de 13 luni
19
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii
cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a dus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte
răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic
major de 23%. (De remarcat că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins,
fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de
411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni iar mediana
supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost
similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 de ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o
rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost
realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli cu
potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi
cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 de ani. De asemenea, alţi 24 de pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 de
pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai
mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând
un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 de ani. Într-o publicaţie recentă,
informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în
remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen
lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225).
Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 de zile – 60 de luni).
La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC
rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie
a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice
au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 de luni (interval 16-59).
Rata totală a supravieţuirii este de 65 de luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general,
administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au
fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta
acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic
sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate
tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi
cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 de cazuri şi
serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 de pacienţi. La 61 din
aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au
fost identificaţi ca fiind FIP1L1- PDGF-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi
care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o
20
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 de pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară
completă cu o urmărire mediană de 28 de luni (interval 13-67 de luni). Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 25 şi 72 de ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări
ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculoscheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 2 şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200
şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
complet.
Studii clinice în TSGI inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (TSGI) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 de pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg, pe care orală, o
dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 de ani şi au prezentat
diagnostic patologic de TSGI maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice.
Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure,
1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex
peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Dovada principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 - Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (TSGI)
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
Răspunsul cel mai bun n (%)
Răspuns complet 1(0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nicio diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 de săptămâni (IÎ
95% 106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 de săptămâni (IÎ 95% 71-109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi
21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele
de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai
mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
21
Studiul clinic privind TSGI cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric,
dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
TSGI primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca
dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST TSGI în decurs de 14-70 de zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii TSGI primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului din orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic >
5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. Au existat în total 397 de pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199 de pacienţi în braţul de tratament pe durata de 12 luni şi 198 de
pacienţi în braţul de tratament pe durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval 22
până la 84 de ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data
centralizării datelor), cu un total de 83 de luni între primul pacient randomizat şi data centralizării
datelor.
22
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib pe o durată de treizeci şi şase (36) de luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib pe durata de 12
luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 de luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament pe durata de 12 luni şi de 12 pentru
braţul de tratament pe durata de 36 de luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 6 - Tratament cu imatinib pe durata de 12 luni şi 36 de luni (SSGXVIII/ Studiul AIO)
Braţ de tratament pe
durata de 12 luniBraţ de tratament pe
durata de 36 luni
SRB % (IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95.9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90.7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86.6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78.3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65.6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96.3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95.6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92.0 (85,3-95,7)
Figura 1 - Estimări Kaplan-Meier privind citeriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
23
Risc : Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
Figura 2 - Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Risc : Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu TSGI cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu TSGI (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul metastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi
adolescenţi trataţi pentru TSGI, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi
putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12
pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23
şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o intervenţie iniţiala chirurgicală de rezecţie
Timp de supravieţuire în luni
Imatinib 12 luni:
Imatinib 36 de luni:
Observaţii cenzurate
P < 0,0001
Raport de risc 0,46
(IÎ 95%, 0,32‐0,65)
Probabilitatea supravieţuirii fără recurenţa bolii
Probabilitatea supravieţuirii totale
P < 0,019
Raport de risc 0,45
(IÎ 95%, 0,22‐0,89)
Imatinib 12 luni:
Imatinib 36 de luni:
Observaţii cenzurate
Timp de supravieţuire în luni
24
şi considerată ca neputând ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală de rezecţie la momentul intrării
în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a
fost de 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu PDFS trataţi cu
imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 de ani. Pacienţii
adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri), fie cu 800 mg (1 caz)
imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în
literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia
t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la
tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9
μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă
fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat
25
metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această
valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu
5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi
în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
materiile fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg- 1000
mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu TSGI
La pacienţii cu TSGI expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la
pacienţii cu TSGI, au fost identificate trei variabile (albumina, numărul de leucocite şi bilirubina) care
au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f.
Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi
scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii cu vârsta > 65 de
ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra
clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un
clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte
la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în
funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii
adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de
340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de
doze repetate.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului
liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală,
deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
26
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolani, câini, maimuţe şi iepuri.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolani, câini şi maimuţe, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolani
şi câini.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolani şi câini. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. La şobolan, nu s-au observat modificări
histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate
hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză
şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizare focală şi
dilatare a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la
câteva dintre aceste animale. La şobolani, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în
vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără
modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilită NOAEL (valoare a
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei malarice, în general suprimată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 de zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral
≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în
ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de
femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală efectuat la şobolani, cu doze administrate oral, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4
zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a
fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de urmaşi F
1 nu a fost afectată, în timp ce
creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45
mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOAEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia
F
1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolani, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
27
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze
≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ
0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată
de 340 mg/m
2. În plus, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii
de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a
administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolan, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatia (la ambele sexe), nefropatia
cronică progresivă (la femele) şi papilomul glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe
baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOAEL) a fost
de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele
intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroide, tumorile medulare benigne şi maligne ale
glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze
de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere
aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza
de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOAEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la
şobolan nu au fost clarificate.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 6 cP
Celuloză microcristalină PH 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
28
Film
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 30, 60, 90 şi 120 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8416/2015/01-04
8417/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Actavis Group 100 mg comprimate filmate
Imatinib Actavis Group 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine mesilat de imatinib 119,5 mg, echivalent cu imatinib 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 76 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat filmat conţine mesilat de imatinib 478 mg, echivalent cu imatinib 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 304 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Imatinib Actavis Group 100 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de
culoare portocaliu-brun, cu diametrul de 10,5 mm, fără linie mediană sau marcaje.
Imatinib Actavis Group 400 mg comprimate filmate: comprimate filmate biconvexe, în formă de
capsulă, de culoare portocaliu-brun, cu lungimea de 22 mm şi lăţimea de 10 mm, fără linie mediană
sau marcaje.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Actavis Group este indicat pentru tratamentul
- pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
- pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu
interferon–alfa sau în faza accelerată sau în criză blastică.
- pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
- pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom
Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
- pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară la tratament, în monoterapie.
- pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).
- pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-Rα.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Actavis Group este indicat pentru:
- tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (TSGI) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
- tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor TSGI cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
- tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de răspuns
hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi
ratele de răspuns obiectiv ale pacienţilor adulţi cu TSGI şi PDFS inoperabile şi/sau metastatice,
precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul TSGI cu tratament adjuvant. La pacienţii cu
MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte
limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau
creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame, după cum este adecvat.
Doze
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
La pacienţii în criză blastică poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum
800 mg (doza administrată sub formă de 400 mg de două ori pe zi), în absenţa reacţiilor adverse severe
la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele
situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de
tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia
răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1
şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg), în absenţa reacţiilor adverse severe la medicament şi a
neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia bolii
3
(oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor
de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi
nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de menţinere ale chimioterapiei (vezi pct.
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament ales, dar, în
general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în TSGI
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu TSGI maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate privind efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la
care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui
răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în
cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
4
Dacă în timpul utilizării imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN iar valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib
poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau
de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2/zi la
260 mg/m2/zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială
100 mg)
NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 10
9/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică cea utilizată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi TSGI (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400
mg)
NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 109/l 1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 10
9/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioară (adică cea utilizată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia administrarea
imatinib la doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la
copii şi adolescenţi (la
doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 50 x 109/L < 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 10
9/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
doza anterioară (adică cea utilizată
înainte de apariţia reacţiei adverse
severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l, se repetă punctul 1 şi se
reia administrarea imatinib la doza
redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică a LGC şi
LLA Ph+ (doza iniţială
600 mg) NAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de imatinib
la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce în continuare doza la
300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
tot nu este asociată leucemiei, se
5
întrerupe administrarea de imatinib
până când NAN ≥ 1 x 109/l iar
numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l,
apoi tratamentul se reia la doza de
300 m
g.
Faza accelerată a LGC şi
criza blastică la copii şi
adolescenţi (doza iniţială
340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul trombocitelor
< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de imatinib
la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce în continuare doza la
200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
tot nu este asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea de imatinib
până când NAN ≥ 1 x 10
9/L iar
numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/L,
apoi tratamentul se reia la doza de
200 mg/m
2.
PDFS (la doza de
800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor < 50 x 10
9/l
1. Administrarea de imatinib se întrerupe
până când NAN ≥ 1,5 x 109/l iar
numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul trombocitelor
< 50 x 10
9/l, se repetă punctul 1 şi se
reia administrarea imatinib la doza
redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub
2 ani (vezi pct. 5.1). Există experienţă limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu LLA Ph+ şi
foarte limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, TSGI şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, TSGI şi SHE/LEC cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau < LSVN dacă bilirubinemia
totală este > LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: >1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: >3-10 LSVN
AST: orice valoare
6
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li
se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în
studiile clinice care au inclus mai mult de 20% pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu este
necesară o recomandare specifică cu privire dozajul la vârstnici.
Mod de administrare
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare cu apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizată, adică 400 mg de două ori pe zi,
dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar
cu apă minerală sau plată sau cu suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un
volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un
comprimat de 400 mg) amestecându-se apoi cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după
dizolvarea completă a comprimatului (comprimatelor).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu un indice terapeutic îngust (de exemplu: ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu:
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai
CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidie
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidie la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). De reţinut că
pacienţii cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
7
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente
chimioterapice în doze mari, a fost observată o creştere a incidenţei reacţiilor adverse hepatice grave.
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu
tratamente chimioterapice cunoscute ca fiind asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri terapeutice şi de
susţinere adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau
renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul
miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu
degranularea celulelor SHE, la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această afecțiune a fost raportată ca
fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate
mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în
vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC
înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori
mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului, trebuie avută
în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu
acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de
imatinib.
Hemoragii gastrointestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să facă pacienţii cu TSGI mai sensibili pentru oricare dintre cele două tipuri de
hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi
evoluţia clinică a TSGI, tuturor pacienţilor trebuie să li se aplice practici şi proceduri standard pentru
monitorizarea şi controlul hemoragiei.
În plus, a fost raportată ectazia vasculară antrală gastrică (EVAG), o cauză rară de hemoragii
gastrointestinale, în experienţa după punerea pe piaţă la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct.
4.8). Când este necesar, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu imatinib.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
8
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a
LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de
la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de
alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu
insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală
severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o scădere clinic semnificativă a funcţiei
renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie să fie evaluată înainte de începerea tratamentului cu
imatinib şi monitorizată cu stricteţe în timpul tratamentului, cu atenţie deosebită asupra pacienţilor
care prezintă factori de risc pentru insuficienţă renală. Dacă se observă disfuncţia renală, se vor stabili
măsuri de abordare terapeutică şi tratament adecvate, în conformitate cu directivele terapeutice
standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii nu
sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi
adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Imatinib Actavis Group conţine lactoză
Imatinib Actavis Group nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului
determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o
creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinibului au crescut
cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de
ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi
74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare
au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de
medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepina, oxcarbazepina
şi fenitoina. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu au
9
utilizat MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai
CYP3A4 cu imatinib.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinibul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă
când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust
(de exemplu: ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu: triazolo-
benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard, în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de
400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5
micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor
de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi
paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice
la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib,
cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-
asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea
imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
10
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două
femei care alăptau au arătat că atât imatinibul cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având
în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de
lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză
terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt
cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii şi gametogenezei. Pacienţii preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu
imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică
tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul
tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu
interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din
cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu TSGI, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi
(5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC: sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse
determinate de medicament (≥ 10%), în ambele situaţii, au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri
abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele
superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme
periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe
şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapeutice în doze mari
la pacienţii cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii
valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie.
11
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezie, ascite, edem pulmonar şi creştere rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial, pot fi descrise sub denumirea comună de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii
adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au evidenţiat date specifice de siguranţă
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1 – Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită,
infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polip)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă
necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
Limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
12
Cu frecvenţă
necunoscută Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă
necunoscută Hemoragie vitroasă*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Aritmii, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
efuziune pericardică
Cu frecvenţă
necunoscută Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă
necunoscută Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă respiratorie acută10*, boală interstiţială pulmonară*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatorie intestinală
Cu frecvenţă
necunoscută Ileus/ocluzie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită *, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie
de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii
unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă
generalizată acută (AGEP)
13
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar*, keratoză licheniformă*, lichen
plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţie cutanată medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă
necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului*, întârziere a creşterii la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual,
disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem
scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a
lactatdehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
* Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după
punerea pe piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi
evenimentele adverse grave din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse,
studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece
aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime necunoscută, estimarea
corectă a frecvenţei acestora sau stabilirea unei relaţii de cauzalitate cu expunerea la imatinib nu
este întotdeauna posibilă.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
TSGI.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu TSGI.
3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace, incluzând insuficienţa cardiacă congestivă, au
fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în
fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi cu LGC transformată
(LGC-FA şi LGC-CB).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-FA şi LGC-CB), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii
cu TSGI.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu TSGI.
14
10 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi
alte afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile asociate LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate
studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia
citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x
10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai
mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv
trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7%
neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de
neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de trombocite < 10 x 109/l) a fost observat
la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi
trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei,
aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu
imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi
adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4,
implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale
tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, valorile rămânând ulterior relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcantă a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau a bilirubinemiei (< 1%) a fost
observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată în general prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a
fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin
de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu TSGI (studiul B2222), au fost observate creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alanin-aminotransferază) la 6,8% dintre pacienţi şi creşteri
de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartat-aminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi.
Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să i se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
15
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, durere de origine
gastrointestinală.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, durere abdominală, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică
crescută a transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi durere de origine gastrointestinală.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC:
L01XE01.
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor cu moleculă mică al protein-tirozinkinazei care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul factorului care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta ai
factorului de creştere derivat din trombocit (FCPDR-alfa şi FCPDR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă puternic Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular, in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice recent prelevate de la pacienţii cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv şi leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinib inhibă receptorii tirozin kinazici ai factorului de creştere derivat din trombocit
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (TSGI), care exprimă o mutaţie activatoare kit. Activarea constitutivă a receptorilor
FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau
producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS.
Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi
Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
16
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale ale răspunsurilor hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflaţi în faza de criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi
adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţii cu LGC sau cu leucemie acută Ph+), şi într-un studiu
de fază II.
În studiul clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 de ani şi 12% dintre pacienţi au avut vârsta ≥
70 de ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 de pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 de
pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a
permite doze mai mari, iar restul de 223 de pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariţia blaştilor din măduva
hematogenă şi din sânge, însă fără remisie totală în sângele periferic ca în cazul răspunsului complet),
fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic (36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior) (Tabelul 2).
Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu
pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata medie actuală estimată a supravieţuirii pacienţilor
netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost incluşi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 2 - Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC din cadrul studiului
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% din pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2–36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat
3) [IÎ 95%]
Parţial 15% (11,2–20,4)
7%
(2%) [0,6–4,4]
8%
1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: în studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 10
9/l, număr de trombocite ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge,
blaşti în MH < 5% şi fără boală extramedulară]
ASL: aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l iar numărul de trombocite ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2 Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1-35%)
17
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un număr total de 26 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică, fie cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost
incluşi într-un studiu de fază I cu creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, 46% beneficiind anterior de transplant de măduvă osoasă şi 73% de chimioterapie cu mai
multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2
şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi
date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv
un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un număr total de 51 de pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică recent diagnosticată sau
netratată au fost incluşi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au
fost trataţi cu imatinib 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză.
Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu
LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui
răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.
Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La
majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median
de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu leucemie granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (translocaţie bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a evaluat imatinibuli comparativ
cu inducţia chimioterapică la 55 de pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 de ani sau peste,
imatinibul utilizat în monoterapie a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic
complet, comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat
tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns în mică măsură la
chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic
a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib,
comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li
s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi Tabelul 3) după inducţie şi valorile
transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe
baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii,
supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care
au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât în ceea ce priveşte durata
remisiunii (p=0,01) cât şi supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele
descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi Tabelul 3) a dus la o rată de
răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 de pacienţi evaluabili) şi la o rată de răspuns
citogenetic major de 90% (19 din 21 de pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost
de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST)
au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice
(SFB p<0,001; ST p<0,0001).
18
Table 3 - Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX
12 m
g intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA
8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2i.v. (24 ore), zilele 1,15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră),
zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de
inducţie (LLA Ph+
de novo) Daunorubicină 30 mg/m2i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v.,
zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral,
zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal,
zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metil
prednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 h), zilele 1-4; Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v.
zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; Metilprednisolon 40 mg
intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2i.v., zilele 3-5; MTX
15 m
g intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie
I DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie
II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2i.v. (1 h), zilele 28-
31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 m
g/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2oral, zilele 1-5; Vindesină 3 mg/m2i.v., ziua 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2i.v. (3 ore), ziua 1; Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră),
zilele 1-3; Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; Prednisolon
60 m
g/m2/şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-
3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2i.v., ziua 1; Prednisolon 60 mg/m2oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore),
ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total
8)Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe
lună timp de 13 luni
19
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii
cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a dus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte
răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic
major de 23%. (De remarcat că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins,
fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de
411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni iar mediana
supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost
similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 de ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o
rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost
realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli cu
potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi
cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns
hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În
momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 de ani. De asemenea, alţi 24 de pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 de
pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai
mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând
un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 de ani. Într-o publicaţie recentă,
informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în
remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen
lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225).
Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 de zile – 60 de luni).
La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC
rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie
a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice
au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 de luni (interval 16-59).
Rata totală a supravieţuirii este de 65 de luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general,
administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au
fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta
acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic
sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate
tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi
cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 de cazuri şi
serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 de pacienţi. La 61 din
aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au
fost identificaţi ca fiind FIP1L1- PDGF-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi
care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe
luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o
20
publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 de pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară
completă cu o urmărire mediană de 28 de luni (interval 13-67 de luni). Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 25 şi 72 de ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări
ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculoscheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 2 şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200
şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
complet.
Studii clinice în TSGI inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (TSGI) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 de pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg, pe care orală, o
dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 de ani şi au prezentat
diagnostic patologic de TSGI maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice.
Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure,
1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex
peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Dovada principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 - Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (TSGI)
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
Răspunsul cel mai bun n (%)
Răspuns complet 1(0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscut 2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nicio diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 de săptămâni (IÎ
95% 106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 de săptămâni (IÎ 95% 71-109).
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi
21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele
de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai
mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
21
Studiul clinic privind TSGI cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric,
dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
TSGI primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca
dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST TSGI în decurs de 14-70 de zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii TSGI primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului din orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic >
5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. Au existat în total 397 de pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost
randomizaţi în cadrul studiului (199 de pacienţi în braţul de tratament pe durata de 12 luni şi 198 de
pacienţi în braţul de tratament pe durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval 22
până la 84 de ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data
centralizării datelor), cu un total de 83 de luni între primul pacient randomizat şi data centralizării
datelor.
22
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib pe o durată de treizeci şi şase (36) de luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib pe durata de 12
luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 de luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament pe durata de 12 luni şi de 12 pentru
braţul de tratament pe durata de 36 de luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 6 - Tratament cu imatinib pe durata de 12 luni şi 36 de luni (SSGXVIII/ Studiul AIO)
Braţ de tratament pe
durata de 12 luniBraţ de tratament pe
durata de 36 luni
SRB % (IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95.9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90.7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86.6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78.3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65.6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96.3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95.6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92.0 (85,3-95,7)
Figura 1 - Estimări Kaplan-Meier privind citeriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
23
Risc : Evenimente
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
Figura 2 - Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Risc : Evenimente
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu TSGI cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu TSGI (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul metastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi
adolescenţi trataţi pentru TSGI, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi
putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12
pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23
şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o intervenţie iniţiala chirurgicală de rezecţie
Timp de supravieţuire în luni
Imatinib 12 luni:
Imatinib 36 de luni:
Observaţii cenzurate
P < 0,0001
Raport de risc 0,46
(IÎ 95%, 0,32‐0,65)
Probabilitatea supravieţuirii fără recurenţa bolii
Probabilitatea supravieţuirii totale
P < 0,019
Raport de risc 0,45
(IÎ 95%, 0,22‐0,89)
Imatinib 12 luni:
Imatinib 36 de luni:
Observaţii cenzurate
Timp de supravieţuire în luni
24
şi considerată ca neputând ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală de rezecţie la momentul intrării
în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a
fost de 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu PDFS trataţi cu
imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 de ani. Pacienţii
adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri), fie cu 800 mg (1 caz)
imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în
literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia
t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la
tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.
Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când
concentraţiile plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9
μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă
fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat
25
metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această
valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu
5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi
în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
materiile fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg- 1000
mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu TSGI
La pacienţii cu TSGI expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la
pacienţii cu TSGI, au fost identificate trei variabile (albumina, numărul de leucocite şi bilirubina) care
au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f.
Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi
scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii cu vârsta > 65 de
ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra
clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un
clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte
la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în
funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de
260 mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii
adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de
340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de
doze repetate.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului
liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală,
deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
26
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolani, câini, maimuţe şi iepuri.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolani, câini şi maimuţe, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolani
şi câini.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolani şi câini. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. La şobolan, nu s-au observat modificări
histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate
hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză
şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizare focală şi
dilatare a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la
câteva dintre aceste animale. La şobolani, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în
vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără
modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost
observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilită NOAEL (valoare a
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime
din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei malarice, în general suprimată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării
metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 de zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral
≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în
ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de
femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală efectuat la şobolani, cu doze administrate oral, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4
zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a
fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de urmaşi F
1 nu a fost afectată, în timp ce
creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45
mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOAEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia
F
1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolani, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
27
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze
≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ
0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată
de 340 mg/m
2. În plus, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii
de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a
administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolan, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatia (la ambele sexe), nefropatia
cronică progresivă (la femele) şi papilomul glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de
400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe
baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOAEL) a fost
de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele
intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroide, tumorile medulare benigne şi maligne ale
glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze
de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere
aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza
de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOAEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la
şobolan nu au fost clarificate.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 6 cP
Celuloză microcristalină PH 102
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
28
Film
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: 30, 60, 90 şi 120 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
8416/2015/01-04
8417/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament ales, dar, în
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
2.
2. Dacă citopenia nu este asociată
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
2. Dacă citopenia nu este asociată
2.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
2.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi
2.
1. Administrarea de imatinib se întrerupe
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.8). Când este necesar, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu imatinib.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
2. În plus, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii
2.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI(ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
