LINEZOLID KRKA 600 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Krka 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține linezolid 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, ușor biconvexe, de culoare albă până la aproape albă.
Dimensiuni: 18 x 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Pneumonie nosocomială
- Pneumonie comunitară dobândită
Linezolid Krka este indicat în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare
dobândite, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-
pozitive sensibile. Pentru a determina în ce măsură linezolid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine
seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram pozitive la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele
sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negative. Dacă este
evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negative, trebuie iniţiat
tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram negative.
- Infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Linezolid Krka este indicat pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ţesuturilor moi complicate
numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii
Gram pozitive sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negative. Linezolid
trebuie administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, la care a fost
demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negative, doar
dacă nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii, trebuie iniţiat tratamentul
2
concomitent împotriva germenilor Gram negative.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist, de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Linezolid Krka comprimate filmate poate fi utilizat ca tratament inițial. Pacienţii care încep
tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare
dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor,
deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100 %.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate de comprimate filmate sunt:
Tipul infecției DozeDurata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Pneumonie comunitară dobândită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, omplicate 600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min):
Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari
(de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală
severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea
3
raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa
de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează oral, de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: administrare orală.
Comprimatele filmate pot fi administrate independent de mese.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2
săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
- Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării afective bipolare, tulburări schizoafective, stări
confuzionale acute.
- Pacienţi care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea
administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici
trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu
4
pacienţii tineri. Poate apărea mai frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie
preexistente, utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de
hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negative numărul sau funcţia
trombocitelor, prezintă insuficienţă renală severă, utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile.
Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a
valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit
dacă nu se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate s-a raportat o incidenţă mai crescută a
anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă
recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii
pe piaţă, s-au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel
mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat tratament cu linezolid timp de
mai mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s-au recuperat total sau parţial după oprirea administrării
linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul ratei mortalității într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram-pozitive, asociate cu utilizarea cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu
microorganisme Gram-pozitive la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii
cu infecţii cauzate numai de microorganisme Gram-pozitive (raportul probabilităţilor 0,96; interval de
încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu
linezolid la pacienţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a
înregistrat în timpul tratamentului şi într-un interval de 7 zile după oprirea administrării
medicamentului de studiu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu
germeni patogeni Gram-negative în timpul studiului şi au decedat din cauza infecţiilor produse de
germeni patogeni Gram-negative şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat
în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie concomitentă
cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negative numai dacă nu sunt disponibile opţiuni de
tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva
germenilor Gram-negative.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S-a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv
linezolid. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care se
prezintă cu diaree după administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate
antibioticelor, suspectată sau confirmată, poate fi necesară oprirea administrării linezolid. Trebuie
instituite măsuri de tratament adecvate.
5
S-au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la
care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau
confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în
curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice
adecvate. În această situaţie sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. Pacienţii la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzute de
bicarbonat sau hiperventilaţie, în timpul tratamentului cu linezolid, trebuie să li se acorde asistenţă
medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului
cu linezolid cu riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
reacţii adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste
reacţii fiind mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi
medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care este
esenţială administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice. În acele cazuri,
pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării.
Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării
unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentului
serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţii trataţi cu linezolid s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi
nevrită optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal
în legătură cu pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele
de câmp vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog,
dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea
recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării
linezolid cu riscurile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S-a raportat apariţia de convulsii la pacienţii trataţi cu linezolid. În majoritatea acestor cazuri s-au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se
recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
6
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele
utilizate pentru tratamentul antibacterian nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte
limitate
provenind din studii privind interacţiunile medicamentoase şi cu privire la siguranţa utilizării de
linezolid, când este administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistentee şi/sau utilizează tratamente
concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă
utilizarea de linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a
pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a a microorganismelor rezistente.
De exemplu, în timpul studiilor clinice, aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-au administrat dozele
de linezolid recomandate, au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în
timpul tratamentului apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci
când beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilității
Linezolid a redus reversibil fertilitatea și a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
masculii adulți de șobolan, în cazul valorilor de expunere aproximativ egale cu cele obţinute după
administrarea dozelor recomandate la om; nu se cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra
funcţiei de reproducere la bărbaţi (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor,
escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa
provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când
este administrat la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al
inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt
posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
La voluntari sănătoşi normotensivi, linezolid a intensificat creşterile tensiunii arteriale induse de
utilizarea de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolid concomitent
cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiunii arteriale sistolice
de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu creşterile de 11-15 mmHg determinate de administrarea
7
linezolid în monoterapie, de 14-18 mmHg la administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină
în monoterapie şi de 8-11 mmHg la administrarea placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţi
hipertensivi. Se recomandă stabilirea treptată cu atenţie a dozelor de medicamente cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, în vederea obţinerii răspunsului dorit, atunci
când se administrează concomitent cu linezolid.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
La voluntari sănătoşi s-au studiat interacţiunile potenţiale inter-medicamente cu dextrometorfan.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 ore), cu sau fără
linezolid. Nu s-au observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte,
tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră) la subiecţii sănătoşi la care s-au administrat
concomitent linezolid şi dextrometorfan.
Experienţă ulterioară punerii pe piaţă: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte
similare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi
dextrometorfan, care s-au remis la oprirea utilizării ambelor medicamente.
S-au raportat cazuri de sindrom serotoninergic în timpul utilizării clinice concomitente de linezolid cu
medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, deşi administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi
pct. 4.3), tratamentul pentru pacienţii pentru care tratamentul cu linezolid şi medicamente
serotoninergice este esenţială, este descris la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Nu s-a observat vreun răspuns presor semnificativ la subiecţii la care s-a administrat linezolid şi mai
puţin de 100 mg de tiramină. Aceasta sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea de cantităţi
excesive de alimente şi băuturi cu conţinut crescut de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte
de drojdie, băuturi alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de
soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului
P450 (CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la şobolani. Prin urmare, nu se
preconizează interacţiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului au fost studiate la şaisprezece voluntari
adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-a administrat linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de
2,5 zile, cu şi fără rifampicină 600 mg, o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderi
ale valorilor C max şi ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de încredere 90%:
15-
27] şi respectiv cu un procent mediu de 32% [interval de încredere 90%: 27-37]. Mecanismul acestei
interacţiuni şi semnificaţia sa clinică nu sunt cunoscute.
Warfarin
ă
La adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10%
a mediei valorilor INR maxime în cazul administrării concomitente, cu o reducere de 5% a ASC a
valorilor INR. Datele provenite de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi
linezolid sunt insuficiente pentru evaluarea semnificaţiei clinice a acestor constatări, dacă aceasta
există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
8
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se pot
elimina în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În studiile la animale, linezolidul a determinat o reducere a fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de
vedere (descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul administrării de linezolid şi trebuie să li se recomande să
nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse care au apărut cu frecvenţe ≥ 0,1% sau au fost
considerate grave în studiile clinice care au inclus mai mult de 2000 pacienţi adulţi, cărora li s-au
administrat dozele de linezolid recomandate, timp de până la 28 zile.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greață (6,3%) și
vărsături (4,0%).
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost cefalee,
diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au
prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.
Reacţiile adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în tabel
la categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din
datele disponibile.
Reacţiile adverse următoare au fost observate și raportate pe parcursul tratamentului cu linezolid, în
funcţie de frecvenţă,: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 la
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1,000 la
<1/100) Rare
(≥1/10,000 la <1/1,000) Cu frecvenţă
necunoscută ( nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări Candidoză
orală,
candidoză
vaginală,
candidiază,
infecţii
fungice Vaginită Colită asociată
antibioticelor, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie*† Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie Pancitopenie* Mielosupresie*,
anemie sideroblastică*
9
Tulburări ale
sistemului
imunitar Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi
de
nutriţie Hiponatremie Acidoză lactică*
Tulburări
psihice Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
perturbare
a gustului (gust
metalic),
ameţeli Convulsii*,
hipoestezie,
parestezie Sindrom
serotoninergic**,
neuropatie periferică*
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată* Modificări legate de
defectul de câmp vizual*Neuropatie optică*,
nevrită optică*,
pierdere a vederii*,
modificare a acuităţii
vizuale*, modificare a
vizualizării culorilor*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Tulburări
cardiace Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială Accidente
ischemice
tranzitorii, flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree, greaţă,
vărsături,
durere
abdominală
localizată sau
generală,
constipaţie,
dispepsie Pancreatită,
gastrită, distensie
abdominală,
xerostomie,
glosită, scaune
moi, stomatită,
modificări ale
culorii limbii sau
afecţiuni la
nivelul limbii Modificări ale culorii
smalţului dinţilor
Tulburări
hepatobiliare Rezultate
anormale ale
probelor
hepatice; valori
plasmatice
crescute ale
AST, ALT sau
ale fosfatazei
alcaline Valori crescute
ale bilirubinemiei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit, erupţie
cutanată
tranzitorie Urticarie,
dermatită,
diaforeză Afecţiuni buloase, cum
sunt sindromul
Stevens-Johnson şi
necroliza epidermică
toxică, angioedem,
10
alopecie
Tulburări
renale
şi ale căilor
urinare Valori crescute
ale BUN Insuficienţă
renală, valori
crescute ale
creatininemiei,
poliurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră, durere
localizată Frisoane,
fatigabilitate,
durere la locul de
injectare, sete
crescută,
Investigaţii
diagnostice Chimie
Valori crescute
ale
concentraţiilor
plasmatice ale
LDH, creatin-
kinazei, lipazei,
amilazei sau
glicemiei
postprandiale.
Valori scăzute
ale
concentraţiilor
plasmatice ale
ale proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului.
Valori crescute
sau scăzute
ale
concentraţiilor
pasmatice ale
potasiului şi
bicarbonatului.
Hematologie
Număr crescut
de neutrofile
sau eozinofile.
Valori scăzute
ale
hemoglobinei,
hematocritului
sau ale
numărului de
eritrocite.
Valori crescute
sau scăzute ale
numărului de Chimie
Valori crescute
ale concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului. Valori
scăzute ale
glicemiei
postprandiale.
Valori crescute
sau scăzute ale
concentraţiilor
plasmatice ale
clorului.
Hematologie
Valori crescute
ale numărului de
reticulocite.
Valori scăzute ale
numărului de
neutrofile.
11
trombocite sau
leucocite.
* Vezi pct. 4.4.
** Vezi pct. 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
†În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid timp de până la 28 zile, s-a raportat
anemie la mai puţin de 0,1% dintre pacienţi. Într-un program cu utilizarea tratamentului în ultimă
instanţă, efectuat la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi cu comorbidităţi subiacente,
procentul de pacienţi la care a apărut anemie la administrarea de linezolid timp de 28 zile a fost de
2,5% (33/1326) comparativ cu 12,3% (53/430) când tratamentul a durat >28 zile. Procentul de cazuri
în care s-a raportat anemie gravă asociată medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost
de 9% (3/33) la pacienţii trataţi timp de 28 zile şi de 15% (8/53) la cei trataţi >28 zile.
Copii și adolescenți
Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi
adolescenţi (de la naştere la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid
pentru pacienţii copii şi adolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro..
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii se pot dovedi utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt
disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Cei doi
metaboliţi primari ai linezolidului se elimină, de asemenea, într-o anumită măsură, prin hemodializă.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea de linezolid în doze de 3000 mg/kg şi zi
au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu doze de 2000 mg/kg şi zi au
prezentat vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, codul ATC: J01XX08.
Mecanism de acțiune
Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei noi clase de antimicrobiene,
oxazolidinone. Acesta manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor aerobe Gram-pozitive şi a
microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin
intermediul unui mecanism de acţiune unic. În mod specific, se leagă la un situs de pe ribozomul
bacterian (23S al subunităţii 50S) şi împiedică formarea unui complex de iniţiere funcţional al 70S,
care reprezintă o componentă esenţială a procesului de translaţie.
12
Efectul post-antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ
2 ore. La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
aureus şi şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În studiile la animale, parametrul
farmacodinamic cheie referitor la eficacitate a fost timpul în care concentraţia plasmatică a
linezolidului a depăşit concentraţia inhibitorie minimă (CIM) pentru microorganismul care determină
infecţia.
Valorile prag
Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de „Comisia Europeană pentru
testarea susceptibilităţii antimicrobiene” (EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤
4 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile prag sunt Susceptibil
≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii au fost determinate, în principal, pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii.
Acestea trebuie utilizate numai pentru microorganismele pentru care nu s-a stabilit o valoare prag
specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de susceptibilitate nu este recomandată.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi
sunt de dorit informaţii locale privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum
este necesar, trebuie solicitat sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
natură să determine nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului, cel puţin pentru unele tipuri de
infecții.
Categorie
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitive aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitive anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia
pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea
clinică.
13
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate
clinice (incluzând stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi
rezistenţi la penicilină şi eritromicină) indică faptul că linezolid este, de obicei, activ împotriva
microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal.
La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, în cazul utilizării la pacienţi cu infecţii dificil
de tratat şi/sau pe perioade de timp prelungite, s-a observat pentru linezolid apariţia unor reduceri ale
susceptibilităţii.
S-a raportat rezistenţă la linezolid pentru enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-
negativi. Aceasta a fost asociată, în general, cu perioade prelungite ale tratamentului şi cu prezenţa
unor materiale de protezare sau abcese nedrenate. Când se depistează în spital microorganisme
rezistente la antibiotice, este importantă accentuarea protocoalelor de control al infecţiilor.
Informaţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu în regim deschis efectuat la copii cu vârsta de la naştere până la 11 ani, a fost comparată
eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) în ceea
ce priveşte tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitive suspectaţi sau dovediţi a fi
rezistenţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate şi ale structurilor pielii complicate,
bacteriemie asociată utilizării cateterelor, bacteriemie de cauză necunoscută şi alte infecţii). Ratele de
vindecare clinică la populaţia evaluabilă din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru
linezolid şi de 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: -4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Krka conţine în principal (s)-linezolid, care este activ din punct de vedere biologic şi este
metabolizat, formând derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţiile
plasmatice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbţia nu este în mod semnificativ influenţată de alimente, iar absorbţia din
suspensia orală este similară cu cea a comprimatelor filmate.
S-a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv de
3,68 [2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi, până la atingerea stării de
echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv de 6,15 [2,94]
mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
După administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecţi din studiile efectuate la voluntari,
s-au determinat concentraţiile de linezolid în diferite lichide ale organismului. Raportul concentraţiilor
de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1
14
şi, respectiv de 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru Cmax în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu
clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ,
după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru
C
max în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a doi derivaţi inactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid
aminoetoxiacetic (PNU-142300) şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586). Metabolitul
hidroxietilglicină (PNU-142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează
prin intermediul unui proces non-enzimatic. Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) este
prezent în proporţie mai mică. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi minori, inactivi.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţii
aferente stării de echilibru, linezolidul se excretă în principal în urină, sub formă de PNU-142586
(40%), medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10%). În materiile fecale nu se
regăseşte în principiu medicament sub formă nemodificată, aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză
apărând sub forma PNU-142586 şi respectiv PNU-142300.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7
ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. S-a observat un
grad redus de non-liniaritate a clearance-ului, la creşterea dozelor de linezolid.
Acesta pare să fie determinat de clearance-ul renal şi clearance-ul non-renal mai reduse la concentraţii
mai mari de linezolid. Totuşi, diferenţa la nivelul clearance-ului este redusă şi nu se reflectă în timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de7-8 ori a expunerii la cei doi
metaboliţi principali ai linezolidului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (adică
clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Totuşi, nu a existat nicio creştere a ASC a medicamentului sub
formă nemodificată. Deşi o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină prin hemodializă,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600 mg, au fost în
continuare considerabil mai crescute după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie
renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi majori după administrarea medicamentului
timp de mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţii cu
funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime de linezolid nu au fost modificate.
Semnificaţia clinică a acestor constatări nu a fost stabilită, deoarece datele disponibile referitoare la
siguranţă sunt limitate în prezent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a PNU-142300 şi PNU-142586 nu este
modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B).
Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a
fost evaluată. Totuşi, având în vedere că linezolidul este metabolizat prin intermediul unui proces non-
enzimatic, nu se preconizează ca disfuncţia hepatice să influenţeze semnificativ metabolizarea acestuia
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
15
Copii şi adolescenţi
Datele privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) sunt
insuficiente şi, prin urmare, utilizarea de linezolid la această grupă de vârstă nu este recomandată (vezi
pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili recomandările privind dozele sigure şi
eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu
vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii
exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de
8 ore a dus la o expunere aproximativ egală cu cea atinsă la administrarea dozei de 600 mg de două ori
pe zi la adulţi.
La nou-născuţi cu vârsta sub 1 săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutăţii
exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou-născuţii la care se
administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore, zilnic, vor prezenta cea mai crescută expunere
sistemică în prima zi după naştere. Totuşi, nu se preconizează acumularea excesivă în cazul acestei
scheme de administrare a dozelor în prima săptămână de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în
acea perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
observată la adulţi după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii la care se
administrează doza de 600 mg la interval de 12 ore, zilnic, vor prezenta o expunere similară cu cea
observată la adulţii la care se administrează aceeaşi doză.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu şunturi ventriculo-peritoneale la care s-a administrat doza de
linezolid de 10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s-au observat concentraţii
variabile de linezolid în lichidul cefalo-rahidian după administrarea de doze unice sau repetate de
linezolid. Concentraţiile terapeutice nu au fost atinse sau menţinute constant în LCR. Prin urmare,
utilizarea linezolid pentru tratamentul empiric al pacienţilor copii şi adolescenţi cu infecţii la nivelul
sistemului nervos central nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici
Farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienţii vârstnici cu vârsta de 65 ani
şi peste.
Paciente
Femeile prezintă un volum al distribuţiei uşor mai redus decât cel al bărbaţilor, iar valoarea medie a
clearance-ului este mai scăzută cu aproximativ 20% la corectarea în funcţie de greutatea corporală.
Concentraţiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit parţial diferenţelor
de greutate corporală. Totuşi, datorită faptului că valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al linezolid nu este semnificativ diferită la bărbaţi comparativ cu femeile, nu se
preconizează o valoare substanţial mai crescută a concentraţiilor plasmatice la femei faţă de cea
considerată a fi bine tolerată şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolid a determinat scăderi ale fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii adulţi, în cazul
administrării de doze care determină expuneri aproximativ egale cu cele preconizate la om. La
animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte nu
fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid, pe parcursul a aproape întregii perioade de
maturizare sexuală. S-au observat o morfologie anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor
adulţi, precum şi hipertrofie a celulelor epiteliale şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare
să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a
influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost
observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi
a epididimului.
16
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate
la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la pui. La şobolani a fost observată
o uşoară toxicitate maternă la valori de expunere mai mici decât cele obţinute în cazul administrării de
doze terapeutice. A fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere,
osificare redusă a sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La
împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la valori
de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de cele obţinute în cazul administrării dozelor terapeutice la om,
calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliţii acestuia se elimină în laptele şobolanilor cu lactaţie, iar concentraţiile
observate au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne. Linezolid a produs
mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.
La şobolanii la care s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală
uşoară până la moderată, nereversibilă, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg şi zi; s-a observat, de
asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această
concentraţie a dozelor, la necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. S-a efectuat evaluarea
morfologică sensibilă a ţesuturilor fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degenerare a nervului
optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a
nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost
echivocă, din cauza naturii acute a constatării şi distribuţiei sale asimetrice. Degenerarea nervului
optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană unilaterală
raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a modificărilor subiacente
obişnuite.
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea, altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, din cauza duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon din porumb
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Hidroxipropilceluloză (tipEF)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 3 mPas
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
6.2 Incompatibilități
17
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 20, 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerințe speciale pentru eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8462/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Krka 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține linezolid 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, ușor biconvexe, de culoare albă până la aproape albă.
Dimensiuni: 18 x 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Pneumonie nosocomială
- Pneumonie comunitară dobândită
Linezolid Krka este indicat în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare
dobândite, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-
pozitive sensibile. Pentru a determina în ce măsură linezolid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine
seama de rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram pozitive la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele
sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negative. Dacă este
evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negative, trebuie iniţiat
tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram negative.
- Infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Linezolid Krka este indicat pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ţesuturilor moi complicate
numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de bacterii
Gram pozitive sensibile.
Linezolidul nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negative. Linezolid
trebuie administrat pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, la care a fost
demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negative, doar
dacă nu sunt disponibile terapii alternative (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii, trebuie iniţiat tratamentul
2
concomitent împotriva germenilor Gram negative.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist, de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Linezolid Krka comprimate filmate poate fi utilizat ca tratament inițial. Pacienţii care încep
tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare
dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor,
deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100 %.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate de comprimate filmate sunt:
Tipul infecției DozeDurata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi 10-14 zile consecutiv
Pneumonie comunitară dobândită
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, omplicate 600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min):
Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari
(de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală
severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea
3
raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, linezolidul trebuie administrat după şedinţa
de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă
concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru
insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza recomandată de linezolid se administrează oral, de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: administrare orală.
Comprimatele filmate pot fi administrate independent de mese.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele
A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2
săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
- Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie în cadrul tulburării afective bipolare, tulburări schizoafective, stări
confuzionale acute.
- Pacienţi care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării
serotoninei (vezi pct. 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1
(triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare
adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu
epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină),
petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele
matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii la care s-a administrat linezolid s-a raportat mielosupresie (inclusiv anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, la întreruperea
administrării de linezolid, parametrii hematologici modificaţi au crescut spre valorile anterioare
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare să fie asociat cu durata tratamentului. Pacienţii vârstnici
trataţi cu linezolid pot prezenta un risc mai crescut de apariţie a discraziilor sanguine, comparativ cu
4
pacienţii tineri. Poate apărea mai frecvent trombocitopenie la pacienţii cu insuficienţă renală severă,
fie că efectuează şedinţe de dializă, fie că nu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
hemoleucogramei la pacienţii care prezintă anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie
preexistente, utilizează concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de
hemoglobină, reduc numărul de globule sanguine sau influenţează negative numărul sau funcţia
trombocitelor, prezintă insuficienţă renală severă, utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile.
Linezolid trebuie administrat la aceşti pacienţi numai când este posibilă monitorizarea atentă a
valorilor hemoglobinei, hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, tratamentul trebuie oprit
dacă nu se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în care trebuie întreprinse
monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi iniţiate protocoale de tratament adecvate.
În plus, se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete (incluzând valorile
hemoglobinei, trombocitelor şi numărul total şi diferenţial al leucocitelor) la pacienţii la care se
administrează linezolid, indiferent de rezultatele hemoleucogramei la momentul iniţial.
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate s-a raportat o incidenţă mai crescută a
anemiei grave la pacienţii la care s-a administrat linezolid o perioadă mai lungă decât durata maximă
recomandată de 28 zile. La aceşti pacienţi au fost necesare mai des transfuzii de sânge. Ulterior punerii
pe piaţă, s-au raportat, de asemenea, cazuri de anemie la care a fost necesară transfuzia de sânge, cel
mai mare număr de cazuri apărând la pacienţii la care s-a administrat tratament cu linezolid timp de
mai mult de 28 zile.
Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care se cunoştea
momentul debutului, cei mai mulţi dintre pacienţi utilizaseră tratament cu linezolid timp de mai mult
de 28 zile. Cei mai mulţi dintre pacienţi s-au recuperat total sau parţial după oprirea administrării
linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul ratei mortalității într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu infecţii sanguine cu
microorganisme Gram-pozitive, asociate cu utilizarea cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Factorul principal care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infecţiilor cu
microorganisme Gram-pozitive la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost similare la pacienţii
cu infecţii cauzate numai de microorganisme Gram-pozitive (raportul probabilităţilor 0,96; interval de
încredere 95%: 0,58-1,59), însă au fost semnificativ mai crescute (p=0,0162) în grupul tratat cu
linezolid la pacienţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raportul probabilităţilor 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a
înregistrat în timpul tratamentului şi într-un interval de 7 zile după oprirea administrării
medicamentului de studiu. Mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu linezolid au dobândit infecţii cu
germeni patogeni Gram-negative în timpul studiului şi au decedat din cauza infecţiilor produse de
germeni patogeni Gram-negative şi a infecţiilor polimicrobiene. Prin urmare, linezolid trebuie utilizat
în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la pacienţii cu infecţie concomitentă
cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negative numai dacă nu sunt disponibile opţiuni de
tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva
germenilor Gram-negative.
Diaree şi colită asociate antibioticelor
S-a raportat colită pseudomembranoasă la aproape toate medicamentele antibacteriene, inclusiv
linezolid. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care se
prezintă cu diaree după administrarea oricărui medicament antibacterian. În cazul colitei asociate
antibioticelor, suspectată sau confirmată, poate fi necesară oprirea administrării linezolid. Trebuie
instituite măsuri de tratament adecvate.
5
S-au raportat diaree asociată antibioticelor şi colită asociată antibioticelor, inclusiv colită
pseudomembranoasă şi diaree asociată cu infecţia cu Clostridium difficile în asociere cu utilizarea
aproape a tuturor antibioticelor, inclusiv a linezolid, iar aceasta poate varia ca intensitate de la diaree
uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerate acest diagnostic la pacienţii la
care apare diaree gravă în timpul utilizării linezolid sau ulterior acesteia. Dacă se suspectează sau
confirmă diaree asociată antibioticelor sau colită asociată antibioticelor, trebuie oprit tratamentul în
curs cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice
adecvate. În această situaţie sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul.
Acidoză lactică
În cazul utilizării de linezolid s-a raportat acidoză lactică. Pacienţii la care apar semne şi simptome de
acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori scăzute de
bicarbonat sau hiperventilaţie, în timpul tratamentului cu linezolid, trebuie să li se acorde asistenţă
medicală imediată. Dacă apare acidoza lactică, trebuie comparate beneficiile continuării tratamentului
cu linezolid cu riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Ca rezultat al acestei inhibări, pot apărea
reacţii adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), aceste
reacţii fiind mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de cazuri de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea
concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive cum sunt inhibitorii
selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Prin urmare, administrarea concomitentă de linezolid şi
medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazului în care este
esenţială administrarea concomitentă de linezolid şi medicamente serotoninergice. În acele cazuri,
pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de
sindrom serotoninergic, cum sunt disfuncţia cognitivă, hiperpirexia, hiperreflexia şi lipsa coordonării.
Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în considerare oprirea administrării
unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită administrarea medicamentului
serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi optică
La pacienţii trataţi cu linezolid s-au raportat neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi
nevrită optică, care progresează uneori până la pierderea vederii; aceste raportări au apărut în principal
în legătură cu pacienţii trataţi o perioadă mai lungă decât durata maximă recomandată de 28 zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificarea acuităţii vizuale, modificarea vizualizării culorilor, vederea înceţoşată sau defectele
de câmp vizual. În astfel de cazuri se recomandă evaluarea promptă, cu trimitere la un oftalmolog,
dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă decât cea
recomandată de 28 zile, trebuie monitorizată periodic funcţia vizuală a acestuia.
Dacă apare neuropatie periferică sau optică, trebuie comparate beneficiile continuării utilizării
linezolid cu riscurile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
S-a raportat apariţia de convulsii la pacienţii trataţi cu linezolid. În majoritatea acestor cazuri s-au
raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţilor trebuie să li se
recomande să informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori ai monoaminoxidazei
6
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO), însă la dozele
utilizate pentru tratamentul antibacterian nu exercită niciun efect antidepresiv. Există date foarte
limitate
provenind din studii privind interacţiunile medicamentoase şi cu privire la siguranţa utilizării de
linezolid, când este administrat la pacienţi cu afecţiuni preexistentee şi/sau utilizează tratamente
concomitente care pot determina existenţa unui risc al inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă
utilizarea de linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a
pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu consume cantităţi mari de alimente cu conţinut crescut de
tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfectarea
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate duce ocazional la înmulţirea în exces a a microorganismelor rezistente.
De exemplu, în timpul studiilor clinice, aproximativ 3% dintre pacienţii la care s-au administrat dozele
de linezolid recomandate, au prezentat candidoză asociată cu utilizarea medicamentului. Dacă în
timpul tratamentului apare suprainfectarea, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când se consideră că beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Se recomandă ca linezolid să fie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă numai atunci
când beneficiul preconizat depăşeşte riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilității
Linezolid a redus reversibil fertilitatea și a determinat o morfologie anormală a spermatozoizilor la
masculii adulți de șobolan, în cazul valorilor de expunere aproximativ egale cu cele obţinute după
administrarea dozelor recomandate la om; nu se cunosc efectele posibile ale linezolidului asupra
funcţiei de reproducere la bărbaţi (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid în cazul administrării pentru perioade mai lungi de 28 zile nu au fost
stabilite.
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de etiologie diabetică la nivelul picioarelor,
escare de decubit prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa
provenind din utilizarea linezolid pentru tratarea acestor afecţiuni este limitată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminoxidazei
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv, al monoaminoxidazei (IMAO). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa linezolid când
este administrat la pacienţi cu tratamente concomitente care pot determina existenţa unui risc al
inhibării MAO. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea linezolid în aceste cazuri, dacă nu sunt
posibile observarea şi monitorizarea îndeaproape a pacientului tratat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşteri ale tensiunii arteriale
La voluntari sănătoşi normotensivi, linezolid a intensificat creşterile tensiunii arteriale induse de
utilizarea de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea linezolid concomitent
cu pseudoefedrină sau fenilpropanolamină a determinat creşteri medii ale tensiunii arteriale sistolice
de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu creşterile de 11-15 mmHg determinate de administrarea
7
linezolid în monoterapie, de 14-18 mmHg la administrarea de pseudoefedrină sau fenilpropanolamină
în monoterapie şi de 8-11 mmHg la administrarea placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţi
hipertensivi. Se recomandă stabilirea treptată cu atenţie a dozelor de medicamente cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, în vederea obţinerii răspunsului dorit, atunci
când se administrează concomitent cu linezolid.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
La voluntari sănătoşi s-au studiat interacţiunile potenţiale inter-medicamente cu dextrometorfan.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg la interval de 4 ore), cu sau fără
linezolid. Nu s-au observat efecte asociate sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte,
tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră) la subiecţii sănătoşi la care s-au administrat
concomitent linezolid şi dextrometorfan.
Experienţă ulterioară punerii pe piaţă: a existat un raport referitor la un pacient care a prezentat efecte
similare sindromului serotoninergic în timpul administrării concomitente de linezolid şi
dextrometorfan, care s-au remis la oprirea utilizării ambelor medicamente.
S-au raportat cazuri de sindrom serotoninergic în timpul utilizării clinice concomitente de linezolid cu
medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS). Prin urmare, deşi administrarea concomitentă a acestora este contraindicată (vezi
pct. 4.3), tratamentul pentru pacienţii pentru care tratamentul cu linezolid şi medicamente
serotoninergice este esenţială, este descris la pct. 4.4.
Utilizarea cu alimente cu conţinut crescut de tiramină
Nu s-a observat vreun răspuns presor semnificativ la subiecţii la care s-a administrat linezolid şi mai
puţin de 100 mg de tiramină. Aceasta sugerează că este necesar doar să se evite ingerarea de cantităţi
excesive de alimente şi băuturi cu conţinut crescut de tiramină (de exemplu brânză maturată, extracte
de drojdie, băuturi alcoolice nedistilate şi produse fermentate din boabe de soia, cum este sosul de
soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului
P450 (CYP) şi nu inhibă niciuna dintre izoformele semnificative ale CYP uman (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). În mod similar, linezolid nu induce izoenzimele P450 la şobolani. Prin urmare, nu se
preconizează interacţiuni medicamentoase prin intermediul CYP450 în cazul utilizării de linezolid.
Rifampicină
Efectele rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului au fost studiate la şaisprezece voluntari
adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-a administrat linezolid 600 mg de două ori pe zi, timp de
2,5 zile, cu şi fără rifampicină 600 mg, o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderi
ale valorilor C max şi ASC pentru linezolid cu un procent mediu de 21% [interval de încredere 90%:
15-
27] şi respectiv cu un procent mediu de 32% [interval de încredere 90%: 27-37]. Mecanismul acestei
interacţiuni şi semnificaţia sa clinică nu sunt cunoscute.
Warfarin
ă
La adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, la starea de echilibru, a existat o reducere cu 10%
a mediei valorilor INR maxime în cazul administrării concomitente, cu o reducere de 5% a ASC a
valorilor INR. Datele provenite de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi
linezolid sunt insuficiente pentru evaluarea semnificaţiei clinice a acestor constatări, dacă aceasta
există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au
8
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se pot
elimina în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În studiile la animale, linezolidul a determinat o reducere a fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei de ameţeli sau simptome de tulburări de
vedere (descrise la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul administrării de linezolid şi trebuie să li se recomande să
nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare vreunul dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos furnizează o listă a reacţiilor adverse care au apărut cu frecvenţe ≥ 0,1% sau au fost
considerate grave în studiile clinice care au inclus mai mult de 2000 pacienţi adulţi, cărora li s-au
administrat dozele de linezolid recomandate, timp de până la 28 zile.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greață (6,3%) și
vărsături (4,0%).
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost cefalee,
diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au
prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului.
Reacţiile adverse suplimentare, raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt incluse în tabel
la categoria de frecvenţă „Cu frecvenţă necunoscută”, deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din
datele disponibile.
Reacţiile adverse următoare au fost observate și raportate pe parcursul tratamentului cu linezolid, în
funcţie de frecvenţă,: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000 şi ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea pe
aparate,
sisteme şi
organe Frecvente
(≥1/100 la
<1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1,000 la
<1/100) Rare
(≥1/10,000 la <1/1,000) Cu frecvenţă
necunoscută ( nu
poate fi estimată din
datele disponibile)
Infecţii şi
infestări Candidoză
orală,
candidoză
vaginală,
candidiază,
infecţii
fungice Vaginită Colită asociată
antibioticelor, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie*† Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*,
eozinofilie Pancitopenie* Mielosupresie*,
anemie sideroblastică*
9
Tulburări ale
sistemului
imunitar Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi
de
nutriţie Hiponatremie Acidoză lactică*
Tulburări
psihice Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
perturbare
a gustului (gust
metalic),
ameţeli Convulsii*,
hipoestezie,
parestezie Sindrom
serotoninergic**,
neuropatie periferică*
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată* Modificări legate de
defectul de câmp vizual*Neuropatie optică*,
nevrită optică*,
pierdere a vederii*,
modificare a acuităţii
vizuale*, modificare a
vizualizării culorilor*
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus
Tulburări
cardiace Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială Accidente
ischemice
tranzitorii, flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastro-
intestinale Diaree, greaţă,
vărsături,
durere
abdominală
localizată sau
generală,
constipaţie,
dispepsie Pancreatită,
gastrită, distensie
abdominală,
xerostomie,
glosită, scaune
moi, stomatită,
modificări ale
culorii limbii sau
afecţiuni la
nivelul limbii Modificări ale culorii
smalţului dinţilor
Tulburări
hepatobiliare Rezultate
anormale ale
probelor
hepatice; valori
plasmatice
crescute ale
AST, ALT sau
ale fosfatazei
alcaline Valori crescute
ale bilirubinemiei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Prurit, erupţie
cutanată
tranzitorie Urticarie,
dermatită,
diaforeză Afecţiuni buloase, cum
sunt sindromul
Stevens-Johnson şi
necroliza epidermică
toxică, angioedem,
10
alopecie
Tulburări
renale
şi ale căilor
urinare Valori crescute
ale BUN Insuficienţă
renală, valori
crescute ale
creatininemiei,
poliurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră, durere
localizată Frisoane,
fatigabilitate,
durere la locul de
injectare, sete
crescută,
Investigaţii
diagnostice Chimie
Valori crescute
ale
concentraţiilor
plasmatice ale
LDH, creatin-
kinazei, lipazei,
amilazei sau
glicemiei
postprandiale.
Valori scăzute
ale
concentraţiilor
plasmatice ale
ale proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului.
Valori crescute
sau scăzute
ale
concentraţiilor
pasmatice ale
potasiului şi
bicarbonatului.
Hematologie
Număr crescut
de neutrofile
sau eozinofile.
Valori scăzute
ale
hemoglobinei,
hematocritului
sau ale
numărului de
eritrocite.
Valori crescute
sau scăzute ale
numărului de Chimie
Valori crescute
ale concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului. Valori
scăzute ale
glicemiei
postprandiale.
Valori crescute
sau scăzute ale
concentraţiilor
plasmatice ale
clorului.
Hematologie
Valori crescute
ale numărului de
reticulocite.
Valori scăzute ale
numărului de
neutrofile.
11
trombocite sau
leucocite.
* Vezi pct. 4.4.
** Vezi pct. 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri izolate: durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
†În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid timp de până la 28 zile, s-a raportat
anemie la mai puţin de 0,1% dintre pacienţi. Într-un program cu utilizarea tratamentului în ultimă
instanţă, efectuat la pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi cu comorbidităţi subiacente,
procentul de pacienţi la care a apărut anemie la administrarea de linezolid timp de 28 zile a fost de
2,5% (33/1326) comparativ cu 12,3% (53/430) când tratamentul a durat >28 zile. Procentul de cazuri
în care s-a raportat anemie gravă asociată medicamentului şi care a necesitat transfuzii de sânge a fost
de 9% (3/33) la pacienţii trataţi timp de 28 zile şi de 15% (8/53) la cei trataţi >28 zile.
Copii și adolescenți
Datele referitoare la siguranţă provenite din studii clinice efectuate la mai mult de 500 pacienţi copii şi
adolescenţi (de la naştere la vârsta de 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid
pentru pacienţii copii şi adolescenţi diferă de cel pentru pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro..
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii se pot dovedi utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu sunt
disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Cei doi
metaboliţi primari ai linezolidului se elimină, de asemenea, într-o anumită măsură, prin hemodializă.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea de linezolid în doze de 3000 mg/kg şi zi
au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu doze de 2000 mg/kg şi zi au
prezentat vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, codul ATC: J01XX08.
Mecanism de acțiune
Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei noi clase de antimicrobiene,
oxazolidinone. Acesta manifestă activitate in vitro împotriva bacteriilor aerobe Gram-pozitive şi a
microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin
intermediul unui mecanism de acţiune unic. În mod specific, se leagă la un situs de pe ribozomul
bacterian (23S al subunităţii 50S) şi împiedică formarea unui complex de iniţiere funcţional al 70S,
care reprezintă o componentă esenţială a procesului de translaţie.
12
Efectul post-antibiotic (EPA) in vitro al linezolid pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ
2 ore. La determinarea pe modele la animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
aureus şi şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În studiile la animale, parametrul
farmacodinamic cheie referitor la eficacitate a fost timpul în care concentraţia plasmatică a
linezolidului a depăşit concentraţia inhibitorie minimă (CIM) pentru microorganismul care determină
infecţia.
Valorile prag
Valorile prag pentru concentraţia inhibitorie minimă (CIM) stabilite de „Comisia Europeană pentru
testarea susceptibilităţii antimicrobiene” (EUCAST) pentru stafilococi şi enterococi sunt Susceptibil ≤
4 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile prag sunt Susceptibil
≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii pentru CIM sunt Susceptibil ≤ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile prag neasociate unei specii au fost determinate, în principal, pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CIM pentru anumite specii.
Acestea trebuie utilizate numai pentru microorganismele pentru care nu s-a stabilit o valoare prag
specifică, nu şi pentru speciile la care testarea de susceptibilitate nu este recomandată.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în funcţie de timp, pentru specii selectate, şi
sunt de dorit informaţii locale privind rezistenţa, în special când sunt tratate infecţii severe. După cum
este necesar, trebuie solicitat sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
natură să determine nesiguranţă cu privire la utilitatea medicamentului, cel puţin pentru unele tipuri de
infecții.
Categorie
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitive aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitive anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Cu toate că linezolid manifestă in vitro o anumită activitate împotriva Legionella, Chlamydia
pneumoniae şi Mycoplasma pneumoniae, există date insuficiente pentru a demonstra eficacitatea
clinică.
13
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate
clinice (incluzând stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la vancomicină şi streptococi
rezistenţi la penicilină şi eritromicină) indică faptul că linezolid este, de obicei, activ împotriva
microorganismelor rezistente la una sau mai multe alte clase de medicamente antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal.
La fel cum a fost documentat în cazul altor antibiotice, în cazul utilizării la pacienţi cu infecţii dificil
de tratat şi/sau pe perioade de timp prelungite, s-a observat pentru linezolid apariţia unor reduceri ale
susceptibilităţii.
S-a raportat rezistenţă la linezolid pentru enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-
negativi. Aceasta a fost asociată, în general, cu perioade prelungite ale tratamentului şi cu prezenţa
unor materiale de protezare sau abcese nedrenate. Când se depistează în spital microorganisme
rezistente la antibiotice, este importantă accentuarea protocoalelor de control al infecţiilor.
Informaţii din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu în regim deschis efectuat la copii cu vârsta de la naştere până la 11 ani, a fost comparată
eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) cu cea a vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) în ceea
ce priveşte tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitive suspectaţi sau dovediţi a fi
rezistenţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii cutanate şi ale structurilor pielii complicate,
bacteriemie asociată utilizării cateterelor, bacteriemie de cauză necunoscută şi alte infecţii). Ratele de
vindecare clinică la populaţia evaluabilă din punct de vedere clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru
linezolid şi de 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ 95%: -4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Krka conţine în principal (s)-linezolid, care este activ din punct de vedere biologic şi este
metabolizat, formând derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Concentraţiile
plasmatice maxime se ating în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbţia nu este în mod semnificativ influenţată de alimente, iar absorbţia din
suspensia orală este similară cu cea a comprimatelor filmate.
S-a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost de 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv de
3,68 [2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi, până la atingerea stării de
echilibru, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv de 6,15 [2,94]
mg/l. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
După administrarea de doze repetate, la un număr limitat de subiecţi din studiile efectuate la voluntari,
s-au determinat concentraţiile de linezolid în diferite lichide ale organismului. Raportul concentraţiilor
de linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1
14
şi, respectiv de 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru Cmax în lichidul
interstiţial şi lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu
clinic restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ,
după administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru
C
max în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a doi derivaţi inactivi cu inel deschis ai acidului carboxilic; metabolitul acid
aminoetoxiacetic (PNU-142300) şi metabolitul hidroxietilglicină (PNU-142586). Metabolitul
hidroxietilglicină (PNU-142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează
prin intermediul unui proces non-enzimatic. Metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-142300) este
prezent în proporţie mai mică. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi minori, inactivi.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţii
aferente stării de echilibru, linezolidul se excretă în principal în urină, sub formă de PNU-142586
(40%), medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10%). În materiile fecale nu se
regăseşte în principiu medicament sub formă nemodificată, aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză
apărând sub forma PNU-142586 şi respectiv PNU-142300.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7
ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. S-a observat un
grad redus de non-liniaritate a clearance-ului, la creşterea dozelor de linezolid.
Acesta pare să fie determinat de clearance-ul renal şi clearance-ul non-renal mai reduse la concentraţii
mai mari de linezolid. Totuşi, diferenţa la nivelul clearance-ului este redusă şi nu se reflectă în timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de 600 mg, a existat o creştere de7-8 ori a expunerii la cei doi
metaboliţi principali ai linezolidului în plasmă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (adică
clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Totuşi, nu a existat nicio creştere a ASC a medicamentului sub
formă nemodificată. Deşi o parte din metaboliţii majori ai linezolidului se elimină prin hemodializă,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor după administrarea de doze unice de 600 mg, au fost în
continuare considerabil mai crescute după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie
renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi majori după administrarea medicamentului
timp de mai multe zile au fost de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţii cu
funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice maxime de linezolid nu au fost modificate.
Semnificaţia clinică a acestor constatări nu a fost stabilită, deoarece datele disponibile referitoare la
siguranţă sunt limitate în prezent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, a PNU-142300 şi PNU-142586 nu este
modificată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B).
Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a
fost evaluată. Totuşi, având în vedere că linezolidul este metabolizat prin intermediul unui proces non-
enzimatic, nu se preconizează ca disfuncţia hepatice să influenţeze semnificativ metabolizarea acestuia
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
15
Copii şi adolescenţi
Datele privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani) sunt
insuficiente şi, prin urmare, utilizarea de linezolid la această grupă de vârstă nu este recomandată (vezi
pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili recomandările privind dozele sigure şi
eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu
vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii
exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea dozei de 10 mg/kg la interval de
8 ore a dus la o expunere aproximativ egală cu cea atinsă la administrarea dozei de 600 mg de două ori
pe zi la adulţi.
La nou-născuţi cu vârsta sub 1 săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza greutăţii
exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Prin urmare, nou-născuţii la care se
administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore, zilnic, vor prezenta cea mai crescută expunere
sistemică în prima zi după naştere. Totuşi, nu se preconizează acumularea excesivă în cazul acestei
scheme de administrare a dozelor în prima săptămână de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în
acea perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
observată la adulţi după administrarea unei doze de 600 mg. Prin urmare, adolescenţii la care se
administrează doza de 600 mg la interval de 12 ore, zilnic, vor prezenta o expunere similară cu cea
observată la adulţii la care se administrează aceeaşi doză.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu şunturi ventriculo-peritoneale la care s-a administrat doza de
linezolid de 10 mg/kg fie la interval de 12 ore, fie la interval de 8 ore, s-au observat concentraţii
variabile de linezolid în lichidul cefalo-rahidian după administrarea de doze unice sau repetate de
linezolid. Concentraţiile terapeutice nu au fost atinse sau menţinute constant în LCR. Prin urmare,
utilizarea linezolid pentru tratamentul empiric al pacienţilor copii şi adolescenţi cu infecţii la nivelul
sistemului nervos central nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici
Farmacocinetica linezolidului nu este semnificativ modificată la pacienţii vârstnici cu vârsta de 65 ani
şi peste.
Paciente
Femeile prezintă un volum al distribuţiei uşor mai redus decât cel al bărbaţilor, iar valoarea medie a
clearance-ului este mai scăzută cu aproximativ 20% la corectarea în funcţie de greutatea corporală.
Concentraţiile plasmatice sunt mai crescute la femei, iar acest lucru poate fi atribuit parţial diferenţelor
de greutate corporală. Totuşi, datorită faptului că valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al linezolid nu este semnificativ diferită la bărbaţi comparativ cu femeile, nu se
preconizează o valoare substanţial mai crescută a concentraţiilor plasmatice la femei faţă de cea
considerată a fi bine tolerată şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolid a determinat scăderi ale fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii adulţi, în cazul
administrării de doze care determină expuneri aproximativ egale cu cele preconizate la om. La
animalele mature din punct de vedere sexual aceste efecte au fost reversibile. Totuşi, aceste efecte nu
fost reversibile la animalele tinere tratate cu linezolid, pe parcursul a aproape întregii perioade de
maturizare sexuală. S-au observat o morfologie anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor
adulţi, precum şi hipertrofie a celulelor epiteliale şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare
să afecteze maturizarea spermatozoizilor la şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a
influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o lună nu a fost
observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei, testiculelor şi
a epididimului.
16
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate
la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la pui. La şobolani a fost observată
o uşoară toxicitate maternă la valori de expunere mai mici decât cele obţinute în cazul administrării de
doze terapeutice. A fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere,
osificare redusă a sternului, scădere a ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La
împerechere, aceşti pui au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce
corespunde cu scăderea fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa
toxicităţii materne (semne clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la valori
de expunere de 0,06 ori mai mici faţă de cele obţinute în cazul administrării dozelor terapeutice la om,
calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei la efectul antibioticelor.
Linezolidul şi metaboliţii acestuia se elimină în laptele şobolanilor cu lactaţie, iar concentraţiile
observate au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne. Linezolid a produs
mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.
La şobolanii la care s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală
uşoară până la moderată, nereversibilă, a nervilor sciatici, la doze de 80 mg/kg şi zi; s-a observat, de
asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această
concentraţie a dozelor, la necropsia efectuată la analiza interimară la 3 luni. S-a efectuat evaluarea
morfologică sensibilă a ţesuturilor fixate cu perfuzie pentru a detecta dovezi de degenerare a nervului
optic. La 2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a
nervului optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost
echivocă, din cauza naturii acute a constatării şi distribuţiei sale asimetrice. Degenerarea nervului
optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană unilaterală
raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o exacerbare a modificărilor subiacente
obişnuite.
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea, altele decât cele prezentate la
alte puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, din cauza duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Amidon din porumb
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Hidroxipropilceluloză (tipEF)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 3 mPas
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
6.2 Incompatibilități
17
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 20, 30 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerințe speciale pentru eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8462/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
