FEIBA 25 U/ml
Substanta activa: COMPLEX DE ANTIINHIBITORI AI COAGULARIIClasa ATC: B02BD03Forma farmaceutica: PULB+SOLV. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora,cu capac. de 50 ml care contine 500 U FEIBA pulb. pt. sol. perf. +1 flac. din sticla incolora, cu capac. de 20 ml care contine 20 ml apa purificata pt. preparate inj.,
Producator: BAXTER AG - AUSTRIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FEIBA 25 U/ml pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII
1 ml conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 25 U*.
1 flacon FEIBA 25 U/ml conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 500 U în 200 –
600 mg proteină plasmatică umană.
FEIBA conţine şi factorii II, IX şi X, mai ales sub formă neactivată, precum şi factorul VII în formă
activată. Antigenul coagulant al factorului VIII (F VIII C:Ag) este prezent într-o concentraţie de până la
0,1 U/1 U FEIBA. Factorii sistemului kalikreină-kinină sunt absenţi sau sunt prezenţi numai sub formă
de urme fine.
* 1 unitate FEIBA scurtează timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) al plasmei cu inhibitori de factor
VIII cu 50% din valoarea unei plasme de referinţă (valoarea nulă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere albă, alb-închis sau verde pal. Valoarea pH-ului soluţiei reconstituite este între 6,8 şi 7,6.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi.
- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, dacă nu există alt
tratament specific disponibil (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii fără hemofilie, cu anticorpi inhibitori de factor VIII
dobândiţi.
- Profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi, care au avut în
antecedente o hemoragie masivă sau care prezintă risc crescut pentru hemoragie masivă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de
coagulare.
2
Doze
Dozele şi durata tratamentului depind de severitatea tulburării de hemostază, de localizarea şi amploarea
hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
Dozele şi frecvenţa administrării trebuie întotdeauna ghidate de eficacitatea clinică, pentru fiecare caz în
parte.
Ca schemă terapeutică generală, se recomandă o doză de 50 – 100 U FEIBA/kg corp; cu toate acestea,
nu trebuie depăşită doza unică de 100 U/kg corp şi doza zilnică maximă de 200 U/kg corp, cu excepţia
cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari. Vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
Experienţa la copii cu vârsta sub 6 ani este limitată; aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie
adaptată la starea clinică a copilului.
1) Hemoragie spontană
Hemoragie în articulaţii, muşchi sau în ţesuturile moi
Pentru hemoragiile uşoare până la moderate se recomandă o doză de 50 – 75 U/kg corp, la interval de 12
ore. Tratamentul trebuie continuat până când apar semne clare de ameliorare clinică, de exemplu
reducerea durerii, reducerea tumefacţiei sau creşterea mobilităţii articulaţiilor.
Pentru hemoragii musculare şi în ţesuturile moi severe, de exemplu hemoragia retroperitoneală, se
recomandă o doză de 100 U/kg corp, la interval de 12 ore.
Hemoragii la nivelul mucoaselor
Se recomandă o doză de 50 U/kg corp, la interval de 6 ore, cu monitorizarea atentă a pacientului
(control vizual al hemoragiei, măsurarea repetată a hematocritului). Dacă hemoragia nu se opreşte, doza
poate fi crescută la 100 U/kg corp, având grijă să nu se depăşească doza zilnică de
200 U/kg corp.
Alte hemoragii severe
În hemoragiile severe, cum este sângerarea la nivelul SNC, se recomandă o doză de 100 U/kg corp, la
interval de 12 ore. În cazuri individuale, FEIBA poate fi administrat la interval de 6 ore, până ce se
obţine o ameliorare clinică evidentă. (A nu se depăşi doza maximă zilnică de 200 U/kg corp!)
2) Intervenţie chirurgicală
În intervenţiile chirurgicale, se poate administra preoperator o doză iniţială de 100 U/kg corp, urmată de
o doză de 50 – 100 U/kg corp, la interval de 6 – 12 ore. Ca doză de întreţinere postoperator, se poate
administra o doză de 50 – 100 U/kg corp, la interval de 6 – 12 ore; dozele, intervalul de administrare şi
durata tratamentului peri şi postoperator sunt influenţate de tipul intervenţiei chirurgicale, de starea
generală a pacientului şi de eficacitatea clinică în fiecare caz în parte. (A nu se depăşi doza maximă
zilnică de 200 U/kg corp!)
3) Profilaxia la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi
Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori şi hemoragii frecvente
după o inducţie de toleranţă imună eşuată (ITI) sau atunci când ITI nu este luată în considerare:
o doză de 70 – 100 U/kg corp administrată o zi da, o zi nu. Dacă este necesar, doza poate fi crescută
până la 100 U/kg corp pe zi, sau poate fi scăzută treptat.
Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori în timpul unei inducţii de
toleranţă imună (ITI):
3
FEIBA poate fi administrat concomitent cu concentrate de factor VIII, în doze de 50 – 100 U/kg corp,
de două ori pe zi, până ce titrul de anticorpi inhibitori ai factorului VIII a fost redus la < 2 U. B.*
1 Unitate Bethesda este definită drept acea cantitate de anticorp care inhibă 50% din activitatea factorului VIII din
plasmă, după incubare timp de 2 ore la 37°C.
4) Utilizarea FEIBA la grupe speciale de pacienţi
Vezi pct. 5.1 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX.
În asociere cu concentratul de factor VIII, FEIBA a fost utilizat şi în tratamentul de lungă durată pentru
obţinerea unei eliminări complete şi definitive a inhibitorilor de factor VIII.
Monitorizare
În cazul unui răspuns inadecvat la tratamentul cu acest medicament, se recomandă numărătoarea
trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat ca fiind
necesar pentru eficacitatea medicamentului.
Din cauza mecanismului complex de acţiune, nu este disponibilă o monitorizare directă a substanţelor
active.Testele de coagulare, cum sunt timpul de coagulare global (TC), trombelastograma (TEG,
valoarea r) şi aPTT, evidenţiază de regulă doar o reducere minoră şi nu sunt neapărat corelate cu
eficacitatea clinică. Pentru acest motiv, aceste teste au doar o valoare foarte limitată în monitorizarea
terapiei cu FEIBA. Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
A se reconstitui medicamentul aşa cum este prezentat la pct. 6.6 şi a se perfuza lent intravenos. Nu
trebuie să se depăşească o viteză de perfuzare de 2 U/kg corp şi minut.
4.3 Contraindicaţii
FEIBA nu trebuie administrat în următoarele situaţii, dacă există alternative terapeutice la FEIBA:
- Hipersensibilitate la medicament sau la oricare dintre componentele acestuia.
- Coagulare intravasculară diseminată (CID).
- Tromboză acută sau embolism (inclusiv infarct miocardic).
Vezi pct. 4.4.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.
AVERTISMENT:
Reacţii de hipersensibilitate
FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem,
manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi hipotensiune arterială; aceste reacţii pot fi severe şi pot fi
sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc circulator). De
asemenea, au fost raportate şi alte reacţii la perfuzie, cum sunt frisoane, febră cu valori mari şi
hipertensiune arterială.
Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu
eritem, erupţii cutanate, urticarie generalizată, prurit, dificultăţi la respiraţie/dispnee, senzaţie de
constricţie toracică, stare generală de indispoziţie, ameţeală şi scădere marcată tensiunii arteriale până la
şocul alergic.
La primul semn sau simptom al unei reacţii la perfuzie/reacţii de hipersensibilitate, administrarea
FEIBA trebuie oprită şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător.
4
Când se ia în considerare reexpunerea la FEIBA a pacienţilor cu hipersensibilitate suspectată la
medicament sau la oricare dintre componentele acestuia, se vor pune în balanţă cu atenţie beneficiile
estimate şi riscurile reexpunerii, ţinând cont de tipul cunoscut sau suspectat de hipersensibilitate a
pacientului (alergic sau nonalergic), inclusiv potenţialele măsuri terapeutice şi/sau terapii de prevenire
sau administrarea unor substanţe terapeutice alternative.
Evenimente trombotice şi tromboembolice
În timpul tratamentului cu FEIBA au avut loc evenimente trombotice şi tromboembolice, inclusiv
coagulare intravasculară diseminată (CID), tromboză venoasă, embolism pulmonar, infarct miocardic şi
accident vascular cerebral.
Unele dintre aceste evenimente au apărut la doze mai mari de 200 U/kg/zi sau la pacienţii cu alţi factori
de risc pentru evenimente tromboembolice (incluzând CID, boală aterosclerotică avansată, leziuni de
strivire sau septicemie). Tratamentul concomitent cu factor VIIa recombinant este posibil să crească
riscul de dezvoltare a unui eveniment tromboembolic. Riscul reacţiilor trombotice şi tromboembolice
poate fi crescut în cazul utilizării de doze mari de FEIBA.
La pacienţii cu hemofilie congenitală sau dobândită trebuie luată întotdeauna în considerare posibila
prezenţă a acestor factori de risc.
La pacienţii cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice, FEIBA trebuie utilizat cu atenţie
deosebită şi numai în cazul în care nu există alternative terapeutice,. Aceste categorii de pacienţi includ,
dar nu sunt limitate la, pacienţi cu antecedente de boală coronariană, boli hepatice, CID, tromboză
arterială sau venoasă, imobilizare post-operatorie, pacienţii vârstnici şi nou-născuţi.
Dacă se observă semnele sau simptomele unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită
imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice.
Nu trebuie depăşită o doză unică de 100 U/kg corp şi o doză zilnică de 200 U/kg corp, cu excepţia
cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari. Atunci când
se utilizează pentru oprirea unei hemoragii, medicamentul trebuie administrat doar cât timp este absolut
necesar pentru atingerea obiectivului terapeutic.
Monitorizarea terapiei
Nu trebuie depăşite dozele uniceă de 100 U/kg corp şi dozele zilnice de 200 U/kg corp. Pacienţii cărora
li se administrează doze de 100 U/kg corp sau mai mari trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru
a se observa dezvoltarea CID şi/sau ischemiei coronariene acute şi apariţia simptomelore altor
evenimente trombotice sau tromboembolice. Dozele mari de FEIBA trebuie administrate doar cât timp
este strict necesar – pentru oprirea unei hemoragii.
Dacă apar modificări semnificative clinic ale tensiunii arteriale sau frecvenţei pulsului, dificultăţi
respiratorii, tuse sau dureri la nivelul toracelui, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiate
măsurile diagnostice şi terapeutice corespunzătoare. Parametrii de laborator sugestivi pentru CID sunt:
scăderea fibrinogenului, scăderea numărului de trombocite şi/sau prezenţa produşilor de degradare ai
fibrinei/fibrinogenului (PDF). Alţi parametri pentru CID sunt timpul de trombină, timpul de
protrombină sau aPTT evident prelungite. Îîn cazul pacienţilor cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu
anticorpi inhibitori pentru factorii VIII, IX şi/sau XI dobândiţi, aPTT este prelungit din cauza afecţiunii
preexistente.
Există posibilitatea ca pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu inhibitori ai factorilor de
coagulare dobândiţi trataţi cu FEIBA să prezinte o tendinţă crescută de sângerare şi, în acelaşi timp, un
risc crescut de tromboză.
5
Teste de laborator şi eficacitate clinică
Testele in vitro, cum sunt aPTT, timpul de coagulare global (TC) şi trombelastogramele (TEG), ca
dovezi ale eficacităţii nu sunt corelate cu tabloul clinic. Ca urmare, încercările de a normaliza valorile
acestor teste prin creşterea dozei de FEIBA pot să nu aibă succes, fiind chiar contraindicate, din cauza
riscului posibil de a provoca CID prin supradozaj.
Semnificaţia numărului de trombocite
Dacă răspunsul la tratamentul cu FEIBA este inadecvat, se recomandă efectuarea unui test pentru
numărătoarea trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat
ca fiind necesar pentru eficacitatea FEIBA.
PRECAUŢII
Complicaţii trombotice şi tromboembolice
În următoarele situaţii, FEIBA se va administra numai dacă nu există o reacţie după tratamentul cu
concentrate adecvate de factor de coagulare sanguină, de exemplu în cazul unui titru foarte mare de
inhibitori în contextul unei hemoragii cu risc letal sau unui risc de sângerare (de pildă posttraumatic sau
postoperator):
- Coagulare intravasculară diseminată (CID): rezultatele testelor de laborator şi/sau simptomele
clinice
- Leziuni hepatice: din cauza clearance-ului întârziat al factorilor de coagulare activaţi, pacienţii
cu disfuncţie hepatică prezintă un risc crescut de dezvoltare a CID.
- Boală coronariană, tromboză acută şi/sau embolie.
Pacienţii trataţi cu FEIBA trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru a se observa dezvoltarea
CID, apariţia ischemiei coronariene acute şi a semnelor şi simptomelor altor evenimente trombotice sau
tromboembolice. La primele semne sau simptome ale unui eveniment tromboembolic, perfuzarea
trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice.
Răspunsul discordant la agenţii anti-inhibitori
Din cauza unor factori specifici fiecărui pacient, răspunsul la un medicament anti-inhibitor poate să
varieze, iar în cazul unei hemoragii, pacienţii care prezintă un răspuns insuficient la un medicament pot
să răspundă la un alt medicament. În cazul unui răspuns insuficient la un medicament anti-inhibitor,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt medicament.
Răspunsuri anamnestice
Administrarea de FEIBA la pacienţii cu inhibitori prezenţi poate duce la o creştere iniţială
„anamnestică” a titrurilor inhibitorilor. După administrarea continuă de FEIBA, titru de inhibitori poate
scădea în timp. Datele clinice şi din literatură sugerează că eficacitatea FEIBA nu este redusă.
Anticorpii de suprafaţă împotriva virusului hepatitei B şi interpretarea testului
După administrarea unor doze mari de FEIBA, creşterea tranzitorie a anticorpilor de suprafaţă împotriva
virusului hepatitei B transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice.
Copii şi adolescenţi
Raportările de caz şi datele limitate din studiile clinice sugerează că FEIBA poate fi utilizat la copii cu
vârsta sub 6 ani. Aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie adaptată la starea clinică a
copilului.
Utilizarea profilactică la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi
6
Din cauza rarităţii bolii, sunt disponibile numai date clinice limitate referitoare la profilaxia sângerărilor
la pacienţii cu hemofilie B (raportări de caz în literatură, n = 4, date clinice în studiul de profilaxie
090701, n = 1).
Transmiterea microorganismelor infecţioase
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din
sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de
plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru
inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament
preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor infecţioase
prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este valabil şi pentru
virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV,
precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV).
Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă
sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică).
Este recomandat ca, de fiecare dată când FEIBA este administrat unui pacient, numele şi numărul de
serie al medicamentului să fie înregistrate pentru a menţine o legătură între pacient şi seria
medicamentului.
Vaccinarea adecvată (pentru hepatita A şi B) trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi
regulat/repetat cu medicamente derivate din plasmă umană, inclusiv FEIBA.
Consideraţii legate de excipient
FEIBA 25 U/ml conţine aproximativ sodiu (calculat) 4 mg per ml; pentru forma de prezentare FEIBA
500 U se aproximează o cantitate de 80 mg de sodiu. Acest fapt trebuie luat în considerare la pacienţii
care urmează o dietă hiposodată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au desfăşurat studii adecvate şi bine controlate cu privire la utilizarea asociată sau secvenţială a
FEIBA cu factorul de coagulare VIIa recombinant sau cu medicamente antifibrinolitice. Trebuie luată în
considerare posibilitatea evenimentelor tromboembolice atunci când se utilizează concomitent, în timpul
tratamentului cu FEIBA, antifibrinolitice cu administrare sistemică, cum sunt acidul tranexamic şi
acidul aminocaproic. Prin urmare, nu trebuie utilizate medicamente antifibrinolitice timp de aproximativ
6 până la 12 ore după administrarea FEIBA.
În cazul utilizării concomitente cu rFVIIa nu poate fi exclusă o posibilă interacţiune
intermedicamentoasă, conform observaţiilor clinice şi datelor in vitro disponibile (aceasta putând avea
ca rezultat o reacţie adversă, de exemplu un eveniment tromboembolic).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea FEIBA la gravide sau la femeile care alăptează. Medicii
trebuie să ia în considerare potenţialele riscuri şi să prescrie FEIBA numai dacă este absolut necesar,
având în vedere că sarcina şi perioada de după naştere conferă un risc crescut de evenimente
tromboembolice şi anumite complicaţii ale sarcinii, asociate cu un risc crescut de CID.
Nu au fost efectuate studii experimentale cu FEIBA la animale privind toxicitate a asupra funcţiei de
reproducere, iar efectele FEIBA asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
FEIBA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem,
manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi o scădere marcată a tensiunii arteriale; aceste reacţii pot fi
severe şi pot fi sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc
circulator). Vezi şi pct. 4.4 Reacţii de hipersensibilitate.
Reacţiile adverse prezentate în această secţiune au fost raportate din supravegherea după punerea pe
piaţă, precum şi din 2 studii efectuate cu FEIBA pentru tratamentul episoadelor de sângerare la copii,
adolescenţi şi adulţi cu hemofilie A sau B şi inhibitori prezenţi ai factorilor VIII sau IX. De asemenea,
un studiu a inclus pacienţi cu hemofilie dobândită cu inhibitori de factor VIII prezenţi (2 din 49
pacienţi) Au fost adăugate reacţiile adverse dintr-un al treilea studiu, care a comparat tratamentul
profilactic cu tratamentul la nevoie.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând convenţia următoare:
foarte frecvente ≥ 1/10
frecvente ≥ 1/100 şi <1/10
mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100
rare ≥ 1/10000 şi <1/1000
foarte rare < 1/10000
cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile
Reacţii adverse
Aparate, sisteme şi
organe Termen preferat MedDRA (versiunea 17.0) Categoria de
frecvenţe*
Tulburări hematologice şi
limfatice Coagulare intravasculară diseminată (CID)
Creştere a titrului de inhibitori (răspuns anamnestic)a Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate c
Urticarie
Reacţie anafilactică Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos Parestezie
Hiperestezie
Accident vascular trombotic
Accident vascular embolic
Cefalee
c
Somnolenţă
Ameţeli
b
Disgeuzie Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace Infarct miocardic
Cu frecvenţă
necunoscută
8
Reacţii adverse
Aparate, sisteme şi
organe Termen preferat MedDRA (versiunea 17.0) Categoria de
frecvenţe*
Tahicardie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări vasculare Tromboză,
Tromboză venoasă
Tromboză arterială
Embolism (complicaţii tromboembolice)
Hipotensiune arterială
c
Hipertensiune arterială
Eritem facial Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Embolism pulmonar
Bronhospasm
Wheezing
Tuse
Dispnee Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături
Diaree
Disconfort abdominal
Greaţă Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Senzaţie de amorţeală a feţei
Angioedem
Urticarie
Prurit
Erupţii
c Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Durere la locul administrării
Stare generală de rău
Senzaţie de căldură
Frisoane
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
9
Reacţii adverse
Aparate, sisteme şi
organe Termen preferat MedDRA (versiunea 17.0) Categoria de
frecvenţe*
Febră cu valori mari
Durere toracică
Disconfort la nivelul pieptului Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice Scădere marcată a tensiunii arteriale
Anticorpi de suprafaţă împotriva virusului hepatitei B
pozitivi
c Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente * O estimare precisă a frecvenţei acestor reacţii adverse nu este posibilă din datele disponibile. a Creştere a titrului de inhibitori (răspuns anamnestic) [nu este PT MedDRA] reprezintă creşterea titrului
de inhibitori existenţi anterior, după administrarea de FEIBA. Vezi pct. 4.4.
b RAM raportată în studiile originale şi de profilaxie. Frecvenţa indicată este numai din studiul de
profilaxie.
c RAM raportată în studiul de profilaxie. Frecvenţa indicată numai din studiul de profilaxie
Reacţii de clasă
Alte simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate la medicamentele derivate din plasmă includ letargia şi
agitaţia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea FEIBA este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al FEIBA. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale
cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul AgenţieiNaţionalea Medicamentului şi a Dispozitivelor
Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Riscul evenimentelor trombotice şi tromboembolice (inclusiv CID, infarct miocardic, tromboză venoasă
şi embolism pulmonar) poate creşte în cazul administrării de doze mari de FEIBA. Unele dintre
evenimentele tromboembolice raportate au apărut la doze mai mari de 200 U/kg şi zi sau la pacienţi cu
alţi factori de risc pentru evenimente tromboembolice. Dacă se observă semnele sau simptomele unui
eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri
diagnostice şi terapeutice. Vezi pct. 4.4.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: factori ai coagulării sanguine, codul ATC: B02BD03.
Deşi FEIBA a fost dezvoltat la începutul anilor 1970 şi activitatea sa de scurt-circuitare a inhibitorilor
factorului VIII al coagulării a fost demonstrată atât in vitro, cât şi in vivo, modul său de acţiune este încă
subiect de dezbatere ştiinţifică. FEIBA, aşa cum este demonstrat prin testele imunoenzimatice, este
compus din zimogeni ai complexului protrombină, care au în acelaşi timp efect procoagulant
(protrombina FVII, FIX, FX), cât şi efect anticoagulant (proteina C), în cantităţi relativ egale exprimate
în unitatea arbitrară de potenţă FEIBA, dar conţinutul de enzime cu efect procoagulant este relativ
scăzut. Astfel, FEIBA conţine proenzime ale factorilor complexului de protrombină, dar numai cantităţi
10
foarte mici ale produşilor de activare, iar conţinutul de FVIIa este cel mai mare. [Turecek PL and
Schwarz HP. Chapter 4: Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity, in Production of Plasma Proteins for
Therapeutic Use, eds. Joseph Bertolini, Neil Goss, John Curling, Wiley 2013, ISBN: 978-0-470-92431-
0].
Lucrările ştiinţifice recente indică un rol al componentelor specifice ale complexului protrombinei
activate, al protrombinei (F II) şi al factorului X activat (FXa), în modul de acţiune al FEIBA. [Turecek
PL, Varadi K, Gritsch H, et al. Factor Xa and Prothrombin: Mechanism of Action of FEIBA. Vox Sang.
77: 72-79, 1999]
FEIBA controlează sângerarea prin inducerea şi facilitarea generării trombinei, un proces pentru care
formarea complexului protrombinază este crucial. Un număr de studii biochimice in vitro şi in vivo au
arătat că FXa şi protrombina joacă un rol major în activitatea FEIBA. Complexul protrombinază a fost
dovedit a fi un obiectiv major pentru FEIBA. În afară de protrombină şi FXa, FEIBA conţine alte
proteine ale complexului de protrombină, ce ar putea facilita, de asemenea, hemostaza la pacienţii cu
hemofilie cu inhibitori prezenţi.
Tratamentul pacienţilor cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi
Experienţa la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi este limitată, din cauza rarităţii
acestei afecţiuni. În timpul studiilor clinice, cCinci pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost
trataţi cu FEIBA la nevoie, profilactic sau în caz de intervenţii chirurgicale:
În cadrul unui studiu clinic prospectiv, deschis, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la pacienţi cu
hemofilie A sau B având titruri de inhibitori crescute persistente (090701, PROOF), 36 de pacienţi au
fost randomizaţi fie în grupul cu terapie profilactică cu durata de 12 luni ± 14 zile, fie în grupul cu
terapie la nevoie. Celor 17 pacienţi din braţul de tratament profilactic li s-a administrat FEIBA 85 ± 15
U/kg o dată la două zile şi cei 19 pacienţi din braţul cu terapie la nevoie au fost trataţi individual, în
funcţie de tratamentul stabilit de medic. Doi pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost trataţi
în braţul cu terapie la nevoie şi un pacient cu hemofilie B a fost tratat în braţul cu terapie profilactică.
RSA (rata de sângerări anuale) medie pentru toate tipurile de episoade hemoragice la pacienţii din braţul
cu terapie profilactică (RSA medie = 7,9) a fost mai mică decât cea a pacienţilor din braţul cu terapie la
nevoie (RSA medie = 28,7), rezultând o reducere cu 72,5% a valorilor RSA medii între cele două braţe.
În cadrul unui alt studiu finalizat, prospectiv, de supraveghere non-intervenţională, cu privire la
utilizarea perioperatorie a FEIBA (PASS-INT-003, SURF), s-au realizat în total 34 de intervenţii
chirurgicale la 23 de pacienţi. Majoritatea pacienţilor (18) au fost pacienţi cu hemofilie A congenitală cu
inhibitori prezenţi, doi au fost pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi şi trei au fost pacienţi cu
hemofilie A dobândită cu inhibitori prezenţi. Durata expunerii la FEIBA a variat între 1 şi 28 zile, cu o
medie de 9 zile şi o valoare mediană de 8 zile. Doza medie cumulată a fost de 88347 U, iar doza medie a
fost de 59000 U. Pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, cea mai îndelungată expunere la
FEIBA a fost de 21 de zile, iar doza maximă utilizată a fost de 7324 U.
În plus, sunt disponibile 36 de raportări pentru cazuri de utilizare a FEIBA pentru tratamentul şi
prevenirea episoadelor hemoragice la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi (la 24
de pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament la nevoie, la patru pacienţi cu
hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament profilactic şi la opt pacienţi cu hemofilie B
cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament în vederea unor intervenţii chirurgicale).
Există şi raportări izolate cu privire la utilizarea FEIBA în tratamentul pacienţilor cu inhibitori dobândiţi
pentru factorii X, XI şi XIII.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
11
Întrucât modul de acţiune al FEIBA este în continuare discutat, nu este posibilă formularea unui enunţ
concludent în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor de toxicitate acută efectuate la şoareci cu lipsă a factorului VIII, şoareci normali şi
şobolani, cu doze mai mari decât doza zilnică maximă recomandată la om (> 200 U FEIBA/kg corp), se
poate concluziona că reacţiile adverse la FEIBA sunt, în principal, rezultatul hipercoagulării induse de
proprietăţile farmacologice ale medicamentului.
Studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate la animalele sunt practic nefezabile, din cauza
interferenţei cu dezvoltarea de anticorpi la proteine heterologe.
Întrucât factorii de coagulare plasmatici umani nu sunt consideraţi a fi carcinogeni sau mutageni, nu
sunt considerate necesare studii experimentale la animale, mai ales la specii heterologe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere: Clorură de sodiu
Citrat de sodiu
Solvent: Apă purificată pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia solventului menţionat la pct.
6.6.
Similar tuturor medicamentelor pentru coagularea sângelui, eficacitatea şi toleranţa medicamentului pot
fi afectate prin amestecarea cu alte medicamente. Se recomandă spălarea accesului venos comun cu o
soluţie adecvată, de exemplu cu soluţie salină izotonă, înainte şi după administrarea de FEIBA.
Factorii de coagulare derivaţi din plasma umană pot fi adsorbiţi pe suprafeţele interioare ale unor tipuri
de dispozitive pentru injectare/perfuzare. În acest caz, ar putea determina eşecul terapiei. De aceea,
numai dispozitivele de perfuzare din plastic aprobate pot fi utilizate cu FEIBA.
6.3 Perioada de valabilitate
Doi ani.
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării s-a demonstrat a fi de 3 ore la temperatura camerei (până
la 25°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului
în care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană (condiţii aseptice controlate şi
validate). Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea
utilizatorului.
Medicamentul reconstituit nu trebuie păstrat la frigider.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi a peste 25°C. A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale
medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pulberea este furnizată într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (clasa hidrolitică tip II).
Solventul este furnizat într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (clasa hidrolitică tip I).
Flacoanele sunt închise cu un dop din cauciuc butilic.
FEIBA 25 U/ml este disponibil în următoarele forme de prezentare:
1 x 500 U
Ambalajul conţine fie
- 1 flacon cu 500 U FEIBA pulbere pentru soluţie perfuzabilă
- 1 flacon cu 20 ml de apă purificată pentru preparate injectabile
- 1 seringă de unică folosinţă
- 1 ac de unică folosinţă
- 1 branulă cu clemă
- 1 ac de filtrare
- 1 ac de transfer
- 1 ac de aerare
fie
- 1 flacon cu 500 U FEIBA pulbere pentru soluţie perfuzabilă
- 1 flacon cu 20 ml de apă purificată pentru preparate injectabile
- 1 BAXJECT II Hi-Flow
- 1 seringă de unică folosinţă
- 1 ac de unică folosinţă
- 1 branulă cu clemă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
FEIBA trebuie reconstituit exact înainte de administrare. Soluţia trebuie utilizată imediat (deoarece
medicamentul nu conţine conservanţi).
A se roti uşor, până la dizolvarea completă a pulberii. Se va asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat
complet; în caz contrar, mai puţine unităţi FEIBA vor trece prin filtrul dispozitivului.
După reconstituire, soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule materiale sau modificări de culoare.
Nu se vor utiliza soluţiile cu aspect tulbure sau care prezintă depozite.
Nu se vor reutiliza recipientele deschise.
A nu se utiliza medicamentul dacă sistemul său de barieră sterilă a fost compromis, dacă ambalajul a
fost deteriorat sau prezintă semne de deteriorare.
Pentru reconstituire, se utilizează numai apa purificată pentru
preparate injectabile şi dispozitivul de
reconstituire incluse în interiorul ambalajului. Dacă se utilizează alte dispozitive decât cele furnizate, se
va asigura faptul că se foloseşte un filtru adecvat, cu o dimensiune a porilor de cel puţin 149 µm.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
13
Reconstituirea pulberii pentru prepararea unei soluţii perfuzabile ce va fi administrată cu ac:
1. Se încălzeşte flaconul sigilat cu solvent (apă purificată pentru preparate injectabile) până la
temperatura camerei sau la cel mult +37°C dacă este necesar.
2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului cu solvent (Fig.
A) şi se dezinfectează dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane.
3. Se deschide prin rotire capacul de protecţie de la un capăt al acului de transfer inclus în
ambalaj, se îndepărtează capacul şi se introduce acul prin dopul din cauciuc al flaconului cu
solvent (Fig. B şi C).
4. Se îndepărtează capacul de protecţie de la celălalt capăt al acului de transfer, cu grijă,
pentru a nu atinge capătul expus!
5. Se răstoarnă flaconul cu solvent şi se introduce capătul liber al acului de transfer prin dopul
din cauciuc al flaconului cu pulbere (Fig. D). Solventul va pătrunde în flaconul cu pulbere
datorită vacuum-ului.
6. Se deconectează cele două flacoane prin îndepărtarea acului de transfer de la nivelul
flaconului cu pulbere (Fig. E) Se roteşte uşor flaconul cu pulbere, pentru a accelera
dizolvarea.
7. După reconstituirea completă a pulberii, se introduce acul de aerisire inclus (Fig. F) şi
astfel spuma va dispărea. Se îndepărtează acul de aerisire.
Perfuzare:
1. Se deschide prin rotire un capăt al capacului de protecţie al acului de filtrare inclus în
ambalaj, se îndepărtează şi se fixează acul la seringa sterilă de unică folosinţă. Se extrage
soluţia în seringă (Fig G).
2. Se deconectează acul de filtrare de la seringă şi se administrează intravenos lent soluţia,
prin intermediul setului de perfuzare inclus în ambalaj (sau cu acul inclus de unică
folosinţă).
Fig. A Fig. B Fig. C Fig. D Fig. E Fig. F Fig. G
Reconstituirea pulberii pentru prepararea unei soluţii perfuzabile ce va fi administrată cu
BaxJect ii Hi-Flow:
1. Se încălzeşte flaconul sigilat cu solvent (apă purificată pentru preparate injectabile) până la
temperatura camerei (15°C şi 25°C), utilizând de exemplu o baie de apă, timp de câteva
minute (maxim 37°C).
2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului de solvent şi se
dezinfectează dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane. Se aşeează flacoanele pe o
suprafaţă plană.
14
3. Se deschide ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow desprinzând folia protectoare,
fără a atinge conţinutul ambalajului (Fig. a). Nu se scoate în acest moment sistemul de
transfer din ambalaj.
4. Se întoarce ambalajul şi se introduce pinul din plastic transparent prin dopul din cauciuc al
flaconului cu solvent (Fig. b). Acum se îndepărtează ambalajul dispozitivului BAXJECT II
Hi-Flow (Fig. c). Nu se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului
BAXJECT II Hi-Flow.
5. Acum se roteşte sistemul alcătuit din dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi flaconul cu
solvent, astfel încât flaconul cu solvent să se afle deasupra. Se apasă pinul violet al
dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow prin dopul flaconului cu FEIBA. Solventul este tras în
flaconul cu FEIBA prin intermediul vacuum-ului (Fig. d).
6. Se roteşte cu grijă până când pulberea este dizolvată, dar fără a agita întregul sistem. Se va
asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat complet, deoarece substanţa activă poate fi reţinută în
filtrul sistemului.
Fig. a Fig. b Fig. c
Perfuzare
1) Se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow. Se
conectează fix seringa la BAXJECT II Hi-Flow. A NU SE INTRODUCE AER ÎN SERINGĂ.
(Fig. e). Pentru a asigura o conexiune strânsă între seringă şi dispozitivul BAXJECT II Hi-
Flow este recomandată ferm utilizarea unei seringi tip luer lock (atunci când se montează, se
roteşte seringa în sens orar, până la poziţia de oprire).
2) Se răstoarnă sistemul, astfel încât flaconul cu pulbere dizolvată să fie deasupra. Se extrage
medicamentul dizolvat în seringă trăgând pistonul înapoi ÎNCET şi se va asigura faptul că se
păstrează o conexiune strânsă între dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi seringă pe parcursul
procesului de extragere (Fig. f).
3) Se deconectează seringa.
4) Dacă medicamentul formează o spumă în seringă, se aşteaptă până când aceasta dispare.
Soluţia se administrează intravenos lent , prin intermediul setului de perfuzare inclus în
ambalaj (sau cu acul de unică folosinţă).
15
Fig. d Fig. e Fig. f
A nu se depăşi o viteză de perfuzie de 2 U FEIBA/kg greutate corporală pe minut.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67
A-1221 Viena
Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8463/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FEIBA 25 U/ml pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII
1 ml conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 25 U*.
1 flacon FEIBA 25 U/ml conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 500 U în 200 –
600 mg proteină plasmatică umană.
FEIBA conţine şi factorii II, IX şi X, mai ales sub formă neactivată, precum şi factorul VII în formă
activată. Antigenul coagulant al factorului VIII (F VIII C:Ag) este prezent într-o concentraţie de până la
0,1 U/1 U FEIBA. Factorii sistemului kalikreină-kinină sunt absenţi sau sunt prezenţi numai sub formă
de urme fine.
* 1 unitate FEIBA scurtează timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) al plasmei cu inhibitori de factor
VIII cu 50% din valoarea unei plasme de referinţă (valoarea nulă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere albă, alb-închis sau verde pal. Valoarea pH-ului soluţiei reconstituite este între 6,8 şi 7,6.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi.
- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, dacă nu există alt
tratament specific disponibil (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii fără hemofilie, cu anticorpi inhibitori de factor VIII
dobândiţi.
- Profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi, care au avut în
antecedente o hemoragie masivă sau care prezintă risc crescut pentru hemoragie masivă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de
coagulare.
2
Doze
Dozele şi durata tratamentului depind de severitatea tulburării de hemostază, de localizarea şi amploarea
hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
Dozele şi frecvenţa administrării trebuie întotdeauna ghidate de eficacitatea clinică, pentru fiecare caz în
parte.
Ca schemă terapeutică generală, se recomandă o doză de 50 – 100 U FEIBA/kg corp; cu toate acestea,
nu trebuie depăşită doza unică de 100 U/kg corp şi doza zilnică maximă de 200 U/kg corp, cu excepţia
cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari. Vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
Experienţa la copii cu vârsta sub 6 ani este limitată; aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie
adaptată la starea clinică a copilului.
1) Hemoragie spontană
Hemoragie în articulaţii, muşchi sau în ţesuturile moi
Pentru hemoragiile uşoare până la moderate se recomandă o doză de 50 – 75 U/kg corp, la interval de 12
ore. Tratamentul trebuie continuat până când apar semne clare de ameliorare clinică, de exemplu
reducerea durerii, reducerea tumefacţiei sau creşterea mobilităţii articulaţiilor.
Pentru hemoragii musculare şi în ţesuturile moi severe, de exemplu hemoragia retroperitoneală, se
recomandă o doză de 100 U/kg corp, la interval de 12 ore.
Hemoragii la nivelul mucoaselor
Se recomandă o doză de 50 U/kg corp, la interval de 6 ore, cu monitorizarea atentă a pacientului
(control vizual al hemoragiei, măsurarea repetată a hematocritului). Dacă hemoragia nu se opreşte, doza
poate fi crescută la 100 U/kg corp, având grijă să nu se depăşească doza zilnică de
200 U/kg corp.
Alte hemoragii severe
În hemoragiile severe, cum este sângerarea la nivelul SNC, se recomandă o doză de 100 U/kg corp, la
interval de 12 ore. În cazuri individuale, FEIBA poate fi administrat la interval de 6 ore, până ce se
obţine o ameliorare clinică evidentă. (A nu se depăşi doza maximă zilnică de 200 U/kg corp!)
2) Intervenţie chirurgicală
În intervenţiile chirurgicale, se poate administra preoperator o doză iniţială de 100 U/kg corp, urmată de
o doză de 50 – 100 U/kg corp, la interval de 6 – 12 ore. Ca doză de întreţinere postoperator, se poate
administra o doză de 50 – 100 U/kg corp, la interval de 6 – 12 ore; dozele, intervalul de administrare şi
durata tratamentului peri şi postoperator sunt influenţate de tipul intervenţiei chirurgicale, de starea
generală a pacientului şi de eficacitatea clinică în fiecare caz în parte. (A nu se depăşi doza maximă
zilnică de 200 U/kg corp!)
3) Profilaxia la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi
Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori şi hemoragii frecvente
după o inducţie de toleranţă imună eşuată (ITI) sau atunci când ITI nu este luată în considerare:
o doză de 70 – 100 U/kg corp administrată o zi da, o zi nu. Dacă este necesar, doza poate fi crescută
până la 100 U/kg corp pe zi, sau poate fi scăzută treptat.
Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori în timpul unei inducţii de
toleranţă imună (ITI):
3
FEIBA poate fi administrat concomitent cu concentrate de factor VIII, în doze de 50 – 100 U/kg corp,
de două ori pe zi, până ce titrul de anticorpi inhibitori ai factorului VIII a fost redus la < 2 U. B.*
1 Unitate Bethesda este definită drept acea cantitate de anticorp care inhibă 50% din activitatea factorului VIII din
plasmă, după incubare timp de 2 ore la 37°C.
4) Utilizarea FEIBA la grupe speciale de pacienţi
Vezi pct. 5.1 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX.
În asociere cu concentratul de factor VIII, FEIBA a fost utilizat şi în tratamentul de lungă durată pentru
obţinerea unei eliminări complete şi definitive a inhibitorilor de factor VIII.
Monitorizare
În cazul unui răspuns inadecvat la tratamentul cu acest medicament, se recomandă numărătoarea
trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat ca fiind
necesar pentru eficacitatea medicamentului.
Din cauza mecanismului complex de acţiune, nu este disponibilă o monitorizare directă a substanţelor
active.Testele de coagulare, cum sunt timpul de coagulare global (TC), trombelastograma (TEG,
valoarea r) şi aPTT, evidenţiază de regulă doar o reducere minoră şi nu sunt neapărat corelate cu
eficacitatea clinică. Pentru acest motiv, aceste teste au doar o valoare foarte limitată în monitorizarea
terapiei cu FEIBA. Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
A se reconstitui medicamentul aşa cum este prezentat la pct. 6.6 şi a se perfuza lent intravenos. Nu
trebuie să se depăşească o viteză de perfuzare de 2 U/kg corp şi minut.
4.3 Contraindicaţii
FEIBA nu trebuie administrat în următoarele situaţii, dacă există alternative terapeutice la FEIBA:
- Hipersensibilitate la medicament sau la oricare dintre componentele acestuia.
- Coagulare intravasculară diseminată (CID).
- Tromboză acută sau embolism (inclusiv infarct miocardic).
Vezi pct. 4.4.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.
AVERTISMENT:
Reacţii de hipersensibilitate
FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem,
manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi hipotensiune arterială; aceste reacţii pot fi severe şi pot fi
sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc circulator). De
asemenea, au fost raportate şi alte reacţii la perfuzie, cum sunt frisoane, febră cu valori mari şi
hipertensiune arterială.
Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu
eritem, erupţii cutanate, urticarie generalizată, prurit, dificultăţi la respiraţie/dispnee, senzaţie de
constricţie toracică, stare generală de indispoziţie, ameţeală şi scădere marcată tensiunii arteriale până la
şocul alergic.
La primul semn sau simptom al unei reacţii la perfuzie/reacţii de hipersensibilitate, administrarea
FEIBA trebuie oprită şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător.
4
Când se ia în considerare reexpunerea la FEIBA a pacienţilor cu hipersensibilitate suspectată la
medicament sau la oricare dintre componentele acestuia, se vor pune în balanţă cu atenţie beneficiile
estimate şi riscurile reexpunerii, ţinând cont de tipul cunoscut sau suspectat de hipersensibilitate a
pacientului (alergic sau nonalergic), inclusiv potenţialele măsuri terapeutice şi/sau terapii de prevenire
sau administrarea unor substanţe terapeutice alternative.
Evenimente trombotice şi tromboembolice
În timpul tratamentului cu FEIBA au avut loc evenimente trombotice şi tromboembolice, inclusiv
coagulare intravasculară diseminată (CID), tromboză venoasă, embolism pulmonar, infarct miocardic şi
accident vascular cerebral.
Unele dintre aceste evenimente au apărut la doze mai mari de 200 U/kg/zi sau la pacienţii cu alţi factori
de risc pentru evenimente tromboembolice (incluzând CID, boală aterosclerotică avansată, leziuni de
strivire sau septicemie). Tratamentul concomitent cu factor VIIa recombinant este posibil să crească
riscul de dezvoltare a unui eveniment tromboembolic. Riscul reacţiilor trombotice şi tromboembolice
poate fi crescut în cazul utilizării de doze mari de FEIBA.
La pacienţii cu hemofilie congenitală sau dobândită trebuie luată întotdeauna în considerare posibila
prezenţă a acestor factori de risc.
La pacienţii cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice, FEIBA trebuie utilizat cu atenţie
deosebită şi numai în cazul în care nu există alternative terapeutice,. Aceste categorii de pacienţi includ,
dar nu sunt limitate la, pacienţi cu antecedente de boală coronariană, boli hepatice, CID, tromboză
arterială sau venoasă, imobilizare post-operatorie, pacienţii vârstnici şi nou-născuţi.
Dacă se observă semnele sau simptomele unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită
imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice.
Nu trebuie depăşită o doză unică de 100 U/kg corp şi o doză zilnică de 200 U/kg corp, cu excepţia
cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari. Atunci când
se utilizează pentru oprirea unei hemoragii, medicamentul trebuie administrat doar cât timp este absolut
necesar pentru atingerea obiectivului terapeutic.
Monitorizarea terapiei
Nu trebuie depăşite dozele uniceă de 100 U/kg corp şi dozele zilnice de 200 U/kg corp. Pacienţii cărora
li se administrează doze de 100 U/kg corp sau mai mari trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru
a se observa dezvoltarea CID şi/sau ischemiei coronariene acute şi apariţia simptomelore altor
evenimente trombotice sau tromboembolice. Dozele mari de FEIBA trebuie administrate doar cât timp
este strict necesar – pentru oprirea unei hemoragii.
Dacă apar modificări semnificative clinic ale tensiunii arteriale sau frecvenţei pulsului, dificultăţi
respiratorii, tuse sau dureri la nivelul toracelui, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiate
măsurile diagnostice şi terapeutice corespunzătoare. Parametrii de laborator sugestivi pentru CID sunt:
scăderea fibrinogenului, scăderea numărului de trombocite şi/sau prezenţa produşilor de degradare ai
fibrinei/fibrinogenului (PDF). Alţi parametri pentru CID sunt timpul de trombină, timpul de
protrombină sau aPTT evident prelungite. Îîn cazul pacienţilor cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu
anticorpi inhibitori pentru factorii VIII, IX şi/sau XI dobândiţi, aPTT este prelungit din cauza afecţiunii
preexistente.
Există posibilitatea ca pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu inhibitori ai factorilor de
coagulare dobândiţi trataţi cu FEIBA să prezinte o tendinţă crescută de sângerare şi, în acelaşi timp, un
risc crescut de tromboză.
5
Teste de laborator şi eficacitate clinică
Testele in vitro, cum sunt aPTT, timpul de coagulare global (TC) şi trombelastogramele (TEG), ca
dovezi ale eficacităţii nu sunt corelate cu tabloul clinic. Ca urmare, încercările de a normaliza valorile
acestor teste prin creşterea dozei de FEIBA pot să nu aibă succes, fiind chiar contraindicate, din cauza
riscului posibil de a provoca CID prin supradozaj.
Semnificaţia numărului de trombocite
Dacă răspunsul la tratamentul cu FEIBA este inadecvat, se recomandă efectuarea unui test pentru
numărătoarea trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat
ca fiind necesar pentru eficacitatea FEIBA.
PRECAUŢII
Complicaţii trombotice şi tromboembolice
În următoarele situaţii, FEIBA se va administra numai dacă nu există o reacţie după tratamentul cu
concentrate adecvate de factor de coagulare sanguină, de exemplu în cazul unui titru foarte mare de
inhibitori în contextul unei hemoragii cu risc letal sau unui risc de sângerare (de pildă posttraumatic sau
postoperator):
- Coagulare intravasculară diseminată (CID): rezultatele testelor de laborator şi/sau simptomele
clinice
- Leziuni hepatice: din cauza clearance-ului întârziat al factorilor de coagulare activaţi, pacienţii
cu disfuncţie hepatică prezintă un risc crescut de dezvoltare a CID.
- Boală coronariană, tromboză acută şi/sau embolie.
Pacienţii trataţi cu FEIBA trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru a se observa dezvoltarea
CID, apariţia ischemiei coronariene acute şi a semnelor şi simptomelor altor evenimente trombotice sau
tromboembolice. La primele semne sau simptome ale unui eveniment tromboembolic, perfuzarea
trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice.
Răspunsul discordant la agenţii anti-inhibitori
Din cauza unor factori specifici fiecărui pacient, răspunsul la un medicament anti-inhibitor poate să
varieze, iar în cazul unei hemoragii, pacienţii care prezintă un răspuns insuficient la un medicament pot
să răspundă la un alt medicament. În cazul unui răspuns insuficient la un medicament anti-inhibitor,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt medicament.
Răspunsuri anamnestice
Administrarea de FEIBA la pacienţii cu inhibitori prezenţi poate duce la o creştere iniţială
„anamnestică” a titrurilor inhibitorilor. După administrarea continuă de FEIBA, titru de inhibitori poate
scădea în timp. Datele clinice şi din literatură sugerează că eficacitatea FEIBA nu este redusă.
Anticorpii de suprafaţă împotriva virusului hepatitei B şi interpretarea testului
După administrarea unor doze mari de FEIBA, creşterea tranzitorie a anticorpilor de suprafaţă împotriva
virusului hepatitei B transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice.
Copii şi adolescenţi
Raportările de caz şi datele limitate din studiile clinice sugerează că FEIBA poate fi utilizat la copii cu
vârsta sub 6 ani. Aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie adaptată la starea clinică a
copilului.
Utilizarea profilactică la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi
6
Din cauza rarităţii bolii, sunt disponibile numai date clinice limitate referitoare la profilaxia sângerărilor
la pacienţii cu hemofilie B (raportări de caz în literatură, n = 4, date clinice în studiul de profilaxie
090701, n = 1).
Transmiterea microorganismelor infecţioase
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din
sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de
plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru
inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament
preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor infecţioase
prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este valabil şi pentru
virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV,
precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV).
Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă
sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică).
Este recomandat ca, de fiecare dată când FEIBA este administrat unui pacient, numele şi numărul de
serie al medicamentului să fie înregistrate pentru a menţine o legătură între pacient şi seria
medicamentului.
Vaccinarea adecvată (pentru hepatita A şi B) trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi
regulat/repetat cu medicamente derivate din plasmă umană, inclusiv FEIBA.
Consideraţii legate de excipient
FEIBA 25 U/ml conţine aproximativ sodiu (calculat) 4 mg per ml; pentru forma de prezentare FEIBA
500 U se aproximează o cantitate de 80 mg de sodiu. Acest fapt trebuie luat în considerare la pacienţii
care urmează o dietă hiposodată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au desfăşurat studii adecvate şi bine controlate cu privire la utilizarea asociată sau secvenţială a
FEIBA cu factorul de coagulare VIIa recombinant sau cu medicamente antifibrinolitice. Trebuie luată în
considerare posibilitatea evenimentelor tromboembolice atunci când se utilizează concomitent, în timpul
tratamentului cu FEIBA, antifibrinolitice cu administrare sistemică, cum sunt acidul tranexamic şi
acidul aminocaproic. Prin urmare, nu trebuie utilizate medicamente antifibrinolitice timp de aproximativ
6 până la 12 ore după administrarea FEIBA.
În cazul utilizării concomitente cu rFVIIa nu poate fi exclusă o posibilă interacţiune
intermedicamentoasă, conform observaţiilor clinice şi datelor in vitro disponibile (aceasta putând avea
ca rezultat o reacţie adversă, de exemplu un eveniment tromboembolic).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea FEIBA la gravide sau la femeile care alăptează. Medicii
trebuie să ia în considerare potenţialele riscuri şi să prescrie FEIBA numai dacă este absolut necesar,
având în vedere că sarcina şi perioada de după naştere conferă un risc crescut de evenimente
tromboembolice şi anumite complicaţii ale sarcinii, asociate cu un risc crescut de CID.
Nu au fost efectuate studii experimentale cu FEIBA la animale privind toxicitate a asupra funcţiei de
reproducere, iar efectele FEIBA asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
7
FEIBA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem,
manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi o scădere marcată a tensiunii arteriale; aceste reacţii pot fi
severe şi pot fi sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc
circulator). Vezi şi pct. 4.4 Reacţii de hipersensibilitate.
Reacţiile adverse prezentate în această secţiune au fost raportate din supravegherea după punerea pe
piaţă, precum şi din 2 studii efectuate cu FEIBA pentru tratamentul episoadelor de sângerare la copii,
adolescenţi şi adulţi cu hemofilie A sau B şi inhibitori prezenţi ai factorilor VIII sau IX. De asemenea,
un studiu a inclus pacienţi cu hemofilie dobândită cu inhibitori de factor VIII prezenţi (2 din 49
pacienţi) Au fost adăugate reacţiile adverse dintr-un al treilea studiu, care a comparat tratamentul
profilactic cu tratamentul la nevoie.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând convenţia următoare:
foarte frecvente ≥ 1/10
frecvente ≥ 1/100 şi <1/10
mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100
rare ≥ 1/10000 şi <1/1000
foarte rare < 1/10000
cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile
Reacţii adverse
Aparate, sisteme şi
organe Termen preferat MedDRA (versiunea 17.0) Categoria de
frecvenţe*
Tulburări hematologice şi
limfatice Coagulare intravasculară diseminată (CID)
Creştere a titrului de inhibitori (răspuns anamnestic)a Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate c
Urticarie
Reacţie anafilactică Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos Parestezie
Hiperestezie
Accident vascular trombotic
Accident vascular embolic
Cefalee
c
Somnolenţă
Ameţeli
b
Disgeuzie Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace Infarct miocardic
Cu frecvenţă
necunoscută
8
Reacţii adverse
Aparate, sisteme şi
organe Termen preferat MedDRA (versiunea 17.0) Categoria de
frecvenţe*
Tahicardie Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări vasculare Tromboză,
Tromboză venoasă
Tromboză arterială
Embolism (complicaţii tromboembolice)
Hipotensiune arterială
c
Hipertensiune arterială
Eritem facial Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Embolism pulmonar
Bronhospasm
Wheezing
Tuse
Dispnee Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale Vărsături
Diaree
Disconfort abdominal
Greaţă Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Senzaţie de amorţeală a feţei
Angioedem
Urticarie
Prurit
Erupţii
c Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Durere la locul administrării
Stare generală de rău
Senzaţie de căldură
Frisoane
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
9
Reacţii adverse
Aparate, sisteme şi
organe Termen preferat MedDRA (versiunea 17.0) Categoria de
frecvenţe*
Febră cu valori mari
Durere toracică
Disconfort la nivelul pieptului Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice Scădere marcată a tensiunii arteriale
Anticorpi de suprafaţă împotriva virusului hepatitei B
pozitivi
c Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvente * O estimare precisă a frecvenţei acestor reacţii adverse nu este posibilă din datele disponibile. a Creştere a titrului de inhibitori (răspuns anamnestic) [nu este PT MedDRA] reprezintă creşterea titrului
de inhibitori existenţi anterior, după administrarea de FEIBA. Vezi pct. 4.4.
b RAM raportată în studiile originale şi de profilaxie. Frecvenţa indicată este numai din studiul de
profilaxie.
c RAM raportată în studiul de profilaxie. Frecvenţa indicată numai din studiul de profilaxie
Reacţii de clasă
Alte simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate la medicamentele derivate din plasmă includ letargia şi
agitaţia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea FEIBA este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al FEIBA. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale
cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul AgenţieiNaţionalea Medicamentului şi a Dispozitivelor
Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Riscul evenimentelor trombotice şi tromboembolice (inclusiv CID, infarct miocardic, tromboză venoasă
şi embolism pulmonar) poate creşte în cazul administrării de doze mari de FEIBA. Unele dintre
evenimentele tromboembolice raportate au apărut la doze mai mari de 200 U/kg şi zi sau la pacienţi cu
alţi factori de risc pentru evenimente tromboembolice. Dacă se observă semnele sau simptomele unui
eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri
diagnostice şi terapeutice. Vezi pct. 4.4.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: factori ai coagulării sanguine, codul ATC: B02BD03.
Deşi FEIBA a fost dezvoltat la începutul anilor 1970 şi activitatea sa de scurt-circuitare a inhibitorilor
factorului VIII al coagulării a fost demonstrată atât in vitro, cât şi in vivo, modul său de acţiune este încă
subiect de dezbatere ştiinţifică. FEIBA, aşa cum este demonstrat prin testele imunoenzimatice, este
compus din zimogeni ai complexului protrombină, care au în acelaşi timp efect procoagulant
(protrombina FVII, FIX, FX), cât şi efect anticoagulant (proteina C), în cantităţi relativ egale exprimate
în unitatea arbitrară de potenţă FEIBA, dar conţinutul de enzime cu efect procoagulant este relativ
scăzut. Astfel, FEIBA conţine proenzime ale factorilor complexului de protrombină, dar numai cantităţi
10
foarte mici ale produşilor de activare, iar conţinutul de FVIIa este cel mai mare. [Turecek PL and
Schwarz HP. Chapter 4: Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity, in Production of Plasma Proteins for
Therapeutic Use, eds. Joseph Bertolini, Neil Goss, John Curling, Wiley 2013, ISBN: 978-0-470-92431-
0].
Lucrările ştiinţifice recente indică un rol al componentelor specifice ale complexului protrombinei
activate, al protrombinei (F II) şi al factorului X activat (FXa), în modul de acţiune al FEIBA. [Turecek
PL, Varadi K, Gritsch H, et al. Factor Xa and Prothrombin: Mechanism of Action of FEIBA. Vox Sang.
77: 72-79, 1999]
FEIBA controlează sângerarea prin inducerea şi facilitarea generării trombinei, un proces pentru care
formarea complexului protrombinază este crucial. Un număr de studii biochimice in vitro şi in vivo au
arătat că FXa şi protrombina joacă un rol major în activitatea FEIBA. Complexul protrombinază a fost
dovedit a fi un obiectiv major pentru FEIBA. În afară de protrombină şi FXa, FEIBA conţine alte
proteine ale complexului de protrombină, ce ar putea facilita, de asemenea, hemostaza la pacienţii cu
hemofilie cu inhibitori prezenţi.
Tratamentul pacienţilor cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi
Experienţa la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi este limitată, din cauza rarităţii
acestei afecţiuni. În timpul studiilor clinice, cCinci pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost
trataţi cu FEIBA la nevoie, profilactic sau în caz de intervenţii chirurgicale:
În cadrul unui studiu clinic prospectiv, deschis, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la pacienţi cu
hemofilie A sau B având titruri de inhibitori crescute persistente (090701, PROOF), 36 de pacienţi au
fost randomizaţi fie în grupul cu terapie profilactică cu durata de 12 luni ± 14 zile, fie în grupul cu
terapie la nevoie. Celor 17 pacienţi din braţul de tratament profilactic li s-a administrat FEIBA 85 ± 15
U/kg o dată la două zile şi cei 19 pacienţi din braţul cu terapie la nevoie au fost trataţi individual, în
funcţie de tratamentul stabilit de medic. Doi pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost trataţi
în braţul cu terapie la nevoie şi un pacient cu hemofilie B a fost tratat în braţul cu terapie profilactică.
RSA (rata de sângerări anuale) medie pentru toate tipurile de episoade hemoragice la pacienţii din braţul
cu terapie profilactică (RSA medie = 7,9) a fost mai mică decât cea a pacienţilor din braţul cu terapie la
nevoie (RSA medie = 28,7), rezultând o reducere cu 72,5% a valorilor RSA medii între cele două braţe.
În cadrul unui alt studiu finalizat, prospectiv, de supraveghere non-intervenţională, cu privire la
utilizarea perioperatorie a FEIBA (PASS-INT-003, SURF), s-au realizat în total 34 de intervenţii
chirurgicale la 23 de pacienţi. Majoritatea pacienţilor (18) au fost pacienţi cu hemofilie A congenitală cu
inhibitori prezenţi, doi au fost pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi şi trei au fost pacienţi cu
hemofilie A dobândită cu inhibitori prezenţi. Durata expunerii la FEIBA a variat între 1 şi 28 zile, cu o
medie de 9 zile şi o valoare mediană de 8 zile. Doza medie cumulată a fost de 88347 U, iar doza medie a
fost de 59000 U. Pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, cea mai îndelungată expunere la
FEIBA a fost de 21 de zile, iar doza maximă utilizată a fost de 7324 U.
În plus, sunt disponibile 36 de raportări pentru cazuri de utilizare a FEIBA pentru tratamentul şi
prevenirea episoadelor hemoragice la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi (la 24
de pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament la nevoie, la patru pacienţi cu
hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament profilactic şi la opt pacienţi cu hemofilie B
cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament în vederea unor intervenţii chirurgicale).
Există şi raportări izolate cu privire la utilizarea FEIBA în tratamentul pacienţilor cu inhibitori dobândiţi
pentru factorii X, XI şi XIII.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
11
Întrucât modul de acţiune al FEIBA este în continuare discutat, nu este posibilă formularea unui enunţ
concludent în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor de toxicitate acută efectuate la şoareci cu lipsă a factorului VIII, şoareci normali şi
şobolani, cu doze mai mari decât doza zilnică maximă recomandată la om (> 200 U FEIBA/kg corp), se
poate concluziona că reacţiile adverse la FEIBA sunt, în principal, rezultatul hipercoagulării induse de
proprietăţile farmacologice ale medicamentului.
Studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate la animalele sunt practic nefezabile, din cauza
interferenţei cu dezvoltarea de anticorpi la proteine heterologe.
Întrucât factorii de coagulare plasmatici umani nu sunt consideraţi a fi carcinogeni sau mutageni, nu
sunt considerate necesare studii experimentale la animale, mai ales la specii heterologe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere: Clorură de sodiu
Citrat de sodiu
Solvent: Apă purificată pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia solventului menţionat la pct.
6.6.
Similar tuturor medicamentelor pentru coagularea sângelui, eficacitatea şi toleranţa medicamentului pot
fi afectate prin amestecarea cu alte medicamente. Se recomandă spălarea accesului venos comun cu o
soluţie adecvată, de exemplu cu soluţie salină izotonă, înainte şi după administrarea de FEIBA.
Factorii de coagulare derivaţi din plasma umană pot fi adsorbiţi pe suprafeţele interioare ale unor tipuri
de dispozitive pentru injectare/perfuzare. În acest caz, ar putea determina eşecul terapiei. De aceea,
numai dispozitivele de perfuzare din plastic aprobate pot fi utilizate cu FEIBA.
6.3 Perioada de valabilitate
Doi ani.
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării s-a demonstrat a fi de 3 ore la temperatura camerei (până
la 25°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului
în care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană (condiţii aseptice controlate şi
validate). Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea
utilizatorului.
Medicamentul reconstituit nu trebuie păstrat la frigider.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi a peste 25°C. A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale
medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pulberea este furnizată într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (clasa hidrolitică tip II).
Solventul este furnizat într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (clasa hidrolitică tip I).
Flacoanele sunt închise cu un dop din cauciuc butilic.
FEIBA 25 U/ml este disponibil în următoarele forme de prezentare:
1 x 500 U
Ambalajul conţine fie
- 1 flacon cu 500 U FEIBA pulbere pentru soluţie perfuzabilă
- 1 flacon cu 20 ml de apă purificată pentru preparate injectabile
- 1 seringă de unică folosinţă
- 1 ac de unică folosinţă
- 1 branulă cu clemă
- 1 ac de filtrare
- 1 ac de transfer
- 1 ac de aerare
fie
- 1 flacon cu 500 U FEIBA pulbere pentru soluţie perfuzabilă
- 1 flacon cu 20 ml de apă purificată pentru preparate injectabile
- 1 BAXJECT II Hi-Flow
- 1 seringă de unică folosinţă
- 1 ac de unică folosinţă
- 1 branulă cu clemă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
FEIBA trebuie reconstituit exact înainte de administrare. Soluţia trebuie utilizată imediat (deoarece
medicamentul nu conţine conservanţi).
A se roti uşor, până la dizolvarea completă a pulberii. Se va asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat
complet; în caz contrar, mai puţine unităţi FEIBA vor trece prin filtrul dispozitivului.
După reconstituire, soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule materiale sau modificări de culoare.
Nu se vor utiliza soluţiile cu aspect tulbure sau care prezintă depozite.
Nu se vor reutiliza recipientele deschise.
A nu se utiliza medicamentul dacă sistemul său de barieră sterilă a fost compromis, dacă ambalajul a
fost deteriorat sau prezintă semne de deteriorare.
Pentru reconstituire, se utilizează numai apa purificată pentru
preparate injectabile şi dispozitivul de
reconstituire incluse în interiorul ambalajului. Dacă se utilizează alte dispozitive decât cele furnizate, se
va asigura faptul că se foloseşte un filtru adecvat, cu o dimensiune a porilor de cel puţin 149 µm.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
13
Reconstituirea pulberii pentru prepararea unei soluţii perfuzabile ce va fi administrată cu ac:
1. Se încălzeşte flaconul sigilat cu solvent (apă purificată pentru preparate injectabile) până la
temperatura camerei sau la cel mult +37°C dacă este necesar.
2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului cu solvent (Fig.
A) şi se dezinfectează dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane.
3. Se deschide prin rotire capacul de protecţie de la un capăt al acului de transfer inclus în
ambalaj, se îndepărtează capacul şi se introduce acul prin dopul din cauciuc al flaconului cu
solvent (Fig. B şi C).
4. Se îndepărtează capacul de protecţie de la celălalt capăt al acului de transfer, cu grijă,
pentru a nu atinge capătul expus!
5. Se răstoarnă flaconul cu solvent şi se introduce capătul liber al acului de transfer prin dopul
din cauciuc al flaconului cu pulbere (Fig. D). Solventul va pătrunde în flaconul cu pulbere
datorită vacuum-ului.
6. Se deconectează cele două flacoane prin îndepărtarea acului de transfer de la nivelul
flaconului cu pulbere (Fig. E) Se roteşte uşor flaconul cu pulbere, pentru a accelera
dizolvarea.
7. După reconstituirea completă a pulberii, se introduce acul de aerisire inclus (Fig. F) şi
astfel spuma va dispărea. Se îndepărtează acul de aerisire.
Perfuzare:
1. Se deschide prin rotire un capăt al capacului de protecţie al acului de filtrare inclus în
ambalaj, se îndepărtează şi se fixează acul la seringa sterilă de unică folosinţă. Se extrage
soluţia în seringă (Fig G).
2. Se deconectează acul de filtrare de la seringă şi se administrează intravenos lent soluţia,
prin intermediul setului de perfuzare inclus în ambalaj (sau cu acul inclus de unică
folosinţă).
Fig. A Fig. B Fig. C Fig. D Fig. E Fig. F Fig. G
Reconstituirea pulberii pentru prepararea unei soluţii perfuzabile ce va fi administrată cu
BaxJect ii Hi-Flow:
1. Se încălzeşte flaconul sigilat cu solvent (apă purificată pentru preparate injectabile) până la
temperatura camerei (15°C şi 25°C), utilizând de exemplu o baie de apă, timp de câteva
minute (maxim 37°C).
2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului de solvent şi se
dezinfectează dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane. Se aşeează flacoanele pe o
suprafaţă plană.
14
3. Se deschide ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow desprinzând folia protectoare,
fără a atinge conţinutul ambalajului (Fig. a). Nu se scoate în acest moment sistemul de
transfer din ambalaj.
4. Se întoarce ambalajul şi se introduce pinul din plastic transparent prin dopul din cauciuc al
flaconului cu solvent (Fig. b). Acum se îndepărtează ambalajul dispozitivului BAXJECT II
Hi-Flow (Fig. c). Nu se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului
BAXJECT II Hi-Flow.
5. Acum se roteşte sistemul alcătuit din dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi flaconul cu
solvent, astfel încât flaconul cu solvent să se afle deasupra. Se apasă pinul violet al
dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow prin dopul flaconului cu FEIBA. Solventul este tras în
flaconul cu FEIBA prin intermediul vacuum-ului (Fig. d).
6. Se roteşte cu grijă până când pulberea este dizolvată, dar fără a agita întregul sistem. Se va
asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat complet, deoarece substanţa activă poate fi reţinută în
filtrul sistemului.
Fig. a Fig. b Fig. c
Perfuzare
1) Se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow. Se
conectează fix seringa la BAXJECT II Hi-Flow. A NU SE INTRODUCE AER ÎN SERINGĂ.
(Fig. e). Pentru a asigura o conexiune strânsă între seringă şi dispozitivul BAXJECT II Hi-
Flow este recomandată ferm utilizarea unei seringi tip luer lock (atunci când se montează, se
roteşte seringa în sens orar, până la poziţia de oprire).
2) Se răstoarnă sistemul, astfel încât flaconul cu pulbere dizolvată să fie deasupra. Se extrage
medicamentul dizolvat în seringă trăgând pistonul înapoi ÎNCET şi se va asigura faptul că se
păstrează o conexiune strânsă între dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi seringă pe parcursul
procesului de extragere (Fig. f).
3) Se deconectează seringa.
4) Dacă medicamentul formează o spumă în seringă, se aşteaptă până când aceasta dispare.
Soluţia se administrează intravenos lent , prin intermediul setului de perfuzare inclus în
ambalaj (sau cu acul de unică folosinţă).
15
Fig. d Fig. e Fig. f
A nu se depăşi o viteză de perfuzie de 2 U FEIBA/kg greutate corporală pe minut.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67
A-1221 Viena
Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8463/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
