LINEZOLID ACTAVIS 2 mg/ml
Substanta activa: LINEZOLIDUMClasa ATC: J01XX08Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 25 pungi multistrat din PP, fara latex, pt. o singura utilizare, prevazute cu 2 porturi care contin 300 ml sol. perf.
Producator: PHARMATHEN SA - GRECIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Actavis 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine linezolid 2 mg. Pungile de perfuzie a 300 ml conţin linezolid 600 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: de asemenea, 300 ml conţin glucoză 13,7 g şi sodiu 114 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galben.
pH: 4,3 - 5,3
Osmolalitate: 270 - 310 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pneumonie nosocomială
Pneumonie dobândită în comunitate
Linezolid Actavis este indicat la adulţi pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate şi
pneumoniei nosocomiale, când se cunoaşte sau se suspectează a fi cauzate de bacterii Gram pozitiv,
sensibile la acest medicament. Pentru a stabili dacă linezolid este un tratament adecvat, trebuie luate în
considerare rezultatele testelor microbiologice sau informaţiile cu privire la prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram pozitive la substanţele antibacteriene. (Vezi pct. 5.1 pentru microorganismele
corespunzătoare).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de patogeni Gram negativ. Terapia specifică
împotriva microorganismelor Gram negative trebuie iniţiată simultan în cazul în care este documentat
sau suspectat un microorganism patogen Gram negativ.
Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi (vezi punctul 4.4)
Linezolid Actavis este indicat la adulţi pentru tratamentul infecţiilor complicate ale pielii şi ţesuturilor
moi numai atunci când analiza microbiologică a stabilit că infecţia a fost cauzată de bacterii Gram
pozitiv sensibile la acest medicament.
2
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de microorganisme patogene Gram negative.
Linezolid trebuie utilizat numai la pacienţii cu infecţii complicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi la
care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu microorganisme Gram
negative doar dacă nu există alte opţiuni alternative de tratament disponibile (vezi secţiunea 4.4). În
aceste condiţii tratamentul împotriva germenilor Gram negativ trebuie iniţiat concomitent.
Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat numai într-un mediu spitalicesc şi numai la recomandarea unui
specialist în domeniu, cum ar fi un microbiolog sau un specialist în boli infecţioase.
Trebuie acordată atenţie ghidului oficial privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Ca terapie iniţială poate fi utilizat Linezolid Actavis soluţie perfuzabilă, linezolid sub formă de
comprimate filmate sau linezolid sub formă de suspensie orală . Pacienţii care încep tratamentul cu
forma farmaceutică cu administrare parenterală pot fi trecuţi la terapia cu forme farmaceutice cu
administrare orală dacă există indicaţii clinice. În astfel de circumstanţe nu este necesară ajustarea
dozei, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate orală de aproximativ 100%.
Doza recomandată şi durata tratamentului pentru adulţi:
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, de locul infecţiei şi de severitatea
acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute în studiile clinice
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă a tratamentului este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului atunci când
este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi punctul 4.4).
Nu este necesară o creştere a dozei recomandate sau a duratei tratamentului pentru infecţiile cu
bacteriemie concomitentă.
Doza recomandată pentru soluţia perfuzabilă şi comprimatele/pulberea pentru suspensie orală sunt
identice şi sunt după cum urmează:
Infecţii Doze Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de două ori pe zi 10-14 zile consecutive
Pneumonie dobândită în
comunitate
Infecţii complicate ale pielii
şi ţesuturilor moi 600 mg de două ori pe zi
Copii și adolescenți: nu există suficiente date cu privire la siguranţa şi eficacitatea linezolidului la
copii şi adolescenţi (<18 ani) pentru a putea stabili recomandări de doze (vezi punctul 5.1 şi 5.2). Prin
urmare, până vor fi disponibile date suplimentare, nu se recomandă utilizarea de linezolid la această
grupă de vârstă.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei (vezi punctul 4.4 şi 5.2).
3
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (adică cu clearance al creatininei <30 ml/min): nu este necesară
ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori)
la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul
trebuie utilizat cu deosebită precauţie la aceşti pacienţi şi numai atunci când beneficiul anticipat este
considerat mai important decât riscul teoretic.
Deoarece aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decurs de 3 ore de hemodializă,
linezolid trebuie administrat după dializă la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă.
Metaboliţii principalii ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă, dar concentraţiile
plasmatice ale acestor metaboliţi rămân încă foarte mari după efectuarea dializei, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Prin urmare, linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de hemodializă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai
important decât riscul teoretic.
Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de linezolid la pacienţii care
efectuează dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) sau utilizează tratamente alternative
pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, există date
clinice limitate şi se recomandă ca linezolid să fie utilizat la aceşti pacienţi numai atunci când
beneficiul anticipat este considerat mai mare decât riscul teoretic (vezi punctul 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare: doza recomandată de linezolid trebuie administrată intravenos de două ori pe zi.
Calea de administrare: administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată într-un interval de 30 până la 120 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitatea la linezolid sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Linezolid nu trebuie utilizat la pacienţii care utilizează concomitent orice medicament care inhibă
monoamino-oxidaza A sau B (de exemplu fenelzină, isocarboxazid, selegilină, moclobemidă) sau în
decurs de două săptămâni de la administrarea oricăruia dintre aceste medicamente.
Dacă nu există facilităţi disponibile pentru supraveghere atentă şi monitorizarea tensiunii arteriale,
linezolid nu trebuie administrat la pacienţii cu următoarele boli preexistente sau care utilizează
concomitent următoarele medicamente:
- Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, feocromocitom, carcinoid, tireotoxicoză, depresie în
cadrul tulburării bipolare, tulburare schizo-afectivă, stări confuzionale acute.
- Pacienţii care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei
(vezi punctul 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninici 5-HT1 (triptani),
substanţe simpatomimetice cu acţiune directă şi indirectă (inclusiv bronhodilatatoare adrenergice,
pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), substanţe vasopresoare (de exemplu adrenalină,
noradrenalină), substanţe dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în
lapte şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul acesteia (a
se vedea punctul 4.6).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
Mielosupresia (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie) a fost raportată la
pacienţii trataţi cu linezolid. În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, atunci când a fost întrerupt
tratamentul cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile dinaintea
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare a fi legat de durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu
linezolid pot avea un risc mai mare de apariţie a discraziilor sanguine decât pacienţii mai tineri.
Trombocitopenia poate apărea mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează
sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă o monitorizare atentă a hemoleucogramei la
pacienţii: care prezintă anemie pre-existentă, granulocitopenie sau trombocitopenie; utilizează
concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul
de celule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia trombocitelor; diagnosticaţi cu
insuficienţă renală severă; utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid se administrează
acestor pacienţi doar când este posibilă monitorizarea atentă a valorii hemoglobinei, a
hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, administrarea trebuie
oprită, în afara situaţiei în care se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în
care trebuie implementată monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi trebuie iniţiate protocoale de
tratament adecvate.
În plus, se recomandă ca hemoleucogramele complete (inclusiv valorile hemoglobinei, număr de
trombocite şi valorile totale şi diferenţiate ale leucocitelor) să fie monitorizate săptămânal la pacienţii
trataţi cu linezolid, indiferent de valorile iniţiale ale hemoleucogramei.
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate, o incidenţă mai mare a anemiei grave a
fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare decât cea maximă
recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienţi necesită mai des transfuzii de sânge. Cazuri de anemie, care
necesită transfuzii de sânge, au fost raportate şi după punerea pe piaţă, cu mai multe cazuri la pacienţii
trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare de 28 de zile.
După punerea pe piaţă s-au raportat şi cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care s-a ştiut
momentul de debut, majoritatea pacienţilor utilizaseră linezolid pentru mai mult de 28 de zile.
Majoritatea pacienţilor s-au recuperat complet sau parţial după întreruperea tratamentului cu linezolid,
cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibru referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu infecţii sanguine cu
germeni Gram pozitiv, secundare utilizării cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infectării cu germeni
Gram pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost
similare la pacienţii cu infecţii cauzate
numai de microorganisme Gram pozitive (raport de probabilitate 0.96; 95% interval de încredere:
0,58-1,59), dar au fost semnificativ mai mari (p = 0.0162) în braţul de tratament cu linezolid la
pacienţii cu infecţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raport de probabilitate 2.48; 95% interval de încredere: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a
înregistrat în timpul tratamentului şi în decurs de 7 zile după întreruperea tratamentului cu
medicamentul de studiu. Mai mulţi pacienţi din braţul în care s-a administrat linezolid au dobândit
infecţii cu germeni patogeni Gram-negativi în timpul studiului şi au murit din cauza infecţiei cauzate
de germenii patogeni Gram negativi şi infecţii polimicrobiene.
Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la
pacienţii cu infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai
5
dacă nu sunt disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat
concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram-negativi.
Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice
Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv
colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu infecţia cu Clostridium difficile, au fost raportate în
asociere cu utilizarea a aproape tuturor antibioticelor, inclusiv linezolid, şi poate varia în severitate de
la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la
pacienţii la care apare diaree gravă, în timpul sau după utilizarea linezolid. În cazul în care este
suspectată sau confirmată diareea sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul în curs
cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate fără întârziere
măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această
situaţie.
Acidoză lactică
Acidoza lactică a fost raportată la utilizarea de linezolid. Pacienţilor care dezvoltă în timpul
tratamentului cu linezolid semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături
recurente, dureri abdominale, concentraţii plasmatice de bicarbonat reduse sau hiperventilaţie li se va
acorda imediat asistenţă medicală. Dacă apare acidoza lactică, beneficiile utilizării linezolidului se vor
evalua în funcţie de riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Evenimentele adverse, cum sunt acidoza lactică,
anemia şi neuropatia (optică şi periferică), pot apărea ca urmare a acestei inhibări; aceste evenimente
sunt mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 de zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitentă de
linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, administrarea concomitentă de linezolid cu medicamente
serotoninergice, este contraindicată (vezi punctul 4.3), cu excepţia cazului în care această utilizare
concomitentă este esenţială. În aceste cazuri, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne
şi simptome ale sindromului serotoninergic precum disfuncţii cognitive, febră cu valori foarte mari,
hiperreflexie şi lipsă a coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în
considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită
administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de
întrerupere.
Neuropatie optică şi periferică
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat neuropatia periferică, precum şi neuropatia optică şi nevrita
optică care a progresat, uneori, până la pierderea vederii; aceste raportări au provenit în principal de la
pacienţii trataţi pentru o perioadă mai mare decât durata maximă recomandată de 28 de zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepției culorilor, vedere înceţoşată sau defecte
ale câmpului vizual. În astfel de cazuri, este recomandată evaluarea promptă cu trimitere la un
oftalmolog dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă
decât cea recomandată de 28 zile, funcţia vizuală a acestuia trebuie monitorizată periodic.
6
Dacă apare neuropatia periferică sau optică, se vor evalua beneficiile din utilizarea în continuare a
linezolidului, comparativ cu riscurile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat apariţia convulsiilor. În cele mai multe dintre cazuri au fost
raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi
informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori de monoaminooxidază
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei (MAOI); cu toate acestea, la
dozele utilizate pentru terapia antibacteriană, nu exercită niciun efect anti-depresiv. Există date
limitate din studiile cu privire la interacţiunile medicamentoase şi siguranţa administrării de linezolid
la pacienţii cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care i-ar putea expune la risc prin
inhibarea MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe
decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi punctul 4.3 şi 4.5).
Utilizare cu alimente bogate în tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi punctul
4.5).
Suprainfecţie
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate favoriza o dezvoltare în exces a microorganismelor rezistente. De
exemplu, la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu doza recomandată de linezolid a apărut candidoza
asociată tratamentului cu medicamente în timpul studiilor clinice. Dacă survine o suprainfecţie în
timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienți
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic (vezi punctul 4.2 şi 5.2).
Se recomandă administrarea de linezolid la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când
beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi punctul 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilităţii
Linezolid a scăzut reversibil fertilitatea şi a indus o morfologie anormală a spermei la şobolanii
masculi adulţi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele anticipate la om; nu sunt cunoscute
posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului genital masculin la om(vezi punctul 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile
nu au fost stabilite.
7
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de tip picior diabetic, escare de decubit
prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa în utilizarea
linezolid în tratamentul acestor boli este limitată.
Excipienţi:
Fiecare ml de soluţie conţine 45,7 mg glucoză (adică 13,7 g/300 ml). Acest aspect trebuie luat în
considerare la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranţa la glucoză. Fiecare
ml de soluţie conţine şi sodiu 0,38 mg (114 mg/300 ml). Conţinutul de sodiu trebuie luat în
considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori de monoaminooxidază
Linezolid este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). ). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa administrării de
linezolid la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care i-ar putea expune la risc din cauza
inhibării MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe decât
dacă sunt posibile observarea şi monitorizarea strictă a pacientului tratat (vezi punctul 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni posibile care pot duce la creşterea tensiunii arteriale
La voluntarii sănătoşi normotensivi, administrarea de linezolid a amplificat creşterile tensiunii arteriale
cauzate de pseudoefedrină şi de clorhidratul de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă de
linezolid fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină, a dus la o creştere medie a tensiunii
arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu 11-15 mmHg în cazul administrării numai
de linezolid, cu 14-18 mmHg în cazul monoterapiei fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină
şi cu 8-11 mmHg în cazul administrării de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţii
hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolid, dozele medicamentelor cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine
valoarea dorită a tensiunii arteriale.
Interacţiuni serotoninergice posibile
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg, la interval de 4 ore) cu sau fără
linezolid. Nu s-au observat semne de sindrom serotoninergic (confuzie, delir, agitaţie, tremor, eritem,
diaforeză, febră cu valori mari) la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat concomitent linezolid şi
dextrometorfan.
Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient la care au apărut semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului concomitent cu linezolid şi
dextrometorfan, care au dispărut prin întreruperea tratamentului cu ambele medicamente.
În timpul utilizării clinice a linezolid concomitent cu medicamente serotoninergice, inclusiv
antidepresive precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), au fost raportate
cazuri de sindrom serotoninergic.
Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care
este esenţial tratamentul concomitent cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este
prezentată la pct. 4.4.
Utilizare cu alimente bogate în tiramină
La subiecţii cărora li s-au administrat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg,
8
nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se
evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de
exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din
soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil de sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi
nu inhibă niciuna din izoformele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
În mod similar, linezolid nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani.
Ca urmare, pentru linezolid, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul
CYP450.
Rifampicină
Efectul rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului a fost studiat la şaisprezece voluntari adulţi
sănătoşi de sex masculin cărora li s-a administrat linezolid 600 mg, de două ori pe zi, timp de 2,5 zile,
în monoterapie sau concomitent cu rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile.
Rifampicina a scăzut C
max şi ASC ale linezolidului cu o medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27] şi, respectiv, o
medie de 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Mecanismul acestei interacţiuni şi semnificaţia clinică nu sunt
cunoscute.
Warfarină
Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a
INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea de linezolid la femeile gravide. Studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Există un risc potenţial
pentru om.
Linezolid Actavis nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar, adică doar dacă potenţialele beneficii sunt mai mari decât riscul teoretic.
Alăptarea
Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolid şi metaboliţii săi pot trece în
laptele matern şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul
acesteia.
Fertilitatea
În studiile la animale, linezolid a cauzat o reducere a fertilităţii (vezi punctul 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot manifesta ameţeală sau simptome de tulburări de vedere (aşa cum
este descris la punctul 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă
vehicule sau să folosească utilaje, dacă apare oricare dintre aceste simptome.
9
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacţii adverse la medicament cu frecvenţa bazată pe date privind
toate cauzele din studii clinice care au inclus mai mult de 2000 de pacienţi adulţi trataţi cu dozele
recomandate de linezolid, pe o durată de până la 28 de zile.
Cel mai frecvent s-au raportat diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi vărsături (4,0%).
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate referitoare la medicament, care au dus la întreruperea
tratamentului, au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt
tratamentul din cauza unei reacţii adverse induse de medicament.
Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria de
frecvenţă "Cu frecvenţă necunoscută", deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele
disponibile.
Următoarele efecte adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu linezolid cu
următoarele frecvenţe: Foarte frecvente (
≤1/10); Frecvente (≤1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente
(
≤1/1000 şi < 1/100); Rare (≤1/ 10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≤1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≤1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≤1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile).
Infecţii şi
infestări
Candidoză,
candidoză
orală,
candidoză
vaginală,
infecţii fungice
Vaginită Colită asociată
tratamentului
cu antibiotice,
inclusiv colită
pseudomembr
anoasă*
Tulburări
hematologice şi
ale sistemului
limfatic
anemie*† Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*
, eozinofilie
pancitopenie*
Mielosupresie*,
anemie
sideroblastică *
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie 5
hiponatremie
Acidoză lactică*
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
modificare a
gustului (gust
metalic),
ameţeli
convulsii *,
hipoestezie,
parestezie
Sindrom
serotoninergic**,
neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată*
Modificări
legate de
defectul de
Neuropatie
optică*, nevrită
optică*, pierdere
10
câmp vizual * a vederii*,
modificări ale
acuităţii vizuale*,
modificări în
perceperea
culorii*,
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială
Accident
vascular cerebral
ischemic
tranzitoriu,
flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree, greaţă,
vărsături, dureri
abdominale
localizate sau
generalizate,
constipaţie,
dispepsie.
Pancreatită,
gastrită,
distensie
abdominală
, xerostomie,
glosită, scaune
moi, stomatită,
modificări ale
culorii limbii
sau afecţiuni ale
limbii
Modificări de
culoare a
smalţului
dentar
Tulburări
hepato-biliare
Valori
modificate ale
testelor funcţiei
hepatice,
creştere a
valorilor serice
ale
transaminaselor
ASAT, ALAT
sau creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei
alcaline
Bilirubinemie
totală crescută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit, erupţii
cutanate
Urticarie,
dermatită,
diaforeză
Afecţiuni buloase
cum sunt cele
descrise ca
sindrom Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
alopecie
11
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Valoare BUN
crescută (azot
ureic sanguin)
Insuficienţă
renală, poliurie,
creatiniemie
crescută
Tulburări ale
sistemului
reproducător şi
glandelor
mamare
Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Febră, durere
localizată
Frisoane,
oboseală, durere
la locul injecţiei,
sete intensă
Investigaţii
diagnsostice
Chimie
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
LDH,
creatinkinazei,
lipazei,
amilazei sau
creştere a
glicemiei în
condiţii de
repaus
alimentar
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului
Creştere sau
scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
potasiului sau
bicarbonaţilorH
ematologie
Creştere a
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Scădere a
concentraţiei
hemoglobinei,
hematocritului
sau a numărului
de hematii
Creştere sau
scădere a
numărului
Chimie
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului
Scădere a
glicemiei în
condiţii de
repaus alimentar
Creştere sau
scădere a
cloremiei
Hematologie
Număr crescut
de reticulocite.
Scădere a
numărului de
neutrofile.
12
trombocitelor
sau leucocitelor.
* Vezi punctul 4.4.
** Vezi punctul 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate a fi grave, în cazuri rare: dureri abdominale
localizate, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
†În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid pe o perioadă de până la 28 zile, la 2%
dintre pacienţi s-a raportat anemie. Într-un program tip “administrare în afara indicaţiilor aprobate” la
pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care
a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a
fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile.
Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi a necesitat
transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile,
comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.
Copii și adolescenți
Datele de siguranţă din studii clinice efectuate la cel puţin 500 de copii şi adolescenţi (de la naştere
până la 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid la copii şi adolescenţi este diferit
de cel observat la pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarea informaţie poate fi utilă:
Tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale se recomandă împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu
există date disponibile pentru îndepărtarea linezolid prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. De
asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupul farmacoterapeutic: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene.
codul ATC: J01XX08
13
Proprietăţi generale
Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei clase noi de antimicrobiene,
şi anume oxazolidinone. Are activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram pozitive aerobe şi
microorganismelor anaerobe. Linezolid inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul
unui mecanism unic de acţiune. Mai exact, se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S
de pe subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind o
componentă esenţială a procesului de translaţie.
Efectul postantibiotic (EPA) in vitro al linezolid asupra Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2
ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi de
3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae.În cadrul studiilor efectuate la animale, parametrul
farmacodinamic cheie pentru eficacitatea linezolidului a fost durata de timp în care concentraţia
plasmatică de linezolid a depăşit concentraţia minimă inhibitorie (CMI) pentru microorganismul
infectant.
Valori critice
Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European pentru
Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST, v5.0, 2015-01-01) pentru stafilococi şi enterococi
sunt Sensibil
≥ 4 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile
critice sunt Sensibil
≥ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile critice ale CMI fără legătură cu specia sunt Sensibil ≥ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Valorile
critice fără legătură cu specia s-au stabilit în principal pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice.
Aceste valori critice ale CMI sunt folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există
praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea
sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi ca durată pentru speciile selectate şi sunt
preferate informaţiile locale despre rezistenţă, mai ales atunci când se tratează infecţii severe. Dacă
este necesar, trebuie cerut sfatul experţilor, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă.
Categorie
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitive aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus *
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi din Grupul C
Streptococi din Grupul G
Microorganisme Gram pozitive anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
14
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile, în cadrul indicaţiilor clinice aprobate
Chiar dacă linezolid prezintă o activitate in vitro împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumoniae, nu există date suficiente pentru a demonstra eficacitatea sa clinică.
Rezistenţă
Rezistenţă încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cele ale altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe izolate clinice (inclusiv stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la
vancomicină şi streptococi rezistenţi la penicilină şi la eritromicină) indică faptul că linezolid este de
regulă activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de substanţe
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctuale la nivelul subunităţii 23S a ARN.
Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului pentru perioade îndelungate şi/sau pentru
tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii.. Rezistenţa la linezolid a fost
raportată la enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-negativi. Aceasta s-a asociat, în
general, cu tratamente prelungite şi prezenţa materialelor protetice sau a abceselor nedrenate. În cazul
infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe procedurile de control
al infecţiilor.
Informaţii obţinute din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu deschis efectuat la copii de la naştere până la 11 ani, eficacitatea linezolid (10 mg/kg la
interval de 8 ore) a fost comparată cu eficacitatea vancomicinei (10-15 mg/kg la interval de 6 - 24 ore)
în tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitivi dovediţi sau suspectaţi ca rezistenţi
(inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate ale pielii şi ale structurilor pielii, bacteriemie
secundară utilizării de cateter, bacteriemie de etiologie necunoscută, şi alte infecţii), la. Ratele de
vindecare clinică pentru populaţia evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de
84,5% (60/71) pentru vancomicină (I Î95%: -4.9, 14.6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Actavis conţine în principal (s)-linezolid care este biologic activ şi este metabolizat pentru a
forma derivaţi inactivi.
Absorbţie
Linezolid este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime
sunt atinse în 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolid (administrare orală
şi intravenoasă într-un studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%). Absorbţia nu este
influenţată în mod semnificativ de alimente, iar absorbţia suspensiei orale este similară cu cea obţinută
după administrarea de comprimate filmate.
15
S-a determinat că Cmax şi Cmin plasmatice (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68
[2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg două ori pe zi, la starea de echilibru dinamic
stabil, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l.
Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru dinamic stabil este în medie de aproximativ 40-50 litri la
adulţii sănătoşi şi se apropie de cantitatea de apă totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice
este de aproximativ 31% şi nu este dependentă de concentraţia plasmatică.
Concentraţiile de linezolid au fost determinate în diferite lichide ale organismului la un număr limitat
de voluntari în studiile clinice cu utilizare de doze repetate. Raportul concentraţiilor de linezolid în
salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1, respectiv
0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru C
max în lichidul interstiţial şi
lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu clinic
restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ, după
administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru C
max
în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolid este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, rezultând în special formarea
a doi derivaţi inactivi de acid carboxilic cu inel deschis; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi metabolitul hidroxietil glicină (PNU-142586). Metabolitul hidroxietil glicină (PNU-
142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează printr-un proces non-
enzimatic. Metabolitul acidului aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantităţi mai mici. Au
fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţiile
stării de echilibru dinamic stabil, linezolid este eliminat în principal prin urină ca PNU-142586 (40%),
medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10%). Practic, în materiile fecale, nu se
regăseşte medicament sub formă nemodificată, în timp ce aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză
apare ca PNU-142586 şi, respectiv, PNU-142300. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. Un grad redus
de non-liniaritate a clearance-ului se observă la creşterea dozelor de linezolid. Cauza pare a fi scăderea
clearance-ului renal şi non-renal la concentraţii mai mari linezolid. Cu toate acesta, diferenţa în ceea
ce priveşte clearance-ul este redusă şi nu se reflectă în timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
aparent.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă renală: după administrarea de doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7-8
ori a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasma pacienţilor cu insuficienţă
renală severă (adică clearance-ul creatininei <30 ml/min). Cu toate acestea, nu a existat o creştere a
ASC a medicamentului sub formă nemodificată. Deşi metaboliţii principali ai linezolidului se elimină
parţial prin hemodializă, concentraţiile plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de
600 mg de linezolid au fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu
funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
16
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau în mod regulat şedinţe de
hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid
timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate. Deoarece în
prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost
stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului
aminoetoxiacetic PNU-142300 şi hidroxietilglicinei PNU-142586 nu este influenţată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată.
Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces non-enzimatic, se estimează că afectarea
funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani): nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea
linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea
linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a
stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice
sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al
linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut
odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la interval de 8 ore
zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la
adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li
se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de
viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în
timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează
zilnic 600 mg la interval 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care utilizează
aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la
interval de 12 ore sau 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma
administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea
concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru
tratamentul empiric al infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi.
Vârstnici: farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani.
Femei: femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20%, raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt
mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se
aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine
tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
17
Linezolid a scăzut fertilitatea şi capacitatea reproductivă la şobolani masculi la valori de expunere
aproximativ egale cu cele preconizate la om. La animalele mature din punct de vedere sexual aceste
efecte au fost reversibile. Cu toate acestea, aceste efecte nu au fost reversibile la animalele tinere
tratate cu linezolid pe aproape întreaga perioadă a maturizării sexuale. S-au observat morfologie
anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor masculi adulţi şi hipertrofie a celulelor epiteliale
şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare să afecteze maturizarea spermatozoizilor la
şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a avut niciun efect asupra efectelor mediate de
linezolid asupra fertilităţii. Nu s-a observat hipertrofie epididimală la câinii trataţi timp de 1 lună, deşi
au apărut modificări de greutate ale prostatei, testiculelor şi epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate
la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au determinat toxicitate maternă la şoareci şi au fost asociate
cu număr crescut de decese embrionare, incluzând pierderea tuturor puilor, greutate corporală scăzută
a fetuşilor şi exacerbarea predispoziţiei genetice normale la variaţii sternale la puii de şoarece. La
şobolani s-a observat toxicitate maternă la concentraţii de expunere mai scăzute decât expunerile
clinice preconizate.
S-au observat toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate corporală scăzută a fetuşilor, reducere
a osificării segmentelor sternului (stern şi manubriu), supravieţuire scăzută a puilor şi întârzieri de
maturizare uşoare. La împerechere, aceiaşi pui au prezentat dovezi ale unei creşteri reversibile,
dependentă de doză, a pierderilor pre-implantare însoţite de o scădere corespunzătoare a fertilităţii. La
iepuri, greutatea corporală scăzută a fetuşilor a apărut numai în prezenţa toxicităţii materne (semne
clinice, creştere ponderală redusă şi consum redus de alimente) la valori reduse de expunere, de 0,06
ori mai mici comparativ cu expunerea preconizată la om, pe baza valorilor ASC. Această specie este
cunoscută a fi sensibilă la efectele antibioticelor.
Linezolid şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele femelelor de şobolan cu lactaţie, iar concentraţiile
observate la pui au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne.
Linezolid a produs mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.
La şobolanii cărora li s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală a
nervilor sciatici, uşoară până la moderată, nereversibilă, la doze de 80 mg/kg şi zi; s-a observat, de
asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această
concentraţie a dozelor, la necropsia interimară efectuată la 3 luni. A fost efectuată o evaluare
morfopatologică atentă a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. La
2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a nervului
optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost echivocă, din
cauza caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Degenerarea nervului
optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană unilaterală
raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o e
xacerbare a modificărilor de fond
obişnuite.
Datele pre-clinice, bazate pe studii convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi
genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în afara celor menţionate la alte secţiuni
ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu s-au efectuat studii de
carcinogenitate/oncogenitate, având în vedere durata scurtă de administrare şi absenţa genotoxicităţii
în cadrul bateriei standard de studii.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
18
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Hidroxid de sodiu 1N
(pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 1N (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În această soluţie nu trebuie adăugaţi aditivi. Dacă linezolid se administrează concomitent cu alte
medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, în conformitate cu propriile sale
instrucţiuni de utilizare. La fel, în cazul în care aceeaşi linie intravenoasă este folosită pentru perfuzia
succesivă a mai multor medicamente, linia trebuie spălată înainte şi după administrarea linezolid cu o
soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi punctul 6.6).
Linezolid Actavis soluţie perfuzabilă este cunoscut a fi incompatibil din punct de vedere fizic cu
următoarele substanţe: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, pentamidină isetionat,
eritromicină lactobionat, fenitoină sare de sodiu şi sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, este
incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxonă sare de sodiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 3 ani
După deschidere:
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 7 ore la temperaturi cuprinse
între 2°C până la 8°C şi 15°C până la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia situaţiei în care metoda de deschidere exclude riscul
de contaminare microbiană, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă soluţiile nu sunt utilizate
imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare revine utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (folie protectoare şi cutie) pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la frigider sau congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungă multistrat din polipropilenă, de unică folosinţă, gata de utilizare, fără latex, prevăzută cu două
porturi, învelită în folie protectoare. Punga are 300 ml soluţie şi este ambalată într-o cutie.
Fiecare cutie conţine 1, 2, 3, 5, 6, 10, 20 sau 25 pungi de perfuzie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicament pentru o singură utilizare. Se scoate folia protectoare numai atunci când medicamentul
este gata de utilizat, apoi se verifică dacă există scurgeri prin strângerea fermă a pungii. Dacă punga
are scurgeri, nu se va folosi, deoarece sterilitatea poate fi afectată. Soluţia trebuie inspectată vizual
înainte de utilizare şi se vor folosi numai soluţiile limpezi, fără particule. A nu utiliza aceste pungi în
conexiuni în serie. Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Pungile parţial utilizate nu se vor
reconecta.
19
Linezolid Actavis poate avea o culoare galbenă, care se poate intensifica în timp, fără a influenţa în
mod negativ eficacitatea.
Linezolid Actavis soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: soluţie perfuzabilă
glucoză 5%, soluţie perfuzabilă clorură de sodiu 0,9%, soluţie injectabilă Ringer lactat.
7. DETINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78, IS-220
Hafnarfjördur, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8569/2016/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizare – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Linezolid Actavis 2 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml conţine linezolid 2 mg. Pungile de perfuzie a 300 ml conţin linezolid 600 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: de asemenea, 300 ml conţin glucoză 13,7 g şi sodiu 114 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie izotonă, limpede, incoloră până la galben.
pH: 4,3 - 5,3
Osmolalitate: 270 - 310 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pneumonie nosocomială
Pneumonie dobândită în comunitate
Linezolid Actavis este indicat la adulţi pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate şi
pneumoniei nosocomiale, când se cunoaşte sau se suspectează a fi cauzate de bacterii Gram pozitiv,
sensibile la acest medicament. Pentru a stabili dacă linezolid este un tratament adecvat, trebuie luate în
considerare rezultatele testelor microbiologice sau informaţiile cu privire la prevalenţa rezistenţei
bacteriilor Gram pozitive la substanţele antibacteriene. (Vezi pct. 5.1 pentru microorganismele
corespunzătoare).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de patogeni Gram negativ. Terapia specifică
împotriva microorganismelor Gram negative trebuie iniţiată simultan în cazul în care este documentat
sau suspectat un microorganism patogen Gram negativ.
Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi (vezi punctul 4.4)
Linezolid Actavis este indicat la adulţi pentru tratamentul infecţiilor complicate ale pielii şi ţesuturilor
moi numai atunci când analiza microbiologică a stabilit că infecţia a fost cauzată de bacterii Gram
pozitiv sensibile la acest medicament.
2
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor cauzate de microorganisme patogene Gram negative.
Linezolid trebuie utilizat numai la pacienţii cu infecţii complicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi la
care a fost demonstrată sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu microorganisme Gram
negative doar dacă nu există alte opţiuni alternative de tratament disponibile (vezi secţiunea 4.4). În
aceste condiţii tratamentul împotriva germenilor Gram negativ trebuie iniţiat concomitent.
Tratamentul cu linezolid trebuie iniţiat numai într-un mediu spitalicesc şi numai la recomandarea unui
specialist în domeniu, cum ar fi un microbiolog sau un specialist în boli infecţioase.
Trebuie acordată atenţie ghidului oficial privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Ca terapie iniţială poate fi utilizat Linezolid Actavis soluţie perfuzabilă, linezolid sub formă de
comprimate filmate sau linezolid sub formă de suspensie orală . Pacienţii care încep tratamentul cu
forma farmaceutică cu administrare parenterală pot fi trecuţi la terapia cu forme farmaceutice cu
administrare orală dacă există indicaţii clinice. În astfel de circumstanţe nu este necesară ajustarea
dozei, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate orală de aproximativ 100%.
Doza recomandată şi durata tratamentului pentru adulţi:
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, de locul infecţiei şi de severitatea
acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute în studiile clinice
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă a tratamentului este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului atunci când
este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi punctul 4.4).
Nu este necesară o creştere a dozei recomandate sau a duratei tratamentului pentru infecţiile cu
bacteriemie concomitentă.
Doza recomandată pentru soluţia perfuzabilă şi comprimatele/pulberea pentru suspensie orală sunt
identice şi sunt după cum urmează:
Infecţii Doze Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de două ori pe zi 10-14 zile consecutive
Pneumonie dobândită în
comunitate
Infecţii complicate ale pielii
şi ţesuturilor moi 600 mg de două ori pe zi
Copii și adolescenți: nu există suficiente date cu privire la siguranţa şi eficacitatea linezolidului la
copii şi adolescenţi (<18 ani) pentru a putea stabili recomandări de doze (vezi punctul 5.1 şi 5.2). Prin
urmare, până vor fi disponibile date suplimentare, nu se recomandă utilizarea de linezolid la această
grupă de vârstă.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei (vezi punctul 4.4 şi 5.2).
3
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (adică cu clearance al creatininei <30 ml/min): nu este necesară
ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori)
la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul
trebuie utilizat cu deosebită precauţie la aceşti pacienţi şi numai atunci când beneficiul anticipat este
considerat mai important decât riscul teoretic.
Deoarece aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decurs de 3 ore de hemodializă,
linezolid trebuie administrat după dializă la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă.
Metaboliţii principalii ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă, dar concentraţiile
plasmatice ale acestor metaboliţi rămân încă foarte mari după efectuarea dializei, comparativ cu cele
observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Prin urmare, linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă
care efectuează şedinţe de hemodializă şi numai atunci când beneficiul anticipat este considerat mai
important decât riscul teoretic.
Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de linezolid la pacienţii care
efectuează dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) sau utilizează tratamente alternative
pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, există date
clinice limitate şi se recomandă ca linezolid să fie utilizat la aceşti pacienţi numai atunci când
beneficiul anticipat este considerat mai mare decât riscul teoretic (vezi punctul 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare: doza recomandată de linezolid trebuie administrată intravenos de două ori pe zi.
Calea de administrare: administrare intravenoasă.
Soluţia perfuzabilă trebuie administrată într-un interval de 30 până la 120 minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitatea la linezolid sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Linezolid nu trebuie utilizat la pacienţii care utilizează concomitent orice medicament care inhibă
monoamino-oxidaza A sau B (de exemplu fenelzină, isocarboxazid, selegilină, moclobemidă) sau în
decurs de două săptămâni de la administrarea oricăruia dintre aceste medicamente.
Dacă nu există facilităţi disponibile pentru supraveghere atentă şi monitorizarea tensiunii arteriale,
linezolid nu trebuie administrat la pacienţii cu următoarele boli preexistente sau care utilizează
concomitent următoarele medicamente:
- Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, feocromocitom, carcinoid, tireotoxicoză, depresie în
cadrul tulburării bipolare, tulburare schizo-afectivă, stări confuzionale acute.
- Pacienţii care utilizează oricare dintre următoarele medicamente: inhibitori ai recaptării serotoninei
(vezi punctul 4.4), antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninici 5-HT1 (triptani),
substanţe simpatomimetice cu acţiune directă şi indirectă (inclusiv bronhodilatatoare adrenergice,
pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), substanţe vasopresoare (de exemplu adrenalină,
noradrenalină), substanţe dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.
Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în
lapte şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul acesteia (a
se vedea punctul 4.6).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
Mielosupresia (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie) a fost raportată la
pacienţii trataţi cu linezolid. În cazurile în care se cunoaşte rezultatul final, atunci când a fost întrerupt
tratamentul cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile dinaintea
tratamentului. Riscul acestor reacţii pare a fi legat de durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu
linezolid pot avea un risc mai mare de apariţie a discraziilor sanguine decât pacienţii mai tineri.
Trombocitopenia poate apărea mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fie că efectuează
sau nu şedinţe de dializă. Prin urmare, se recomandă o monitorizare atentă a hemoleucogramei la
pacienţii: care prezintă anemie pre-existentă, granulocitopenie sau trombocitopenie; utilizează
concomitent medicamente care pot determina scăderea concentraţiei de hemoglobină, reduc numărul
de celule sanguine sau influenţează negativ numărul sau funcţia trombocitelor; diagnosticaţi cu
insuficienţă renală severă; utilizează tratamentul mai mult de 10-14 zile. Linezolid se administrează
acestor pacienţi doar când este posibilă monitorizarea atentă a valorii hemoglobinei, a
hemoleucogramei şi a numărului de trombocite.
Dacă în timpul tratamentului cu linezolid apare mielosupresie semnificativă, administrarea trebuie
oprită, în afara situaţiei în care se consideră că este absolut necesară continuarea tratamentului, caz în
care trebuie implementată monitorizarea intensivă a hemoleucogramei şi trebuie iniţiate protocoale de
tratament adecvate.
În plus, se recomandă ca hemoleucogramele complete (inclusiv valorile hemoglobinei, număr de
trombocite şi valorile totale şi diferenţiate ale leucocitelor) să fie monitorizate săptămânal la pacienţii
trataţi cu linezolid, indiferent de valorile iniţiale ale hemoleucogramei.
În studii cu utilizarea tratamentului în afara indicaţiei aprobate, o incidenţă mai mare a anemiei grave a
fost raportată la pacienţii trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare decât cea maximă
recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienţi necesită mai des transfuzii de sânge. Cazuri de anemie, care
necesită transfuzii de sânge, au fost raportate şi după punerea pe piaţă, cu mai multe cazuri la pacienţii
trataţi cu linezolid pentru o perioadă mai mare de 28 de zile.
După punerea pe piaţă s-au raportat şi cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care s-a ştiut
momentul de debut, majoritatea pacienţilor utilizaseră linezolid pentru mai mult de 28 de zile.
Majoritatea pacienţilor s-au recuperat complet sau parţial după întreruperea tratamentului cu linezolid,
cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibru referitor la mortalitate într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu infecţii sanguine cu
germeni Gram pozitiv, secundare utilizării cateterelor
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a observat o rată a mortalităţii crescută, comparativ cu tratamentul cu
vancomicină/dicloxacilină/oxacilină, într-un studiu în regim deschis, efectuat la pacienţi grav bolnavi,
cu infecţii asociate utilizării cateterelor intravasculare [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363
(16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost statusul infectării cu germeni
Gram pozitiv la momentul iniţial. Ratele de mortalitate au fost
similare la pacienţii cu infecţii cauzate
numai de microorganisme Gram pozitive (raport de probabilitate 0.96; 95% interval de încredere:
0,58-1,59), dar au fost semnificativ mai mari (p = 0.0162) în braţul de tratament cu linezolid la
pacienţii cu infecţii cu orice alt germen patogen sau fără niciun germen patogen la momentul iniţial
(raport de probabilitate 2.48; 95% interval de încredere: 1,38-4,46). Cel mai mare dezechilibru s-a
înregistrat în timpul tratamentului şi în decurs de 7 zile după întreruperea tratamentului cu
medicamentul de studiu. Mai mulţi pacienţi din braţul în care s-a administrat linezolid au dobândit
infecţii cu germeni patogeni Gram-negativi în timpul studiului şi au murit din cauza infecţiei cauzate
de germenii patogeni Gram negativi şi infecţii polimicrobiene.
Prin urmare, linezolid trebuie utilizat în cazul infecţiilor complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi la
pacienţii cu infecţie concomitentă cunoscută sau posibilă cu microorganisme Gram-negativ numai
5
dacă nu sunt disponibile opţiuni de tratament alternative (vezi pct. 4.1). În aceste cazuri, trebuie iniţiat
concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram-negativi.
Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice
Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv
colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu infecţia cu Clostridium difficile, au fost raportate în
asociere cu utilizarea a aproape tuturor antibioticelor, inclusiv linezolid, şi poate varia în severitate de
la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la
pacienţii la care apare diaree gravă, în timpul sau după utilizarea linezolid. În cazul în care este
suspectată sau confirmată diareea sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul în curs
cu medicamente antibacteriene, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate fără întârziere
măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această
situaţie.
Acidoză lactică
Acidoza lactică a fost raportată la utilizarea de linezolid. Pacienţilor care dezvoltă în timpul
tratamentului cu linezolid semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături
recurente, dureri abdominale, concentraţii plasmatice de bicarbonat reduse sau hiperventilaţie li se va
acorda imediat asistenţă medicală. Dacă apare acidoza lactică, beneficiile utilizării linezolidului se vor
evalua în funcţie de riscurile potenţiale.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolid inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Evenimentele adverse, cum sunt acidoza lactică,
anemia şi neuropatia (optică şi periferică), pot apărea ca urmare a acestei inhibări; aceste evenimente
sunt mai frecvente atunci când medicamentul este utilizat mai mult de 28 de zile.
Sindrom serotoninergic
Au existat raportări spontane de sindrom serotoninergic asociate cu administrarea concomitentă de
linezolid şi medicamente serotoninergice, inclusiv antidepresive, cum sunt inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, administrarea concomitentă de linezolid cu medicamente
serotoninergice, este contraindicată (vezi punctul 4.3), cu excepţia cazului în care această utilizare
concomitentă este esenţială. În aceste cazuri, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne
şi simptome ale sindromului serotoninergic precum disfuncţii cognitive, febră cu valori foarte mari,
hiperreflexie şi lipsă a coordonării. Dacă apar astfel de semne sau simptome, medicii trebuie să ia în
considerare oprirea administrării unuia dintre medicamente sau a amândurora; dacă este oprită
administrarea medicamentului serotoninergic administrat concomitent, pot apărea simptome de
întrerupere.
Neuropatie optică şi periferică
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat neuropatia periferică, precum şi neuropatia optică şi nevrita
optică care a progresat, uneori, până la pierderea vederii; aceste raportări au provenit în principal de la
pacienţii trataţi pentru o perioadă mai mare decât durata maximă recomandată de 28 de zile.
Trebuie să li se recomande tuturor pacienţilor să raporteze simptomele de tulburări de vedere, cum
sunt modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepției culorilor, vedere înceţoşată sau defecte
ale câmpului vizual. În astfel de cazuri, este recomandată evaluarea promptă cu trimitere la un
oftalmolog dacă este necesar. În cazul în care un pacient utilizează linezolid o perioadă mai lungă
decât cea recomandată de 28 zile, funcţia vizuală a acestuia trebuie monitorizată periodic.
6
Dacă apare neuropatia periferică sau optică, se vor evalua beneficiile din utilizarea în continuare a
linezolidului, comparativ cu riscurile potenţiale.
Poate exista un risc crescut de neuropatii când se administrează linezolid la pacienţii care utilizează în
prezent sau care au utilizat recent tratamente antimicobacteriene pentru tratarea tuberculozei.
Convulsii
La pacienţii trataţi cu linezolid s-a raportat apariţia convulsiilor. În cele mai multe dintre cazuri au fost
raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi
informeze medicul dacă au antecedente de convulsii.
Inhibitori de monoaminooxidază
Linezolid este un inhibitor reversibil, neselectiv al monoaminooxidazei (MAOI); cu toate acestea, la
dozele utilizate pentru terapia antibacteriană, nu exercită niciun efect anti-depresiv. Există date
limitate din studiile cu privire la interacţiunile medicamentoase şi siguranţa administrării de linezolid
la pacienţii cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care i-ar putea expune la risc prin
inhibarea MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe
decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi punctul 4.3 şi 4.5).
Utilizare cu alimente bogate în tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi punctul
4.5).
Suprainfecţie
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Utilizarea antibioticelor poate favoriza o dezvoltare în exces a microorganismelor rezistente. De
exemplu, la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu doza recomandată de linezolid a apărut candidoza
asociată tratamentului cu medicamente în timpul studiilor clinice. Dacă survine o suprainfecţie în
timpul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.
Grupe speciale de pacienți
Linezolid trebuie utilizat cu precauţie specială la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai atunci
când beneficiul anticipat este considerat mai important decât riscul teoretic (vezi punctul 4.2 şi 5.2).
Se recomandă administrarea de linezolid la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai atunci când
beneficiul anticipat depăşeşte riscul teoretic (vezi punctul 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilităţii
Linezolid a scăzut reversibil fertilitatea şi a indus o morfologie anormală a spermei la şobolanii
masculi adulţi, la valori de expunere aproximativ egale cu cele anticipate la om; nu sunt cunoscute
posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului genital masculin la om(vezi punctul 5.3).
Studii clinice
Siguranţa şi eficacitatea linezolid atunci când este administrat pentru perioade mai mari de 28 de zile
nu au fost stabilite.
7
Studiile clinice controlate nu au inclus pacienţi cu leziuni de tip picior diabetic, escare de decubit
prelungit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Prin urmare, experienţa în utilizarea
linezolid în tratamentul acestor boli este limitată.
Excipienţi:
Fiecare ml de soluţie conţine 45,7 mg glucoză (adică 13,7 g/300 ml). Acest aspect trebuie luat în
considerare la pacienţii cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu intoleranţa la glucoză. Fiecare
ml de soluţie conţine şi sodiu 0,38 mg (114 mg/300 ml). Conţinutul de sodiu trebuie luat în
considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori de monoaminooxidază
Linezolid este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). ). Există date foarte
limitate provenind din studii de interacţiuni medicamentoase şi cu privire la siguranţa administrării de
linezolid la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care i-ar putea expune la risc din cauza
inhibării MAO. Prin urmare, linezolid nu este recomandat pentru utilizare în aceste circumstanţe decât
dacă sunt posibile observarea şi monitorizarea strictă a pacientului tratat (vezi punctul 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni posibile care pot duce la creşterea tensiunii arteriale
La voluntarii sănătoşi normotensivi, administrarea de linezolid a amplificat creşterile tensiunii arteriale
cauzate de pseudoefedrină şi de clorhidratul de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă de
linezolid fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină, a dus la o creştere medie a tensiunii
arteriale sistolice de ordinul a 30-40 mmHg, comparativ cu 11-15 mmHg în cazul administrării numai
de linezolid, cu 14-18 mmHg în cazul monoterapiei fie cu pseudoefedrină, fie cu fenilpropanolamină
şi cu 8-11 mmHg în cazul administrării de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la subiecţii
hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolid, dozele medicamentelor cu acţiune
vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine
valoarea dorită a tensiunii arteriale.
Interacţiuni serotoninergice posibile
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntari sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (două doze de 20 mg, la interval de 4 ore) cu sau fără
linezolid. Nu s-au observat semne de sindrom serotoninergic (confuzie, delir, agitaţie, tremor, eritem,
diaforeză, febră cu valori mari) la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat concomitent linezolid şi
dextrometorfan.
Experienţa după punerea pe piaţă: a fost raportat cazul unui pacient la care au apărut semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului concomitent cu linezolid şi
dextrometorfan, care au dispărut prin întreruperea tratamentului cu ambele medicamente.
În timpul utilizării clinice a linezolid concomitent cu medicamente serotoninergice, inclusiv
antidepresive precum inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), au fost raportate
cazuri de sindrom serotoninergic.
Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care
este esenţial tratamentul concomitent cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este
prezentată la pct. 4.4.
Utilizare cu alimente bogate în tiramină
La subiecţii cărora li s-au administrat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg,
8
nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se
evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de
exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din
soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolid nu este metabolizat în mod detectabil de sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi
nu inhibă niciuna din izoformele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
În mod similar, linezolid nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani.
Ca urmare, pentru linezolid, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul
CYP450.
Rifampicină
Efectul rifampicinei asupra farmacocineticii linezolidului a fost studiat la şaisprezece voluntari adulţi
sănătoşi de sex masculin cărora li s-a administrat linezolid 600 mg, de două ori pe zi, timp de 2,5 zile,
în monoterapie sau concomitent cu rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile.
Rifampicina a scăzut C
max şi ASC ale linezolidului cu o medie de 21% [IÎ 90%, 15, 27] şi, respectiv, o
medie de 32% [IÎ 90%, 27, 37]. Mecanismul acestei interacţiuni şi semnificaţia clinică nu sunt
cunoscute.
Warfarină
Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a
INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea de linezolid la femeile gravide. Studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Există un risc potenţial
pentru om.
Linezolid Actavis nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar, adică doar dacă potenţialele beneficii sunt mai mari decât riscul teoretic.
Alăptarea
Datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolid şi metaboliţii săi pot trece în
laptele matern şi, în consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă înainte de administrare şi pe tot parcursul
acesteia.
Fertilitatea
În studiile la animale, linezolid a cauzat o reducere a fertilităţii (vezi punctul 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot manifesta ameţeală sau simptome de tulburări de vedere (aşa cum
este descris la punctul 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă
vehicule sau să folosească utilaje, dacă apare oricare dintre aceste simptome.
9
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă o listă de reacţii adverse la medicament cu frecvenţa bazată pe date privind
toate cauzele din studii clinice care au inclus mai mult de 2000 de pacienţi adulţi trataţi cu dozele
recomandate de linezolid, pe o durată de până la 28 de zile.
Cel mai frecvent s-au raportat diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi vărsături (4,0%).
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate referitoare la medicament, care au dus la întreruperea
tratamentului, au fost cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt
tratamentul din cauza unei reacţii adverse induse de medicament.
Reacţiile adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel la categoria de
frecvenţă "Cu frecvenţă necunoscută", deoarece frecvenţa reală nu poate fi estimată din datele
disponibile.
Următoarele efecte adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu linezolid cu
următoarele frecvenţe: Foarte frecvente (
≤1/10); Frecvente (≤1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente
(
≤1/1000 şi < 1/100); Rare (≤1/ 10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≤1/100 şi
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≤1/1000 şi
<1/100)
Rare
(≤1/10000 şi
<1/1000)
Foarte
rare
(<1/10000)
Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile).
Infecţii şi
infestări
Candidoză,
candidoză
orală,
candidoză
vaginală,
infecţii fungice
Vaginită Colită asociată
tratamentului
cu antibiotice,
inclusiv colită
pseudomembr
anoasă*
Tulburări
hematologice şi
ale sistemului
limfatic
anemie*† Leucopenie*,
neutropenie,
trombocitopenie*
, eozinofilie
pancitopenie*
Mielosupresie*,
anemie
sideroblastică *
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie 5
hiponatremie
Acidoză lactică*
Tulburări
psihice
Insomnie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
modificare a
gustului (gust
metalic),
ameţeli
convulsii *,
hipoestezie,
parestezie
Sindrom
serotoninergic**,
neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată*
Modificări
legate de
defectul de
Neuropatie
optică*, nevrită
optică*, pierdere
10
câmp vizual * a vederii*,
modificări ale
acuităţii vizuale*,
modificări în
perceperea
culorii*,
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus
Tulburări
cardiace
Aritmie
(tahicardie)
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială
Accident
vascular cerebral
ischemic
tranzitoriu,
flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree, greaţă,
vărsături, dureri
abdominale
localizate sau
generalizate,
constipaţie,
dispepsie.
Pancreatită,
gastrită,
distensie
abdominală
, xerostomie,
glosită, scaune
moi, stomatită,
modificări ale
culorii limbii
sau afecţiuni ale
limbii
Modificări de
culoare a
smalţului
dentar
Tulburări
hepato-biliare
Valori
modificate ale
testelor funcţiei
hepatice,
creştere a
valorilor serice
ale
transaminaselor
ASAT, ALAT
sau creştere a
concentraţiei
plasmatice a
fosfatazei
alcaline
Bilirubinemie
totală crescută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Prurit, erupţii
cutanate
Urticarie,
dermatită,
diaforeză
Afecţiuni buloase
cum sunt cele
descrise ca
sindrom Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
alopecie
11
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Valoare BUN
crescută (azot
ureic sanguin)
Insuficienţă
renală, poliurie,
creatiniemie
crescută
Tulburări ale
sistemului
reproducător şi
glandelor
mamare
Afecţiune
vulvovaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Febră, durere
localizată
Frisoane,
oboseală, durere
la locul injecţiei,
sete intensă
Investigaţii
diagnsostice
Chimie
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
LDH,
creatinkinazei,
lipazei,
amilazei sau
creştere a
glicemiei în
condiţii de
repaus
alimentar
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului
Creştere sau
scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale
potasiului sau
bicarbonaţilorH
ematologie
Creştere a
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Scădere a
concentraţiei
hemoglobinei,
hematocritului
sau a numărului
de hematii
Creştere sau
scădere a
numărului
Chimie
Creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale
sodiului sau
calciului
Scădere a
glicemiei în
condiţii de
repaus alimentar
Creştere sau
scădere a
cloremiei
Hematologie
Număr crescut
de reticulocite.
Scădere a
numărului de
neutrofile.
12
trombocitelor
sau leucocitelor.
* Vezi punctul 4.4.
** Vezi punctul 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate a fi grave, în cazuri rare: dureri abdominale
localizate, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
†În studiile clinice controlate în care s-a administrat linezolid pe o perioadă de până la 28 zile, la 2%
dintre pacienţi s-a raportat anemie. Într-un program tip “administrare în afara indicaţiilor aprobate” la
pacienţi cu infecţii care pun viaţa în pericol şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care
a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a
fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile.
Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi a necesitat
transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile,
comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.
Copii și adolescenți
Datele de siguranţă din studii clinice efectuate la cel puţin 500 de copii şi adolescenţi (de la naştere
până la 17 ani) nu indică faptul că profilul de siguranţă al linezolid la copii şi adolescenţi este diferit
de cel observat la pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot specific.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarea informaţie poate fi utilă:
Tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale se recomandă împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% dintr-o doză de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, dar nu
există date disponibile pentru îndepărtarea linezolid prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. De
asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi parţial prin hemodializă.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupul farmacoterapeutic: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene.
codul ATC: J01XX08
13
Proprietăţi generale
Linezolid este un medicament antibacterian de sinteză, care aparţine unei clase noi de antimicrobiene,
şi anume oxazolidinone. Are activitate in vitro împotriva bacteriilor Gram pozitive aerobe şi
microorganismelor anaerobe. Linezolid inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin intermediul
unui mecanism unic de acţiune. Mai exact, se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S
de pe subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind o
componentă esenţială a procesului de translaţie.
Efectul postantibiotic (EPA) in vitro al linezolid asupra Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2
ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus şi de
3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae.În cadrul studiilor efectuate la animale, parametrul
farmacodinamic cheie pentru eficacitatea linezolidului a fost durata de timp în care concentraţia
plasmatică de linezolid a depăşit concentraţia minimă inhibitorie (CMI) pentru microorganismul
infectant.
Valori critice
Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European pentru
Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST, v5.0, 2015-01-01) pentru stafilococi şi enterococi
sunt Sensibil
≥ 4 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile
critice sunt Sensibil
≥ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l.
Valorile critice ale CMI fără legătură cu specia sunt Sensibil ≥ 2 mg/l şi Rezistent > 4 mg/l. Valorile
critice fără legătură cu specia s-au stabilit în principal pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice.
Aceste valori critice ale CMI sunt folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există
praguri ale CMI specifice şi nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea
sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi ca durată pentru speciile selectate şi sunt
preferate informaţiile locale despre rezistenţă, mai ales atunci când se tratează infecţii severe. Dacă
este necesar, trebuie cerut sfatul experţilor, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă.
Categorie
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitive aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus *
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi din Grupul C
Streptococi din Grupul G
Microorganisme Gram pozitive anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
14
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
*Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile, în cadrul indicaţiilor clinice aprobate
Chiar dacă linezolid prezintă o activitate in vitro împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumoniae, nu există date suficiente pentru a demonstra eficacitatea sa clinică.
Rezistenţă
Rezistenţă încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolid diferă de cele ale altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe izolate clinice (inclusiv stafilococi rezistenţi la meticilină, enterococi rezistenţi la
vancomicină şi streptococi rezistenţi la penicilină şi la eritromicină) indică faptul că linezolid este de
regulă activ împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de substanţe
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctuale la nivelul subunităţii 23S a ARN.
Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului pentru perioade îndelungate şi/sau pentru
tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii.. Rezistenţa la linezolid a fost
raportată la enterococi, Staphylococcus aureus şi stafilococi coagulazo-negativi. Aceasta s-a asociat, în
general, cu tratamente prelungite şi prezenţa materialelor protetice sau a abceselor nedrenate. În cazul
infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe procedurile de control
al infecţiilor.
Informaţii obţinute din studiile clinice
Studii efectuate la copii şi adolescenţi:
Într-un studiu deschis efectuat la copii de la naştere până la 11 ani, eficacitatea linezolid (10 mg/kg la
interval de 8 ore) a fost comparată cu eficacitatea vancomicinei (10-15 mg/kg la interval de 6 - 24 ore)
în tratarea infecţiilor cauzate de germeni patogeni Gram-pozitivi dovediţi sau suspectaţi ca rezistenţi
(inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate ale pielii şi ale structurilor pielii, bacteriemie
secundară utilizării de cateter, bacteriemie de etiologie necunoscută, şi alte infecţii), la. Ratele de
vindecare clinică pentru populaţia evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid şi de
84,5% (60/71) pentru vancomicină (I Î95%: -4.9, 14.6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Linezolid Actavis conţine în principal (s)-linezolid care este biologic activ şi este metabolizat pentru a
forma derivaţi inactivi.
Absorbţie
Linezolid este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime
sunt atinse în 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolid (administrare orală
şi intravenoasă într-un studiu încrucişat) este completă (aproximativ 100%). Absorbţia nu este
influenţată în mod semnificativ de alimente, iar absorbţia suspensiei orale este similară cu cea obţinută
după administrarea de comprimate filmate.
15
S-a determinat că Cmax şi Cmin plasmatice (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68
[2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg două ori pe zi, la starea de echilibru dinamic
stabil, valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l.
Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
Volumul de distribuţie la starea de echilibru dinamic stabil este în medie de aproximativ 40-50 litri la
adulţii sănătoşi şi se apropie de cantitatea de apă totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice
este de aproximativ 31% şi nu este dependentă de concentraţia plasmatică.
Concentraţiile de linezolid au fost determinate în diferite lichide ale organismului la un număr limitat
de voluntari în studiile clinice cu utilizare de doze repetate. Raportul concentraţiilor de linezolid în
salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1, respectiv
0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru C
max în lichidul interstiţial şi
lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu clinic
restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ, după
administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid la starea de echilibru C
max
în lichidul cefalorahidian şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolid este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, rezultând în special formarea
a doi derivaţi inactivi de acid carboxilic cu inel deschis; metabolitul acid aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi metabolitul hidroxietil glicină (PNU-142586). Metabolitul hidroxietil glicină (PNU-
142586) este metabolitul predominant la om şi se consideră că se formează printr-un proces non-
enzimatic. Metabolitul acidului aminoetoxiacetic (PNU-142300) se formează în cantităţi mai mici. Au
fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, în condiţiile
stării de echilibru dinamic stabil, linezolid este eliminat în principal prin urină ca PNU-142586 (40%),
medicament sub formă nemodificată (30%) şi PNU-142300 (10%). Practic, în materiile fecale, nu se
regăseşte medicament sub formă nemodificată, în timp ce aproximativ 6% şi 3% din fiecare doză
apare ca PNU-142586 şi, respectiv, PNU-142300. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
pentru linezolid atinge o medie de aproximativ 5-7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolid. Un grad redus
de non-liniaritate a clearance-ului se observă la creşterea dozelor de linezolid. Cauza pare a fi scăderea
clearance-ului renal şi non-renal la concentraţii mai mari linezolid. Cu toate acesta, diferenţa în ceea
ce priveşte clearance-ul este redusă şi nu se reflectă în timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
aparent.
Grupe speciale de pacienți
Pacienţi cu insuficienţă renală: după administrarea de doze unice de 600 mg, a existat o creştere de 7-8
ori a expunerii la cei doi metaboliţi principali ai linezolidului în plasma pacienţilor cu insuficienţă
renală severă (adică clearance-ul creatininei <30 ml/min). Cu toate acestea, nu a existat o creştere a
ASC a medicamentului sub formă nemodificată. Deşi metaboliţii principali ai linezolidului se elimină
parţial prin hemodializă, concentraţiile plasmatice ale acestora după administrarea unei doze unice de
600 mg de linezolid au fost destul de mari după dializă, comparativ cu cele observate la pacienţi cu
funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
16
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau în mod regulat şedinţe de
hemodializă, concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid
timp de câteva zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală
normală. Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate. Deoarece în
prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a fost
stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului
aminoetoxiacetic PNU-142300 şi hidroxietilglicinei PNU-142586 nu este influenţată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată.
Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un proces non-enzimatic, se estimează că afectarea
funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani): nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea
linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea
linezolidului la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a
stabili doza sigură şi eficace. Studiile de farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice
sau repetate la copii (cu vârste cuprinse între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al
linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg) a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut
odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la interval de 8 ore
zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la
adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li
se administrează doza de 10 mg/kg la interval de 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de
viaţă. Cu toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în
timpul primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează
zilnic 600 mg la interval 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care utilizează
aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la
interval de 12 ore sau 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma
administrării fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea
concentraţiilor terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru
tratamentul empiric al infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi.
Vârstnici: farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65
de ani.
Femei: femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20%, raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt
mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se
aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine
tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
17
Linezolid a scăzut fertilitatea şi capacitatea reproductivă la şobolani masculi la valori de expunere
aproximativ egale cu cele preconizate la om. La animalele mature din punct de vedere sexual aceste
efecte au fost reversibile. Cu toate acestea, aceste efecte nu au fost reversibile la animalele tinere
tratate cu linezolid pe aproape întreaga perioadă a maturizării sexuale. S-au observat morfologie
anormală a spermatozoizilor în testiculele şobolanilor masculi adulţi şi hipertrofie a celulelor epiteliale
şi hiperplazie la nivelul epididimului. Linezolid pare să afecteze maturizarea spermatozoizilor la
şobolani. Administrarea suplimentară de testosteron nu a avut niciun efect asupra efectelor mediate de
linezolid asupra fertilităţii. Nu s-a observat hipertrofie epididimală la câinii trataţi timp de 1 lună, deşi
au apărut modificări de greutate ale prostatei, testiculelor şi epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat
efecte teratogene la valori de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele preconizate
la om. Aceleaşi concentraţii de linezolid au determinat toxicitate maternă la şoareci şi au fost asociate
cu număr crescut de decese embrionare, incluzând pierderea tuturor puilor, greutate corporală scăzută
a fetuşilor şi exacerbarea predispoziţiei genetice normale la variaţii sternale la puii de şoarece. La
şobolani s-a observat toxicitate maternă la concentraţii de expunere mai scăzute decât expunerile
clinice preconizate.
S-au observat toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate corporală scăzută a fetuşilor, reducere
a osificării segmentelor sternului (stern şi manubriu), supravieţuire scăzută a puilor şi întârzieri de
maturizare uşoare. La împerechere, aceiaşi pui au prezentat dovezi ale unei creşteri reversibile,
dependentă de doză, a pierderilor pre-implantare însoţite de o scădere corespunzătoare a fertilităţii. La
iepuri, greutatea corporală scăzută a fetuşilor a apărut numai în prezenţa toxicităţii materne (semne
clinice, creştere ponderală redusă şi consum redus de alimente) la valori reduse de expunere, de 0,06
ori mai mici comparativ cu expunerea preconizată la om, pe baza valorilor ASC. Această specie este
cunoscută a fi sensibilă la efectele antibioticelor.
Linezolid şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele femelelor de şobolan cu lactaţie, iar concentraţiile
observate la pui au fost mai crescute decât concentraţiile plasmatice materne.
Linezolid a produs mielosupresie reversibilă la şobolani şi câini.
La şobolanii cărora li s-a administrat oral linezolid timp de 6 luni s-a observat degenerare axonală a
nervilor sciatici, uşoară până la moderată, nereversibilă, la doze de 80 mg/kg şi zi; s-a observat, de
asemenea, degenerare minimă a nervului sciatic la un exemplar de sex masculin, la această
concentraţie a dozelor, la necropsia interimară efectuată la 3 luni. A fost efectuată o evaluare
morfopatologică atentă a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. La
2 din 3 şobolani de sex masculin a fost evidentă degenerarea minimă până la moderată a nervului
optic, după 6 luni de administrare a dozelor, însă legătura directă cu medicamentul a fost echivocă, din
cauza caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Degenerarea nervului
optic observată a fost comparabilă microscopic cu degenerarea nervului optic spontană unilaterală
raportată la şobolanii care îmbătrânesc şi poate reprezenta o e
xacerbare a modificărilor de fond
obişnuite.
Datele pre-clinice, bazate pe studii convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi
genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în afara celor menţionate la alte secţiuni
ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu s-au efectuat studii de
carcinogenitate/oncogenitate, având în vedere durata scurtă de administrare şi absenţa genotoxicităţii
în cadrul bateriei standard de studii.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glucoză monohidrat
18
Citrat de sodiu
Acid citric anhidru
Hidroxid de sodiu 1N
(pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 1N (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În această soluţie nu trebuie adăugaţi aditivi. Dacă linezolid se administrează concomitent cu alte
medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, în conformitate cu propriile sale
instrucţiuni de utilizare. La fel, în cazul în care aceeaşi linie intravenoasă este folosită pentru perfuzia
succesivă a mai multor medicamente, linia trebuie spălată înainte şi după administrarea linezolid cu o
soluţie perfuzabilă compatibilă (vezi punctul 6.6).
Linezolid Actavis soluţie perfuzabilă este cunoscut a fi incompatibil din punct de vedere fizic cu
următoarele substanţe: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, pentamidină isetionat,
eritromicină lactobionat, fenitoină sare de sodiu şi sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, este
incompatibil din punct de vedere chimic cu ceftriaxonă sare de sodiu.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere: 3 ani
După deschidere:
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 7 ore la temperaturi cuprinse
între 2°C până la 8°C şi 15°C până la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia situaţiei în care metoda de deschidere exclude riscul
de contaminare microbiană, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă soluţiile nu sunt utilizate
imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare revine utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original (folie protectoare şi cutie) pentru a fi protejat de lumină.
A nu se păstra la frigider sau congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pungă multistrat din polipropilenă, de unică folosinţă, gata de utilizare, fără latex, prevăzută cu două
porturi, învelită în folie protectoare. Punga are 300 ml soluţie şi este ambalată într-o cutie.
Fiecare cutie conţine 1, 2, 3, 5, 6, 10, 20 sau 25 pungi de perfuzie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicament pentru o singură utilizare. Se scoate folia protectoare numai atunci când medicamentul
este gata de utilizat, apoi se verifică dacă există scurgeri prin strângerea fermă a pungii. Dacă punga
are scurgeri, nu se va folosi, deoarece sterilitatea poate fi afectată. Soluţia trebuie inspectată vizual
înainte de utilizare şi se vor folosi numai soluţiile limpezi, fără particule. A nu utiliza aceste pungi în
conexiuni în serie. Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată. Pungile parţial utilizate nu se vor
reconecta.
19
Linezolid Actavis poate avea o culoare galbenă, care se poate intensifica în timp, fără a influenţa în
mod negativ eficacitatea.
Linezolid Actavis soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: soluţie perfuzabilă
glucoză 5%, soluţie perfuzabilă clorură de sodiu 0,9%, soluţie injectabilă Ringer lactat.
7. DETINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78, IS-220
Hafnarfjördur, Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8569/2016/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizare – Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUII TEXTULUI
Ianuarie 2016
