TRIGELAN 150 mg/37,5 mg/200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa anhidră 12,5 mg (sub formă de
carbidopa monohidrat 13,5 mg) şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa anhidră 25 mg (sub formă de carbidopa
monohidrat 27 mg) şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa anhidră 37,5 mg (sub formă de
carbidopa monohidrat 40,48 mg) şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa anhidră 50 mg (sub formă de carbidopa
monohidrat 54 mg) şi entacaponă 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg conţine lactoză 112 mg.
Fiecare comprimat filmat Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg conţine lactoză 139 mg.
Fiecare comprimat filmat Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg conţine lactoză 166 mg.
Fiecare comprimat filmat Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg conţine lactoză 194 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșu-
maroniumarcate cu „50” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 11,1 mm.
Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu,
marcate cu „100” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 16,6 mm x 7,8 mm.
2
Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu,
marcate cu „150” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 14,6 mm x 9,7 mm.
Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu
închis, marcate cu „200” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 17,3 mm x 8,1
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trigelan este este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă
fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu
levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o stabilire treptată atentă a dozei de
levodopa, la fiecare pacient în parte. De preferinţă, stabilirea optimă a dozei zilnice trebuie să se facă
utilizând una dintre cele patru concentraţii disponibile ale comprimatelor
(levodopa/carbidopa/entacaponă: 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5
mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg).
Pacienţii trebuie să fie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Trigelan pentru fiecare
administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili la
a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la dozele totale zilnice de carbidopa mai mari de
200 mg este limitată, însă doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg, prin
urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg, Trigelan
100 mg/25 mg/200 mg şi Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Trigelan 150
mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze
zilnice de carbidopa, doza maximă zilnică recomandată de Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg este de 7
comprimate pe zi.
De obicei, Trigelan trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC
cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor
DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate la terapia cu Trigelan
a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze
egale cu concentrațiile comprimatelor de Trigelan, pot fi trecuţi direct la tratamentul cu comprimate de
Trigelan echivalente. De exemplu, un pacient care ia un comprimat de levodopa/carbidopa de 50
mg/12,5 mg împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un
comprimat de Trigelan de 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor uzuale de
levodopa/carbidopa şi entacaponă.
b. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Trigelan 50 mg/12,5
mg/200 mg (sau Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg sau Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg sau Trigelan
200 mg/50 mg/200 mg), doza de Trigelan trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea
unui răspuns clinic optim. La iniţierea tratamentului, doza de Trigelan trebuie ajustată pentru a
corespunde, pe cât posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizate în prezent.
3
c. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/benserazidă într-o formă farmaceutică cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea
de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare şi administrarea de Trigelan să
înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Trigelan trebuie să furnizeze aceeaşi doză de levodopa
sau o doză puţin mai mare (5-10 %).
Cum se face trecerea la tratamentul cu Trigelan a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu
entacaponă
Iniţierea tratamentului cu Trigelan poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la
sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu
levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de
la tratamentul cu levodopa/inhibitor DDC la terapia cu Trigelan în cazul acelor pacienţi care prezintă
diskinezie sau la care doza zilnică necesară de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi
se recomandă ca, înainte de trecerea la Trigelan, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca
tratament separat (comprimate care conţin doar entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa,
dacă este necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea
necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în primele zile sau săptămâni după iniţierea
tratamentului cu Trigelan. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre
administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a
pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrării dozelor şi/sau utilizarea unei concentrații alternative de Trigelan, în limita
recomandărilor cu privire la doze.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza totală zilnică de Trigelan trebuie
redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre
administrarea dozelor, fie prin scăderea concentrației de Trigelan la o administrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa concomitent cu comprimatele de Trigelan,
trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.
Întreruperea tratamentului cu Trigelan: în cazul în care tratamentul cu Trigelan (levodopa/ carbidopa/
entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără
entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte medicamente anti-parkinsoniene, în special a
levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea Trigelan nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile.
Vârstnici: nu este necesară o ajustare a dozelor de Trigelan pentru pacienții vârstnici.
Pacien
ți cu insuficienţa hepatică: este recomandat ca Trigelan să fie administrat cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o reducere a dozei (vezi
pct. 5.2.).
Pentru insuficienţă hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Pacien
ți cu insuficienţa renală: insuficienţa renală nu influenţează parametrii farmacocinetici ai
entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai
levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Trigelan trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează şedinţe
de dializă (vezi pct. 5.2.).
4
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat
conţine o doză terapeutică, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Glaucom cu unghi îngust.
- Feocromocitom.
- Administrarea concomitentă a Trigelan cu inhibitori neselectivi de monoaminooxidază (MAO-
A şi MAO-B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).
- Administrare concomitentă cu un inhibitor al MAO-A selectiv şi cu un inhibitor MAO-B
selectiv (vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Trigelan nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos
- Tratamentul cu Trigelan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine,
cu antecedente de ulcere gastro-duodenale sau de convulsii.
- La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi care prezintă aritmii reziduale atriale,
nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada
iniţială de ajustare a dozei.
- Toţi pacienţii trataţi cu Trigelan trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al apariţiei
modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi a altor comportamente antisociale
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.
- Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergici, în special a antagoniştilor receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu
monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a
agravării simptomelor parkinsoniene.
- La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis, Trigelan trebuie administrat cu precauţie, presiunea
intraoculară trebuie bine controlată iar pacientul atent monitorizat pentru detectarea
modificărilor presiunii intraoculare.
- Trigelan poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Trigelan
trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care utilizează şi alte medicamente ce pot cauza
hipotensiune arterială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi
episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie
manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost
mai frecvente la pacienţii trataţi cu entacaponă concomitent cu agonişti de dopamină (precum
bromcriptina), selegilină sau amantadină, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo
împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte
medicamente antiparkinsoniene în cazul în care este înlocuit tratamentul cu Trigelan la un
pacient care nu este tratat în mod curent cu entacaponă.
- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, orice reducere bruscă a dozei sau
întreruperea tratamentului cu levodopa trebuie atent monitorizate, în special la pacienț
ii tratați
concomitent cu neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează
prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de
exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos autonom
(tahicardie, valori oscilante ale tensiunii arteriale) şi creştere a valorii creatin-fosfokinazei
serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau manifestări pot fi
5
evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru o abordare terapeutică adecvată a
SNM. Apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate
musculară, creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a valorii creatin-
fosfokinazei serice a fost raportată la întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente
antiparkinsoniene. Nici SNM, nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul
cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost
întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de
SNM, în special ca urmare a reducerii bruște a dozei sau întreruperii bruşte a tratamentului cu
entacaponă şi alte medicamente dopaminergice administrate concomitent. Dacă se consideră
necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Trigelan cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC,
fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o
creştere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezie generală, tratamentul cu Trigelan poate fi continuat atât timp cât
pacientului i se permite să utilizeze lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care
tratamentul cu Trigelan trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică
de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.
- În caz de tratament de lungă durată cu Trigelan, se recomandă evaluarea periodică a funcţiei
hepatice, hematopoietice, cardiovasculare şi renale.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în
timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii
persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie
avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că, la
pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin
levodopa, inclusiv Trigelan, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de
controlul impulsurilor, inclusiv dependenţă patologică de jocuri de noroc, creştere a libidoului,
hipersexualitate, dependenţă compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar
excesiv sau apetit alimentar compulsiv . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar
astfel de simptome.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei
hepatice.
- Levodopa/carbidopa pot determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone
folosind benzi de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucozooxidază poate furniza rezultate fals-negative privind
glucozuria.
- Trigelan conţine lactoză, ca urmare pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţi
e la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene: până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să
contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard cu Trigelan. În cazul
utilizării de doze mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost
observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice recomandate (200 mg de
entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în
cadrul unor studii cu doze repetate la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC;
nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată concomitent cu Trigelan, doza zilnică
de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent
cu tratamentul cu levodopa.
6
Antihipertensive: în cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care utilizează
deja medicamente antihipertensive, poate apărea hipotensiunea arterială posturală simptomatică. Poate
fi necesară o ajustare a dozei medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive: rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie ca
urmare a utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice cu levodopa/carbidopa. Interacţiunile
dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul
unor studii cu doză unică, la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un
număr semnificativ de pacienţi cu boală Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa,
carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive
triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi
medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică,
paroxetină). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o
atitudine precaută în cazul utilizării concomitente a acestor medicamente cu Trigelan (vezi pct. 4.3 şi
pct. 4.4).
Alte substanţe active: antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi
antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează
aceste medicamente concomitent cu Trigelan trebuie monitorizaţi strict pentru detectarea scăderii
răspunsului terapeutic.
Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 in vitro (vezi pct. 5.2), Trigelan are
potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune efectuat la voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru
R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IÎ 90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 %
[IÎ 90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la
pacienţii trataţi cu warfarină.
Alte forme de interacţiune: întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia
Trigelan poate fi modificată la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.
Levodopa şi entacapona pot forma chelaţi cu fierul în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă
administrarea Trigelan şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).
Date in vitro: entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva
medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat
fenomene semnificative de dislocare, la concentraţiile plasmatice terapeutice ale medicamentelor. În
mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice ale substanţelor active luate separat asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Trigelan nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la
animale, dar nu se cunoaşte dacă sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al
utilizării levodopa, carbidopa sau entacaponei pentru sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să
alăpteze în timpul tratamentului cu Trigelan.
Fertilitatea
7
Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă,
carbidopa sau levodopa administrate în monoterapie. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu
combinații de entacaponă, carbidopa şi levodopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trigelan poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Trigelan care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului
trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-
ar putea expune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea
utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Trigelan sunt diskineziile, care apar la
aproximativ 19% din pacienţi; simptomele gastro-intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la
aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului
conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a
urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Trigelan
sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de
tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecvent) sau angioedemului (rar). În cazul utilizării
Trigelan pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul
neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studii clinice.
b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a
unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb la 3320 pacienţi (1810 pacienţi trataţi cu
Trigelan sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC și 1420 pacienţi la care s-a
administrat placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu
levodopa/inhibitor de DDC), cât şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a entacaponei în cadrul
combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din
studiile clinice sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitului alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,
insomnie
8
Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen
on-off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,
demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Evenimente de boală cardiacă ischemică, altele decât infarctul
miocardic (de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare:
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vărsături*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,
xerostomie*
Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Modificări ale culorii altor segmente în afară de urină (de exemplu
piele, unghii, păr, transpiraţie)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale ş
i la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,
oboseală
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
9
*Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă
de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât în cazul
utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie. Vezi secţiunea c.
**Ratele incidenţei infarctului miocardic şi a altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43% şi,
respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost
înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, trataţi cu
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei
decât decât în cazul utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie și sunt indicate
printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea
dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la începutul
tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuibile substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona
poate să provoace şi modificarea culorii pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse
indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai
frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%) în datele provenite din studiile clinice, în cazul
utilizării entacaponei față de utilizarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor
de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.
Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
stabilită o relaţie de tip cauzal cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea
libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar
excesiv sau apetitul alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau
alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Trigelan (vezi pct. 4.4).
Combinaţia terapeutică de entacaponă și levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice
raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În aceste cazuri de
supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie,
tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi
conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Trigelan este
similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în
contracararea acţiunii Trigelan. Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj
gastric imediat şi administrarea de doze repetate de cărbune activat în perioada următoare. Acesta
poate facilita eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei din tractul
gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemului
respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată
monitorizarea EKG pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale
aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în
10
vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active, în plus faţă de Trigelan. Valoarea
dializei în cadrul abordării terapeutice a supradozajului nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC:
N04BA03
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul administrării concomitente de inhibitor DDC face
posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum
greaţa.
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT)
devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa
(3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, ducând la o valoare
crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul profilului
farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea fiecărei doze de
levodopa este unul sporit şi prelungit.
Dovezile privind efectele terapeutice ale Trigelan se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în
care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de
administrare s-au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/
inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi la domiciliu
în jurnale de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1
oră 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1 oră 56 minute) faţă de momentul iniţial. Aceasta corespunde unei
creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea
proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0%
în cel la care s-a administrat placebo. În cel de- al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei
ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de momentul iniţial. Aceasta este echivalentă cu o
creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice
reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel la care s-a
administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Trigelan sunt echivalente cu cele ale
comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu medicamentele care conţin
combinaţia carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare,
aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Trigelan.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţelor active
Absorbţie/distribuţie: există variaţii substanţiale inter- şi intra-individuale în ceea ce priveşte absorbţia
levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de
absorbţie şi eliminare. Viteza de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mică în
11
comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active,
biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru
entacaponă, după o doză de 200 mg administrată oral. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă
mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu modifică în mod semnificativ
absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd
0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vd
se 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există
date disponibile.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar
pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod
considerabil de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal de albumina serică. La
concentraţiile plasmatice terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ
de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este
dislocată într-o măsură semnificativă de niciuna dintre aceste substanţe, aflate la concentraţii
plasmatice terapeutice sau mai mari.
Metabolizare şi eliminare: levodopa este metabolizată extensiv la diverşi metaboliţi. Cele mai
importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin intermediul dopa decarboxilazei (DDC) şi O-
metilarea prin intermediul catecol-O-metiltransferazei (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din cantitatea totală excretată urinar
este reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excreția prin urină (10 până la 20%) şi prin
bilă/materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea entacaponei
şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea
plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg şi
oră, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg şi oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (t
1/2) este de 0,6– 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 – 0,7 ore
pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.
Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microzomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau
absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: în condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare
iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în
cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele
vârstnice şi la cele tinere, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice din cauza
scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din
punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45
– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).
Sex: biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul
studiilor de farmacocinetică cu privire la Trigelan, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai
mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de
altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.
12
Insuficienţă hepatică: metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), fapt ce duce la o creştere a concentraţiei
plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu
au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Trigelan să se facă
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuficienţă renală: insuficienţa renală nu influenţează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu
au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval mai lung între
administrarea dozelor de Trigelan la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu
au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind
siguranţa, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen. În cadrul studiilor
privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă a fost observată anemia, cel mai probabil
determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei
asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară întârziere a
dezvoltării osoase la iepuri, cărora li s-au administrat doze ce au determinat valori de expunere
sistemică similare celor induse de utilizarea dozelor din intervalul terapeutic. Atât levodopa, cât şi
combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Poloxamer 188
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Glicerol
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Glicerol
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
13
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
Numai pentru flacoane:
Termen de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
OC.
Numai pentru blistere: a se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Numai pentru flacoane: a se păstra în ambalajul original iar flaconul trebuie ţinut bine închis pentru a
fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Trigelan este disponibil în cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac cu sigiliu din Al și un
recipient cu silicagel și în cutii cu blistere din Al/Al care conțin 30 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8602/2016/01-04
8603/2016/01-04
8604/2016/01-04
8605/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa anhidră 12,5 mg (sub formă de
carbidopa monohidrat 13,5 mg) şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa anhidră 25 mg (sub formă de carbidopa
monohidrat 27 mg) şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa anhidră 37,5 mg (sub formă de
carbidopa monohidrat 40,48 mg) şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa anhidră 50 mg (sub formă de carbidopa
monohidrat 54 mg) şi entacaponă 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg conţine lactoză 112 mg.
Fiecare comprimat filmat Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg conţine lactoză 139 mg.
Fiecare comprimat filmat Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg conţine lactoză 166 mg.
Fiecare comprimat filmat Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg conţine lactoză 194 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșu-
maroniumarcate cu „50” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 11,1 mm.
Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu,
marcate cu „100” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 16,6 mm x 7,8 mm.
2
Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu,
marcate cu „150” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 14,6 mm x 9,7 mm.
Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roșu-maroniu
închis, marcate cu „200” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni 17,3 mm x 8,1
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trigelan este este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Parkinson care prezintă
fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu
levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o stabilire treptată atentă a dozei de
levodopa, la fiecare pacient în parte. De preferinţă, stabilirea optimă a dozei zilnice trebuie să se facă
utilizând una dintre cele patru concentraţii disponibile ale comprimatelor
(levodopa/carbidopa/entacaponă: 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5
mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg).
Pacienţii trebuie să fie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Trigelan pentru fiecare
administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili la
a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la dozele totale zilnice de carbidopa mai mari de
200 mg este limitată, însă doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg, prin
urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg, Trigelan
100 mg/25 mg/200 mg şi Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Trigelan 150
mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze
zilnice de carbidopa, doza maximă zilnică recomandată de Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg este de 7
comprimate pe zi.
De obicei, Trigelan trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC
cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor
DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate la terapia cu Trigelan
a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze
egale cu concentrațiile comprimatelor de Trigelan, pot fi trecuţi direct la tratamentul cu comprimate de
Trigelan echivalente. De exemplu, un pacient care ia un comprimat de levodopa/carbidopa de 50
mg/12,5 mg împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un
comprimat de Trigelan de 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor uzuale de
levodopa/carbidopa şi entacaponă.
b. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Trigelan 50 mg/12,5
mg/200 mg (sau Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg sau Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg sau Trigelan
200 mg/50 mg/200 mg), doza de Trigelan trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea
unui răspuns clinic optim. La iniţierea tratamentului, doza de Trigelan trebuie ajustată pentru a
corespunde, pe cât posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizate în prezent.
3
c. În cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi
levodopa/benserazidă într-o formă farmaceutică cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea
de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare şi administrarea de Trigelan să
înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Trigelan trebuie să furnizeze aceeaşi doză de levodopa
sau o doză puţin mai mare (5-10 %).
Cum se face trecerea la tratamentul cu Trigelan a pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu
entacaponă
Iniţierea tratamentului cu Trigelan poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale
tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la
sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu
levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de
la tratamentul cu levodopa/inhibitor DDC la terapia cu Trigelan în cazul acelor pacienţi care prezintă
diskinezie sau la care doza zilnică necesară de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi
se recomandă ca, înainte de trecerea la Trigelan, să se introducă tratamentul cu entacaponă ca
tratament separat (comprimate care conţin doar entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa,
dacă este necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea
necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% în primele zile sau săptămâni după iniţierea
tratamentului cu Trigelan. Doza zilnică de levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre
administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a
pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere
a frecvenţei administrării dozelor şi/sau utilizarea unei concentrații alternative de Trigelan, în limita
recomandărilor cu privire la doze.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza totală zilnică de Trigelan trebuie
redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre
administrarea dozelor, fie prin scăderea concentrației de Trigelan la o administrare.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa concomitent cu comprimatele de Trigelan,
trebuie să fie respectate recomandările privind doza maximă.
Întreruperea tratamentului cu Trigelan: în cazul în care tratamentul cu Trigelan (levodopa/ carbidopa/
entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără
entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte medicamente anti-parkinsoniene, în special a
levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea Trigelan nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile.
Vârstnici: nu este necesară o ajustare a dozelor de Trigelan pentru pacienții vârstnici.
Pacien
ți cu insuficienţa hepatică: este recomandat ca Trigelan să fie administrat cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o reducere a dozei (vezi
pct. 5.2.).
Pentru insuficienţă hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Pacien
ți cu insuficienţa renală: insuficienţa renală nu influenţează parametrii farmacocinetici ai
entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai
levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Trigelan trebuie
administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează şedinţe
de dializă (vezi pct. 5.2.).
4
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat
conţine o doză terapeutică, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.
Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Glaucom cu unghi îngust.
- Feocromocitom.
- Administrarea concomitentă a Trigelan cu inhibitori neselectivi de monoaminooxidază (MAO-
A şi MAO-B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).
- Administrare concomitentă cu un inhibitor al MAO-A selectiv şi cu un inhibitor MAO-B
selectiv (vezi pct. 4.5).
- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
- Trigelan nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos
- Tratamentul cu Trigelan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine,
cu antecedente de ulcere gastro-duodenale sau de convulsii.
- La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi care prezintă aritmii reziduale atriale,
nodale sau ventriculare, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada
iniţială de ajustare a dozei.
- Toţi pacienţii trataţi cu Trigelan trebuie monitorizaţi cu atenţie din punct de vedere al apariţiei
modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi a altor comportamente antisociale
severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi cu precauţie.
- Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergici, în special a antagoniştilor receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu
monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a
agravării simptomelor parkinsoniene.
- La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis, Trigelan trebuie administrat cu precauţie, presiunea
intraoculară trebuie bine controlată iar pacientul atent monitorizat pentru detectarea
modificărilor presiunii intraoculare.
- Trigelan poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin urmare, administrarea Trigelan
trebuie făcută cu grijă la acei pacienţi care utilizează şi alte medicamente ce pot cauza
hipotensiune arterială ortostatică.
- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi
episoade de instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie
manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost
mai frecvente la pacienţii trataţi cu entacaponă concomitent cu agonişti de dopamină (precum
bromcriptina), selegilină sau amantadină, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo
împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte
medicamente antiparkinsoniene în cazul în care este înlocuit tratamentul cu Trigelan la un
pacient care nu este tratat în mod curent cu entacaponă.
- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, orice reducere bruscă a dozei sau
întreruperea tratamentului cu levodopa trebuie atent monitorizate, în special la pacienț
ii tratați
concomitent cu neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează
prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de
exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos autonom
(tahicardie, valori oscilante ale tensiunii arteriale) şi creştere a valorii creatin-fosfokinazei
serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau manifestări pot fi
5
evidente. Diagnosticarea precoce este importantă pentru o abordare terapeutică adecvată a
SNM. Apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate
musculară, creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a valorii creatin-
fosfokinazei serice a fost raportată la întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente
antiparkinsoniene. Nici SNM, nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul
cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost
întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de
SNM, în special ca urmare a reducerii bruște a dozei sau întreruperii bruşte a tratamentului cu
entacaponă şi alte medicamente dopaminergice administrate concomitent. Dacă se consideră
necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu Trigelan cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC,
fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi necesară o
creştere a dozei de levodopa.
- Dacă este necesară anestezie generală, tratamentul cu Trigelan poate fi continuat atât timp cât
pacientului i se permite să utilizeze lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care
tratamentul cu Trigelan trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică
de îndată ce administrarea medicamentelor orale redevine posibilă.
- În caz de tratament de lungă durată cu Trigelan, se recomandă evaluarea periodică a funcţiei
hepatice, hematopoietice, cardiovasculare şi renale.
- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în
timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii
persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie
avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.
- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că, la
pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin
levodopa, inclusiv Trigelan, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de
controlul impulsurilor, inclusiv dependenţă patologică de jocuri de noroc, creştere a libidoului,
hipersexualitate, dependenţă compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar
excesiv sau apetit alimentar compulsiv . Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar
astfel de simptome.
- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei
hepatice.
- Levodopa/carbidopa pot determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone
folosind benzi de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucozooxidază poate furniza rezultate fals-negative privind
glucozuria.
- Trigelan conţine lactoză, ca urmare pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţi
e la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene: până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să
contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard cu Trigelan. În cazul
utilizării de doze mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost
observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice recomandate (200 mg de
entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în
cadrul unor studii cu doze repetate la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC;
nu a fost observată nici o interacţiune. Atunci când este utilizată concomitent cu Trigelan, doza zilnică
de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent
cu tratamentul cu levodopa.
6
Antihipertensive: în cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi care utilizează
deja medicamente antihipertensive, poate apărea hipotensiunea arterială posturală simptomatică. Poate
fi necesară o ajustare a dozei medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive: rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie ca
urmare a utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice cu levodopa/carbidopa. Interacţiunile
dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul
unor studii cu doză unică, la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un
număr semnificativ de pacienţi cu boală Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa,
carbidopa şi entacaponă plus câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive
triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi
medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, compuşi cu structură catecolică,
paroxetină). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o
atitudine precaută în cazul utilizării concomitente a acestor medicamente cu Trigelan (vezi pct. 4.3 şi
pct. 4.4).
Alte substanţe active: antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi
antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează
aceste medicamente concomitent cu Trigelan trebuie monitorizaţi strict pentru detectarea scăderii
răspunsului terapeutic.
Datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 in vitro (vezi pct. 5.2), Trigelan are
potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această
izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune efectuat la voluntari
sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC pentru
R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IÎ 90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, în medie, cu 13 %
[IÎ 90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Trigelan la
pacienţii trataţi cu warfarină.
Alte forme de interacţiune: întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia
Trigelan poate fi modificată la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.
Levodopa şi entacapona pot forma chelaţi cu fierul în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă
administrarea Trigelan şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).
Date in vitro: entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva
medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat
fenomene semnificative de dislocare, la concentraţiile plasmatice terapeutice ale medicamentelor. În
mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile
gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice ale substanţelor active luate separat asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Trigelan nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă se apreciază că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la
animale, dar nu se cunoaşte dacă sunt excretate în laptele matern la om. Gradul de siguranţă al
utilizării levodopa, carbidopa sau entacaponei pentru sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să
alăpteze în timpul tratamentului cu Trigelan.
Fertilitatea
7
Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă,
carbidopa sau levodopa administrate în monoterapie. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu
combinații de entacaponă, carbidopa şi levodopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trigelan poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune arterială
ortostatică simptomatică. Prin urmare, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Trigelan care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare rapidă a somnului
trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-
ar putea expune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu, folosirea
utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul Trigelan sunt diskineziile, care apar la
aproximativ 19% din pacienţi; simptomele gastro-intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la
aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului
conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a
urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu Trigelan
sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de
tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecvent) sau angioedemului (rar). În cazul utilizării
Trigelan pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul
neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studii clinice.
b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate a
unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb la 3320 pacienţi (1810 pacienţi trataţi cu
Trigelan sau entacaponă combinată cu levodopa/inhibitor de DDC și 1420 pacienţi la care s-a
administrat placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină combinată cu
levodopa/inhibitor de DDC), cât şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a entacaponei în cadrul
combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din
studiile clinice sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitului alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate,
insomnie
8
Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen
on-off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie,
demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Evenimente de boală cardiacă ischemică, altele decât infarctul
miocardic (de exemplu, angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare:
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vărsături*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*,
xerostomie*
Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Modificări ale culorii altor segmente în afară de urină (de exemplu
piele, unghii, păr, transpiraţie)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale ş
i la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie,
oboseală
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
9
*Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă
de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei decât în cazul
utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie. Vezi secţiunea c.
**Ratele incidenţei infarctului miocardic şi a altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43% şi,
respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost
înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, trataţi cu
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse atribuibile în principal entacaponei sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei
decât decât în cazul utilizării combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC în monoterapie și sunt indicate
printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea
dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la începutul
tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuibile substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona
poate să provoace şi modificarea culorii pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse
indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai
frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%) în datele provenite din studiile clinice, în cazul
utilizării entacaponei față de utilizarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor
de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.
Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
stabilită o relaţie de tip cauzal cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea
libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar
excesiv sau apetitul alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau
alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Trigelan (vezi pct. 4.4).
Combinaţia terapeutică de entacaponă și levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare rapidă a somnului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj în care cele mai mari doze zilnice
raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În aceste cazuri de
supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie,
tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi
conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu Trigelan este
similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în
contracararea acţiunii Trigelan. Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj
gastric imediat şi administrarea de doze repetate de cărbune activat în perioada următoare. Acesta
poate facilita eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei din tractul
gastrointestinal. Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemului
respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată
monitorizarea EKG pentru urmărirea cu atenţie a pacientului cu privire la posibilele apariţii ale
aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în
10
vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active, în plus faţă de Trigelan. Valoarea
dializei în cadrul abordării terapeutice a supradozajului nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC:
N04BA03
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge
la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea
periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul administrării concomitente de inhibitor DDC face
posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum
greaţa.
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT)
devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa
(3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT
reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu
levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, ducând la o valoare
crescută a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul profilului
farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea fiecărei doze de
levodopa este unul sporit şi prelungit.
Dovezile privind efectele terapeutice ale Trigelan se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în
care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de
administrare s-au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de levodopa/
inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi la domiciliu
în jurnale de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1
oră 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1 oră 56 minute) faţă de momentul iniţial. Aceasta corespunde unei
creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea
proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0%
în cel la care s-a administrat placebo. În cel de- al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei
ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de momentul iniţial. Aceasta este echivalentă cu o
creştere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice
reprezentate de perioada OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel la care s-a
administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Trigelan sunt echivalente cu cele ale
comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu medicamentele care conţin
combinaţia carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare,
aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor Trigelan.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţelor active
Absorbţie/distribuţie: există variaţii substanţiale inter- şi intra-individuale în ceea ce priveşte absorbţia
levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de
absorbţie şi eliminare. Viteza de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mică în
11
comparaţie cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active,
biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru
entacaponă, după o doză de 200 mg administrată oral. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă
mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu modifică în mod semnificativ
absorbţia entacaponei. Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd
0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vd
se 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există
date disponibile.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30 % iar
pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod
considerabil de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal de albumina serică. La
concentraţiile plasmatice terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ
de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este
dislocată într-o măsură semnificativă de niciuna dintre aceste substanţe, aflate la concentraţii
plasmatice terapeutice sau mai mari.
Metabolizare şi eliminare: levodopa este metabolizată extensiv la diverşi metaboliţi. Cele mai
importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin intermediul dopa decarboxilazei (DDC) şi O-
metilarea prin intermediul catecol-O-metiltransferazei (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din cantitatea totală excretată urinar
este reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excreția prin urină (10 până la 20%) şi prin
bilă/materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea entacaponei
şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea
plasmatică totală.
Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 – 1,38 l/kg şi
oră, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg şi oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (t
1/2) este de 0,6– 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 – 0,7 ore
pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.
Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare
reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microzomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul
că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau
absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: în condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare
iar eliminarea se face mai încet la persoanele vârstnice decât la persoanele tinere. Pe de altă parte, în
cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la persoanele
vârstnice şi la cele tinere, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la persoanele vârstnice din cauza
scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din
punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între persoanele tinere (45
– 64 de ani) şi cele vârstnice (65 – 75 de ani).
Sex: biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul
studiilor de farmacocinetică cu privire la Trigelan, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai
mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de
altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.
12
Insuficienţă hepatică: metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), fapt ce duce la o creştere a concentraţiei
plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu
au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea Trigelan să se facă
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuficienţă renală: insuficienţa renală nu influenţează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu
au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la
pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval mai lung între
administrarea dozelor de Trigelan la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu
au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind
siguranţa, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen. În cadrul studiilor
privind toxicitatea după doze repetate de entacaponă a fost observată anemia, cel mai probabil
determinată de proprietăţile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei
asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară întârziere a
dezvoltării osoase la iepuri, cărora li s-au administrat doze ce au determinat valori de expunere
sistemică similare celor induse de utilizarea dozelor din intervalul terapeutic. Atât levodopa, cât şi
combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Poloxamer 188
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Glicerol
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Glicerol
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Hidroxipropilceluloză
13
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
Numai pentru flacoane:
Termen de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
OC.
Numai pentru blistere: a se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Numai pentru flacoane: a se păstra în ambalajul original iar flaconul trebuie ţinut bine închis pentru a
fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Trigelan este disponibil în cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac cu sigiliu din Al și un
recipient cu silicagel și în cutii cu blistere din Al/Al care conțin 30 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8602/2016/01-04
8603/2016/01-04
8604/2016/01-04
8605/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
