CAPECITABINA FAIR-MED 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină Fair-Med 150 mg comprimate filmate
Capecitabină Fair-Med 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
150 mg comprimate: Comprimate filmate, ovale, de culorea piersicii, nuanţă deschisă, marcate cu
„150” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 11,4 mm x 5,9 mm.
500 mg comprimate: Comprimate filmate alungite în formă de capsulă, de culoarea piersicii, marcate
cu „500” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 17,1 mm x 8,1
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabină Fair-Med este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul
III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Fair-Med este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1)
Capecitabină Fair-Med este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer
gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)
Capecitabină Fair-Med este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul
pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat după eşecul
chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. Capecitabină Fair-
Med este, de asemenea, indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local
avansat sau metastazat după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu
antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabină Fair-Med trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
2
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de Capecitabină Fair-Med de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi
respectiv 2.
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1)
Monoterapie
Cancer de colon, colorectal şi cancer mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al
pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului
mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi
seara; echivalent la 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de
pauză.Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o
perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Cancer de colon, colorectal şi cancer gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). În cazul
tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de
două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan
200 mg/m
2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu influențează doza
iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu
cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică,
conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea
administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu
oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor
produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Cancer mamar
În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi
timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid
oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus
capecitabină.
3
Calcularea dozei de Capecitabină Fair-Med
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1250 mg/m
2
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1250 mg/m2
Numărul de
comprimate
de150 mg şi/sau
500 mg per
administrare (pentru
fiecare administrare
de dimineaţa şi
seara)
Doza redusă
(75%)
950 mg/m
2
Doza redusă
(50%)
625 mg/m
2
Suprafaţa
corporală (m2)
Doza per
administrare
(mg)
150 mg 500 mg
Doza per
administrare
(mg)
Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 -31150800
1,27 - 1,38 1650 131300800
1,39 - 1,52 1800 231450950
1,53 - 1,66 2000 -415001000
1,67 - 1,78 2150 1416501000
1,79 - 1,92 2300 2418001150
1,93 - 2,06 2500 -519501300
2,07 - 2,18 2650 1520001300
≥2,19 2800 2521501450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate
de150 mg şi/sau
500 mg per
administrare (pentru
fiecare administrare
de dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1150 12800600
1,27 - 1,38 1300 221000600
1,39 - 1,52 1450 321100750
1,53 - 1,66 1600 421200800
1,67 - 1,78 1750 521300800
1,79 - 1,92 1800 231400900
1,93 - 2,06 2000 -415001000
2,07 - 2,18 2150 1416001050
≥2,19 2300 2417501100
4
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea datorată administrării capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau
modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie
crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind
puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale
gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau
întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii
imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise
din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate
în caz de toxicitate.
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni
sau tratament continuu)
Gradele de toxicitate
∗ Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de
tratament
Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozeiSe menţine valoarea
dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1100%
A doua manifestare
75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentulnu este cazul
• Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-175%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentulnu este cazul
• Gradul 4
Prima manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în beneficiul
pacientului să continue tratamentul, se
întrerupe până la reducerea la gradul 0-150%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentulnu este cazul
∗ În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional
de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimentele
adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA,
versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite < 100 x 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament,
arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75
x 109/l, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.
Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni,
când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente
În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte
medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor
pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor
produsului pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată
până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.
5
În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant
ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate),
tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform
Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu
capecitabină poate fi reluat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest
medicament.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament
continuu în asociere cu alte medicamente
În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament
continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină,
conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător
pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).
Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică
datorată cirozei sau hepatitei.
Insuficienţă renală
Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min [Cockroft şi Grault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul
3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250
mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei
pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se
recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul
manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale
dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului,
clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Capecitabină
Fair-Med trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se
aplică atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de
mai jos).
Vârstnici
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât
la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa
crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave
legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau
peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două
ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în
asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi
crescută cu precauţie până la 1250 mg/m
2 de două ori pe zi.
6
Copii şi adolescenţi
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon,
colorectal, gastric şi cancer mamar.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele de Capecitabină Fair-Med trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
• Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,
•
Hipersensibilitate la substanţa activă, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1,
• La pacienţii cu deficienţă cunoscută de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4),
• În timpul sarcinii şi alăptării,
• La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
• La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
• La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
• Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
•
Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel
medicament nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil ca unele
doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice
obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a
numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a
numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este
caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau
necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu
anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat
şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat
şi
cauzele
acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele
responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi
pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este
definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor
şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort
care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua
activităţile zilnice.
7
Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia
simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de
gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în
asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul
simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele
publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată
că, dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu
capecitabină.
Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând
infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale
electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii
adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii
trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi
bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este
necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală
semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia. În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie.
Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct.
4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau
tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o
creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o
interacţiune, probabil datorată unei inhibiţii a sistemului izoenzimă 2C9 - citocrom P450 de către
capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral,
trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se
ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii
uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice.
Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale
bilirubinei de > 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de > 2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSVN sau
aminotransferazele hepatice scad la ≤ 2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).
Deficienţă de DPD. Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi
neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD. Cu
toate acestea, nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial
letale, crescute ale 5-FU.
Pacienţii cu deficienţă cunoscută de DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). La pacienţii
trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice
care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la
remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în
considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.
8
Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor
oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: Capecitabină poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate
severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în
timpul tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat
studii formale privind interacţiunile
medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale
CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent
cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu
anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabina concomitent cu anticoagulante
derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de
coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea
tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină,
tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR.
Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu
capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi
3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină
sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate în cazuri
izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei
cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi
regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic: un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu
are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul
folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificată de
acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul
schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic
(30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută
poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de
tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării
suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre acidul folinic şi
acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către
sorivudină.
Această
interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial fatală. De aceea,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între
sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu
capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu
asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a
capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’- DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3
9
metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii
5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în asociere cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost
de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabină administrată în
monoterapie.
Radioterapie: DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de
3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină
este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri,
în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii
săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în
asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra
parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa
oxaliplatinei.
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capecitabina într-un interval de 30 minute după
masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se
recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu
alimentele
reduce
viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se
explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcina
Nu există studii de utilizare a capecitabinei la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că aceasta poate
dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene.
Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată
în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretează în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în
lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabină asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au
inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă
de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o
potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
10
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi
cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din
indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecintabină în monoterapie sunt comparabile pentru
cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de
colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele
importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RA), legate de
tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale,
stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie,
cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi
tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
Reacțiile adverse considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de
administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4, pentru capecitabină administrată în
monoterapie şi în tabelul
5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a
clasifica Reacțiile adverse în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră Reacțiile adverse asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza
analizei globale
a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi
(studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare Reacție adversă a fost adăugată la grupa de frecvenţă
corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală.
Tabelul 4 Rezumatul Reacțiilor adverse raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi sisteme
Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Infecţii şi infestări - Infecţii cu virusul
herpetic,
Rinofaringită,
Infecţii ale tractului
respirator inferior
Sepsis, Infecţii ale
tractului urinar,
Celulită, Amigdalită,
Faringită, Candidoză
orală, Gripă,
Gastroenterită, Infecţii
fungice, Infecţii,
Abces dentar
11
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi) - -Lipom
Tulburări hematologice
şi limfatice
- Neutropenie, AnemieNeutropenie febrilă,
Pancitopenie,
Granulocitopenie,
Trombocitopenie,
Leucopenie, Anemie
hemolitică, Creşterea
INR (International
normalised Ratio)
/Timp de protrombină
prelungit
Tulburări ale
sistemului imunitar
- -Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare,
Scădere în greutate
Diabet, Hipokaliemie,
Tulburări ale apetitului,
Malnutriţie,
Hipertrigliceridemie
Tulburări psihice - Insomnie, DepresieConfuzie, Atac de
panică, Dispoziţie
depresivă, Scăderea
libido-ului
Tulburări ale
sistemului nervos
- Cefalee, Letargie,
Ameţeli, Parestezie,
Disgeuzie
Afazie, Tulburări de
memorie, Ataxie,
Sincopă, Tulburări de
echilibru, Tulburări
senzoriale, Neuropatie
periferică
Tulburări oculare - Creşterea secreţiei
lacrimale,
Conjunctivită, Iritaţie
la nivelul ochilor
Reducerea acuităţii
vizuale, Diplopie
Tulburări acustice şi
vestibulare
- -Vertigo, Durere la
nivelul urechilor
Tulburări cardiace - -Angină instabilă,
Angină pectorală,
Ischemie miocardică,
Fibrilaţie atrială,
Aritmie, Tahicardie,
Tahicardie sinusală,
Palpitaţii
12
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Tulburări vasculare - TromboflebităTromboză venoasă
profundă,
Hipertensiune arterială,
Peteşii, Hipotensiune
arterială,
Bufeuri, Răcirea
extremităţilor
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
- Dispnee, Epistaxis,
Tuse, Rinoree
Embolism pulmonar,
Pneumotorax,
Hemoptizie, Astm
bronșic, Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree, Vărsături,
Greaţă, Stomatită,
Durere abdominală
Hemoragie gastro-
intestinală,
Constipaţie, Durere la
nivelul abdomenului
superior, Dispepsie,
Flatulenţă, Uscăciunea
gurii
Obstrucţie intestinală,
Ascită, Enterită,
Gastrită, Disfagie,
Durere la nivelul
abdomenului inferior,
Esofagită,
Discomfort abdominal,
Tulburare de reflux
gastro-esofagian,
Colită, Scaune
hemoragice
Tulburări hepatobiliare - Hiperbilirubinemie,
Valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat
Sindrom de
eritrodizestezie palmo-
plantară
Erupţie cutanată,
Alopecie, Eritem
Xerodermie, Prurit
Hiperpigmentare
cutanată, Erupţie
cutanată maculară,
Descuamarea pielii,
Dermatită, Tulburări
de pigmentare,
Afecţiuni ale unghiilor
Vezicule, ulcer cutanat,
Erupţie cutanată
tranzitorie,
Urticarie, Reacţii de
fotosensibilitate,
Eritem palmar,
Inflamaţie la nivelul
feţei, Purpură,
Reactivarea
sindromului post-
iradiere
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
- Durere la nivelul
extremităţilor,
Dureri de spate,
Artralgii
Inflamaţie la nivelul
articulaţiilor, Durere
osoasă, Dureri faciale,
Rigiditate musculo-
scheletică, Slăbiciune
musculară
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
- -Hidronefroză,
Incontinenţă urinară,
Hematurie, Nicturie,
Creşterea creatininei
sanguine
13
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
- -Hemoragie vaginală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, AstenieFebră, Edem periferic,
Stare generală de rău,
Durere toracică non-
cardiacăEdem, Frisoane,
Sindrom pseudo-gripal,
Rigiditate, Creşterea
temperaturii corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră Reacțiile adverse asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme
de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi.
Reacțiile adverse au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau
frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi
au fost adăugate numai în cazul în care s-au observat a fi în plus faţă de cele raportate pentru
capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină în
monoterapie (vezi tabelul 4). Reacțiile adverse mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu
capecitabină sunt similare cu Reacțiile adverse raportate pentru capecitabină în monoterapie sau
raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul
caracteristicilor produsului respectiv).
Unele Reacții adverse sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu
bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul Reacțiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în
plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de
frecvenţă comparativ cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi sisteme
Foarte frecvente
Toate gradeleFrecvente
Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, Infecţii ale tractului
urinar, Candidoză orală, Infecţii ale
tractului respirator superior, Rinite,
Gripă,
+Infecţii, Herpes oral
Tulburări hematologice şi
limfatice
+Neutropenie, +Leucopenie, +Anemie, +Febră
neutropenică,
Trombocitopenie
Supresie medulară, +Neutropenie
febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar
- Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului alimentar Hipokaliemie, Hiponatremie,
Hipomagnezemie, Hipocalcemie,
Hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, Anxietate
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradeleFrecvente
Toate gradele
Tulburări ale sistemului
nervos
Parestezie, Disestezie,
Neuropatie periferică,
Neuropatie periferică
senzorială, Disgeuzie,
Cefalee
Neurotoxicitate, Tremor, Nevralgie,
Reacţie de hipersensibilitate,
Hipoestezie
Tulburări oculare Creşterea secreţiei lacrimale Tulburări vizuale, Xeroftalmie,
Durere la nivelul ochilor, Tulburări
ale vedereii, Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare
- Tinitus, Hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, Ischemie
miocardică/infarct
Tulburări vasculare Edemul membrelor
inferioare, Hipertensiune
arterială,
+Embolism şi
tromboze
Eritem facial, Hipotensiune
arterială, Puseuri
hipertensive, Bufeuri,
Flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Durere în gât, Disestezie
faringianăSingultus, Durere faringo-
laringiană, Disfonie
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, Dispepsie Hemoragie gastro-intestinală
superioară, Ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, Gastrită,
Meteorism abdominal, Boală de
reflux gastro-esofagian, Durere
bucală, Disfagie, Hemoragie
rectală, Durere la nivelul
abdomenului inferior, Disestezie
orală, Parestezie orală, Hipoestezie
orală, Discomfort abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie, Afecţiuni ale
unghiilor
Hiperhidroză, Erupţie cutanată
eritematoasă, Urticarie, Transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
con
junctiv
Mialgie, Artralgie, Durere la
nivelul extremităţilor
Durere la nivelul articulaţiilor,
Spasme musculare, Trismus,
Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
- Hematurie, Proteinurie, Scăderea
clearance-ului renal al creatininei,
Disurie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febră, Slăbiciune, +Letargie,
Intoleranţă la căldură
Inflamaţia mucoaselor, Durere la
nivelul membrelor, Durere,
Frisoane, Durere toracică, Boală
pseudo-gripală,
+Febră, Reacţie
asociată perfuziei, Reacţie la locul
de injectare, Durere la locul
perfuziei, Durere la locul de
in
jectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
- Contuzii
15
+ Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe Reacțiile adverse de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe Reacțiile adverse de grad 3-4. Reacțiile adverse au fost
adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind
asocierea terapeutică.
Experienţa după punerea pe piaţă
După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:
Tabelul 6 Rezumatul evenimentelor raportate în timpul tratamentului cu capecitabină, în
perioada de după punerea pe piaţă
Aparate şi sisteme
Rare Foarte rare
Tulburări oculare Stenoza canalului lacrimal, tulburări
corneene, keratită, keratită punctată
Tulburări cardiace Fibrilaţie ventriculară, Prelungirea
intervalului QT, Torsada vârfurilor,
Bradicardie, Vasospasm
Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică, Hepatită
colestatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Lupus eritematos cutanat Reacţii adverse cutanate severe
precum sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza epidermică
toxică (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă renală acută apărută ca o
consecinţă a deshidratării
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de
3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu
capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul
cancerului colorectal metastazat şi tratamentul cancerului mamar) şi o frecvenţă de 63% a fost
observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru
doza de capecitabină de 1000 mg/m
2
de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3
săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei
asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în
monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple
indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la
2066 (43%) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului
cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile
au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de
capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei
relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă
crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul
iniţial (0 comparativ cu ≥ 1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină
au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele
covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză
iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă
16
crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic
asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi
intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar Reacțiilor adverse descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele Reacții adverse, cu o incidenţă
mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice
de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în cancerul mamar metastazat):
cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar Reacțiilor adverse descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai
sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea,
asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi
o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în
incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament,
comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu
capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută
(cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi
diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a
fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut
de dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu
insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi
4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268,
comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu
alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33%
şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară şi o creştere a retragerilor timpurii din
tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau
cu insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul (vezi
detalii mai jos).
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
17
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice
prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC:
L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit
la
o
valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect
sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de
către docetaxel.
Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Cancer colorectal şi de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancerului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant
al
pacienţilor
cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de 24
săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m
2 intravenos urmat de 5-FU
425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni).
Capecitabina a fost cel puţin echivalentă cu 5-FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire
fără semne de boală în populaţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia
randomizată, testele pentru diferenţele dintre capecitabină şi 5-FU/LV privind supravieţuirea fără
semne de boală şi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068),
respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060). Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei, comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta,
perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA,
prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei faţă de 5-
FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată
(rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de
risc 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în cancerul de colon
18
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968).
În cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în cicluri cu durata
de
3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni în grupul de tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două
ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/ m2
perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În
urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat
că XELOX este semnificativ superior faţă de 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045).
Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza
criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste
rezultate prin o RR de 0,78 (IÎ 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV.
XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG cu o RR de 0,87 (IÎ 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486)
care se traduce prin scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentruoadă un timp median de observaţie de 59 de
luni pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Rata retragerilor din studiu datorită evenimentelor
adverse
a
fost mai crescută în braţul de tratament cu XELOX în asociere (21%) comparativ cu braţul de
tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal metastazat
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al cancerului
colorectal metastazat. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al
studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% ( schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal faţă de
asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastazat
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială
cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi tabelul 7 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 7 Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatină Leucovorin 5-Fluorouracil
85 mg/m2 i.v. 2 ore
200 mg/m2 i.v. 2 ore
400 mg/m2 bolus i.v.,
urmate de 600 mg/m2
i.v. 22 ore
Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de
2 săptămâni
Placebo sau
Bevacizumab
5 mg/kg i.v. 30-90
minute
Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
19
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatină Capecitabină
130 mg/m2 i.v. 2 ore
1000 mg/m2
administrare orală de
două ori pe zi
Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
3 săptămâni
Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2 săptămâni
(urmată de 1 săptămână pauză de
tratament)
Placebo sau
Bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-90
minute
Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, în
cazul populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţiei tip intenţie de tratament (vezi tabelul 8). Rezultatele
arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi tabelul 8). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus
bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. Această comparaţie desfăşurată în subgrupul
de tratament, a arătat că asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (rata de risc 1,01; IÎ 97,5%
0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip
intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire
sunt, de asemenea, incluse în tabelul 8. Cu toate acestea, analiza SFP în timpul tratamentului nu a
confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu
FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele
dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul
tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 8 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 241
244 259
259 1.05 (0.94;
1.18)
1.04 (0.93;
1.16)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 577
581 549
553 0.97 (0.84;
1.14)
0.96 (0.83;
1.12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 242
244 259
259 1.02 (0.92;
1.14)
1.01 (0.91;
1.12)
20
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 600
602 594
596 1.00 (0.88;
1.13)
0.99 (0.88;
1.12)
*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizării
capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat.
Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie
tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile ) în
asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie
cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în
ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de
14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la
intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie
de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie a fost de 5,8 luni
(IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi,
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de
primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi
cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m2 de
două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2
în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se
administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi
au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu
placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004
atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a
SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI
(p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal,
comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu
FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra
tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de
supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9
comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe
excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI
(p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din
braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară
în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o
analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei
21
scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).
Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a
bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;
p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru
XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ
mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri
ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ
crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604)
susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la
interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m
2 de două ori
pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub
formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab
(7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de 3
săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză),
oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3
săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în
ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic
de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120)Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%84%
77 - 90%-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95%
24,4 luni
19,3 – 30,7
25,5 luni
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal
metastazat. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie
de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4.
Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau
bevacizumab), vezi tabelul 7. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în
ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de
tratament (vezi tabelul 10). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX
este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 10). Valoarea mediană a perioadei de
22
urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani;
datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul
10.
Tabelul 10 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic
NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
144 168
146 1.03 (0.87; 1.24)
0.97 (0.83; 1.14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1.07 (0.88; 1.31)
1.03 (0.87; 1.23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
143 166
146 1.04 (0.87; 1.24)
0.97 (0.83; 1.14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
3821.05 (0.88; 1.27)
1.02 (0.86; 1.21)
*PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament
Cancer gastric avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, randomizat, multicentric, efectuat la pacienţii cu
cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu
cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile
de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie
continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu
durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost
inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per
protocol (raport de risc 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost
de 5,6 luni (capecitabină + cisplatină) versus 5,0 luni (5-FU + cisplatină). Raportul de risc pentru
durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea
fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5
luni (capecitabină + cisplatină) versus 9,3 luni (5-FU + cisplatină).
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, ce compară capecitabina cu 5-FU şi
oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în
23
tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu, 1002
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4
braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină versus schemele terapeutice cu
5-FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,8 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină versus
schemele terapeutice cu cisplatină (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,1). Valoarea mediană a
supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi 9,6 luni
pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni
pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.
Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatina pentru tratamentul pacienţilor cu
cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabină în monoterapie au arătat că aceasta prezintă
activitate în cancerul gastric avansat.
Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabină în monoterapie şi terapie asociată în
cancerul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme
terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care
conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671;
745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 683 zile
(IÎ 95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata de
risc pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că
schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-
FU.
Cancer mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în cancerul mamar local avansat sau metastazat
Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în
asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar localizat avansat sau metastazat
după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost
randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie
intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu
docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3
săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel
(p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de
răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
24
a fost mai mare în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p <0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru
cei la care terapia cu antracicline nu este indicată
Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru
tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu
antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină (1250 mg/m
2
de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al
studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi 25% (la al
doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în
monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple
indicaţii
(cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la
care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă
comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de
1100
zile
(IÎ 95%1007; 1200), comparativ cu 691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu o rată a riscului de 0,61 (IÎ 95%
0,56; 0,66).
Copii şi adolescenţi:
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de
colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2
şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei
(5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei
(5’- DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai
mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-
FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului
următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2
în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente,
concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în µg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR,
5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0-
∞ exprimate în µg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi
transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
25
normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale
capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul
tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia
5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la
8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la
59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (într-un
interval de la 3,0 – 25,8; n =8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în
tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că
timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza
scindează FUPA la α-fluoro-β-alanină
(FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea
dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de
DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU
şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi
predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea
prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL,
care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină
în formă netransformată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel
şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel
(C
max şi ASC) şi niciun efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’-DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu capecitabină a 505 pacienţi
cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'-
DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa
metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală,
albumina serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică cauzată de metastaze hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi
cu cancer care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a
arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii
fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă
insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este
influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la
5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%) şi la FBAL (ASC
creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%). FBAL este un metabolit fără
activitate antiproliferativă.
Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un
interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu
influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei
cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei
renale.
26
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile,
pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu aproximativ 24% mai
mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu
aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni.
Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între
expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţa
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal şi ţesuturilor limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţa cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat
afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul
unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de
reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament
(vezi pct 4.6).
În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate desfăşurate la şoareci s-a observat o creştere a
resorbţiei fetale şi a teratogenităţii, legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi
moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, ca şi alţi
analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor
umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece
(in vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină PH 101
Celuloză microcristalină PH 200
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
27
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al.
150 mg: 60 comprimate filmate
500 mg: 120 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fair-Med Healthcare GmbH
Planckstrasse 13, 22765 Hamburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8624/2016/01 - cutie cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 60 comprimate filmate
8625/2016/01 - cutie cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 120 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină Fair-Med 150 mg comprimate filmate
Capecitabină Fair-Med 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
150 mg comprimate: Comprimate filmate, ovale, de culorea piersicii, nuanţă deschisă, marcate cu
„150” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 11,4 mm x 5,9 mm.
500 mg comprimate: Comprimate filmate alungite în formă de capsulă, de culoarea piersicii, marcate
cu „500” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 17,1 mm x 8,1
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabină Fair-Med este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul
III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Fair-Med este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1)
Capecitabină Fair-Med este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer
gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)
Capecitabină Fair-Med este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul
pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat după eşecul
chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. Capecitabină Fair-
Med este, de asemenea, indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local
avansat sau metastazat după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu
antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabină Fair-Med trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
2
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de Capecitabină Fair-Med de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi
respectiv 2.
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1)
Monoterapie
Cancer de colon, colorectal şi cancer mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al
pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului
mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi
seara; echivalent la 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de
pauză.Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o
perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Cancer de colon, colorectal şi cancer gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). În cazul
tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de
două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan
200 mg/m
2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu influențează doza
iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu
cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică,
conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea
administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu
oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor
produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Cancer mamar
În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi
timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid
oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus
capecitabină.
3
Calcularea dozei de Capecitabină Fair-Med
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1250 mg/m
2
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1250 mg/m2
Numărul de
comprimate
de150 mg şi/sau
500 mg per
administrare (pentru
fiecare administrare
de dimineaţa şi
seara)
Doza redusă
(75%)
950 mg/m
2
Doza redusă
(50%)
625 mg/m
2
Suprafaţa
corporală (m2)
Doza per
administrare
(mg)
150 mg 500 mg
Doza per
administrare
(mg)
Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 -31150800
1,27 - 1,38 1650 131300800
1,39 - 1,52 1800 231450950
1,53 - 1,66 2000 -415001000
1,67 - 1,78 2150 1416501000
1,79 - 1,92 2300 2418001150
1,93 - 2,06 2500 -519501300
2,07 - 2,18 2650 1520001300
≥2,19 2800 2521501450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate
de150 mg şi/sau
500 mg per
administrare (pentru
fiecare administrare
de dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1150 12800600
1,27 - 1,38 1300 221000600
1,39 - 1,52 1450 321100750
1,53 - 1,66 1600 421200800
1,67 - 1,78 1750 521300800
1,79 - 1,92 1800 231400900
1,93 - 2,06 2000 -415001000
2,07 - 2,18 2150 1416001050
≥2,19 2300 2417501100
4
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea datorată administrării capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau
modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie
crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind
puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale
gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau
întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii
imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise
din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate
în caz de toxicitate.
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni
sau tratament continuu)
Gradele de toxicitate
∗ Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de
tratament
Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozeiSe menţine valoarea
dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1100%
A doua manifestare
75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentulnu este cazul
• Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-175%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentulnu este cazul
• Gradul 4
Prima manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în beneficiul
pacientului să continue tratamentul, se
întrerupe până la reducerea la gradul 0-150%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentulnu este cazul
∗ În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional
de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimentele
adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA,
versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite < 100 x 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament,
arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75
x 109/l, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.
Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni,
când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente
În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte
medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor
pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor
produsului pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată
până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.
5
În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant
ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate),
tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform
Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu
capecitabină poate fi reluat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest
medicament.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament
continuu în asociere cu alte medicamente
În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament
continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină,
conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător
pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).
Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică
datorată cirozei sau hepatitei.
Insuficienţă renală
Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min [Cockroft şi Grault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul
3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250
mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei
pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se
recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul
manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale
dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului,
clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Capecitabină
Fair-Med trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se
aplică atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de
mai jos).
Vârstnici
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât
la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa
crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave
legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau
peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două
ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în
asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi
crescută cu precauţie până la 1250 mg/m
2 de două ori pe zi.
6
Copii şi adolescenţi
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon,
colorectal, gastric şi cancer mamar.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele de Capecitabină Fair-Med trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
• Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,
•
Hipersensibilitate la substanţa activă, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1,
• La pacienţii cu deficienţă cunoscută de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4),
• În timpul sarcinii şi alăptării,
• La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
• La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
• La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
• Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
•
Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel
medicament nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil ca unele
doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice
obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a
numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a
numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este
caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau
necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu
anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat
şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat
şi
cauzele
acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele
responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi
pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este
definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor
şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort
care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua
activităţile zilnice.
7
Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia
simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de
gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în
asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul
simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele
publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată
că, dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu
capecitabină.
Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând
infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale
electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii
adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii
trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi
bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este
necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală
semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia. În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie.
Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct.
4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau
tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o
creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o
interacţiune, probabil datorată unei inhibiţii a sistemului izoenzimă 2C9 - citocrom P450 de către
capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral,
trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se
ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii
uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice.
Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale
bilirubinei de > 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de > 2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSVN sau
aminotransferazele hepatice scad la ≤ 2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).
Deficienţă de DPD. Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi
neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD. Cu
toate acestea, nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial
letale, crescute ale 5-FU.
Pacienţii cu deficienţă cunoscută de DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). La pacienţii
trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice
care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la
remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în
considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.
8
Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor
oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: Capecitabină poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate
severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în
timpul tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat
studii formale privind interacţiunile
medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale
CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent
cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu
anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabina concomitent cu anticoagulante
derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de
coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea
tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină,
tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR.
Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu
capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi
3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină
sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate în cazuri
izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei
cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi
regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic: un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu
are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul
folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificată de
acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul
schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic
(30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută
poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de
tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării
suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre acidul folinic şi
acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către
sorivudină.
Această
interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial fatală. De aceea,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între
sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu
capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu
asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a
capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’- DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3
9
metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii
5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în asociere cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost
de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabină administrată în
monoterapie.
Radioterapie: DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de
3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină
este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri,
în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii
săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în
asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra
parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa
oxaliplatinei.
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capecitabina într-un interval de 30 minute după
masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se
recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu
alimentele
reduce
viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se
explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcina
Nu există studii de utilizare a capecitabinei la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că aceasta poate
dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene.
Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată
în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretează în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în
lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabină asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au
inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă
de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o
potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
10
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi
cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din
indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecintabină în monoterapie sunt comparabile pentru
cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de
colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele
importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RA), legate de
tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale,
stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie,
cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi
tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
Reacțiile adverse considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de
administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4, pentru capecitabină administrată în
monoterapie şi în tabelul
5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a
clasifica Reacțiile adverse în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi <
1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră Reacțiile adverse asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza
analizei globale
a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi
(studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare Reacție adversă a fost adăugată la grupa de frecvenţă
corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală.
Tabelul 4 Rezumatul Reacțiilor adverse raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi sisteme
Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Infecţii şi infestări - Infecţii cu virusul
herpetic,
Rinofaringită,
Infecţii ale tractului
respirator inferior
Sepsis, Infecţii ale
tractului urinar,
Celulită, Amigdalită,
Faringită, Candidoză
orală, Gripă,
Gastroenterită, Infecţii
fungice, Infecţii,
Abces dentar
11
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Tumori benigne,
maligne şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi) - -Lipom
Tulburări hematologice
şi limfatice
- Neutropenie, AnemieNeutropenie febrilă,
Pancitopenie,
Granulocitopenie,
Trombocitopenie,
Leucopenie, Anemie
hemolitică, Creşterea
INR (International
normalised Ratio)
/Timp de protrombină
prelungit
Tulburări ale
sistemului imunitar
- -Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie Deshidratare,
Scădere în greutate
Diabet, Hipokaliemie,
Tulburări ale apetitului,
Malnutriţie,
Hipertrigliceridemie
Tulburări psihice - Insomnie, DepresieConfuzie, Atac de
panică, Dispoziţie
depresivă, Scăderea
libido-ului
Tulburări ale
sistemului nervos
- Cefalee, Letargie,
Ameţeli, Parestezie,
Disgeuzie
Afazie, Tulburări de
memorie, Ataxie,
Sincopă, Tulburări de
echilibru, Tulburări
senzoriale, Neuropatie
periferică
Tulburări oculare - Creşterea secreţiei
lacrimale,
Conjunctivită, Iritaţie
la nivelul ochilor
Reducerea acuităţii
vizuale, Diplopie
Tulburări acustice şi
vestibulare
- -Vertigo, Durere la
nivelul urechilor
Tulburări cardiace - -Angină instabilă,
Angină pectorală,
Ischemie miocardică,
Fibrilaţie atrială,
Aritmie, Tahicardie,
Tahicardie sinusală,
Palpitaţii
12
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Tulburări vasculare - TromboflebităTromboză venoasă
profundă,
Hipertensiune arterială,
Peteşii, Hipotensiune
arterială,
Bufeuri, Răcirea
extremităţilor
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
- Dispnee, Epistaxis,
Tuse, Rinoree
Embolism pulmonar,
Pneumotorax,
Hemoptizie, Astm
bronșic, Dispnee
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree, Vărsături,
Greaţă, Stomatită,
Durere abdominală
Hemoragie gastro-
intestinală,
Constipaţie, Durere la
nivelul abdomenului
superior, Dispepsie,
Flatulenţă, Uscăciunea
gurii
Obstrucţie intestinală,
Ascită, Enterită,
Gastrită, Disfagie,
Durere la nivelul
abdomenului inferior,
Esofagită,
Discomfort abdominal,
Tulburare de reflux
gastro-esofagian,
Colită, Scaune
hemoragice
Tulburări hepatobiliare - Hiperbilirubinemie,
Valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Icter
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat
Sindrom de
eritrodizestezie palmo-
plantară
Erupţie cutanată,
Alopecie, Eritem
Xerodermie, Prurit
Hiperpigmentare
cutanată, Erupţie
cutanată maculară,
Descuamarea pielii,
Dermatită, Tulburări
de pigmentare,
Afecţiuni ale unghiilor
Vezicule, ulcer cutanat,
Erupţie cutanată
tranzitorie,
Urticarie, Reacţii de
fotosensibilitate,
Eritem palmar,
Inflamaţie la nivelul
feţei, Purpură,
Reactivarea
sindromului post-
iradiere
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
- Durere la nivelul
extremităţilor,
Dureri de spate,
Artralgii
Inflamaţie la nivelul
articulaţiilor, Durere
osoasă, Dureri faciale,
Rigiditate musculo-
scheletică, Slăbiciune
musculară
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
- -Hidronefroză,
Incontinenţă urinară,
Hematurie, Nicturie,
Creşterea creatininei
sanguine
13
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele
Frecvente
Toate gradele
Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care
sunt considerate
relevante clinic
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
- -Hemoragie vaginală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate, AstenieFebră, Edem periferic,
Stare generală de rău,
Durere toracică non-
cardiacăEdem, Frisoane,
Sindrom pseudo-gripal,
Rigiditate, Creşterea
temperaturii corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră Reacțiile adverse asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme
de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi.
Reacțiile adverse au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau
frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi
au fost adăugate numai în cazul în care s-au observat a fi în plus faţă de cele raportate pentru
capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină în
monoterapie (vezi tabelul 4). Reacțiile adverse mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu
capecitabină sunt similare cu Reacțiile adverse raportate pentru capecitabină în monoterapie sau
raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul
caracteristicilor produsului respectiv).
Unele Reacții adverse sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu
bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul Reacțiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în
plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de
frecvenţă comparativ cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi sisteme
Foarte frecvente
Toate gradeleFrecvente
Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, Infecţii ale tractului
urinar, Candidoză orală, Infecţii ale
tractului respirator superior, Rinite,
Gripă,
+Infecţii, Herpes oral
Tulburări hematologice şi
limfatice
+Neutropenie, +Leucopenie, +Anemie, +Febră
neutropenică,
Trombocitopenie
Supresie medulară, +Neutropenie
febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar
- Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului alimentar Hipokaliemie, Hiponatremie,
Hipomagnezemie, Hipocalcemie,
Hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, Anxietate
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradeleFrecvente
Toate gradele
Tulburări ale sistemului
nervos
Parestezie, Disestezie,
Neuropatie periferică,
Neuropatie periferică
senzorială, Disgeuzie,
Cefalee
Neurotoxicitate, Tremor, Nevralgie,
Reacţie de hipersensibilitate,
Hipoestezie
Tulburări oculare Creşterea secreţiei lacrimale Tulburări vizuale, Xeroftalmie,
Durere la nivelul ochilor, Tulburări
ale vedereii, Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare
- Tinitus, Hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, Ischemie
miocardică/infarct
Tulburări vasculare Edemul membrelor
inferioare, Hipertensiune
arterială,
+Embolism şi
tromboze
Eritem facial, Hipotensiune
arterială, Puseuri
hipertensive, Bufeuri,
Flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Durere în gât, Disestezie
faringianăSingultus, Durere faringo-
laringiană, Disfonie
Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, Dispepsie Hemoragie gastro-intestinală
superioară, Ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, Gastrită,
Meteorism abdominal, Boală de
reflux gastro-esofagian, Durere
bucală, Disfagie, Hemoragie
rectală, Durere la nivelul
abdomenului inferior, Disestezie
orală, Parestezie orală, Hipoestezie
orală, Discomfort abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Alopecie, Afecţiuni ale
unghiilor
Hiperhidroză, Erupţie cutanată
eritematoasă, Urticarie, Transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
con
junctiv
Mialgie, Artralgie, Durere la
nivelul extremităţilor
Durere la nivelul articulaţiilor,
Spasme musculare, Trismus,
Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
- Hematurie, Proteinurie, Scăderea
clearance-ului renal al creatininei,
Disurie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Febră, Slăbiciune, +Letargie,
Intoleranţă la căldură
Inflamaţia mucoaselor, Durere la
nivelul membrelor, Durere,
Frisoane, Durere toracică, Boală
pseudo-gripală,
+Febră, Reacţie
asociată perfuziei, Reacţie la locul
de injectare, Durere la locul
perfuziei, Durere la locul de
in
jectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
- Contuzii
15
+ Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe Reacțiile adverse de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe Reacțiile adverse de grad 3-4. Reacțiile adverse au fost
adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind
asocierea terapeutică.
Experienţa după punerea pe piaţă
După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:
Tabelul 6 Rezumatul evenimentelor raportate în timpul tratamentului cu capecitabină, în
perioada de după punerea pe piaţă
Aparate şi sisteme
Rare Foarte rare
Tulburări oculare Stenoza canalului lacrimal, tulburări
corneene, keratită, keratită punctată
Tulburări cardiace Fibrilaţie ventriculară, Prelungirea
intervalului QT, Torsada vârfurilor,
Bradicardie, Vasospasm
Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică, Hepatită
colestatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Lupus eritematos cutanat Reacţii adverse cutanate severe
precum sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza epidermică
toxică (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă renală acută apărută ca o
consecinţă a deshidratării
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de
3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu
capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul
cancerului colorectal metastazat şi tratamentul cancerului mamar) şi o frecvenţă de 63% a fost
observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru
doza de capecitabină de 1000 mg/m
2
de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3
săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei
asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în
monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple
indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la
2066 (43%) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului
cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile
au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de
capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei
relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă
crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul
iniţial (0 comparativ cu ≥ 1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină
au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele
covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză
iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă
16
crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic
asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi
intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar Reacțiilor adverse descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele Reacții adverse, cu o incidenţă
mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice
de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în cancerul mamar metastazat):
cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar Reacțiilor adverse descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai
sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea,
asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi
o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în
incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament,
comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu
capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută
(cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi
diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a
fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut
de dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu
insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi
4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268,
comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu
alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33%
şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară şi o creştere a retragerilor timpurii din
tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau
cu insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul (vezi
detalii mai jos).
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
17
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice
prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC:
L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit
la
o
valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect
sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de
către docetaxel.
Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Cancer colorectal şi de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancerului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant
al
pacienţilor
cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de 24
săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m
2 intravenos urmat de 5-FU
425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni).
Capecitabina a fost cel puţin echivalentă cu 5-FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire
fără semne de boală în populaţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia
randomizată, testele pentru diferenţele dintre capecitabină şi 5-FU/LV privind supravieţuirea fără
semne de boală şi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068),
respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060). Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei, comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta,
perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA,
prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei faţă de 5-
FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată
(rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de
risc 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în cancerul de colon
18
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968).
În cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în cicluri cu durata
de
3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni în grupul de tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două
ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/ m2
perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În
urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat
că XELOX este semnificativ superior faţă de 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045).
Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza
criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste
rezultate prin o RR de 0,78 (IÎ 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV.
XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG cu o RR de 0,87 (IÎ 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486)
care se traduce prin scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentruoadă un timp median de observaţie de 59 de
luni pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Rata retragerilor din studiu datorită evenimentelor
adverse
a
fost mai crescută în braţul de tratament cu XELOX în asociere (21%) comparativ cu braţul de
tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal metastazat
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al cancerului
colorectal metastazat. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al
studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% ( schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal faţă de
asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastazat
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială
cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi tabelul 7 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 7 Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatină Leucovorin 5-Fluorouracil
85 mg/m2 i.v. 2 ore
200 mg/m2 i.v. 2 ore
400 mg/m2 bolus i.v.,
urmate de 600 mg/m2
i.v. 22 ore
Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de
2 săptămâni
Placebo sau
Bevacizumab
5 mg/kg i.v. 30-90
minute
Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
19
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatină Capecitabină
130 mg/m2 i.v. 2 ore
1000 mg/m2
administrare orală de
două ori pe zi
Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
3 săptămâni
Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2 săptămâni
(urmată de 1 săptămână pauză de
tratament)
Placebo sau
Bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-90
minute
Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, în
cazul populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţiei tip intenţie de tratament (vezi tabelul 8). Rezultatele
arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi tabelul 8). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus
bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. Această comparaţie desfăşurată în subgrupul
de tratament, a arătat că asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (rata de risc 1,01; IÎ 97,5%
0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip
intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire
sunt, de asemenea, incluse în tabelul 8. Cu toate acestea, analiza SFP în timpul tratamentului nu a
confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu
FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele
dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul
tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 8 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 241
244 259
259 1.05 (0.94;
1.18)
1.04 (0.93;
1.16)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 577
581 549
553 0.97 (0.84;
1.14)
0.96 (0.83;
1.12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 242
244 259
259 1.02 (0.92;
1.14)
1.01 (0.91;
1.12)
20
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 600
602 594
596 1.00 (0.88;
1.13)
0.99 (0.88;
1.12)
*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizării
capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat.
Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie
tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile ) în
asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie
cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în
ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de
14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la
intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie
de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie a fost de 5,8 luni
(IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi,
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de
primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi
cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m2 de
două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2
în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se
administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi
au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu
placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004
atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a
SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI
(p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal,
comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu
FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra
tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de
supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9
comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe
excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI
(p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din
braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară
în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o
analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei
21
scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).
Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a
bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;
p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru
XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ
mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri
ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ
crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604)
susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la
interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m
2 de două ori
pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub
formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab
(7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de 3
săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză),
oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3
săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în
ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic
de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120)Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%84%
77 - 90%-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95%
24,4 luni
19,3 – 30,7
25,5 luni
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal
metastazat. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie
de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4.
Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau
bevacizumab), vezi tabelul 7. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în
ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de
tratament (vezi tabelul 10). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX
este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 10). Valoarea mediană a perioadei de
22
urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani;
datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul
10.
Tabelul 10 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic
NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
144 168
146 1.03 (0.87; 1.24)
0.97 (0.83; 1.14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1.07 (0.88; 1.31)
1.03 (0.87; 1.23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
143 166
146 1.04 (0.87; 1.24)
0.97 (0.83; 1.14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
3821.05 (0.88; 1.27)
1.02 (0.86; 1.21)
*PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament
Cancer gastric avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, randomizat, multicentric, efectuat la pacienţii cu
cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu
cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile
de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie
continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu
durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost
inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per
protocol (raport de risc 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost
de 5,6 luni (capecitabină + cisplatină) versus 5,0 luni (5-FU + cisplatină). Raportul de risc pentru
durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea
fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5
luni (capecitabină + cisplatină) versus 9,3 luni (5-FU + cisplatină).
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, ce compară capecitabina cu 5-FU şi
oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în
23
tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu, 1002
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4
braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare
3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină versus schemele terapeutice cu
5-FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,8 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină versus
schemele terapeutice cu cisplatină (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,1). Valoarea mediană a
supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi 9,6 luni
pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni
pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.
Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatina pentru tratamentul pacienţilor cu
cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabină în monoterapie au arătat că aceasta prezintă
activitate în cancerul gastric avansat.
Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabină în monoterapie şi terapie asociată în
cancerul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme
terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care
conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671;
745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 683 zile
(IÎ 95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata de
risc pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că
schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-
FU.
Cancer mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în cancerul mamar local avansat sau metastazat
Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în
asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar localizat avansat sau metastazat
după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost
randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie
intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu
docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3
săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel
(p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de
răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
24
a fost mai mare în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p <0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru
cei la care terapia cu antracicline nu este indicată
Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru
tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu
antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină (1250 mg/m
2
de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al
studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi 25% (la al
doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în
monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple
indicaţii
(cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la
care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă
comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de
1100
zile
(IÎ 95%1007; 1200), comparativ cu 691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu o rată a riscului de 0,61 (IÎ 95%
0,56; 0,66).
Copii şi adolescenţi:
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de
colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2
şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei
(5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei
(5’- DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai
mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-
FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului
următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2
în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente,
concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în µg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR,
5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0-
∞ exprimate în µg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi
transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
25
normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale
capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul
tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia
5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la
8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la
59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (într-un
interval de la 3,0 – 25,8; n =8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în
tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că
timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza
scindează FUPA la α-fluoro-β-alanină
(FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea
dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de
DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU
şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi
predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea
prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL,
care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină
în formă netransformată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel
şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel
(C
max şi ASC) şi niciun efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’-DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu capecitabină a 505 pacienţi
cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'-
DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa
metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală,
albumina serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică cauzată de metastaze hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi
cu cancer care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a
arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii
fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă
insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este
influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la
5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%) şi la FBAL (ASC
creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%). FBAL este un metabolit fără
activitate antiproliferativă.
Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un
interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu
influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei
cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei
renale.
26
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile,
pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu aproximativ 24% mai
mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu
aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni.
Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între
expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţa
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal şi ţesuturilor limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţa cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat
afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul
unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de
reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament
(vezi pct 4.6).
În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate desfăşurate la şoareci s-a observat o creştere a
resorbţiei fetale şi a teratogenităţii, legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi
moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, ca şi alţi
analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor
umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece
(in vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină PH 101
Celuloză microcristalină PH 200
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan (E171)
Talc
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
27
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al.
150 mg: 60 comprimate filmate
500 mg: 120 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fair-Med Healthcare GmbH
Planckstrasse 13, 22765 Hamburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8624/2016/01 - cutie cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 60 comprimate filmate
8625/2016/01 - cutie cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 120 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
