BERIPLEX P/N/ 1000 UI
Substanta activa: COMBINATII (FACTORI DE COAGULARE)Clasa ATC: B02BD01Forma farmaceutica: PULB+SOLV. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu pulb. pt. sol. inj. (1000UI),1 flac. din sticla incolora cu 40 ml solv. pt. sol. inj. si 1 dispozitiv de transfer cu filtru 20/20
Producator: CSL BEHRING GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Beriplex P/N 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
Beriplex P/N 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Beriplex se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, conținând un complex
protrombinic derivat din plasmă umană. Fiecare flacon conține următoarele UI de factori umani de
coagulare, ca în tabelul de mai jos:
Denumirea
componentelor Cantitate după
reconstituire
(UI/ml) Beriplex P/N 500
UI
conținut per
flacon
(UI) Beriplex P/N 1000
UI
conținut per
flacon
(UI)
Substanțe active
Factor uman de
coagulare II 20 – 48 400 – 960 800 – 1920
Factor uman de
coagulare VII 10 – 25 200 – 500 400 – 1000
Factor uman de
coagulare IX 20 – 31 400 – 620 800 – 1240
Factor uman de
coagulare X 22 – 60 440 – 1200 880 – 2400
Alte componente
active
Proteină C 15 – 45 300 – 900 600 – 1800
Proteină S 12 - 38 240 - 760 480 - 1520
Conținutul total de proteine este de 6 – 14 mg/ml din soluția reconstituită.
Activitatea specifică a factorului de coagulare IX este de 2,5 UI pentru fiecare mg din proteinele
totale.
Acțiunea tuturor factorilor de coagulare, precum și a proteinelor C și S (antigene) a fost testată
conform Standardele actuale OMS acceptate la nivel internațional.
Excpienți cu efect cunoscut:
Sodiu până la 343 mg (aproximativ 15 mmol) per 100 ml soluție.
Pentru lista tutror excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
2
Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
Pulbere sau material solid friabil, de culoare albă sau ușor colorat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hemoragiilor și profilaxia perioperatorie a sângerărilor la pacienți cu deficit
dobândit al factorilor de coagulare din complexul protrombinic, cum este deficitul cauzat de
tratamentul cu antagoniști de vitamină K sau în caz de supradozaj cu antagoniști de vitamină K,
când este necesară corectarea rapidă a acestui deficit.
- Tratamentul hemoragiilor și profilaxia perioperatorie a sângerărilor la pacienți cu deficit
congenital al oricăruia dintre factorii coagulării dependenți de vitamina K, atunci când
medicamentele care conțin factorul de coagulare specific purificat nu sunt disponibile.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
În continuare sunt prezentate doar recomandări generale pentru administrare. Tratamentul trebuie
inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de coagulare. Doza și
durata tratamentului de substituție depind de indicația terapeutică, severitatea afecțiunii, localizarea și
gradul de extensie a sângerării, precum și de statusul clinic al pacientului.
Doza și frecvența administrării trebuie calculate pentru fiecare caz în parte. Intervalele dintre
administrări trebuie adaptate timpilor diferiți de înjumătățire plasmatică ai factorilor de coagulare
respectivi din complexul de protrombină (vezi pct. 5.2). Doza necesară în fiecare caz în parte poate fi
stabilită numai pe baza determinărilor regulate ale concentrațiilor plasmatice individuale ale factorilor
de coagulare de interes sau pe baza valorilor testelor de evaluare globală a complexelor protrombinice
(INR, testul Quick) și a monitorizării continue a stării clinice a pacientului.
În cazul intervențiilor chirurgicale majore este esențială monitorizarea precisă a terapiei de substitu
ție
cu ajutorul testelor de coagulare (măsurarea factorilor de coagulare specifici și/sau teste pentru
evaluarea globală a valorilor complexelor protrombinice).
- Hemoragiile și profilaxia sângerărilor perioperatorii în timpul tratamentului cu un
antagonist al vitaminei K.
Doza administrată va depinde de valoarea INR înainte de tratament și de valoarea INR țintă. Pentru a
calcula doza corespunzătoare de Beriplex, valoarea INR pre-tratament trebuie măsurată la un moment
cât se poate de apropiat de momentul administrării. În tabelul de mai jos sunt prezentate dozele
aproximative (ml/kg din soluția reconstituită și UI din factorul IX/kg) necesare pentru normalizarea
INR (de exemplu ≤1,3) pentru diferite valori inițiale ale INR.
Valorile INR pre-tratament 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 > 6,0
Doza aproximativă ml/kg 1 1,4 2
Doza aproximativă în UI (Factor IX)/kg 25 35 50
Doza este calculată pentru o greutate corporală de până la 100 kg, dar fără să depășească 100 kg. Prin
urmare, la pacienții cu greutate corporală mai mare de 100 kg, doza unică maximă (UI de Factor IX)
3
nu trebuie să depășească 2500 UI pentru un INR de 2,0 – 3,9; 3500 UI pentru un INR de 4,0 – 6,0 și
5000 UI pentru un INR >6,0.
Corectarea modificării homeostaziei indusă de administrarea antagonistului de vitamină K se
realizează în mod obișnuit în aproximativ 30 de minute după administrare. Administrarea simultană de
vitamină K trebuie luată în considerare la pacienții trataţi cu Beriplex pentru inactivarea de urgență a
antagoniștilor de vitamină K, deoarece efectul vitaminei K se instalează de obicei în 4-6 ore.
Administrarea repetată a Beriplex în cazurile care necesită inversarea de urgență a efectului
tratamentului cu antagoniști de vitamină K nu este susținută de date clinice și, ca urmare, nu este
recomandată.
Aceste recomandări se bazează pe date din studii clinice cu un număr limitat de pacienți. Recuperarea
și durata efectului pot varia, de aceea, monitorizarea INR-ului în timpul tratamentului este obligatorie.
- Tratamentul hemoragiilor și profilaxia perioperatorie a sângerărilor în cazurile cu deficit
congenital al unui factor de coagulare dependent de vitamina K, atunci când
medicamentele care conţin factori de coagulare specifici nu sunt disponibile.
Calcularea dozei necesare din concentratul de complex protrombinic se bazează pe date din studiile
clinice:
 Se poate anticipa că 1 UI/kg din Factorul IX poate crește activitatea plasmatică a Factorului IX
cu 1,3% (0,013 UI/ml) din valoarea normală
 1 IU/kg din Factorul VII crește activitatea plasmatică a Factorului VII cu 1,7 % (0,017 UI/ml)
din valoarea normală
 1 UI/kg din Factorul II crește activitatea plasmatică a Factorului II cu 1,9% (0,019 UI/ml) din
valoarea normală
 1 UI/kg din Factorul X crește activitatea plasmatică a Factorului X cu 1,9 % (0,019 UI/ml) din
valoarea normală.
Doza administrată dintr-un anumit factor al coagulării este exprimată în Unități Internaționale (UI), în
conformitate cu standardul actual al OMS pentru fiecare factor de coagulare. Activitatea plasmatică a
fiecărui factor specific al coagulării este exprimată fie în procente (raportat la plasma umană normală),
fie în Unită
ți Internaționale (raportat la Standardul Internațional pentru factorul de coagulare
respectiv).
O Unitate Internațională (UI) de activitate a unui factor al coagulării este echivalentă cu acea cantitate
de factor care se găsește într-un ml de plasmă umană normală.
De exemplu, calcularea dozei necesare de factor X se bazează pe faptul că 1 Unitate Internațională
(UI) din factorul X per kg de greutate corporală crește activitatea factorului X plasmatic cu 0,019
UI/ml.
Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:
Unități necesare = greutatea corporală [kg] x creșterea dorită a factorului X [UI/ml] x 53, unde 53
(ml/kg) reprezintă valoarea inversă a ratei de recuperare estimate.
De notat că acest calcul se bazează pe datele de la pacienți cărora li s-au administrat antagoniști ai
vitaminei K. Un calcul bazat pe date de la voluntari sănătoși ar furniza o valoare mai mică a dozei
necesare estimate.
Dacă se cunoaște recuperarea individuală, acea valoare trebuie utilizată în calcul.
4
Informațiile specifice medicamentului sunt disponibile din studiile clinice efectuate la voluntari
sănătoși (N=15), medicamentul fiind administrat pentru inactivarea tratamentului cu antagoniști de
vitamină K în caz de hemoragie acută majoră sau profilaxie perioperatorie a sângerărilor (N = 98, N =
43) (vezi pct. 5.2).
Copii
și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Beriplex la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite în studii clinice
controlate (vezi pct. 4.4).
Vârstnici
Dozele și modul de administrare la vârstnici (>65 de ani) sunt similare cu cele prezentate la
recomandările generale.
Mod de administrare
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Soluția
reconstituită trebuie administrată intravenos (nu mai mult de 8 ml/min*).
* în studiile clinice cu Beriplex, la pacienții cu greutate <70 kg au fost primite instrucțiuni să li se
administreze medicamentul intravenos cu o viteză maximă de perfuzare de 0,12 ml/kg per minut (mai
mică de 8 ml/min).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
În caz de coagulare intravasculară diseminată, medicamentele care conţin complexe protrombinice
trebuie administrate numai după ieșirea din faza consumptivă.
Istoric cunoscut de trombocitopenie indusă de heparină.
4.4 Atenționări speciale și precauții pentru utilizare
Trebuie solicitat sfatul unui medic specialist cu experiență în tratamentul coagulopatiilor.
La pacienții cu deficit dobândit al factorilor de coagulare dependenți de vitamina K (de exemplu, în
caz de tratament cu antagoniști ai vitaminei K), Beriplex trebuie utilizat numai dacă este necesară
corecția rapidă a valorilor complexelor protrombinice, cum este cazul hemoragiilor majore sau
intervențiilor chirurgicale de urgență. În celelalte cazuri, de obicei, este suficientă scăderea dozei de
antagonist al vitaminei K și/sau administrarea de vitamină K.
Pacienții trataţi cu un antagonist al vitaminei K pot avea un status subiacent de hipercoagulabilitate,
iar perfuzia cu un complex protrombinic uman poate exacerba această stare.
La pacienții cu deficit congenital de orice factor de coagulare dependent de vitamina K, trebuie
utilizate medicamente care conţin factori de coagulare specifici, dacă sunt disponibile.
Dacă apar reacții alergice sau de tip anafilactic, administrarea Beriplex trebuie oprită imediat (de
exemplu, prin oprirea injecției) și trebuie inițiat un tratament adecvat. Măsurile terapeutice depind de
tipul și severitatea reacţiilor adverse. Standardul medical actual pentru tratamentul șocului este în curs
de stabilire.
Există un grad de risc de tromboză sau coagulare intravasculară diseminată dacă pacienții cu deficit
congenital sau dobândit de coagulare sunt tratați cu complexe protrombinice umane, mai ales după
5
administrări repetate. Riscul poate fi crescut în cazul tratamentului pentru deficit izolat de factor VII,
având în vedere că ceilalți factori ai coagulării dependenți de vitamina K, cu timpi mai lungi de
înjumătățire plasmatică, s-ar putea acumula în concentrații considerabil mai mari decât cele normale.
Pacienții trataţi cu complexe protrombinice umane trebuie monitorizați atent pentru prezența semnelor
și simptomelor de coagulare intravasculară diseminată sau tromboză.
Din cauza riscului de complicații tromboembolice, trebuie realizată o monitorizare atentă la
administrarea Beriplex la pacienți cu istoric de boală coronariană sau infarct miocardic, pacienți boli
hepatice sau pacienți în peri- sau post-operator, la nou-născuți sau la pacienți cu risc de fenomene
tromboembolice sau risc de coagulare vasculară diseminată sau deficite concomitente ale inhibitorilor
coagulării. În oricare dintre aceste situații, beneficiul potențial al tratamentului cu Beriplex trebuie
evaluat în funcție de riscul potențial al apariției unor astfel de complicații.
La pacienții cu coagulare intravasculară diseminată, este posibil ca, în anumite situații, să fie necesar
tratamentul de substituție cu factori ai coagulării din complexele protrombinice. Această substituție
poate fi realizată numai după finalizarea fazei consumptive (de exemplu, prin tratamentul cauzei
subiacente, normalizarea și menținerea nivelului de antitrombină III).
Prin inversarea acțiunii antagoniștilor vitaminei K, pacienții sunt expuși riscului tromboembolic indus
de boala preexistentă. Reluarea anticoagulării trebuie realizată cu precauție, cât se poate de repede.
Reacțiile adverse pot include apariț
ia trombocitopeniei induse de heparină, de tipul II (TIH, tip II).
Semnele caracteristice de TIH sunt scăderea numărului plachetelor sanguine >50% și/sau dezvoltarea
unor complicații tromboembolice noi sau fără o cauză identificată în timpul terapiei cu heparină. De
obicei, debutul este la 4-14 zile de la inițierea terapiei cu heparină, dar poate să apară și în primele 10
ore la pacienții expuși recent la administrarea de heparină (în ultimele 100 de zile).
Sindromul nefrotic a fost raportat în cazuri izolate, după încercarea de inducere a toleranței imune la
pacienți cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi și istoric de reacții alergice.
Nu există date disponibile privind utilizarea Beriplex în caz de hemoragie perinatală determinată de
deficitul de vitamină K la nou-născuți.
Beriplex conține sodiu până la 343 mg (aproximativ 15 mmol) per 100 ml. Se va ține cont de acest
lucru la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de sodiu.
Siguran
ță virală
Măsurile standard pentru prevenirea infecției asociate utilizării produselor din sânge sau plasmă
umană includ selectarea donatorilor, evaluarea donatorilor individuali și a depozitelor de plasmă
pentru identificarea markerilor specifici de infecție și implementarea măsurilor efective în procesul de
producție pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În pofida acestor acțiuni, atunci când sunt
administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii
microorganismelor infecțioase nu poate fi exclusă în totalitate. Această atenţionare este valabilă și în
cazul virusurilor necunoscute sau nou apărute, precum și altor microorganisme patogene.
Măsurile prevăzute sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate, cum sunt virusul
imunodeficienței umane dobândite (HIV), virusul hepatitic B (HBV), virusul hepatitic C (HCV) și în
cazul virusurilor neîncapsulate, virusul hepatitic A și parvovirusul B19.
Vaccinarea adecvată (anti-hepatită A și B) trebuie luată în considerare la pacienții trataţi în mod
regulat/repetat cu medicamente care conţin complexe protrombinice derivate din plasma umană.
Se recomandă ca de fiecare dată când Beriplex este administrat unui pacient să se înregistreze numele
pacientului și numărul seriei de fabricație a medicamentului pentru a păstra evidența asocierii dintre
fiecare pacient și seria de fabricație a medicamentului.
6
4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamentele care conţin complexe protrombinice neutralizează efectul tratamentului cu antagoniști
ai vitaminei K, dar nu sunt cunoscute interacțiunile cu alte medicamente.
Atunci când se efectuează teste de coagulare sensibile la heparină la pacienții trataţi cu doze mari de
complexe protrombinice umane, trebuie să se țină cont de heparina conţinută în medicamentele
utilizate.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
și alăptarea
Siguranța utilizării complexelor protrombinice umane la femei în timpul sarcinii și alăptării nu a fost
stabilită.
Studiile la animale nu sunt indicate pentru evaluarea siguranței în timpul sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, nașterii sau creșterii postnatale.
Astfel, complexele protrombinice umane trebuie utilizate în timpul sarcinii și alăptării numai dacă
există o indicație precisă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost realizate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi
utilaje.
4.8 Reacții adverse
Sumarul profilului de siguranță
Reacțiile alergice sau de tip anafilactic, inclusiv reacții anafilactice severe au fost observate cu
frecvență redusă (vezi pct. 4.4).
Terapia de substituție poate determina formarea în circulație a anticorpilor inhibitori ai unuia sau mai
multor factori de coagulare conţinuţi în complexele protrombinice umane. Dacă apare o astfel de
reacție inhibitorie, aceasta se va manifesta printr-un răspuns clinic redus. În astfel de cazuri este
recomandat să fie contactat pentru îndrumare un centru specializat în hemofilie. Reacțiile anafilactice
au fost observate la pacienți cu anticorpi împotriva factorilor de coagulare din Beriplex.
Creșterea temperaturii corporale a fost observată frecvent.
Există riscul apariției episoadelor tromboembolice după administrarea de complexe protrombinice
umane (vezi pct. 4.4).
Prezentarea sub formă de tabel a reacțiilor adverse la Beriplex
Următoarele reacții adverse se bazează pe date din studiile clinice, experiența după punerea
medicamentului pe piață, precum și din literatura științifică.
Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu sistemul de clasificare MedDRA pe aparate, sisteme
și organe (aparate, sisteme și organe și termenul preferat). Frecvențele au fost evaluate pe baza datelor
din studiile clinice, conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și
7
1/10000) și
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme și organe Reac
È› L D D G Y H U V v Q I X Q FÈ› L H G H
W H U P H Q X O S U H I H U D W ) U H F Y H Qța
Tulburări vasculare Evenimente tromboembolice* frecvente
Tulburări hematologice și
limfatice Coagulare intravasculară diseminată necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar ReacÈ› L L G H K L S H U V H Q V L E L O L W D W H V D X
D O H U J L F H P D L S XÈ› L Q I U H F Y H Q W H
5 H D Fț L L D Q D I L O D F W L F H L Q F O X V L Y șoc
anafilactic necunoscută
Dezvoltare de anticorpi necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee frecvente
Tulburări generale și la
nivelul locului de
administrare Temperatură corporală crescută frecvente
*inclusiv cazuri cu evoluție letală
Pentru siguranța cu privire la microorganismele patogene transmisibile, vezi pct. 4.4.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Beriplex la copii și adolescenți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
BucureÅŸti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Pentru evitarea supradozajului, este indicată monitorizarea regulată a statusului coagulării în timpul
tratamentului, având în vedere că administrarea de doze de complexe protrombinice activate mai mari
decât cele recomandate (supradozaj) a fost asociată cu infarct miocardic, coagulare intravasculară
diseminată, tromboză venoasă și embolism pulmonar. În caz de supradozaj, riscul de complicații
tromboembolice sau coagulare intravasculară diseminată este crescut la pacienții cu risc pentru astfel
de complicații.
5. PROPRIETÄ‚ÈšI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori de coagulare a sângelui II, VII, IX și X în asociere,
codul ATC: B02BD01
8
Factorii de coagulare II, VII, IX și X, care sunt sintetizați la nivel hepatic în prezența vitaminei K,
sunt denumiți în mod uzual complex de protrombină. În plus față de factorii de coagulare, Beriplex
conține inhibitori ai coagulării dependenți de vitamina K, proteina C și proteina S.
Factorul VII al coagulării este forma inactivă a factorului VIIa de tip serin-protează, prin care este
inițiată calea extrinsecă a coagulării sanguine. Complexul factor tisular de tromboplastină – factor
VIIa activează factorii de coagulare IX și X, prin care se formează factorii IXa și Xa. Prin activarea
ulterioară a cascadei coagulării, este activată protrombina (factorul II) și este transformată în trombină.
Prin activarea trombinei, fibrinogenul este convertit la fibrină, având ca rezultat formarea trombusului.
Formarea normală a trombinei este de importanță vitală și pentru funcția plachetară, ca parte a
hemostazei primare.
Deficitul sever doar de factor VII determină reducerea formării de trombină, cu risc de sângerare prin
afectarea formării de fibrină și a hemostazei primare. Deficitul doar de factor IX reprezintă una dintre
hemofiliile clasice (hemofilia B). Deficitul doar de factor II sau deficitul doar de factor X sunt foarte
rare dar, în formele severe se asociază cu un risc de sângerare similar cu cel observat în hemofilia
clasică.
Celelalte componente, inhibitorii coagulării proteina C și proteina S, sunt, de asemenea, sintetizate la
nivel hepatic. Activitatea biologică a proteinei C este realizată în prezența co-factorului proteină S.
Proteina C activată inhibă coagularea prin inactivarea factorilor de coagulare Va și VIIIa. Proteina S,
co-factor al proteinei C, susține inactivarea coagulării. Deficitul de proteină C se asociază cu risc
crescut de tromboză.
Deficitul dobândit al factorilor coagulării dependenți de vitamina K apare în timpul tratamentului cu
antagoniști ai vitaminei K. Dacă deficitul devine sever, există un risc crescut de hemoragie, manifestat
mai degrabă prin sângerări la nivel retroperitoneal sau cerebral decât muscular sau articular. De
asemenea, insuficiența hepatică severă determină reducerea marcată a concentrației plasmatice a
factorilor de coagulare dependenți de vitamina K
și creșterea relevantă clinic a riscului de sângerare.
Totuși, acest aspect este adesea complex prin prezența concomitentă a coagulării intravasculare de
grad redus, a unui număr scăzut al plachetelor sanguine, a deficitului de inhibitori ai coagulării și a
afectării fibrinolizei.
Administrarea complexelor protrombinice umane asigură creșterea concentrației plasmatice a
factorilor de coagulare dependenți de vitamina K și poate corecta temporar tulburarea de coagulare la
pacienții cu deficit al unuia sau mai multor factori de coagulare.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Datele de farmacocinetică și pentru recuperarea in vivo provin dintr-un studiu efectuat la voluntari
sănătoși (N = 15) și din două studii de inversare a efectului tratamentului cu antagoniști ai vitaminei K
în caz de hemoragie acută majoră sau în profilaxia perioperatorie a sângerărilor (N = 98, N = 43).
Studiul la voluntari sănătoși:
Doza de Beriplex 50 UI/kg a fost administrată la 15 voluntari sănătoși. Recuperarea in vivo (IVR)
reprezintă creșterea măsurabilă a concentrației plasmatice a factorilor de coagulare (UI/ml) anticipată
după o perfuzie cu factori de coagulare (UI/kg) administrați sub formă de Beriplex. A fost evaluată
creșterea incrementală a valorilor IVR pentru factorii II, VII, IX, X și proteinele C și S. Concentrațiile
plasmatice maxime au fost atinse într-un interval de 3 ore. Creșterea incrementală medie a IVR a
variat de la 0,016 UI/ml pentru factorul IX la 0,028 pentru proteina C. Valorile mediane ale timpilor
de înjumătățire plasmatică și valorile incrementale ale IVR sunt prezentate în continuare:
9
Parametrul Timpul de înjumătă
È› L U H
S O D V P D W L F Y D O R U L P H G L D Q H
L Q W H U Y D O R U , 9 5 L Q F U H P H Q W D O
8 , P O S H U 8 , N J J U H X W D W H F R U S R U D O
0 H G L H
J H R P H W U L F & , ‚
) D F W R U X O , , ± ±
) D F W R U X O 9 , , ± ±
) D F W R U X O , ; ±
±
) D F W R U X O ; ± ±
3 U R W H L Q D & ±
±
3 U R W H L Q D 6 ±
±
‚ , Q W H U Y D O G H v Q F U H G H U H
W L P S G H v Q M X P Wțire plasmatică terminal; model cu două componente
Beriplex este distribuit și metabolizat în organism similar cu factorii de coagulare endogeni II, VII, IX
și X.
Pentru administrarea intravenoasă, soluția este disponibilă imediat; biodisponibilitatea este direct
proporțională cu doza administrată.
Studiu privind inversarea efectului tratamentului cu antagoniști de vitamină K în hemoragia acută
majoră:
Valoarea medie a recuperării in vivo (IVR) a fost calculată la 98 de pacienți cărora li s-a administrat
Beriplex pentru tratamentul hemoragiilor apărute în cursul tratamentului cu antagoniști de vitamină K.
Valorile incrementale ale IVR au variat de la 0,016 UI/ml pentru factorul VII la 0,019 UI/ml pentru
proteina C.
Studiu privind inversarea efectului tratamentului cu antagoniști de vitamină K în hemoragia acută
majoră sau profilaxia perioperatorie a sângerărilor:
Valoarea medie a recuperării in vivo (IVR) a fost calculată la 43 de pacienți cărora li s-a administrat
Beriplex pentru tratamentul hemoragiilor sau profilaxia perioperatorie a sângerărilor în timpul
tratamentului cu antagoniști de vitamină K. Administrarea intravenoasă a Beriplex 1UI/kg a
determinat creșterea concentrației plasmatice a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K,
variind de la 0,013 la 0,023 UI/ml.
5.3 Date preclinice de siguranță
Beriplex conţine ca şi substanțe active factorii de coagulare din complexul de protrombină (Factorii II,
VII, IX și X). Aceștia sunt derivați din plasmă umană și au acțiune similară constituienților plasmatici
endogeni.
Studiile de toxicitate după administrarea în doză unică, cu medicamentul anterior pasteurizat dar fără
nanofiltrare, au arătat toxicitate moderată la șoareci după administrarea a 200 UI/kg, cea mai mare
doză testată. O doză unică de până la 100 UI/kg administrată i.v. din medicamentul pasteurizat și
nanofiltrat a fost tolerată în studiile la șobolani. Studiile preclinice cu administrarea unor doze repetate
(de toxicitate după doze repetate, carcinogenitate și toxicitate asupra funcției de reproducere) nu pot fi
realizate în mod adecvat la modelele animale convenționale din cauza dezvoltării anticorpilor după
administrarea proteinelor heterologe umane.
10
A fost observată toleranța locală la Beriplex după administrare intravenoasă la iepuri. Un studiu de
neoantigenicitate efectuat la iepuri nu a arătat nicio dovadă a dezvoltării unui neoepitop indusă de
procesul de pasteurizare.
6. PROPRIETÄ‚ÈšI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Pulbere:
Heparină
Albumină umană
Antitrombină III
Clorură de sodiu
Citrat de sodiu
Acid clorhidric sau Hidroxid de sodiu (în cantități mici pentru ajustarea pH-ului)
Solvent:
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore, la
temperatura camerei (max. 25°C). Totuși, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie
utilizat imediat.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
A nu se congela.
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Beriplex P/N 500 UI:
Pulbere: flacon din sticlă incoloră (de tip II), închis etanș cu dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc
brombutilic), prevăzut cu capac etanș din aluminiu și capsă protectoare detaşabilă din plastic.
Solvent: apă pentru preparate injectabile 20 ml în flacon pentru injecție din sticlă incoloră (de tip I),
închis etanș cu dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc clorobutilic), prevăzut cu capac etanș din
aluminiu și capsă protectoare detaşabilă din plastic.
Dispozitiv injectabil: 1 dispozitiv cu filtru de transfer 20/20
Beriplex P/N 1000:
Pulbere: flacon din sticlă incoloră (de tip II), închis etanș cu dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc
brombutilic), prevăzut cu capac etanș din aluminiu și capsă protectoare detaşabilă din plastic.
11
Solvent: apă pentru preparate injectabile 20 ml în flacon din sticlă incoloră (de tip I), închis etanș cu
dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc clorobutilic), prevăzut cu capac etanș din aluminiu și capsă
protectoare detaşabilă din plastic.
Dispozitiv injectabil: 1 dispozitiv cu filtru de transfer 20/20
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Mod de administrare
Instrucțiuni generale
- Soluția trebuie să fie clară sau ușor opalescentă. După filtrare/extragere (vezi mai jos), înainte de
administrare, medicamentul reconstituit trebuie verificat vizual pentru observarea particulelor mici sau
a modificărilor de culoare.
- Nu se vor utiliza soluții cu aspect tulbure sau dacă conțin depozite.
- Reconstituirea și extragerea trebuie să se desfășoare în condiții de asepsie.
Reconstituire
Se aduce solventul la temperatura camerei. Se va asigura faptul că sunt îndepărtate capsele protectoare
ale flaconului cu pulbere și flaconului cu solvent și dopurile din cauciuc sunt curățate cu o soluție
antiseptică și uscate înainte de a deschide ambalajul Mix2Vial.
1 1. Se deschide ambalajul Mix2Vial prin
îndepărtarea capacului. Nu se scoate Mix2Vial din
blister!
2 2. Se aşează flaconul cu solvent pe o suprafaţă
plană, curată şi se ţine flaconul strâns. Se ia
Mix2Vial împreună cu blisterul şi se împinge
vârful adaptorului albastru drept în jos, prin dopul
flaconului cu solvent.
3 3. Se înlătură cu atenţie blisterul setului Mix2Vial,
ţinând de margine şi trăgând vertical, în sus. Se va
asigura faptul că se trage numai blisterul, nu şi
setul Mix2Vial.
4 4. Se aşează flaconul cu medicament pe o
suprafaţă plană, tare. Se întoarce flaconul cu
solvent împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi se
împinge vârful adaptorului transparent drept în
jos, prin dopul flaconului cu substanţă activă.
Solventul va curge automat în flaconul cu
medicament.
12
5 5. Se ţine cu o mână partea care conţine
medicamentul a setului Mix2Vial şi cu cealaltă
partea cu solvent şi se deşurubează setul cu atenţie
în sens antiorar, în două părţi.
Se elimină flaconul cu solvent, împreună cu
adaptorul albastru Mix2Vial ataÅŸat.
6 6. Se agită ușor flaconul care conţine
medicamentul cu adaptorul transparent ataÅŸat,
până când substanţa se dizolvă complet. A nu se
scutura.
7 7. Se trage aer într-o seringă goală, sterilă. În timp
ce flaconul cu medicament este în poziţie
verticală, se conectează seringa la garnitura Luer
Lock a Mix2Vial înşurubând în sens orar. Se
introduce aer în flaconul cu medicament.
Extragere și administrare
8 8. În timp ce pistonul seringii este ţinut apăsat, se
întoarce invers sistemul şi se extrage soluţia în
seringă, trăgând lent pistonul.
9 9. Când soluţia a fost transferată în seringă, se ţine
ferm corpul seringii (cu pistonul seringii îndreptat
în jos) şi se deconectează de la seringă adaptorul
transparent Mix2Vial deşurubând în sens antiorar.
Trebuie avut grijă ca sângele să nu pătrundă în seringa cu medicament, deoarece există riscul ca
sângele să se poată coagula în seringă și astfel cheagurile de fibrină să fie administrate pacientului.
În cazul în care este nevoie de mai mult de un flacon de Beriplex, este posibil să fie cumulate mai
multe flacoane de Beriplex într-o singură perfuzie printr-un dispozitiv pentru perfuzie disponibil
comercial.
13
Soluția Beriplex nu trebuie diluată.
Soluția reconstituită trebuie administrată intravenos (cu o viteză nu mai mare de 8 ml/min*).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
__________________________________________________
* în studiile clinice cu Beriplex, la pacienții cu greutate <70 kg au fost primite instrucțiuni să li se
administreze medicamentul intravenos cu o viteză maximă de perfuzare de 0,12 ml/kg/min (mai mică
de 8 ml/min).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Strasse 76
35041 Marburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8626/2016/01
8627/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÈšIEI
Data primei autorizări – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Beriplex P/N 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
Beriplex P/N 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Beriplex se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, conținând un complex
protrombinic derivat din plasmă umană. Fiecare flacon conține următoarele UI de factori umani de
coagulare, ca în tabelul de mai jos:
Denumirea
componentelor Cantitate după
reconstituire
(UI/ml) Beriplex P/N 500
UI
conținut per
flacon
(UI) Beriplex P/N 1000
UI
conținut per
flacon
(UI)
Substanțe active
Factor uman de
coagulare II 20 – 48 400 – 960 800 – 1920
Factor uman de
coagulare VII 10 – 25 200 – 500 400 – 1000
Factor uman de
coagulare IX 20 – 31 400 – 620 800 – 1240
Factor uman de
coagulare X 22 – 60 440 – 1200 880 – 2400
Alte componente
active
Proteină C 15 – 45 300 – 900 600 – 1800
Proteină S 12 - 38 240 - 760 480 - 1520
Conținutul total de proteine este de 6 – 14 mg/ml din soluția reconstituită.
Activitatea specifică a factorului de coagulare IX este de 2,5 UI pentru fiecare mg din proteinele
totale.
Acțiunea tuturor factorilor de coagulare, precum și a proteinelor C și S (antigene) a fost testată
conform Standardele actuale OMS acceptate la nivel internațional.
Excpienți cu efect cunoscut:
Sodiu până la 343 mg (aproximativ 15 mmol) per 100 ml soluție.
Pentru lista tutror excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
2
Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
Pulbere sau material solid friabil, de culoare albă sau ușor colorat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hemoragiilor și profilaxia perioperatorie a sângerărilor la pacienți cu deficit
dobândit al factorilor de coagulare din complexul protrombinic, cum este deficitul cauzat de
tratamentul cu antagoniști de vitamină K sau în caz de supradozaj cu antagoniști de vitamină K,
când este necesară corectarea rapidă a acestui deficit.
- Tratamentul hemoragiilor și profilaxia perioperatorie a sângerărilor la pacienți cu deficit
congenital al oricăruia dintre factorii coagulării dependenți de vitamina K, atunci când
medicamentele care conțin factorul de coagulare specific purificat nu sunt disponibile.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
În continuare sunt prezentate doar recomandări generale pentru administrare. Tratamentul trebuie
inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de coagulare. Doza și
durata tratamentului de substituție depind de indicația terapeutică, severitatea afecțiunii, localizarea și
gradul de extensie a sângerării, precum și de statusul clinic al pacientului.
Doza și frecvența administrării trebuie calculate pentru fiecare caz în parte. Intervalele dintre
administrări trebuie adaptate timpilor diferiți de înjumătățire plasmatică ai factorilor de coagulare
respectivi din complexul de protrombină (vezi pct. 5.2). Doza necesară în fiecare caz în parte poate fi
stabilită numai pe baza determinărilor regulate ale concentrațiilor plasmatice individuale ale factorilor
de coagulare de interes sau pe baza valorilor testelor de evaluare globală a complexelor protrombinice
(INR, testul Quick) și a monitorizării continue a stării clinice a pacientului.
În cazul intervențiilor chirurgicale majore este esențială monitorizarea precisă a terapiei de substitu
ție
cu ajutorul testelor de coagulare (măsurarea factorilor de coagulare specifici și/sau teste pentru
evaluarea globală a valorilor complexelor protrombinice).
- Hemoragiile și profilaxia sângerărilor perioperatorii în timpul tratamentului cu un
antagonist al vitaminei K.
Doza administrată va depinde de valoarea INR înainte de tratament și de valoarea INR țintă. Pentru a
calcula doza corespunzătoare de Beriplex, valoarea INR pre-tratament trebuie măsurată la un moment
cât se poate de apropiat de momentul administrării. În tabelul de mai jos sunt prezentate dozele
aproximative (ml/kg din soluția reconstituită și UI din factorul IX/kg) necesare pentru normalizarea
INR (de exemplu ≤1,3) pentru diferite valori inițiale ale INR.
Valorile INR pre-tratament 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 > 6,0
Doza aproximativă ml/kg 1 1,4 2
Doza aproximativă în UI (Factor IX)/kg 25 35 50
Doza este calculată pentru o greutate corporală de până la 100 kg, dar fără să depășească 100 kg. Prin
urmare, la pacienții cu greutate corporală mai mare de 100 kg, doza unică maximă (UI de Factor IX)
3
nu trebuie să depășească 2500 UI pentru un INR de 2,0 – 3,9; 3500 UI pentru un INR de 4,0 – 6,0 și
5000 UI pentru un INR >6,0.
Corectarea modificării homeostaziei indusă de administrarea antagonistului de vitamină K se
realizează în mod obișnuit în aproximativ 30 de minute după administrare. Administrarea simultană de
vitamină K trebuie luată în considerare la pacienții trataţi cu Beriplex pentru inactivarea de urgență a
antagoniștilor de vitamină K, deoarece efectul vitaminei K se instalează de obicei în 4-6 ore.
Administrarea repetată a Beriplex în cazurile care necesită inversarea de urgență a efectului
tratamentului cu antagoniști de vitamină K nu este susținută de date clinice și, ca urmare, nu este
recomandată.
Aceste recomandări se bazează pe date din studii clinice cu un număr limitat de pacienți. Recuperarea
și durata efectului pot varia, de aceea, monitorizarea INR-ului în timpul tratamentului este obligatorie.
- Tratamentul hemoragiilor și profilaxia perioperatorie a sângerărilor în cazurile cu deficit
congenital al unui factor de coagulare dependent de vitamina K, atunci când
medicamentele care conţin factori de coagulare specifici nu sunt disponibile.
Calcularea dozei necesare din concentratul de complex protrombinic se bazează pe date din studiile
clinice:
 Se poate anticipa că 1 UI/kg din Factorul IX poate crește activitatea plasmatică a Factorului IX
cu 1,3% (0,013 UI/ml) din valoarea normală
 1 IU/kg din Factorul VII crește activitatea plasmatică a Factorului VII cu 1,7 % (0,017 UI/ml)
din valoarea normală
 1 UI/kg din Factorul II crește activitatea plasmatică a Factorului II cu 1,9% (0,019 UI/ml) din
valoarea normală
 1 UI/kg din Factorul X crește activitatea plasmatică a Factorului X cu 1,9 % (0,019 UI/ml) din
valoarea normală.
Doza administrată dintr-un anumit factor al coagulării este exprimată în Unități Internaționale (UI), în
conformitate cu standardul actual al OMS pentru fiecare factor de coagulare. Activitatea plasmatică a
fiecărui factor specific al coagulării este exprimată fie în procente (raportat la plasma umană normală),
fie în Unită
ți Internaționale (raportat la Standardul Internațional pentru factorul de coagulare
respectiv).
O Unitate Internațională (UI) de activitate a unui factor al coagulării este echivalentă cu acea cantitate
de factor care se găsește într-un ml de plasmă umană normală.
De exemplu, calcularea dozei necesare de factor X se bazează pe faptul că 1 Unitate Internațională
(UI) din factorul X per kg de greutate corporală crește activitatea factorului X plasmatic cu 0,019
UI/ml.
Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:
Unități necesare = greutatea corporală [kg] x creșterea dorită a factorului X [UI/ml] x 53, unde 53
(ml/kg) reprezintă valoarea inversă a ratei de recuperare estimate.
De notat că acest calcul se bazează pe datele de la pacienți cărora li s-au administrat antagoniști ai
vitaminei K. Un calcul bazat pe date de la voluntari sănătoși ar furniza o valoare mai mică a dozei
necesare estimate.
Dacă se cunoaște recuperarea individuală, acea valoare trebuie utilizată în calcul.
4
Informațiile specifice medicamentului sunt disponibile din studiile clinice efectuate la voluntari
sănătoși (N=15), medicamentul fiind administrat pentru inactivarea tratamentului cu antagoniști de
vitamină K în caz de hemoragie acută majoră sau profilaxie perioperatorie a sângerărilor (N = 98, N =
43) (vezi pct. 5.2).
Copii
și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Beriplex la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite în studii clinice
controlate (vezi pct. 4.4).
Vârstnici
Dozele și modul de administrare la vârstnici (>65 de ani) sunt similare cu cele prezentate la
recomandările generale.
Mod de administrare
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Soluția
reconstituită trebuie administrată intravenos (nu mai mult de 8 ml/min*).
* în studiile clinice cu Beriplex, la pacienții cu greutate <70 kg au fost primite instrucțiuni să li se
administreze medicamentul intravenos cu o viteză maximă de perfuzare de 0,12 ml/kg per minut (mai
mică de 8 ml/min).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
În caz de coagulare intravasculară diseminată, medicamentele care conţin complexe protrombinice
trebuie administrate numai după ieșirea din faza consumptivă.
Istoric cunoscut de trombocitopenie indusă de heparină.
4.4 Atenționări speciale și precauții pentru utilizare
Trebuie solicitat sfatul unui medic specialist cu experiență în tratamentul coagulopatiilor.
La pacienții cu deficit dobândit al factorilor de coagulare dependenți de vitamina K (de exemplu, în
caz de tratament cu antagoniști ai vitaminei K), Beriplex trebuie utilizat numai dacă este necesară
corecția rapidă a valorilor complexelor protrombinice, cum este cazul hemoragiilor majore sau
intervențiilor chirurgicale de urgență. În celelalte cazuri, de obicei, este suficientă scăderea dozei de
antagonist al vitaminei K și/sau administrarea de vitamină K.
Pacienții trataţi cu un antagonist al vitaminei K pot avea un status subiacent de hipercoagulabilitate,
iar perfuzia cu un complex protrombinic uman poate exacerba această stare.
La pacienții cu deficit congenital de orice factor de coagulare dependent de vitamina K, trebuie
utilizate medicamente care conţin factori de coagulare specifici, dacă sunt disponibile.
Dacă apar reacții alergice sau de tip anafilactic, administrarea Beriplex trebuie oprită imediat (de
exemplu, prin oprirea injecției) și trebuie inițiat un tratament adecvat. Măsurile terapeutice depind de
tipul și severitatea reacţiilor adverse. Standardul medical actual pentru tratamentul șocului este în curs
de stabilire.
Există un grad de risc de tromboză sau coagulare intravasculară diseminată dacă pacienții cu deficit
congenital sau dobândit de coagulare sunt tratați cu complexe protrombinice umane, mai ales după
5
administrări repetate. Riscul poate fi crescut în cazul tratamentului pentru deficit izolat de factor VII,
având în vedere că ceilalți factori ai coagulării dependenți de vitamina K, cu timpi mai lungi de
înjumătățire plasmatică, s-ar putea acumula în concentrații considerabil mai mari decât cele normale.
Pacienții trataţi cu complexe protrombinice umane trebuie monitorizați atent pentru prezența semnelor
și simptomelor de coagulare intravasculară diseminată sau tromboză.
Din cauza riscului de complicații tromboembolice, trebuie realizată o monitorizare atentă la
administrarea Beriplex la pacienți cu istoric de boală coronariană sau infarct miocardic, pacienți boli
hepatice sau pacienți în peri- sau post-operator, la nou-născuți sau la pacienți cu risc de fenomene
tromboembolice sau risc de coagulare vasculară diseminată sau deficite concomitente ale inhibitorilor
coagulării. În oricare dintre aceste situații, beneficiul potențial al tratamentului cu Beriplex trebuie
evaluat în funcție de riscul potențial al apariției unor astfel de complicații.
La pacienții cu coagulare intravasculară diseminată, este posibil ca, în anumite situații, să fie necesar
tratamentul de substituție cu factori ai coagulării din complexele protrombinice. Această substituție
poate fi realizată numai după finalizarea fazei consumptive (de exemplu, prin tratamentul cauzei
subiacente, normalizarea și menținerea nivelului de antitrombină III).
Prin inversarea acțiunii antagoniștilor vitaminei K, pacienții sunt expuși riscului tromboembolic indus
de boala preexistentă. Reluarea anticoagulării trebuie realizată cu precauție, cât se poate de repede.
Reacțiile adverse pot include apariț
ia trombocitopeniei induse de heparină, de tipul II (TIH, tip II).
Semnele caracteristice de TIH sunt scăderea numărului plachetelor sanguine >50% și/sau dezvoltarea
unor complicații tromboembolice noi sau fără o cauză identificată în timpul terapiei cu heparină. De
obicei, debutul este la 4-14 zile de la inițierea terapiei cu heparină, dar poate să apară și în primele 10
ore la pacienții expuși recent la administrarea de heparină (în ultimele 100 de zile).
Sindromul nefrotic a fost raportat în cazuri izolate, după încercarea de inducere a toleranței imune la
pacienți cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi și istoric de reacții alergice.
Nu există date disponibile privind utilizarea Beriplex în caz de hemoragie perinatală determinată de
deficitul de vitamină K la nou-născuți.
Beriplex conține sodiu până la 343 mg (aproximativ 15 mmol) per 100 ml. Se va ține cont de acest
lucru la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de sodiu.
Siguran
ță virală
Măsurile standard pentru prevenirea infecției asociate utilizării produselor din sânge sau plasmă
umană includ selectarea donatorilor, evaluarea donatorilor individuali și a depozitelor de plasmă
pentru identificarea markerilor specifici de infecție și implementarea măsurilor efective în procesul de
producție pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În pofida acestor acțiuni, atunci când sunt
administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii
microorganismelor infecțioase nu poate fi exclusă în totalitate. Această atenţionare este valabilă și în
cazul virusurilor necunoscute sau nou apărute, precum și altor microorganisme patogene.
Măsurile prevăzute sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate, cum sunt virusul
imunodeficienței umane dobândite (HIV), virusul hepatitic B (HBV), virusul hepatitic C (HCV) și în
cazul virusurilor neîncapsulate, virusul hepatitic A și parvovirusul B19.
Vaccinarea adecvată (anti-hepatită A și B) trebuie luată în considerare la pacienții trataţi în mod
regulat/repetat cu medicamente care conţin complexe protrombinice derivate din plasma umană.
Se recomandă ca de fiecare dată când Beriplex este administrat unui pacient să se înregistreze numele
pacientului și numărul seriei de fabricație a medicamentului pentru a păstra evidența asocierii dintre
fiecare pacient și seria de fabricație a medicamentului.
6
4.5 Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamentele care conţin complexe protrombinice neutralizează efectul tratamentului cu antagoniști
ai vitaminei K, dar nu sunt cunoscute interacțiunile cu alte medicamente.
Atunci când se efectuează teste de coagulare sensibile la heparină la pacienții trataţi cu doze mari de
complexe protrombinice umane, trebuie să se țină cont de heparina conţinută în medicamentele
utilizate.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
și alăptarea
Siguranța utilizării complexelor protrombinice umane la femei în timpul sarcinii și alăptării nu a fost
stabilită.
Studiile la animale nu sunt indicate pentru evaluarea siguranței în timpul sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, nașterii sau creșterii postnatale.
Astfel, complexele protrombinice umane trebuie utilizate în timpul sarcinii și alăptării numai dacă
există o indicație precisă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost realizate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi
utilaje.
4.8 Reacții adverse
Sumarul profilului de siguranță
Reacțiile alergice sau de tip anafilactic, inclusiv reacții anafilactice severe au fost observate cu
frecvență redusă (vezi pct. 4.4).
Terapia de substituție poate determina formarea în circulație a anticorpilor inhibitori ai unuia sau mai
multor factori de coagulare conţinuţi în complexele protrombinice umane. Dacă apare o astfel de
reacție inhibitorie, aceasta se va manifesta printr-un răspuns clinic redus. În astfel de cazuri este
recomandat să fie contactat pentru îndrumare un centru specializat în hemofilie. Reacțiile anafilactice
au fost observate la pacienți cu anticorpi împotriva factorilor de coagulare din Beriplex.
Creșterea temperaturii corporale a fost observată frecvent.
Există riscul apariției episoadelor tromboembolice după administrarea de complexe protrombinice
umane (vezi pct. 4.4).
Prezentarea sub formă de tabel a reacțiilor adverse la Beriplex
Următoarele reacții adverse se bazează pe date din studiile clinice, experiența după punerea
medicamentului pe piață, precum și din literatura științifică.
Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu sistemul de clasificare MedDRA pe aparate, sisteme
și organe (aparate, sisteme și organe și termenul preferat). Frecvențele au fost evaluate pe baza datelor
din studiile clinice, conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și
7
1/10000) și
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme și organe Reac
È› L D D G Y H U V v Q I X Q FÈ› L H G H
W H U P H Q X O S U H I H U D W ) U H F Y H Qța
Tulburări vasculare Evenimente tromboembolice* frecvente
Tulburări hematologice și
limfatice Coagulare intravasculară diseminată necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar ReacÈ› L L G H K L S H U V H Q V L E L O L W D W H V D X
D O H U J L F H P D L S XÈ› L Q I U H F Y H Q W H
5 H D Fț L L D Q D I L O D F W L F H L Q F O X V L Y șoc
anafilactic necunoscută
Dezvoltare de anticorpi necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee frecvente
Tulburări generale și la
nivelul locului de
administrare Temperatură corporală crescută frecvente
*inclusiv cazuri cu evoluție letală
Pentru siguranța cu privire la microorganismele patogene transmisibile, vezi pct. 4.4.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Beriplex la copii și adolescenți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
BucureÅŸti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Pentru evitarea supradozajului, este indicată monitorizarea regulată a statusului coagulării în timpul
tratamentului, având în vedere că administrarea de doze de complexe protrombinice activate mai mari
decât cele recomandate (supradozaj) a fost asociată cu infarct miocardic, coagulare intravasculară
diseminată, tromboză venoasă și embolism pulmonar. În caz de supradozaj, riscul de complicații
tromboembolice sau coagulare intravasculară diseminată este crescut la pacienții cu risc pentru astfel
de complicații.
5. PROPRIETÄ‚ÈšI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori de coagulare a sângelui II, VII, IX și X în asociere,
codul ATC: B02BD01
8
Factorii de coagulare II, VII, IX și X, care sunt sintetizați la nivel hepatic în prezența vitaminei K,
sunt denumiți în mod uzual complex de protrombină. În plus față de factorii de coagulare, Beriplex
conține inhibitori ai coagulării dependenți de vitamina K, proteina C și proteina S.
Factorul VII al coagulării este forma inactivă a factorului VIIa de tip serin-protează, prin care este
inițiată calea extrinsecă a coagulării sanguine. Complexul factor tisular de tromboplastină – factor
VIIa activează factorii de coagulare IX și X, prin care se formează factorii IXa și Xa. Prin activarea
ulterioară a cascadei coagulării, este activată protrombina (factorul II) și este transformată în trombină.
Prin activarea trombinei, fibrinogenul este convertit la fibrină, având ca rezultat formarea trombusului.
Formarea normală a trombinei este de importanță vitală și pentru funcția plachetară, ca parte a
hemostazei primare.
Deficitul sever doar de factor VII determină reducerea formării de trombină, cu risc de sângerare prin
afectarea formării de fibrină și a hemostazei primare. Deficitul doar de factor IX reprezintă una dintre
hemofiliile clasice (hemofilia B). Deficitul doar de factor II sau deficitul doar de factor X sunt foarte
rare dar, în formele severe se asociază cu un risc de sângerare similar cu cel observat în hemofilia
clasică.
Celelalte componente, inhibitorii coagulării proteina C și proteina S, sunt, de asemenea, sintetizate la
nivel hepatic. Activitatea biologică a proteinei C este realizată în prezența co-factorului proteină S.
Proteina C activată inhibă coagularea prin inactivarea factorilor de coagulare Va și VIIIa. Proteina S,
co-factor al proteinei C, susține inactivarea coagulării. Deficitul de proteină C se asociază cu risc
crescut de tromboză.
Deficitul dobândit al factorilor coagulării dependenți de vitamina K apare în timpul tratamentului cu
antagoniști ai vitaminei K. Dacă deficitul devine sever, există un risc crescut de hemoragie, manifestat
mai degrabă prin sângerări la nivel retroperitoneal sau cerebral decât muscular sau articular. De
asemenea, insuficiența hepatică severă determină reducerea marcată a concentrației plasmatice a
factorilor de coagulare dependenți de vitamina K
și creșterea relevantă clinic a riscului de sângerare.
Totuși, acest aspect este adesea complex prin prezența concomitentă a coagulării intravasculare de
grad redus, a unui număr scăzut al plachetelor sanguine, a deficitului de inhibitori ai coagulării și a
afectării fibrinolizei.
Administrarea complexelor protrombinice umane asigură creșterea concentrației plasmatice a
factorilor de coagulare dependenți de vitamina K și poate corecta temporar tulburarea de coagulare la
pacienții cu deficit al unuia sau mai multor factori de coagulare.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Datele de farmacocinetică și pentru recuperarea in vivo provin dintr-un studiu efectuat la voluntari
sănătoși (N = 15) și din două studii de inversare a efectului tratamentului cu antagoniști ai vitaminei K
în caz de hemoragie acută majoră sau în profilaxia perioperatorie a sângerărilor (N = 98, N = 43).
Studiul la voluntari sănătoși:
Doza de Beriplex 50 UI/kg a fost administrată la 15 voluntari sănătoși. Recuperarea in vivo (IVR)
reprezintă creșterea măsurabilă a concentrației plasmatice a factorilor de coagulare (UI/ml) anticipată
după o perfuzie cu factori de coagulare (UI/kg) administrați sub formă de Beriplex. A fost evaluată
creșterea incrementală a valorilor IVR pentru factorii II, VII, IX, X și proteinele C și S. Concentrațiile
plasmatice maxime au fost atinse într-un interval de 3 ore. Creșterea incrementală medie a IVR a
variat de la 0,016 UI/ml pentru factorul IX la 0,028 pentru proteina C. Valorile mediane ale timpilor
de înjumătățire plasmatică și valorile incrementale ale IVR sunt prezentate în continuare:
9
Parametrul Timpul de înjumătă
È› L U H
S O D V P D W L F Y D O R U L P H G L D Q H
L Q W H U Y D O R U , 9 5 L Q F U H P H Q W D O
8 , P O S H U 8 , N J J U H X W D W H F R U S R U D O
0 H G L H
J H R P H W U L F & , ‚
) D F W R U X O , , ± ±
) D F W R U X O 9 , , ± ±
) D F W R U X O , ; ±
±
) D F W R U X O ; ± ±
3 U R W H L Q D & ±
±
3 U R W H L Q D 6 ±
±
‚ , Q W H U Y D O G H v Q F U H G H U H
W L P S G H v Q M X P Wțire plasmatică terminal; model cu două componente
Beriplex este distribuit și metabolizat în organism similar cu factorii de coagulare endogeni II, VII, IX
și X.
Pentru administrarea intravenoasă, soluția este disponibilă imediat; biodisponibilitatea este direct
proporțională cu doza administrată.
Studiu privind inversarea efectului tratamentului cu antagoniști de vitamină K în hemoragia acută
majoră:
Valoarea medie a recuperării in vivo (IVR) a fost calculată la 98 de pacienți cărora li s-a administrat
Beriplex pentru tratamentul hemoragiilor apărute în cursul tratamentului cu antagoniști de vitamină K.
Valorile incrementale ale IVR au variat de la 0,016 UI/ml pentru factorul VII la 0,019 UI/ml pentru
proteina C.
Studiu privind inversarea efectului tratamentului cu antagoniști de vitamină K în hemoragia acută
majoră sau profilaxia perioperatorie a sângerărilor:
Valoarea medie a recuperării in vivo (IVR) a fost calculată la 43 de pacienți cărora li s-a administrat
Beriplex pentru tratamentul hemoragiilor sau profilaxia perioperatorie a sângerărilor în timpul
tratamentului cu antagoniști de vitamină K. Administrarea intravenoasă a Beriplex 1UI/kg a
determinat creșterea concentrației plasmatice a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K,
variind de la 0,013 la 0,023 UI/ml.
5.3 Date preclinice de siguranță
Beriplex conţine ca şi substanțe active factorii de coagulare din complexul de protrombină (Factorii II,
VII, IX și X). Aceștia sunt derivați din plasmă umană și au acțiune similară constituienților plasmatici
endogeni.
Studiile de toxicitate după administrarea în doză unică, cu medicamentul anterior pasteurizat dar fără
nanofiltrare, au arătat toxicitate moderată la șoareci după administrarea a 200 UI/kg, cea mai mare
doză testată. O doză unică de până la 100 UI/kg administrată i.v. din medicamentul pasteurizat și
nanofiltrat a fost tolerată în studiile la șobolani. Studiile preclinice cu administrarea unor doze repetate
(de toxicitate după doze repetate, carcinogenitate și toxicitate asupra funcției de reproducere) nu pot fi
realizate în mod adecvat la modelele animale convenționale din cauza dezvoltării anticorpilor după
administrarea proteinelor heterologe umane.
10
A fost observată toleranța locală la Beriplex după administrare intravenoasă la iepuri. Un studiu de
neoantigenicitate efectuat la iepuri nu a arătat nicio dovadă a dezvoltării unui neoepitop indusă de
procesul de pasteurizare.
6. PROPRIETÄ‚ÈšI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Pulbere:
Heparină
Albumină umană
Antitrombină III
Clorură de sodiu
Citrat de sodiu
Acid clorhidric sau Hidroxid de sodiu (în cantități mici pentru ajustarea pH-ului)
Solvent:
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore, la
temperatura camerei (max. 25°C). Totuși, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie
utilizat imediat.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C.
A nu se congela.
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Beriplex P/N 500 UI:
Pulbere: flacon din sticlă incoloră (de tip II), închis etanș cu dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc
brombutilic), prevăzut cu capac etanș din aluminiu și capsă protectoare detaşabilă din plastic.
Solvent: apă pentru preparate injectabile 20 ml în flacon pentru injecție din sticlă incoloră (de tip I),
închis etanș cu dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc clorobutilic), prevăzut cu capac etanș din
aluminiu și capsă protectoare detaşabilă din plastic.
Dispozitiv injectabil: 1 dispozitiv cu filtru de transfer 20/20
Beriplex P/N 1000:
Pulbere: flacon din sticlă incoloră (de tip II), închis etanș cu dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc
brombutilic), prevăzut cu capac etanș din aluminiu și capsă protectoare detaşabilă din plastic.
11
Solvent: apă pentru preparate injectabile 20 ml în flacon din sticlă incoloră (de tip I), închis etanș cu
dop pentru perfuzie fără latex (din cauciuc clorobutilic), prevăzut cu capac etanș din aluminiu și capsă
protectoare detaşabilă din plastic.
Dispozitiv injectabil: 1 dispozitiv cu filtru de transfer 20/20
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Mod de administrare
Instrucțiuni generale
- Soluția trebuie să fie clară sau ușor opalescentă. După filtrare/extragere (vezi mai jos), înainte de
administrare, medicamentul reconstituit trebuie verificat vizual pentru observarea particulelor mici sau
a modificărilor de culoare.
- Nu se vor utiliza soluții cu aspect tulbure sau dacă conțin depozite.
- Reconstituirea și extragerea trebuie să se desfășoare în condiții de asepsie.
Reconstituire
Se aduce solventul la temperatura camerei. Se va asigura faptul că sunt îndepărtate capsele protectoare
ale flaconului cu pulbere și flaconului cu solvent și dopurile din cauciuc sunt curățate cu o soluție
antiseptică și uscate înainte de a deschide ambalajul Mix2Vial.
1 1. Se deschide ambalajul Mix2Vial prin
îndepărtarea capacului. Nu se scoate Mix2Vial din
blister!
2 2. Se aşează flaconul cu solvent pe o suprafaţă
plană, curată şi se ţine flaconul strâns. Se ia
Mix2Vial împreună cu blisterul şi se împinge
vârful adaptorului albastru drept în jos, prin dopul
flaconului cu solvent.
3 3. Se înlătură cu atenţie blisterul setului Mix2Vial,
ţinând de margine şi trăgând vertical, în sus. Se va
asigura faptul că se trage numai blisterul, nu şi
setul Mix2Vial.
4 4. Se aşează flaconul cu medicament pe o
suprafaţă plană, tare. Se întoarce flaconul cu
solvent împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi se
împinge vârful adaptorului transparent drept în
jos, prin dopul flaconului cu substanţă activă.
Solventul va curge automat în flaconul cu
medicament.
12
5 5. Se ţine cu o mână partea care conţine
medicamentul a setului Mix2Vial şi cu cealaltă
partea cu solvent şi se deşurubează setul cu atenţie
în sens antiorar, în două părţi.
Se elimină flaconul cu solvent, împreună cu
adaptorul albastru Mix2Vial ataÅŸat.
6 6. Se agită ușor flaconul care conţine
medicamentul cu adaptorul transparent ataÅŸat,
până când substanţa se dizolvă complet. A nu se
scutura.
7 7. Se trage aer într-o seringă goală, sterilă. În timp
ce flaconul cu medicament este în poziţie
verticală, se conectează seringa la garnitura Luer
Lock a Mix2Vial înşurubând în sens orar. Se
introduce aer în flaconul cu medicament.
Extragere și administrare
8 8. În timp ce pistonul seringii este ţinut apăsat, se
întoarce invers sistemul şi se extrage soluţia în
seringă, trăgând lent pistonul.
9 9. Când soluţia a fost transferată în seringă, se ţine
ferm corpul seringii (cu pistonul seringii îndreptat
în jos) şi se deconectează de la seringă adaptorul
transparent Mix2Vial deşurubând în sens antiorar.
Trebuie avut grijă ca sângele să nu pătrundă în seringa cu medicament, deoarece există riscul ca
sângele să se poată coagula în seringă și astfel cheagurile de fibrină să fie administrate pacientului.
În cazul în care este nevoie de mai mult de un flacon de Beriplex, este posibil să fie cumulate mai
multe flacoane de Beriplex într-o singură perfuzie printr-un dispozitiv pentru perfuzie disponibil
comercial.
13
Soluția Beriplex nu trebuie diluată.
Soluția reconstituită trebuie administrată intravenos (cu o viteză nu mai mare de 8 ml/min*).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
__________________________________________________
* în studiile clinice cu Beriplex, la pacienții cu greutate <70 kg au fost primite instrucțiuni să li se
administreze medicamentul intravenos cu o viteză maximă de perfuzare de 0,12 ml/kg/min (mai mică
de 8 ml/min).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Strasse 76
35041 Marburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8626/2016/01
8627/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÈšIEI
Data primei autorizări – Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
