ESYLYA 2 mg/0,03 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Esylya 2 mg/0,03 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține dienogest 2 mg și etinilestradiol 0,03 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză 71 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat de culoare albă, cilindric, biconvex, având un diametru de 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Esylya trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei
femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și gradul de risc de apariție
a TEV în cazul administrării Esylya
comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare: orală
Cum se administrează Esylya
Pachet blister cu 21 comprimate filmate
Comprimatele trebuie să fie administrate zilnic, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar
cu puţin lichid, în ordinea indicată pe ambalajul blisterului.
Trebuie administrat câte un comprimat pe zi timp de 21 zile consecutiv.
Blisterul următor este început după un interval de 7 zile de pauză (fără administrare), în care
apare, de obicei, sângerarea de întrerupere. Aceasta debutează, de obicei, în 2-3 zile după
administrarea ultimului comprimat şi e posibil să nu se oprească înainte de începerea
următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Esylya
2
- În cazul în care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în prima zi a ciclului menstrual normal (adică
prima zi de sângerare menstruală).
- În cazul în care se înlocuieşte un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral
combinat/COC)
Administrarea Esylya trebuie începută preferabil în următoarea zi după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţele active) al COC utilizat
anterior şi cel mai târziu în prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC
utilizat anterior.
-
În cazul trecerii de la un inel vaginal sau plasture transdermic
Utilizatoarea trebuie să înceapă administrarea Esylya, de preferinţă, în ziua îndepărtării
acestora, dar cel mai târziu la data la care trebuie efectuată aplicarea următoare.
- Trecerea de la o metodă bazată exclusiv pe progestogen (comprimat, soluție injectabilă,
implant cu progestogen) sau de la un dispozitiv intrauterin cu eliberare de progestogen (DIU)
Se poate trece în orice zi de la utilizarea unui comprimat bazat exclusiv pe progestogen (de la
un implant sau un dispozitiv intrauterin în ziua îndepărtării acestuia, de la un contraceptiv
injectabil atunci când trebuie administrată injecţia următoare), dar, în toate aceste cazuri,
pacienta trebuie avertizată să utilizeze suplimentar o metodă de tip barieră în primele 9 zile de
administrare a comprimatelor.
- După un avort în primul trimestru
Administrarea poate fi începută imediat. În cazul acesta nu trebuie asociate alte măsuri
contraceptive.
- După naştere sau după un avort în al doilea trimestru
Administrarea trebuie începută în zilele 21-28 după naştere sau după avort în al doilea
trimestru de sarcină. În cazul în care administrarea este începută mai târziu, trebuie asociată o
metodă contraceptivă de tip barieră în primele 7 zile de administrare. Totuşi, dacă a avut loc
deja un contact sexual, trebuie exclusă sarcina înaintea începerii administrării COC sau
trebuie să se aştepte până la apariţia primei menstruaţii.
Pentru administrarea la femei care alăptează, vezi pct 4.6
.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor uitate
Dacă utilizatoarea a întârziat administrarea unui comprimat cu mai puţin de 12 ore,
protecţia contraceptivă nu este redusă. Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul
imediat ce îşi aminteşte, apoi să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
Dacă utilizatoarea a întârziat administrarea unui comprimat cu peste 12 ore, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor uitate
poate urma cele două reguli de bază de mai jos:
1. Administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile
2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă pentru a obţine
supresia adecvată a axei hipotalamus-glandă hipofiză-ovare.
Ca urmare, în practica zilnică, se pot face următoarele recomandări:
Săptămâna 1 ( ziua 1-7)
3
Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul uitat imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă
acest lucru înseamnă că trebuie să utilizeze două comprimate în acelaşi timp.
Utilizatoarea trebuie să continue să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
În plus, trebuie să utilizeze o metodă de barieră în următoarele 7 zile, de exemplu, un
prezervativ. Dacă utilizatoarea a avut contact sexual în cele 7 zile precedente, trebuie
avută în vedere posibilitatea unei sarcini. Cu cât este mai mare numărul de comprimate
uitate şi cu cât acestea sunt mai aproape de perioada obişnuită în care nu se
administrează comprimate, cu atât este mai mare riscul de apariţie a sarcinii.
Săptămâna 2 (ziua 8-14)
Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul uitat imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă
acest lucru înseamnă că trebuie să utilizeze două comprimate în acelaşi timp.
Utilizatoarea trebuie să continue să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
Nu este necesar să se utilizeze măsuri suplimentare de contracepţie cu condiţia ca
utilizatoarea să fi utilizat corect comprimatele în cele 7 zile precedente zilei de
administrare a comprimatului uitat. Cu toate acestea, dacă utilizatoarea a uitat să
administreze mai mult de 1 comprimat, i se recomandă să aplice măsuri suplimentare de
precauţie timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (ziua 15-21)
Riscul reducerii eficacităţii este iminent din cauza apropierii de perioada de pauză de
7 zile în care nu se administrează comprimate.
Cu toate acestea, modificând programul de administrare, reducerea protecţiei
contraceptive poate fi încă împiedicată. Urmând una dintre cele opţiuni de mai jos, nu
este nevoie să se ia măsuri suplimentare de contracepţie cu condiţia ca, în perioada de
7 zile care precedă data primului comprimat uitat, utilizatoarea să fi utilizat toate
comprimatele în mod corect. În caz contrar, aceasta trebuie să aleagă prima opţiune şi
să ia măsuri suplimentare de precauţie şi în următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul uitat imediat ce îşi aminteşte, chiar
dacă acest lucru înseamnă că trebuie să utilizeze două comprimate în acelaşi timp.
Utilizatoarea trebuie să continue să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
Următorul blister trebuie început imediat ce este terminat blisterul în curs de
administrare, şi anume, nu trebuie să existe nicio perioadă de pauză. Este puțin
probabil ca utilizatoarea să prezinte sângerarea de întrerupere până la sfârşitul celui
de-al doilea blister, dar poate prezenta pete sau sângerări intermenstruale în zilele de
administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, se poate recomanda utilizatoarei să întrerupă administrarea
comprimatelor din blisterul în curs. Apoi, aceasta trebuie să lase să treacă o
perioadă de 7 zile fără administrare de comprimate (inclusiv zilele în care a fost
omisă administrarea) şi, ulterior, să continue cu următorul blister.
Dacă utilizatoarea a uitat să administreze comprimatele şi, ult
erior, nu a prezentat sângerarea
de întrerupere în primul interval normal în care nu se administrează comprimatele, trebuie
avută în vedere posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în cazul apariţiei tulburărilor gastrointestinale
În cazul apariţiei tulburărilor gastrointestinale severe (de exemplu, vărsături sau diaree), este
posibil ca absorbţia să nu fie completă şi trebuie luate măsuri suplimentare de contracepţie.
Dacă vărsăturile apar în 3-4 ore de la administrarea comprimatului, trebuie administrat un alt
comprimat (de înlocuire) cât mai repede posibil. Noul comprimat trebuie luat într-un interval
de 12 ore de la ora obişnuită a administrării, dacă este posibil. Dacă trec mai mult de 12 ore,
se aplică recomandarea privind comprimatele uitate din pct. 4.2 „Abordarea terapeutică în
4
cazul comprimatelor uitate”. Dacă utilizatoarea nu doreşte să îşi schimbe programul normal
de administrare, trebuie să utilizeze comprimatul(ele) suplimentar(e) din alt blister.
Cum se amână apariția sângerării de întrerupere
Pentru a întârzia momentul apariţiei menstruaţiei trebuie continuată, fără pauză, administrarea
cu un alt blister de Esylya. Acest fel de administrare poate fi continuată atâta timp cât se
doreşte, până la terminarea celui de-al doilea blister. În timpul administrării prelungite pot să
apară sângerări intermenstruale sau pete. Administrarea obişnuită a Esylya poate fi reluată
apoi după intervalul de 7 zile de pauză.
Pentru a schimba data menstruaţiei într-o altă zi a săptămânii decât cea cu care utilizatoarea
este obişnuită în cadrul schemei sale curente de tratament, i se poate recomanda să scurteze
intervalul de pauză următor cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt, cu atât este
mai mare riscul ca aceasta să nu prezinte sângerare de întrerupere şi să prezinte sângerare
intermenstruală şi pete în timpul administrării ambalajului următor (ca în cazul amânării unei
menstruaţii).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În
cazul în care oricare dintre aceste situaţii apare pentru prima dată în timpul utilizării CHC,
medicamentul trebuie oprit imediat.
Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
o Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în
antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie
pulmonară [EP])
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos,
cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden),
deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
o Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4)
Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune
prodromală (de exemplu, angină pectorală)
o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de
accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic
tranzitor (AIT))
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial,
cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipinici, anticoagulant lupic)
o
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum este:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
Pancreatită sau antecedente de acest tip, dacă se asociază cu hipertrigliceridemie severă
Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât valorile testelor
funcţionale hepatice nu au revenit la normal
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu
tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerare vaginală nediagnosticată
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
5
Sarcină sau suspciune de sarcină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați
mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Esylya.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni
sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se
stabili dacă trebuie oprită utilizarea Esylya.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun
astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau
noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Nu se cunoaşte încă gradul de
risc asociat cu Esylya comparativ cu aceste medicamente cu risc mai scăzut. Decizia de a
utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie
luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta
înțelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi de risc curenți
influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci
când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau
mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va
apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai
crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale
combinate cu doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la
aproximativ 6 până la 12 femei va apărea TEV în decurs de un an.
Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține levonorgestrel, la
aproximativ 6
va apărea TEV în decurs de un an.
Date epidemiologice limitate sugerează că riscul de TEV al CHC care conțin dienogest poate
fi similar cu riscul cu CHC care conțin levonorgestrel.
Numărul de apariții a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută
este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele
şi arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate
crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de
risc multipli (vezi tabelul).
Esylya este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină
prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o
femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie
mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV
pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un
CHC (vezi pct. 4.3).
6
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din
cauza unei deplasări pe calea aerului
> 4 ore poate reprezenta, de
asemenea, un factor de risc de TEV,
în special la femeile cu alți factori de
risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
contraceptivului oral (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Esylya.
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism venos prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea
oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu
TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie
falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei
superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct.
4.6; vezi de asemenea graficul referitor la riscul TEV).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
o umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene
a membrului inferior
o durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită
numai în ortostatism sau în timpul mersului
o senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau
decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
7
o debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide
o tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie
o durere toracică ascuțită
o vertij sau amețeli severe
o ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt
nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai
puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorarea ușoară spre
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a
vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea
aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc
crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de
exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice
arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la
utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Esylya este
contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru
TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct.
4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor
individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare
riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie
prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
8
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani).
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
o amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau membrului inferior, în
special pe o parte a corpului
o apariție bruscă de probleme la mers, amețeli, pierdere a echilibrului sau coordonării
o apariție bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere
o apariție bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi
o cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută
o pierdere a conștienței sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
o durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la
nivelul toracelui, brațului sau sub stern
o senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac
o senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare
o transpirație, greață, vărsături sau amețeli
o slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer
o ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă
cu privire la gradul în care această constatare se poate atribui unor factori care ridică
problema diagnosticului diferenţial, cum sunt comportamentul sexual şi altor factori, cum este
virusul papiloma uman (HPV).
9
O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului
relativ (RR = 1,24) de a avea neoplasm mamar diagnosticat la femei care utilizează COC în
mod curent. Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârstă sub 40 de ani, numărul
crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent
sau care au utilizat recent COC este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar.
Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se
poate datora diagnosticului precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC,
efectelor biologice ale COC sau unei asocieri a ambelor cauze. Cazurile de neoplasm mamar
diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC tind să fie mai puţin avansate din punct
de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de neoplasm diagnosticate la femeile care nu au
utilizat niciodată COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC s-au raportat tumori hepatice benigne şi mult
mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-
abdominale cu risc vital. La femeile care utilizează COC, o tumoră hepatică trebuie luată în
considerare în diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu anamneză familială de acest tip pot prezenta un risc
crescut de pancreatită în timpul utilizării COC.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează COC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul
utilizării COC apare hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere
clinic, se recomandă o atitudine prudentă din partea medicului, care trebuie să întrerupă
administrarea COC şi să înceapă tratamentul hipertensiunii arteriale. Atunci când se consideră
necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine
normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât
şi în timpul utilizării COC, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea COC:
icter şi/sau prurit în legătură cu colestaza, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic,
sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierderea auzului în legătură
cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC,
până când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic
apărut anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită
întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină
şi toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei de
tratament la pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale
combinate (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat
trebuie supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale
combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii
ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Estrogenii pot determina retenţie de lichide, de aceea pacientele cu disfuncţii renale sau
cardiace trebuie să fie atent monitorizate. Pacientele cu insuficienţă renală terminală trebuie
10
ţinute sub observaţie atentă, deoarece valoarea estrogenilor circulanţi poate fi crescută după
administrarea Esylya.
Examinare medicală/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Esylya, trebuie efectuată o anamnezǎ completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie
măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi
pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra
informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Esylya comparativ cu al
altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în
eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte
recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe
recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în
parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție
împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu în următoarele cazuri: omiterea comprimatelor
active (vezi pct. 4.2), tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2) sau tratamentul concomitent cu
alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Controlul redus al menstruaţiei
În cazul tuturor COC pot apărea sângerări neregulate (pătare sau sângerări intermenstruale),
în special în timpul primei luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricărei
sângerări menstruale neregulate este semnificativă numai după un interval de adaptare de
aproximativ 3 cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate,
trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic
care să excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.
La unele paciente, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei de pauză,
când nu se administrează comprimate. Dacă s-au administrat COC conform instrucţiunilor de
la pct. 4.2, este improbabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost
administrate conform acestor instrucţiuni înaintea primei menstruaţii absente sau după două
menstruaţii absente, trebuie exclusă posibilitatea existenţei sarcinii înainte de a continua
utilizarea COC.
Precauții la utilizare
Esylya conține latoză. Pacientele cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Trebuie consultate informaţiile de prescriere privind medicamentele administrate
concomitent pentru a identifica posibilele interacţiuni.
- Efectele altor medicamente asupra Esylya.
11
Interacțiunile pot apărea cu medicamente inductoare ale enzimelor microzomale ce pot duce
la un clearance crescut al hormonilor sexuali și care pot duce la sângerări și / sau eșecul
contraceptiv.
Managementul inducției enzimatice
Inducția enzimatică poate apărea și poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducția
enzimatică maximă este observată, în general, după câteva săptămâni de la începerea
tratamentului. Inducția enzimatică poate persista timp de aproximativ 4 săptămâni după
încetarea tratamentului.
Tratament pe termen scurt
Femeile aflate în tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să utilizeze
temporar o metodă de tip barieră sau o altă metodă de contracepție în plus față de COC.
Metoda de tip barieră trebuie să fie utilizat pe toată perioada admnistrării concomitente a
tratamentului cu medicamente inductoare enzimatice și încă 28 zile după întreruperea
acestuia. În cazul în care tratamentul cu medicamente inductoare enzimetice este început după
terminarea tabletelor din pachetul COC, următorul pachet COC trebuie început imediat.
Tratament pe termen lung
Pentru femeile cărora li se administrează un tratament cronic cu substanţe active cu efect
inductor enzimatic se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-hormonale,
sigure.
Substanțe care determină creşterea clearance-ului steroizilor sexuali de exemplu:
Barbiturice, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină, și medicamentul împotriva
HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz și, eventual, de asemenea, felbamat, griseofulvina,
oxcarbazepină, topiramat și produse care conțin remediul pe baza de sunătoare (Hypericum
perforatum).
Într-un studiu clinic referitor la citocromul P450 (CYP 3A4), inductorul rifampicină a dus la
scăderi semnificative ale concentrațiilor sistemice de dienogest și estradiol. ASC (0-24h) a
dienogest și estradiol la starea de echilibru, a scăzut cu 83% și respective 44%.
Substanțe cu efecte variabile asupra clearenceului COC:
În cazul administrării concomitente de COC, multe combinații de inhibitori de protează HIV
și de revers transcriptaza non-nucleozidici, inclusiv combinații cu inhibitori VHC pot crește
sau scădea concentrațiile plasmatice de estrogen sau progestativ. Efectul net al acestor
schimbări poate fi în anumite cazuri clinic semnificativ.
Prin urmare, trebuie să fie consultate informațiile de prescriere a medicamentelor administrate
concomitent pentru infecția cu VHC/ HIV pentru a identifica potențialele interacțiuni și orice
recomandări conexe. În cazul în care există dubii, trebuie să fie utilizată, o metodă
suplimentară contraceptivă de tip barieră, dacă se administrează concomitant un inhibitor de
protează sau tratament cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza.
Substanțe care interferă cu metabolismul contraceptivelor hormonale combinate (inhibitori
enzimatici):
Dienogest este un substrat al izoenzimei CYP3A4.
Inhibitorii enzimei CYP3A4 cunoscuți, cum sunt antifungice azolice, cimetidină, verapamil,
diltiazem, macrolide, antidepresive și sucul de grapefruit pot crește concentrațiile plasmatice
ale dienogest.
Într-un studiu clinic care investighează Efectul inhibitorilor CYP3A4 (ketoconazol,
eritromicină), concentrația de dienogest și concentrațiile plasmatice de estradiolului au fost
crescute. Administrarea concomitentă a ketoconazol- inhibitor enzymatic puternic al
izoenzimei CYP3A4, a dus la o creștere din ASC (0-24h) de 186% a stării de echilibru pentru
dienogest și 57% pentru estradiol . Administrarea concomitentă de eritromicină -inhibitor
12
moderat, a dus la creșterea stării de echilibru a ASC (0-24h) a dienogest și estradiol cu 62% ,
respective 33%.
Semnificația clinică a acestor interacțiuni nu este cunoscută.
Efectul Esylya asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot afecta metabolismul altor substanțe active. În consecință,
concentrațiile plasmatice și tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporină) fie să scadă
(de exemplu lamotrigina).
Farmacocinetica nifedipinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă a 2 mg
dienogest + 0,03 mg etinilestradiol, confirmând rezultatele studiilor in vitro care indică faptul
că inhibarea enzimelor CYP de către Esylya este puțin probabilă la doza terapeutică.
Alte forme de interacțiune
Analize de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, glandei suprarenale şi
rinichiului, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina
care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului
carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general modificările se menţin în
limitele valorilor normale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Esylya nu trebuie utilizată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Esylya, trebuie oprită administrarea ulterioară a
medicamentului. Cu toate acestea, studii epidemiologice extinse cu COC conţinând
etinilestradiol (EE) nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii la copiii ai căror mame au
utilizat COC înaintea sarcinii şi niciun efect teratogen când COC au fost administrate din
neatenţie în timpul sarcinii.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Esylya în perioada
post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Studiile effectuate la animale au evidențiat reacţii adverse în timpul sarcinii și alăptării (vezi
pct 5.3). Pe baza acestor date la animale, reacţiile adverse cauzate de activitatea hormonală a
substanțelor active nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experiența generală cu COC în timpul
sarcinii nu a furnizat dovezi pentru reacţii adverse efective la om.
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. În consecinţă, utilizarea COC în general nu este recomandată atât
timp cât mama îşi mai alăptează copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau
metaboliţii acestora pot fi eliminate în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul. De
aceea, Esylya nu trebuie utilizat înainte ca copilul să fi fost înțărcat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Esylya nu are sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Descrierea reacţiilor adverse selectate
13
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase,
inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză
venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct.
4.4.
Reacțiile adverse apărute la administrarea de dienogest/etinilestradiol în studiile clnice
(n=4942) sunt grupate în tabelul următor.
Frecvența posibilelor efecte adverse se bazează pe următoarele categorii definite:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10
Mai puțin frecvente: ≥ 1/1,000 și < 1/100
Rare: ≥ 1/10,000 și < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile)
În funcție de fiecare categorie de frecvență, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a severității.
Este prezentată cea mai adecvată terminologie MedDRA (versiunea 12.0), utilizată pentru a
descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau afecţiunile înrudite nu sunt enumerate, dar
trebuie de asemenea luate în considerare.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscute
Infecţii şi infestări
Vaginite/vulvovaginite,
candidoză vaginală sau
infecții fungice
vulvovaginale
Salpingite, infecții
ale tractului urinar,
cistite, mastite,
cervicite, infecții
fungice, candidoze,
herpes bucal, gripă,
bronșite, sinuzite,
infecții ale tractului
respirator superior,
infecții virale
Neoplasm benign,
malign și nespecific
(inclusiv. chisturi și
polipi) Leiomiom uterin,
lipom mamar
Tulburări ale
sângelui şi ale
sistemului limfatic
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări endocrine Virilism
Tulburări metabolice
și de nutriție Creștere a apetitului
alimentar Anorexie
Tulburări psihiatrice Stare depresivă
Depresie, tulburări
mentale, insomnie,
tulburări de somn,
agresivitate Modificări ale stării
de spirit, incluzând
depresie, libido
scăzut, libido crescut
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Migrenă, amețeli
Atac ischemic,
tulburări
cerebrovasculare,
distonie
14
Tulburări de
vedere/oculare Xerostomie, ochi
iritați, oscillopsie,
deteriorare a vederii Intoleranță la
lentilele de contact
Tulburări acustice și
vestibulare Pierdere bruscă a
auzului, tinnitus,
vertij, deteriorare a
auzului
Tulburări cardiace Tulburări
cardiovasculare,
tahicardie
1
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tromboflebită,
hipertensiune
arterială diastolică,
tulburări de
ortostatism, bufeuri,
varice, tulburări
venoase, dureri
venoase,
Tromboembolism
venos,
tromboembolism
arterial
Embolism pulmonar
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Astm bronșic,
hiperventilație
Tulburări
gastrointestinale Dureri abdominale2,
greață, vărsături, diaree
Gastrite, enterite,
dispepsie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Acnee, alopecie, erupție
cutanată tranzitorie3,
prurit4
Dermatită alergică,
dermatită atopica /
neurodermatită,
eczeme, psoriazis,
hiperhidroză,
cloasmă, tulburări de
pigmentare /
hiperpigmentare,
seboree, mătreață,
hirsutism, leziuni
cutanate, reacții
cutanate, piele
portocalie, angiom
spider Urticarie, eritem
nodos, eritem
multiform
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Dureri de spate,
musculo-scheletice,
mialgii, dureri la
nivelul extremităților
15
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Disconfort
mamar5 Sângerare de
întrerupere neregulată6,
sângerari
intermenstruale
7, mărire
a sânilor8, edem mamar,
dismenoree, secreții
vaginale, chist ovarian,
durere pelvină Displazie de col
uterin, chisturi
uterine, spasm
uterin, chist mamar,
boală fibrochistică a
sânului, dispareunie,
galactoree, tulburări
menstruale Galactoree
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate9 Durere toracică,
edem periferic,
tulburări
asemănătoare gripei,
inflamație, pirexie,
iritabilitate Retenție de lichide
Investigații
diagnostice Modificări ponderale10 Creștere a
trigliceridelor,
hipercolesterolemie
Afecțiuni
congenitale,
familiale și genetice Manifestări
asimptomatice la
nivelul sânului
1 Inclusiv creștere a frecvenței cardiace 2 inclusiv durere la nivelul abdomenului superior și inferior, disconfort abdominal, flatulență 3 Inclusiv erupții cutanate maculare 4 Inclusiv prurit generalizat 5 Inclusiv disconfort de sân si sensibilitate de sân 6 Inclusiv menoragie, hipomenoree, oligomenoree si amenoree 7 Constând în hemoragie vaginală și metroragie 8 Inclusiv umflare a sânilor 9 Inclusiv astenie și stare generală de rău 10 Inclusiv creștere în greutate, scădere și fluctuații de greutate
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat următoarele reacţii
adverse grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare”:
- Tulburări tromboembolice venoase;
- Tulburări tromboembolice arteriale;
- Evenimente cerebrovasculare;
- Hipertensiune arterială;
- Hipertrgliceridemie;
- Modificări ale toleranței la glucoză sau modificare a rezistenței periferice la insulină;
- Tumori hepatice (benigne sau maligne);
- Disfuncții hepatice;
- Cloasmă;
- La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba
simptomele angioedemului.
- Debut sau agravare a afecţiunilor, pentru care nu este concludentă asocierea cu
administrarea de contraceptive orale combinate: icter colestatic, formare a calculilor
biliari, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree
Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a auzului din cauza otosclerozei, boală Crohn,
colită ulcerativă, neoplasm cervical.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu
16
vârsta sub 40 de ani, numărul mai mare de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic,
în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi
4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea acută orală a etinilestradiolului și a dienogest este foarte scăzută. Simptomele care
pot apărea în cazul unui supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special
la fete tinere, sângerări vaginale uşoare. În majoritatea cazurilor nu este necesar un tratament
specific. Dacă este necesar, se va administra tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinații fixe, dienogest și
etinilestradiol, codul ATC : G03AA16
Esylya este un contraceptive oral combinat , cu etinilestradiol și progesteronul- dienogest.
Efectul contraceptiv al Esylya se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei
mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei și modificările mucusului cervical.
Dienogest este un derivat de nortestosteron, cu o afinitate in vitro pentru receptorul de
progesteron de 10-30 ori mai scăzută decât cea a altor progestative sintetice. In vivo studiile
efectuate la animale au demonstrat o activitate progestogenică și antiandrogenică puternică.
Dienogest nu are activitate semnificativă androgenică, mineralocorticoidă sau glucocorticoidă
in vivo.
Doza de dienogest (utilizată singură) ,necesară pentru a inhiba ovulatia este de 1 mg / zi.
Prin utilizarea COC cu doze mari (0,05 mg etinilestradiol), riscul de carcinom endometrial şi
ovarian este redus. Rămâne de confirmat dacă acest lucru este valabil şi pentru COC cu doză
mică.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţia
plasmatică maximă de aproximativ 67 pg/ml este atinsă în decurs de 1,5-4 ore. În timpul
absorbţiei şi al primului pasaj hepatic, etinilestradiolul este metabolizat în proporţie mare,
rezultând o biodisponibilitate medie după administrare orală de aproximativ 44%.
Distribuţie
Etinilestradiolul este legat puternic, dar nespecific de albumina plasmatică (aproximativ 98%)
şi induce o creştere a concentraţiei plasmatice a SHBG. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 2,8-8,6 l/kg.
17
Metabolizare
Etiniestradiolul este conjugat presistemic, atât în mucoasa intestinului subţire cât şi la nivel
hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică; cu toate
acestea, se formează o varietate largă de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, care sunt prezenţi ca
metaboliţi liberi sau conjugaţi cu acid glucuronic sau sulfuric. Clearance-ul metabolic este de
2,3-7 ml/min şi kg.
Eliminare
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze caracterizate prin timpi de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră, respectiv 10-20 ore. Nu se elimină
etinilestradiol sub formă nemodificată; metaboliţii săi sunt eliminaţi prin urină şi bilă în
proporţie de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor este de
aproximativ 1 zi.
Starea de echilibru
Starea de echilibru este atinsă în cea de-a doua jumătate a ciclului terapeutic, atunci când
concentraţiile plasmatice de medicament sunt de 2 ori mai mari comparativ cu cea obţinută
după administrarea unei doze unice.
Dienogest
Absorbţie
După administrare orală, dienogest este absorbit rapid şi aproape complet. Concentraţia
plasmatică maximă de 51 ng/ml este atinsă după 2,5 ore de la administrarea unei doze unice
de Esylya.
Biodisponibilitatea dienogest în asociere cu etinilestradiol este de aproximativ 96%.
Distribuţie
Dienogest este legat de albumina plasmatică şi nu se leagă de proteina transportoare a
hormonilor sexuali (globulina transportoare a hormonilor sexuali, SHBG) sau proteina
transportoare a corticosteroizilor (CBG). Aproximativ 10% din concentraţia plasmatică totală
se găseşte sub formă liberă, în timp ce 90% este legat nespecific de albumină.
Volumul aparent de distribuţie al dienogestului variază între 37 şi 45 l.
Metabolizare
Dienogest este metabolizat în principal prin hidroxilare şi conjugare, cu formarea de
metaboliţi în cea mai mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Aceşti
metaboliţi sunt rapid eliminaţi din plasmă, astfel încât, la om, în plasmă nu se găseşte niciun
metabolit cu excepţia dienogest nemetabolizat. Clearance-ul total după administrarea unei
doze unice este de 3,6 l/oră.
Eliminare
Valorile plasmatice ale dienogest au un timp de înjumătățire de aproximativ 9 ore. Cantități
nesemnificative de dienogest sunt eliminate doar pe cale renală sub formă nemodificată.
Raportul eliminării urinare: materii fecale este 3: 2, după administrarea orală a 0,1 mg / kg
greutate corporală. Aproximativ 86% din doza administrată este eliminată în decurs de 6 zile,
42%, fiind eliminată majoritar prin urină în primele 24 de ore.
Starea de echilibru
Parametrii farmacocinetici ai dienogest nu sunt influenţaţi de valorile SHBG. După
administrarea unei doze zilnice, concentraţia plasmatică creşte de 1,5 ori şi starea de echilibru
este atinsă după administrarea a aproximativ 4 doze zilnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice cu etinilestradiol și dienogest au evidențiat efectele estrogenice și
progestative așteptate.
18
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale privind evaluarea toxicităţii după
administrarea de doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra
funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Testele toxicologice de
reproducere efectuate cu dienogest au aratat efecte tipice gestogenilor - creșterea pierderilor
post-implantare, prelungirea perioadei de sarcină, creșterea mortalității la nou-născuți.
Etinilestradiol în doze mari are efecte embriotoxice și embrioletale la animalele de laborator
și un efect negativ asupra diferențierii organelor urogenitale. Mai mult, trebuie avut în vedere
faptul că steroizii sexuali pot stimula creşterea unor ţesuturi şi tumori hormono-dependente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Alcool polivinilic
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperatura de peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Esylya este ambalat în cutie cu blister tip calendar din PVC/Aluminiu
Mărimile ambalajului:
21 comprimate filmate (blister cu 21 comprimate filmate)
63 comprimate filmate (blister cu 21 comprimate filmate)
126 comprimate filmate (blister cu 21 comprimate filmate)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14, Praga, 140 00,
19
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8560/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Esylya 2 mg/0,03 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține dienogest 2 mg și etinilestradiol 0,03 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză 71 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat de culoare albă, cilindric, biconvex, având un diametru de 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie Esylya trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei
femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și gradul de risc de apariție
a TEV în cazul administrării Esylya
comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Calea de administrare: orală
Cum se administrează Esylya
Pachet blister cu 21 comprimate filmate
Comprimatele trebuie să fie administrate zilnic, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar
cu puţin lichid, în ordinea indicată pe ambalajul blisterului.
Trebuie administrat câte un comprimat pe zi timp de 21 zile consecutiv.
Blisterul următor este început după un interval de 7 zile de pauză (fără administrare), în care
apare, de obicei, sângerarea de întrerupere. Aceasta debutează, de obicei, în 2-3 zile după
administrarea ultimului comprimat şi e posibil să nu se oprească înainte de începerea
următorului blister.
Cum se începe tratamentul cu Esylya
2
- În cazul în care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în prima zi a ciclului menstrual normal (adică
prima zi de sângerare menstruală).
- În cazul în care se înlocuieşte un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral
combinat/COC)
Administrarea Esylya trebuie începută preferabil în următoarea zi după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţele active) al COC utilizat
anterior şi cel mai târziu în prima zi după intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC
utilizat anterior.
-
În cazul trecerii de la un inel vaginal sau plasture transdermic
Utilizatoarea trebuie să înceapă administrarea Esylya, de preferinţă, în ziua îndepărtării
acestora, dar cel mai târziu la data la care trebuie efectuată aplicarea următoare.
- Trecerea de la o metodă bazată exclusiv pe progestogen (comprimat, soluție injectabilă,
implant cu progestogen) sau de la un dispozitiv intrauterin cu eliberare de progestogen (DIU)
Se poate trece în orice zi de la utilizarea unui comprimat bazat exclusiv pe progestogen (de la
un implant sau un dispozitiv intrauterin în ziua îndepărtării acestuia, de la un contraceptiv
injectabil atunci când trebuie administrată injecţia următoare), dar, în toate aceste cazuri,
pacienta trebuie avertizată să utilizeze suplimentar o metodă de tip barieră în primele 9 zile de
administrare a comprimatelor.
- După un avort în primul trimestru
Administrarea poate fi începută imediat. În cazul acesta nu trebuie asociate alte măsuri
contraceptive.
- După naştere sau după un avort în al doilea trimestru
Administrarea trebuie începută în zilele 21-28 după naştere sau după avort în al doilea
trimestru de sarcină. În cazul în care administrarea este începută mai târziu, trebuie asociată o
metodă contraceptivă de tip barieră în primele 7 zile de administrare. Totuşi, dacă a avut loc
deja un contact sexual, trebuie exclusă sarcina înaintea începerii administrării COC sau
trebuie să se aştepte până la apariţia primei menstruaţii.
Pentru administrarea la femei care alăptează, vezi pct 4.6
.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor uitate
Dacă utilizatoarea a întârziat administrarea unui comprimat cu mai puţin de 12 ore,
protecţia contraceptivă nu este redusă. Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul
imediat ce îşi aminteşte, apoi să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
Dacă utilizatoarea a întârziat administrarea unui comprimat cu peste 12 ore, protecţia
contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor uitate
poate urma cele două reguli de bază de mai jos:
1. Administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 7 zile
2. Este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă pentru a obţine
supresia adecvată a axei hipotalamus-glandă hipofiză-ovare.
Ca urmare, în practica zilnică, se pot face următoarele recomandări:
Săptămâna 1 ( ziua 1-7)
3
Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul uitat imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă
acest lucru înseamnă că trebuie să utilizeze două comprimate în acelaşi timp.
Utilizatoarea trebuie să continue să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
În plus, trebuie să utilizeze o metodă de barieră în următoarele 7 zile, de exemplu, un
prezervativ. Dacă utilizatoarea a avut contact sexual în cele 7 zile precedente, trebuie
avută în vedere posibilitatea unei sarcini. Cu cât este mai mare numărul de comprimate
uitate şi cu cât acestea sunt mai aproape de perioada obişnuită în care nu se
administrează comprimate, cu atât este mai mare riscul de apariţie a sarcinii.
Săptămâna 2 (ziua 8-14)
Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul uitat imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă
acest lucru înseamnă că trebuie să utilizeze două comprimate în acelaşi timp.
Utilizatoarea trebuie să continue să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
Nu este necesar să se utilizeze măsuri suplimentare de contracepţie cu condiţia ca
utilizatoarea să fi utilizat corect comprimatele în cele 7 zile precedente zilei de
administrare a comprimatului uitat. Cu toate acestea, dacă utilizatoarea a uitat să
administreze mai mult de 1 comprimat, i se recomandă să aplice măsuri suplimentare de
precauţie timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (ziua 15-21)
Riscul reducerii eficacităţii este iminent din cauza apropierii de perioada de pauză de
7 zile în care nu se administrează comprimate.
Cu toate acestea, modificând programul de administrare, reducerea protecţiei
contraceptive poate fi încă împiedicată. Urmând una dintre cele opţiuni de mai jos, nu
este nevoie să se ia măsuri suplimentare de contracepţie cu condiţia ca, în perioada de
7 zile care precedă data primului comprimat uitat, utilizatoarea să fi utilizat toate
comprimatele în mod corect. În caz contrar, aceasta trebuie să aleagă prima opţiune şi
să ia măsuri suplimentare de precauţie şi în următoarele 7 zile.
1. Utilizatoarea trebuie să utilizeze comprimatul uitat imediat ce îşi aminteşte, chiar
dacă acest lucru înseamnă că trebuie să utilizeze două comprimate în acelaşi timp.
Utilizatoarea trebuie să continue să utilizeze comprimatele următoare la ora obişnuită.
Următorul blister trebuie început imediat ce este terminat blisterul în curs de
administrare, şi anume, nu trebuie să existe nicio perioadă de pauză. Este puțin
probabil ca utilizatoarea să prezinte sângerarea de întrerupere până la sfârşitul celui
de-al doilea blister, dar poate prezenta pete sau sângerări intermenstruale în zilele de
administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, se poate recomanda utilizatoarei să întrerupă administrarea
comprimatelor din blisterul în curs. Apoi, aceasta trebuie să lase să treacă o
perioadă de 7 zile fără administrare de comprimate (inclusiv zilele în care a fost
omisă administrarea) şi, ulterior, să continue cu următorul blister.
Dacă utilizatoarea a uitat să administreze comprimatele şi, ult
erior, nu a prezentat sângerarea
de întrerupere în primul interval normal în care nu se administrează comprimatele, trebuie
avută în vedere posibilitatea unei sarcini.
Recomandări în cazul apariţiei tulburărilor gastrointestinale
În cazul apariţiei tulburărilor gastrointestinale severe (de exemplu, vărsături sau diaree), este
posibil ca absorbţia să nu fie completă şi trebuie luate măsuri suplimentare de contracepţie.
Dacă vărsăturile apar în 3-4 ore de la administrarea comprimatului, trebuie administrat un alt
comprimat (de înlocuire) cât mai repede posibil. Noul comprimat trebuie luat într-un interval
de 12 ore de la ora obişnuită a administrării, dacă este posibil. Dacă trec mai mult de 12 ore,
se aplică recomandarea privind comprimatele uitate din pct. 4.2 „Abordarea terapeutică în
4
cazul comprimatelor uitate”. Dacă utilizatoarea nu doreşte să îşi schimbe programul normal
de administrare, trebuie să utilizeze comprimatul(ele) suplimentar(e) din alt blister.
Cum se amână apariția sângerării de întrerupere
Pentru a întârzia momentul apariţiei menstruaţiei trebuie continuată, fără pauză, administrarea
cu un alt blister de Esylya. Acest fel de administrare poate fi continuată atâta timp cât se
doreşte, până la terminarea celui de-al doilea blister. În timpul administrării prelungite pot să
apară sângerări intermenstruale sau pete. Administrarea obişnuită a Esylya poate fi reluată
apoi după intervalul de 7 zile de pauză.
Pentru a schimba data menstruaţiei într-o altă zi a săptămânii decât cea cu care utilizatoarea
este obişnuită în cadrul schemei sale curente de tratament, i se poate recomanda să scurteze
intervalul de pauză următor cu câte zile doreşte. Cu cât intervalul este mai scurt, cu atât este
mai mare riscul ca aceasta să nu prezinte sângerare de întrerupere şi să prezinte sângerare
intermenstruală şi pete în timpul administrării ambalajului următor (ca în cazul amânării unei
menstruaţii).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În
cazul în care oricare dintre aceste situaţii apare pentru prima dată în timpul utilizării CHC,
medicamentul trebuie oprit imediat.
Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
o Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în
antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie
pulmonară [EP])
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos,
cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden),
deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
o Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4)
Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune
prodromală (de exemplu, angină pectorală)
o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de
accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic
tranzitor (AIT))
o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial,
cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipinici, anticoagulant lupic)
o
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc
multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum este:
- diabet zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiune arterială severă
- dislipoproteinemie severă
Pancreatită sau antecedente de acest tip, dacă se asociază cu hipertrigliceridemie severă
Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât valorile testelor
funcţionale hepatice nu au revenit la normal
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu
tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerare vaginală nediagnosticată
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1.
5
Sarcină sau suspciune de sarcină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați
mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Esylya.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni
sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se
stabili dacă trebuie oprită utilizarea Esylya.
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de
tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun
astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau
noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Nu se cunoaşte încă gradul de
risc asociat cu Esylya comparativ cu aceste medicamente cu risc mai scăzut. Decizia de a
utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie
luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta
înțelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi de risc curenți
influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci
când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau
mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va
apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai
crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale
combinate cu doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la
aproximativ 6 până la 12 femei va apărea TEV în decurs de un an.
Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține levonorgestrel, la
aproximativ 6
va apărea TEV în decurs de un an.
Date epidemiologice limitate sugerează că riscul de TEV al CHC care conțin dienogest poate
fi similar cu riscul cu CHC care conțin levonorgestrel.
Numărul de apariții a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută
este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele
şi arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate
crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de
risc multipli (vezi tabelul).
Esylya este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină
prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o
femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie
mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV
pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un
CHC (vezi pct. 4.3).
6
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare
dacă sunt prezenți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
membrelor inferioare sau al pelvisului
sau traumatism major
Notă: imobilizarea temporară din
cauza unei deplasări pe calea aerului
> 4 ore poate reprezenta, de
asemenea, un factor de risc de TEV,
în special la femeile cu alți factori de
risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
contraceptivului oral (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea
Esylya.
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism venos prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea
oricărui CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu
TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom
hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie
cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie
falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei
superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct.
4.6; vezi de asemenea graficul referitor la riscul TEV).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
o umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene
a membrului inferior
o durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită
numai în ortostatism sau în timpul mersului
o senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau
decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
7
o debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide
o tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie
o durere toracică ascuțită
o vertij sau amețeli severe
o ritm cardiac rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt
nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai
puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorarea ușoară spre
albastru a unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a
vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea
aproape imediat.
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc
crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de
exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice
arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la
utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Esylya este
contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru
TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct.
4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor
individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare
riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie
prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
8
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani).
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în
timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un
prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate
reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a
utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală
imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
o amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau membrului inferior, în
special pe o parte a corpului
o apariție bruscă de probleme la mers, amețeli, pierdere a echilibrului sau coordonării
o apariție bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere
o apariție bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi
o cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută
o pierdere a conștienței sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
o durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la
nivelul toracelui, brațului sau sub stern
o senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac
o senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare
o transpirație, greață, vărsături sau amețeli
o slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer
o ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă
cu privire la gradul în care această constatare se poate atribui unor factori care ridică
problema diagnosticului diferenţial, cum sunt comportamentul sexual şi altor factori, cum este
virusul papiloma uman (HPV).
9
O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului
relativ (RR = 1,24) de a avea neoplasm mamar diagnosticat la femei care utilizează COC în
mod curent. Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârstă sub 40 de ani, numărul
crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent
sau care au utilizat recent COC este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar.
Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se
poate datora diagnosticului precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC,
efectelor biologice ale COC sau unei asocieri a ambelor cauze. Cazurile de neoplasm mamar
diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC tind să fie mai puţin avansate din punct
de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de neoplasm diagnosticate la femeile care nu au
utilizat niciodată COC.
În cazuri rare, la femeile care utilizează COC s-au raportat tumori hepatice benigne şi mult
mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-
abdominale cu risc vital. La femeile care utilizează COC, o tumoră hepatică trebuie luată în
considerare în diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe în etajul abdominal
superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.
Alte afecţiuni
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu anamneză familială de acest tip pot prezenta un risc
crescut de pancreatită în timpul utilizării COC.
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează COC,
creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul
utilizării COC apare hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere
clinic, se recomandă o atitudine prudentă din partea medicului, care trebuie să întrerupă
administrarea COC şi să înceapă tratamentul hipertensiunii arteriale. Atunci când se consideră
necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine
normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât
şi în timpul utilizării COC, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea COC:
icter şi/sau prurit în legătură cu colestaza, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic,
sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierderea auzului în legătură
cu otoscleroza.
La femeile cu edem angioneurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba
simptomele edemului angioneurotic.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC,
până când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic
apărut anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită
întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină
şi toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei de
tratament la pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale
combinate (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat
trebuie supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale
combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei
endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică.
Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii
ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate.
Estrogenii pot determina retenţie de lichide, de aceea pacientele cu disfuncţii renale sau
cardiace trebuie să fie atent monitorizate. Pacientele cu insuficienţă renală terminală trebuie
10
ţinute sub observaţie atentă, deoarece valoarea estrogenilor circulanţi poate fi crescută după
administrarea Esylya.
Examinare medicală/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Esylya, trebuie efectuată o anamnezǎ completă
(incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie
măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi
pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra
informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Esylya comparativ cu al
altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în
eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte
recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe
recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în
parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție
împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
Eficacitate redusă
Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu în următoarele cazuri: omiterea comprimatelor
active (vezi pct. 4.2), tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2) sau tratamentul concomitent cu
alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Controlul redus al menstruaţiei
În cazul tuturor COC pot apărea sângerări neregulate (pătare sau sângerări intermenstruale),
în special în timpul primei luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricărei
sângerări menstruale neregulate este semnificativă numai după un interval de adaptare de
aproximativ 3 cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate,
trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic
care să excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul.
La unele paciente, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul perioadei de pauză,
când nu se administrează comprimate. Dacă s-au administrat COC conform instrucţiunilor de
la pct. 4.2, este improbabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost
administrate conform acestor instrucţiuni înaintea primei menstruaţii absente sau după două
menstruaţii absente, trebuie exclusă posibilitatea existenţei sarcinii înainte de a continua
utilizarea COC.
Precauții la utilizare
Esylya conține latoză. Pacientele cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Trebuie consultate informaţiile de prescriere privind medicamentele administrate
concomitent pentru a identifica posibilele interacţiuni.
- Efectele altor medicamente asupra Esylya.
11
Interacțiunile pot apărea cu medicamente inductoare ale enzimelor microzomale ce pot duce
la un clearance crescut al hormonilor sexuali și care pot duce la sângerări și / sau eșecul
contraceptiv.
Managementul inducției enzimatice
Inducția enzimatică poate apărea și poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducția
enzimatică maximă este observată, în general, după câteva săptămâni de la începerea
tratamentului. Inducția enzimatică poate persista timp de aproximativ 4 săptămâni după
încetarea tratamentului.
Tratament pe termen scurt
Femeile aflate în tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să utilizeze
temporar o metodă de tip barieră sau o altă metodă de contracepție în plus față de COC.
Metoda de tip barieră trebuie să fie utilizat pe toată perioada admnistrării concomitente a
tratamentului cu medicamente inductoare enzimatice și încă 28 zile după întreruperea
acestuia. În cazul în care tratamentul cu medicamente inductoare enzimetice este început după
terminarea tabletelor din pachetul COC, următorul pachet COC trebuie început imediat.
Tratament pe termen lung
Pentru femeile cărora li se administrează un tratament cronic cu substanţe active cu efect
inductor enzimatic se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-hormonale,
sigure.
Substanțe care determină creşterea clearance-ului steroizilor sexuali de exemplu:
Barbiturice, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină, și medicamentul împotriva
HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz și, eventual, de asemenea, felbamat, griseofulvina,
oxcarbazepină, topiramat și produse care conțin remediul pe baza de sunătoare (Hypericum
perforatum).
Într-un studiu clinic referitor la citocromul P450 (CYP 3A4), inductorul rifampicină a dus la
scăderi semnificative ale concentrațiilor sistemice de dienogest și estradiol. ASC (0-24h) a
dienogest și estradiol la starea de echilibru, a scăzut cu 83% și respective 44%.
Substanțe cu efecte variabile asupra clearenceului COC:
În cazul administrării concomitente de COC, multe combinații de inhibitori de protează HIV
și de revers transcriptaza non-nucleozidici, inclusiv combinații cu inhibitori VHC pot crește
sau scădea concentrațiile plasmatice de estrogen sau progestativ. Efectul net al acestor
schimbări poate fi în anumite cazuri clinic semnificativ.
Prin urmare, trebuie să fie consultate informațiile de prescriere a medicamentelor administrate
concomitent pentru infecția cu VHC/ HIV pentru a identifica potențialele interacțiuni și orice
recomandări conexe. În cazul în care există dubii, trebuie să fie utilizată, o metodă
suplimentară contraceptivă de tip barieră, dacă se administrează concomitant un inhibitor de
protează sau tratament cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza.
Substanțe care interferă cu metabolismul contraceptivelor hormonale combinate (inhibitori
enzimatici):
Dienogest este un substrat al izoenzimei CYP3A4.
Inhibitorii enzimei CYP3A4 cunoscuți, cum sunt antifungice azolice, cimetidină, verapamil,
diltiazem, macrolide, antidepresive și sucul de grapefruit pot crește concentrațiile plasmatice
ale dienogest.
Într-un studiu clinic care investighează Efectul inhibitorilor CYP3A4 (ketoconazol,
eritromicină), concentrația de dienogest și concentrațiile plasmatice de estradiolului au fost
crescute. Administrarea concomitentă a ketoconazol- inhibitor enzymatic puternic al
izoenzimei CYP3A4, a dus la o creștere din ASC (0-24h) de 186% a stării de echilibru pentru
dienogest și 57% pentru estradiol . Administrarea concomitentă de eritromicină -inhibitor
12
moderat, a dus la creșterea stării de echilibru a ASC (0-24h) a dienogest și estradiol cu 62% ,
respective 33%.
Semnificația clinică a acestor interacțiuni nu este cunoscută.
Efectul Esylya asupra altor medicamente
Contraceptivele orale pot afecta metabolismul altor substanțe active. În consecință,
concentrațiile plasmatice și tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporină) fie să scadă
(de exemplu lamotrigina).
Farmacocinetica nifedipinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă a 2 mg
dienogest + 0,03 mg etinilestradiol, confirmând rezultatele studiilor in vitro care indică faptul
că inhibarea enzimelor CYP de către Esylya este puțin probabilă la doza terapeutică.
Alte forme de interacțiune
Analize de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator,
incluzând parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, glandei suprarenale şi
rinichiului, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina
care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului
carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general modificările se menţin în
limitele valorilor normale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Esylya nu trebuie utilizată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Dacă sarcina apare în timpul utilizării Esylya, trebuie oprită administrarea ulterioară a
medicamentului. Cu toate acestea, studii epidemiologice extinse cu COC conţinând
etinilestradiol (EE) nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii la copiii ai căror mame au
utilizat COC înaintea sarcinii şi niciun efect teratogen când COC au fost administrate din
neatenţie în timpul sarcinii.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Esylya în perioada
post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Studiile effectuate la animale au evidențiat reacţii adverse în timpul sarcinii și alăptării (vezi
pct 5.3). Pe baza acestor date la animale, reacţiile adverse cauzate de activitatea hormonală a
substanțelor active nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experiența generală cu COC în timpul
sarcinii nu a furnizat dovezi pentru reacţii adverse efective la om.
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica
compoziţia laptelui matern. În consecinţă, utilizarea COC în general nu este recomandată atât
timp cât mama îşi mai alăptează copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau
metaboliţii acestora pot fi eliminate în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul. De
aceea, Esylya nu trebuie utilizat înainte ca copilul să fi fost înțărcat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Esylya nu are sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Descrierea reacţiilor adverse selectate
13
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase,
inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză
venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct.
4.4.
Reacțiile adverse apărute la administrarea de dienogest/etinilestradiol în studiile clnice
(n=4942) sunt grupate în tabelul următor.
Frecvența posibilelor efecte adverse se bazează pe următoarele categorii definite:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10
Mai puțin frecvente: ≥ 1/1,000 și < 1/100
Rare: ≥ 1/10,000 și < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile)
În funcție de fiecare categorie de frecvență, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a severității.
Este prezentată cea mai adecvată terminologie MedDRA (versiunea 12.0), utilizată pentru a
descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau afecţiunile înrudite nu sunt enumerate, dar
trebuie de asemenea luate în considerare.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscute
Infecţii şi infestări
Vaginite/vulvovaginite,
candidoză vaginală sau
infecții fungice
vulvovaginale
Salpingite, infecții
ale tractului urinar,
cistite, mastite,
cervicite, infecții
fungice, candidoze,
herpes bucal, gripă,
bronșite, sinuzite,
infecții ale tractului
respirator superior,
infecții virale
Neoplasm benign,
malign și nespecific
(inclusiv. chisturi și
polipi) Leiomiom uterin,
lipom mamar
Tulburări ale
sângelui şi ale
sistemului limfatic
Anemie
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări endocrine Virilism
Tulburări metabolice
și de nutriție Creștere a apetitului
alimentar Anorexie
Tulburări psihiatrice Stare depresivă
Depresie, tulburări
mentale, insomnie,
tulburări de somn,
agresivitate Modificări ale stării
de spirit, incluzând
depresie, libido
scăzut, libido crescut
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Migrenă, amețeli
Atac ischemic,
tulburări
cerebrovasculare,
distonie
14
Tulburări de
vedere/oculare Xerostomie, ochi
iritați, oscillopsie,
deteriorare a vederii Intoleranță la
lentilele de contact
Tulburări acustice și
vestibulare Pierdere bruscă a
auzului, tinnitus,
vertij, deteriorare a
auzului
Tulburări cardiace Tulburări
cardiovasculare,
tahicardie
1
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tromboflebită,
hipertensiune
arterială diastolică,
tulburări de
ortostatism, bufeuri,
varice, tulburări
venoase, dureri
venoase,
Tromboembolism
venos,
tromboembolism
arterial
Embolism pulmonar
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Astm bronșic,
hiperventilație
Tulburări
gastrointestinale Dureri abdominale2,
greață, vărsături, diaree
Gastrite, enterite,
dispepsie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Acnee, alopecie, erupție
cutanată tranzitorie3,
prurit4
Dermatită alergică,
dermatită atopica /
neurodermatită,
eczeme, psoriazis,
hiperhidroză,
cloasmă, tulburări de
pigmentare /
hiperpigmentare,
seboree, mătreață,
hirsutism, leziuni
cutanate, reacții
cutanate, piele
portocalie, angiom
spider Urticarie, eritem
nodos, eritem
multiform
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Dureri de spate,
musculo-scheletice,
mialgii, dureri la
nivelul extremităților
15
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Disconfort
mamar5 Sângerare de
întrerupere neregulată6,
sângerari
intermenstruale
7, mărire
a sânilor8, edem mamar,
dismenoree, secreții
vaginale, chist ovarian,
durere pelvină Displazie de col
uterin, chisturi
uterine, spasm
uterin, chist mamar,
boală fibrochistică a
sânului, dispareunie,
galactoree, tulburări
menstruale Galactoree
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Fatigabilitate9 Durere toracică,
edem periferic,
tulburări
asemănătoare gripei,
inflamație, pirexie,
iritabilitate Retenție de lichide
Investigații
diagnostice Modificări ponderale10 Creștere a
trigliceridelor,
hipercolesterolemie
Afecțiuni
congenitale,
familiale și genetice Manifestări
asimptomatice la
nivelul sânului
1 Inclusiv creștere a frecvenței cardiace 2 inclusiv durere la nivelul abdomenului superior și inferior, disconfort abdominal, flatulență 3 Inclusiv erupții cutanate maculare 4 Inclusiv prurit generalizat 5 Inclusiv disconfort de sân si sensibilitate de sân 6 Inclusiv menoragie, hipomenoree, oligomenoree si amenoree 7 Constând în hemoragie vaginală și metroragie 8 Inclusiv umflare a sânilor 9 Inclusiv astenie și stare generală de rău 10 Inclusiv creștere în greutate, scădere și fluctuații de greutate
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat următoarele reacţii
adverse grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare”:
- Tulburări tromboembolice venoase;
- Tulburări tromboembolice arteriale;
- Evenimente cerebrovasculare;
- Hipertensiune arterială;
- Hipertrgliceridemie;
- Modificări ale toleranței la glucoză sau modificare a rezistenței periferice la insulină;
- Tumori hepatice (benigne sau maligne);
- Disfuncții hepatice;
- Cloasmă;
- La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba
simptomele angioedemului.
- Debut sau agravare a afecţiunilor, pentru care nu este concludentă asocierea cu
administrarea de contraceptive orale combinate: icter colestatic, formare a calculilor
biliari, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree
Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a auzului din cauza otosclerozei, boală Crohn,
colită ulcerativă, neoplasm cervical.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu
16
vârsta sub 40 de ani, numărul mai mare de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic,
în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi
4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-
ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea acută orală a etinilestradiolului și a dienogest este foarte scăzută. Simptomele care
pot apărea în cazul unui supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special
la fete tinere, sângerări vaginale uşoare. În majoritatea cazurilor nu este necesar un tratament
specific. Dacă este necesar, se va administra tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinații fixe, dienogest și
etinilestradiol, codul ATC : G03AA16
Esylya este un contraceptive oral combinat , cu etinilestradiol și progesteronul- dienogest.
Efectul contraceptiv al Esylya se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei
mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei și modificările mucusului cervical.
Dienogest este un derivat de nortestosteron, cu o afinitate in vitro pentru receptorul de
progesteron de 10-30 ori mai scăzută decât cea a altor progestative sintetice. In vivo studiile
efectuate la animale au demonstrat o activitate progestogenică și antiandrogenică puternică.
Dienogest nu are activitate semnificativă androgenică, mineralocorticoidă sau glucocorticoidă
in vivo.
Doza de dienogest (utilizată singură) ,necesară pentru a inhiba ovulatia este de 1 mg / zi.
Prin utilizarea COC cu doze mari (0,05 mg etinilestradiol), riscul de carcinom endometrial şi
ovarian este redus. Rămâne de confirmat dacă acest lucru este valabil şi pentru COC cu doză
mică.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Etinilestradiol
Absorbţie
După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţia
plasmatică maximă de aproximativ 67 pg/ml este atinsă în decurs de 1,5-4 ore. În timpul
absorbţiei şi al primului pasaj hepatic, etinilestradiolul este metabolizat în proporţie mare,
rezultând o biodisponibilitate medie după administrare orală de aproximativ 44%.
Distribuţie
Etinilestradiolul este legat puternic, dar nespecific de albumina plasmatică (aproximativ 98%)
şi induce o creştere a concentraţiei plasmatice a SHBG. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 2,8-8,6 l/kg.
17
Metabolizare
Etiniestradiolul este conjugat presistemic, atât în mucoasa intestinului subţire cât şi la nivel
hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică; cu toate
acestea, se formează o varietate largă de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, care sunt prezenţi ca
metaboliţi liberi sau conjugaţi cu acid glucuronic sau sulfuric. Clearance-ul metabolic este de
2,3-7 ml/min şi kg.
Eliminare
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze caracterizate prin timpi de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră, respectiv 10-20 ore. Nu se elimină
etinilestradiol sub formă nemodificată; metaboliţii săi sunt eliminaţi prin urină şi bilă în
proporţie de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor este de
aproximativ 1 zi.
Starea de echilibru
Starea de echilibru este atinsă în cea de-a doua jumătate a ciclului terapeutic, atunci când
concentraţiile plasmatice de medicament sunt de 2 ori mai mari comparativ cu cea obţinută
după administrarea unei doze unice.
Dienogest
Absorbţie
După administrare orală, dienogest este absorbit rapid şi aproape complet. Concentraţia
plasmatică maximă de 51 ng/ml este atinsă după 2,5 ore de la administrarea unei doze unice
de Esylya.
Biodisponibilitatea dienogest în asociere cu etinilestradiol este de aproximativ 96%.
Distribuţie
Dienogest este legat de albumina plasmatică şi nu se leagă de proteina transportoare a
hormonilor sexuali (globulina transportoare a hormonilor sexuali, SHBG) sau proteina
transportoare a corticosteroizilor (CBG). Aproximativ 10% din concentraţia plasmatică totală
se găseşte sub formă liberă, în timp ce 90% este legat nespecific de albumină.
Volumul aparent de distribuţie al dienogestului variază între 37 şi 45 l.
Metabolizare
Dienogest este metabolizat în principal prin hidroxilare şi conjugare, cu formarea de
metaboliţi în cea mai mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Aceşti
metaboliţi sunt rapid eliminaţi din plasmă, astfel încât, la om, în plasmă nu se găseşte niciun
metabolit cu excepţia dienogest nemetabolizat. Clearance-ul total după administrarea unei
doze unice este de 3,6 l/oră.
Eliminare
Valorile plasmatice ale dienogest au un timp de înjumătățire de aproximativ 9 ore. Cantități
nesemnificative de dienogest sunt eliminate doar pe cale renală sub formă nemodificată.
Raportul eliminării urinare: materii fecale este 3: 2, după administrarea orală a 0,1 mg / kg
greutate corporală. Aproximativ 86% din doza administrată este eliminată în decurs de 6 zile,
42%, fiind eliminată majoritar prin urină în primele 24 de ore.
Starea de echilibru
Parametrii farmacocinetici ai dienogest nu sunt influenţaţi de valorile SHBG. După
administrarea unei doze zilnice, concentraţia plasmatică creşte de 1,5 ori şi starea de echilibru
este atinsă după administrarea a aproximativ 4 doze zilnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice cu etinilestradiol și dienogest au evidențiat efectele estrogenice și
progestative așteptate.
18
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale privind evaluarea toxicităţii după
administrarea de doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra
funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Testele toxicologice de
reproducere efectuate cu dienogest au aratat efecte tipice gestogenilor - creșterea pierderilor
post-implantare, prelungirea perioadei de sarcină, creșterea mortalității la nou-născuți.
Etinilestradiol în doze mari are efecte embriotoxice și embrioletale la animalele de laborator
și un efect negativ asupra diferențierii organelor urogenitale. Mai mult, trebuie avut în vedere
faptul că steroizii sexuali pot stimula creşterea unor ţesuturi şi tumori hormono-dependente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Film:
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Alcool polivinilic
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadă de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperatura de peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Esylya este ambalat în cutie cu blister tip calendar din PVC/Aluminiu
Mărimile ambalajului:
21 comprimate filmate (blister cu 21 comprimate filmate)
63 comprimate filmate (blister cu 21 comprimate filmate)
126 comprimate filmate (blister cu 21 comprimate filmate)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14, Praga, 140 00,
19
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8560/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
