DUTOR 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutor 20 mg capsule gastrorezistente
Dutor 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 20 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine zaharoză 46,79 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 40 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine zaharoză 93,59 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Dutor 20 mg
Capsulă mărimea 4 cu corp şi capac de culoare albastru deschis, imprimată cu cerneală neagră
cu’20 mg’ pe corp şi cu ‘1109’, care conţine pelete sferice de culoare albă până la brun roşcat.
Dutor 40 mg
Capsulă mărimea 2 cu corp de culoare portocalie şi capac de culoare albastru deschis, imprimată cu
cerneală neagră pe corp cu’40 mg’ şi cu ‘1112’ pe capac, care conţine pelete sferice de culoare albă
până la brun roşcat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dutor este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE) moderată până
la severă.
Dutor este indicat la adulți.
Pentru informații suplimentare vezi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doze
Doza recomandată de Dutor este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4
săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a fi evaluat beneficiul şi tolerabilitatea
tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori
pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi.
Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă
şi ameţelilor.
Sunt disponibile şi capsule de 20 mg. Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea administrării
de duloxetină 20 mg de două ori pe zi sunt limitate.
În studiile placebo-controlate, eficacitatea administrării de duloxetină nu a fost evaluată pe perioade
de timp mai lungi de 3 luni. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.
Asocierea duloxetinei cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin poate fi mai
eficace comparativ cu fiecare procedură în parte. Se recomandă efectuarea concomitentă a
programelor de tonifiere a musculaturii pelvine.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu duloxetină, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe special de pacienți
Vârstnici
Este necesară prudenţă atunci când sunt tratate paciente vârstnice.
Insuficienţa hepatică
Duloxetina nu trebuie utilizată la pacientele cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30-80 ml/min).
Duloxetina nu trebuie utilizată la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30
ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenți
Siguranţa și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai
monoaminooxidazei - IMAO (vezi pct. 4.5).
Duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum sunt
fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina, deoarece administrarea concomitentă a acestora
determină concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu duloxetină este contraindicată la pacientele cu hipertensiune arterială
necontrolată terapeutic deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize comițiale
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare bipolară, şi/sau crize comițiale.
Sindrom serotoninergic
Sindromul serotoninergic, o afecțiune care pune viața în pericol, poate apărea în cursul tratamentului
cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv
ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care modifică metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagoniști ai dopaminei, care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului mental (de exemplu,
agitație, halucinații, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), aberații neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) și /
sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot influența
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientei, în special în timpul inițierii tratamentului și creșterii
dozei.
Sunătoarea
În timpul utilizării concomitente de duloxetină cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), reacțiile adverse pot fi mai frecvente.
Midriaza
Midriaza s-a raportat în asociere cu administrarea de duloxetină; în consecinţă, este necesară prudenţă
la prescrierea de duloxetină la pacientele cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de
glaucom acut cu unghi închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
4
Duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic,
la unele paciente. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă în cazul administrării de duloxetină, în special la pacientele cu
hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la paceintele cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli
cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de
tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele ale căror afecţiuni pot fi agravate de
creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă
atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot influența metabolizarea
(vezi pct. 4.5). În cazul pacientelor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul
tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a
tratamentului (vezi pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă (clearance al
creatininei <30 ml/min) pot să apară concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru
pacientele cu insuficienţă renală severă vezi pct. 4.3. Pentru informaţii cu privire la pacientele cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată vezi pct. 4.2.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacientele care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacientele cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Întreruperea tratamentului
Simptomele de sevraj, atunci când tratamentul este întrerupt, sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, reacții adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacientele tratate cu duloxetină şi 24%
dintre cele tratate cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de sevraj constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând
durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent
raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi,
la unele paciente acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacientele care au omis
accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2
săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat la întreruperea definitivă a tratamentului, într-o
perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientei (vezi pct. 4.2).
Hiponatremia
În cazul utilizării de duloxetină a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/L.
Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
(SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnice, în special când au fost
asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară
5
prudenţă la pacientele cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacientele vârstnice, cu ciroză sau
deshidratare sau la pacientele tratate cu diuretice..
Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare
Cu toate că Dutor nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca
medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune
şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii
semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni de tratament sau
mai mult, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa
clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Pacienţii
cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie
suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament
suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O meta-analiză a
datelor din studiile clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni
psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu
antidepresive faţă de placebo.
Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în cursul tratamentului cu
duloxetină sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să încurajeze
pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau
simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu duloxetină, pacienta dezvoltă agitaţie sau
simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, deoarece depresia este o afecţiune
medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic antidepresiv, se
recomandă întreruperea treptată a Dutor (vezi pct. 4.2).
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri
severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienții
tratați cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Sucroză
Caspulele gastrorezistente de Dutor conţin sucroză. Pacientele cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau
insuficienţă de zaharază-izomaltază
nu trebuie să utilizeze acest medicament.
6
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Dutor nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo, în studiile
clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesității
clinice, decizia de tratament este totuși luată, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu
privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu
inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după
întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei,
înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea
Dutor (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a duloxetinei cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct 4.4).
Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil și nu trebuie administrat pacienților tratați
cu duloxetină (vezi pct 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea
ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în
metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut
ASC
o-t de 6 ori. De aceea duloxetina nu trebuie administrată concomitent cu un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicamente cu efect asupra SNC
Se recomandă prudenţă atunci când duloxetina se administrează concomitent cu alte medicamente şi
substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu,
benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente
serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid,
sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu a fost modificată semnificativ
7
în cazul administrării concomitente (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6
Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost
administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat
al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu
modifică farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se
recomandă prudență la administrarea de duloxetină în asociere cu medicamente metabolizate
predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu
nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au indice terapeutic îngust (cum sunt
flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei
CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare care poate fi cauzat de
interacţiuni farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când
duloxetina a fost asociată cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la
voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile
iniţiale sau modificări ale farmacocineticii D-warfarinei sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacidele şi antagoniştii H
2
Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cu
famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau gradului absorbţiei duloxetinei după
administrarea orală a unei doze de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2
Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu
aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efecte asupra fertilităţii masculine iar efecte la femei au fost evidente numai
la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
8
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul
cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot să apară simptome de întrerupere
după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate după utilizarea de duloxetină pot să includă hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de
alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la
naştere fie în primele zile după naştere.
Duloxetina trebuie utilizată în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată să ajungă la sugar, exprimată
în mg/kg, reprezintă aproximativ 0,14% din doza utilizată de mamă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că
siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Dutor în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacientele trebuie instruite
ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase cum sunt
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la paceinții cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare
inferioare tratate cu duloxetină în studiile clinice au fost greaţă, gură uscată, fatigabilitate şi
constipaţie. Analiza datelor din studiile clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la
paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 la care s-a administrat placebo, a
arătat că debutul racţiilor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Reacţiile
adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în
decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).
Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât din raportările spontane, cât şi din cursul studiilor
clinice placebo-controlate (cuprinzând un total de 8241 de paciente, dintre care 4504 tratate cu
duloxetină, 3737 la care s-a administrat placebo) efectuate la paciente cu IUE și alte tulburări ale
tractului urinar inferior.
Tabelul 1: Reacţii adverse
9
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburare de
hipersensibilitate
Reacție anafilactică
Tulburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice și de nutriție
Scăderea apetitului
alimentar Deshidratare Hiperglicemie (raportată în special la
pacienții diabetici), Hiponatremie
SIDAH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitație
Scăderea libidoului
Anxietate
Tulburare a
somnului Bruxism
Dezorientare
Apatie
Tulburări ale
organismului
Vise neobișnuite Comportament suicidar5,7
Ideație suicidară5,7
Manie6
Halucinații
Agresivitate și furie4, 6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Letargie
Somnolenţă
Tremor
Parestezii
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Calitate redusă a
somnuluiSindrom serotoninergic
6
Convulsii1,6
Mioclonii
Acatizie
6
Nelinişte psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale
6
Diskinezie
Sindromul picioarelor neliniștite
Tulburări oculare
Vedere încețoșată Midariză
Afectare a vederii
Xeroftalmie Glaucom
Tulburări acustice si vestibulare
Vertij Tinitus1
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitații
Tahicardie Aritmie
supraventriculară, în special
fibrilaţie
atrială
6
10
Tulburări vasculare
Hipertensiune
arterială
3,7
Eritem facial
tranzitoriu Sincopă2
Creştere a
tensiunii arteriale
3 Criză
hipertensivă
3
Hipotensiune
ortostatică
2
Răcire a
extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Căscat Constricție faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie Hemoragie
gastro-intestinală
7
Gastroenterită
Stomatită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Flatulenţă
Halitoză
Hematochezie
Tulburări hepatobiliare
Hepatită
3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică
6
Icter6
Afecțiuni cutante și ale țesutului subcutant
Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Tendinţă crescută
la echimoze Sindrom
Stevens-
Johnson
6
Angioedem6
Reacţii de
fotosensibilizare
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjuctiv
Durere musculo-
scheletală
Tensiune
musculară
Spasme
musculare
TrismusFasciculaţii
musculare
Tulburări renale și ale căilor urinare
11
Dificultate la
urinare
Disurie
Nicturie
Polakiurie
Miros anormal al
urinii Retenţie
urinară
6
Poliurie
Scăderea
fluxului urinar
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Hemoragii în
sfera ginecologică
Simptome
specifice menopauzei Tulburări
menstruale
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Oboseală Astenie
Frisoane Durere toracică
7
Căderi8
Indispoziţie
Senzaţie de frig
Senzaţie de cald
Sete
Stare generală de rău Tulburări ale
mersului
Investigații
Scădere în greutate
Creștere în greutate
Creșterea
colesterolemiei
Creșteri ale valorilor
creatinin fosfokinazei Creșterea concentrației plasmatice a
potasiului
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4 4Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau după
întreruprea tratamentului.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo .
8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv
parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale
somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă
şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
12
limitate, dar la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de
cel constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s -au observat diferenţe
semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu
duloxetină şi cei la care s-a administrat placebo.
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie
diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA
1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi
cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat
până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA
1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în grupul
martor, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul de tratament cu duloxetină. A
existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a
colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupurila martor, analizele de
laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină în doză de 5400 mg, utilizată în monoterapie sau
concomitent cu alte medicamente. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în
supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000
mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau concomitent cu alte
medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comițiale, vărsături şi
tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Lavajul
gastric poate fi indicat, dacă a trecut puţin timp de la ingestie sau la pacienții simptomatici.
Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare,
fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21
Mecanism de acţiune
13
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA).
Duloxetina inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii
histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au dus la creşterea tonusului
uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de către nervul genital, numai în
cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se consideră că un mecanism similar duce la
închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării urinii sub stres fizic, ceea ce poate explica
eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu IUE.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în
patru studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 femei (22-83 ani) cu IUE; dintre
acestea, 958 paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo. Măsurile
primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale şi un scor la
un chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QoL).
Frecvenţa episoadelor de incontinenţă
În toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină a avut o valoare mediană a reducerii FEI cu
50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul tratat cu placebo. S-au constatat diferenţe la
fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi placebo 22%), 8 săptămâni (52% şi 29%) şi 12
săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie.
Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au
obţinut în decurs de 2 săptămâni.
Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo.
Beneficiul clinic al asministrării de duloxetină, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la
femeile cu IUE uşoară, definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână.
La aceste femei, se poate ca duloxetina să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de
intervenţiile comportamentale mai conservatoare.
Calitatea veţii
Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii - Incontinenţă (I-QoL) s-au ameliorat semnificativ la
grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo
(ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI),
semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de
incontinenţă de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat
placebo (64,6% faţă de 50,1%, p<0,001).
Duloxetina şi intervenţiile chirurgicale anterioare de cre
ştere a continenţei
Există date limitate care sugerează că beneficiile duloxetinei nu sunt diminuate la femeile cu
incontinenţă urinară de efort care au avut anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei.
Duloxetina şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP)
În cursul unui studiu de 12 săptămâni, orb, randomizat, controlat, duloxetina a demonstrat reduceri
mai mari ale FEI în comparaţie atât cu tratamentul placebo cât şi cu AMPP, aplicate izolat.
14
Tratamentul concomitent (duloxetină + AMPP) a dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării
tampoanelor absorbante cât şi ale măsurilor calităţii vieţii specifice acestei condiţii, în comparaţie cu
duloxetină sau AMPP, utilizate separat.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor medicamentului de referință care conține duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii
şi adolescenţi în tratamentul tulburării depresive majore, durerii neuropatice diabetice, tulburarii de
anxietate generalizată și incontinenţei urinare de efort. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre
utilizarea la copii şi adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex,
vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (în medie
50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime
şi reduc la limită mărimea absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o
semnificație clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori lenți prin intermediul inzoenzimei CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei după administrarea unei doze orale
variază între 8 şi 17 ore (în medie 12 ore). După administrare intravenoasă, clearanceul plasmatic al
duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră) . După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101
l/oră).
Grupe speciale de pacienți
Sex
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
15
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani)
(ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul pacientelor vârstince (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF) dializaţi au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori
mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatică
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu
subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la
pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în
jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea dozei de 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de
duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica
duloxetinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolani s-au constatat celule multinucleare în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.
Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a
adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat
că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date
de la şoareci este nu este cunoscută.
Femelele de șoarece la care s-a administrat duloxetină înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei
iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale
ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii
urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult egale cu expunerea clinică maximă
(ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă
16
(ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile de toxicitate prenatală/postnatală la şobolan, duloxetina a indus
efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi
scădere semnificatiă a greutăţii corporale şi reducerea consumului de produse alimentare; inducere a
enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse
a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulele conțin:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Acetat succinat de hipromeloză
Zaharoză
Sfere de zahăr (formate din zaharoză, amidon de porumb, glucoză (lichidă), apă purificată)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat
Macrogol 400
Învelişul capsulei:
Dutor 20 mg:
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Dutor 40 mg:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală de imprimare:
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
17
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD:
Ambalaj cu 28 capsule: 30 zile
Ambalaj cu 98 și 100 de capsule: 100 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA/Al/PVC/Al
Dutor 20 mg:
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56,98 capsule.
Dutor 40 mg
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56,98, 140 și 196 (2x98) capsule.
Flacon PEÎD cu capac cu filet din PP
Dutor 20 mg și 40 mg: 28, 98 și 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Strada Știrbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8335/2015/01-02-03-04-05-06-07
8337/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutor 20 mg capsule gastrorezistente
Dutor 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 20 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine zaharoză 46,79 mg.
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține duloxetină 40 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare capsulă conţine zaharoză 93,59 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Dutor 20 mg
Capsulă mărimea 4 cu corp şi capac de culoare albastru deschis, imprimată cu cerneală neagră
cu’20 mg’ pe corp şi cu ‘1109’, care conţine pelete sferice de culoare albă până la brun roşcat.
Dutor 40 mg
Capsulă mărimea 2 cu corp de culoare portocalie şi capac de culoare albastru deschis, imprimată cu
cerneală neagră pe corp cu’40 mg’ şi cu ‘1112’ pe capac, care conţine pelete sferice de culoare albă
până la brun roşcat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dutor este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE) moderată până
la severă.
Dutor este indicat la adulți.
Pentru informații suplimentare vezi pct. 5.1.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doze
Doza recomandată de Dutor este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4
săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a fi evaluat beneficiul şi tolerabilitatea
tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori
pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi.
Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă
şi ameţelilor.
Sunt disponibile şi capsule de 20 mg. Cu toate acestea, datele care susţin eficatitatea administrării
de duloxetină 20 mg de două ori pe zi sunt limitate.
În studiile placebo-controlate, eficacitatea administrării de duloxetină nu a fost evaluată pe perioade
de timp mai lungi de 3 luni. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.
Asocierea duloxetinei cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin poate fi mai
eficace comparativ cu fiecare procedură în parte. Se recomandă efectuarea concomitentă a
programelor de tonifiere a musculaturii pelvine.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu duloxetină, doza
trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea
definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei
prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Grupe special de pacienți
Vârstnici
Este necesară prudenţă atunci când sunt tratate paciente vârstnice.
Insuficienţa hepatică
Duloxetina nu trebuie utilizată la pacientele cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei 30-80 ml/min).
Duloxetina nu trebuie utilizată la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30
ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenți
Siguranţa și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu
sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi, ireversibili ai
monoaminooxidazei - IMAO (vezi pct. 4.5).
Duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum sunt
fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina, deoarece administrarea concomitentă a acestora
determină concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu duloxetină este contraindicată la pacientele cu hipertensiune arterială
necontrolată terapeutic deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi crize comițiale
Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele cu antecedente de manie sau diagnostic de
tulburare bipolară, şi/sau crize comițiale.
Sindrom serotoninergic
Sindromul serotoninergic, o afecțiune care pune viața în pericol, poate apărea în cursul tratamentului
cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv
ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care modifică metabolizarea
serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagoniști ai dopaminei, care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului mental (de exemplu,
agitație, halucinații, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), aberații neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) și /
sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greață, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot influența
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientei, în special în timpul inițierii tratamentului și creșterii
dozei.
Sunătoarea
În timpul utilizării concomitente de duloxetină cu preparate din plante care conţin sunătoare
(Hypericum perforatum), reacțiile adverse pot fi mai frecvente.
Midriaza
Midriaza s-a raportat în asociere cu administrarea de duloxetină; în consecinţă, este necesară prudenţă
la prescrierea de duloxetină la pacientele cu tensiune intraoculară crescută sau la cele cu risc de
glaucom acut cu unghi închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
4
Duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic,
la unele paciente. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă în cazul administrării de duloxetină, în special la pacientele cu
hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la paceintele cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli
cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de
tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele ale căror afecţiuni pot fi agravate de
creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă
atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot influența metabolizarea
(vezi pct. 4.5). În cazul pacientelor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul
tratamentului cu duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a
tratamentului (vezi pct. 4.8).
Insuficienţa renală
La pacientele cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de hemodializă (clearance al
creatininei <30 ml/min) pot să apară concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru
pacientele cu insuficienţă renală severă vezi pct. 4.3. Pentru informaţii cu privire la pacientele cu
insuficienţă renală uşoară sau moderată vezi pct. 4.2.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastrointestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării
serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacientele care
utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia
tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacientele cu tendinţe hemoragipare
cunoscute.
Întreruperea tratamentului
Simptomele de sevraj, atunci când tratamentul este întrerupt, sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, reacții adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacientele tratate cu duloxetină şi 24%
dintre cele tratate cu placebo.
Riscul apariţiei simptomelor de sevraj constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând
durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent
raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi,
la unele paciente acestea pot fi severe. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la
întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacientele care au omis
accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2
săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se
recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat la întreruperea definitivă a tratamentului, într-o
perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientei (vezi pct. 4.2).
Hiponatremia
În cazul utilizării de duloxetină a fost raportată hiponatremie incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/L.
Hiponatremia poate fi cauzată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic
(SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnice, în special când au fost
asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară
5
prudenţă la pacientele cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacientele vârstnice, cu ciroză sau
deshidratare sau la pacientele tratate cu diuretice..
Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare
Cu toate că Dutor nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca
medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune
şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii
semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni de tratament sau
mai mult, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa
clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Pacienţii
cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie
suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament
suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O meta-analiză a
datelor din studiile clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni
psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu
antidepresive faţă de placebo.
Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în cursul tratamentului cu
duloxetină sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să încurajeze
pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau
simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu duloxetină, pacienta dezvoltă agitaţie sau
simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, deoarece depresia este o afecţiune
medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic antidepresiv, se
recomandă întreruperea treptată a Dutor (vezi pct. 4.2).
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri
severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile
hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienții
tratați cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Sucroză
Caspulele gastrorezistente de Dutor conţin sucroză. Pacientele cu probleme ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau
insuficienţă de zaharază-izomaltază
nu trebuie să utilizeze acest medicament.
6
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Dutor nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo, în studiile
clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi
ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesității
clinice, decizia de tratament este totuși luată, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu
privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu
inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după
întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei,
înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea
Dutor (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a duloxetinei cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este
recomandată (vezi pct 4.4).
Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil și nu trebuie administrat pacienților tratați
cu duloxetină (vezi pct 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2
Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea
ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în
metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut
ASC
o-t de 6 ori. De aceea duloxetina nu trebuie administrată concomitent cu un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicamente cu efect asupra SNC
Se recomandă prudenţă atunci când duloxetina se administrează concomitent cu alte medicamente şi
substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu,
benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice
În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente
serotoninergici, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă duloxetina se
utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive
triciclice cum sunt clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid,
sunătoarea (Hypericum perforatum), triptani, tramadolul, petidina şi triptofanul (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2
Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu a fost modificată semnificativ
7
în cazul administrării concomitente (60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6
Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost
administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat
al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de
două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu
modifică farmacocinetica metabolitului ei activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se
recomandă prudență la administrarea de duloxetină în asociere cu medicamente metabolizate
predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu
nortriptilină, amitriptilină şi imipramină) în special dacă acestea au indice terapeutic îngust (cum sunt
flecainida, propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene
Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei
CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare care poate fi cauzat de
interacţiuni farmacodinamice. De asemenea, s-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când
duloxetina a fost asociată cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică,
administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la
voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile
iniţiale sau modificări ale farmacocineticii D-warfarinei sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacidele şi antagoniştii H
2
Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cu
famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau gradului absorbţiei duloxetinei după
administrarea orală a unei doze de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2
Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu
aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efecte asupra fertilităţii masculine iar efecte la femei au fost evidente numai
la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la
duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial la om este necunoscut.
8
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul
cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot să apară simptome de întrerupere
după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere
observate după utilizarea de duloxetină pot să includă hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de
alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la
naştere fie în primele zile după naştere.
Duloxetina trebuie utilizată în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul
potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau
dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată să ajungă la sugar, exprimată
în mg/kg, reprezintă aproximativ 0,14% din doza utilizată de mamă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că
siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Dutor în cursul alăptării nu este
recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacientele trebuie instruite
ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase cum sunt
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la paceinții cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare
inferioare tratate cu duloxetină în studiile clinice au fost greaţă, gură uscată, fatigabilitate şi
constipaţie. Analiza datelor din studiile clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la
paciente cu IUE, incluzând 958 paciente tratate cu duloxetină şi 955 la care s-a administrat placebo, a
arătat că debutul racţiilor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Reacţiile
adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în
decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).
Tabel cu sumarul reacţiilor adverse
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât din raportările spontane, cât şi din cursul studiilor
clinice placebo-controlate (cuprinzând un total de 8241 de paciente, dintre care 4504 tratate cu
duloxetină, 3737 la care s-a administrat placebo) efectuate la paciente cu IUE și alte tulburări ale
tractului urinar inferior.
Tabelul 1: Reacţii adverse
9
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburare de
hipersensibilitate
Reacție anafilactică
Tulburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice și de nutriție
Scăderea apetitului
alimentar Deshidratare Hiperglicemie (raportată în special la
pacienții diabetici), Hiponatremie
SIDAH
6
Tulburări psihice
Insomnie
Agitație
Scăderea libidoului
Anxietate
Tulburare a
somnului Bruxism
Dezorientare
Apatie
Tulburări ale
organismului
Vise neobișnuite Comportament suicidar5,7
Ideație suicidară5,7
Manie6
Halucinații
Agresivitate și furie4, 6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Ameţeli
Letargie
Somnolenţă
Tremor
Parestezii
Nervozitate
Tulburări ale
atenţiei
Disgeuzie
Calitate redusă a
somnuluiSindrom serotoninergic
6
Convulsii1,6
Mioclonii
Acatizie
6
Nelinişte psihomotorie6
Simptome
extrapiramidale
6
Diskinezie
Sindromul picioarelor neliniștite
Tulburări oculare
Vedere încețoșată Midariză
Afectare a vederii
Xeroftalmie Glaucom
Tulburări acustice si vestibulare
Vertij Tinitus1
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitații
Tahicardie Aritmie
supraventriculară, în special
fibrilaţie
atrială
6
10
Tulburări vasculare
Hipertensiune
arterială
3,7
Eritem facial
tranzitoriu Sincopă2
Creştere a
tensiunii arteriale
3 Criză
hipertensivă
3
Hipotensiune
ortostatică
2
Răcire a
extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Căscat Constricție faringiană
Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă
Xerostomie
Constipaţie Diaree
Durere
abdominală
Vărsături
Dispepsie Hemoragie
gastro-intestinală
7
Gastroenterită
Stomatită
Eructaţii
Gastrită
Disfagie
Flatulenţă
Halitoză
Hematochezie
Tulburări hepatobiliare
Hepatită
3
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină)
Leziuni hepatice
acute Insuficienţă
hepatică
6
Icter6
Afecțiuni cutante și ale țesutului subcutant
Hipersudoraţie Erupţii cutanate
Transpiraţii nocturne
Urticarie
Dermatită de
contact
Transpiraţii reci
Tendinţă crescută
la echimoze Sindrom
Stevens-
Johnson
6
Angioedem6
Reacţii de
fotosensibilizare
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjuctiv
Durere musculo-
scheletală
Tensiune
musculară
Spasme
musculare
TrismusFasciculaţii
musculare
Tulburări renale și ale căilor urinare
11
Dificultate la
urinare
Disurie
Nicturie
Polakiurie
Miros anormal al
urinii Retenţie
urinară
6
Poliurie
Scăderea
fluxului urinar
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Hemoragii în
sfera ginecologică
Simptome
specifice menopauzei Tulburări
menstruale
Galactoree
Hiperprolactinemie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Oboseală Astenie
Frisoane Durere toracică
7
Căderi8
Indispoziţie
Senzaţie de frig
Senzaţie de cald
Sete
Stare generală de rău Tulburări ale
mersului
Investigații
Scădere în greutate
Creștere în greutate
Creșterea
colesterolemiei
Creșteri ale valorilor
creatinin fosfokinazei Creșterea concentrației plasmatice a
potasiului
1
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul
tratamentului.
3Vezi pct. 4.4 4Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau după
întreruprea tratamentului.
5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo .
8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv
parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale
somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), fatigabilitate, somolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă
şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diareee, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
12
limitate, dar la unii pacienţii pot fi grave şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de
cel constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s -au observat diferenţe
semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu
duloxetină şi cei la care s-a administrat placebo.
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie
diabetică, dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative
statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA
1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi
cu duloxetină cât şi la cei trataţi cu placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat
până la 52 săptămâni, a existat o creştere a HbA
1c atât în grupele cu duloxetină cât şi în grupul
martor, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul de tratament cu duloxetină. A
existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a
colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupurila martor, analizele de
laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină în doză de 5400 mg, utilizată în monoterapie sau
concomitent cu alte medicamente. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în
supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000
mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau concomitent cu alte
medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comițiale, vărsături şi
tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea
cardiacă şi a semnelor vitale împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Lavajul
gastric poate fi indicat, dacă a trecut puţin timp de la ingestie sau la pacienții simptomatici.
Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare,
fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice; Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21
Mecanism de acţiune
13
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA).
Duloxetina inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii
histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au dus la creşterea tonusului
uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de către nervul genital, numai în
cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se consideră că un mecanism similar duce la
închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării urinii sub stres fizic, ceea ce poate explica
eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu IUE.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în
patru studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 femei (22-83 ani) cu IUE; dintre
acestea, 958 paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo. Măsurile
primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale şi un scor la
un chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QoL).
Frecvenţa episoadelor de incontinenţă
În toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină a avut o valoare mediană a reducerii FEI cu
50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul tratat cu placebo. S-au constatat diferenţe la
fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi placebo 22%), 8 săptămâni (52% şi 29%) şi 12
săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie.
Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au
obţinut în decurs de 2 săptămâni.
Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo.
Beneficiul clinic al asministrării de duloxetină, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la
femeile cu IUE uşoară, definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână.
La aceste femei, se poate ca duloxetina să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de
intervenţiile comportamentale mai conservatoare.
Calitatea veţii
Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii - Incontinenţă (I-QoL) s-au ameliorat semnificativ la
grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo
(ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI),
semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de
incontinenţă de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat
placebo (64,6% faţă de 50,1%, p<0,001).
Duloxetina şi intervenţiile chirurgicale anterioare de cre
ştere a continenţei
Există date limitate care sugerează că beneficiile duloxetinei nu sunt diminuate la femeile cu
incontinenţă urinară de efort care au avut anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei.
Duloxetina şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP)
În cursul unui studiu de 12 săptămâni, orb, randomizat, controlat, duloxetina a demonstrat reduceri
mai mari ale FEI în comparaţie atât cu tratamentul placebo cât şi cu AMPP, aplicate izolat.
14
Tratamentul concomitent (duloxetină + AMPP) a dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării
tampoanelor absorbante cât şi ale măsurilor calităţii vieţii specifice acestei condiţii, în comparaţie cu
duloxetină sau AMPP, utilizate separat.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a submite rezultatele
studiilor medicamentului de referință care conține duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii
şi adolescenţi în tratamentul tulburării depresive majore, durerii neuropatice diabetice, tulburarii de
anxietate generalizată și incontinenţei urinare de efort. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre
utilizarea la copii şi adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex,
vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu C
max care apare la 6 ore după administrare.
Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (în medie
50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime
şi reduc la limită mărimea absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o
semnificație clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor
doi metaboliţi principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-
metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in
vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica
duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori lenți prin intermediul inzoenzimei CYP2D6 nu a fost
investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale
duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei după administrarea unei doze orale
variază între 8 şi 17 ore (în medie 12 ore). După administrare intravenoasă, clearanceul plasmatic al
duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră) . După o administrare orală,
clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101
l/oră).
Grupe speciale de pacienți
Sex
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
15
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă
Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani)
(ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ 25% mai
lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări
ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul pacientelor vârstince (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF) dializaţi au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori
mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Insuficienţă hepatică
Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu
subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la
pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează
Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum.
Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în
jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea dozei de 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de
duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 µg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica
duloxetinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani.
În studiul de carcinogenitate la şobolani s-au constatat celule multinucleare în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute.
Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a
adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat
că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date
de la şoareci este nu este cunoscută.
Femelele de șoarece la care s-a administrat duloxetină înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei
iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale
ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii
urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult egale cu expunerea clinică maximă
(ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat incidenţă mai mare a malformaţiilor
cardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă
16
(ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări
diferite a duloxetinei. În studiile de toxicitate prenatală/postnatală la şobolan, duloxetina a indus
efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi
scădere semnificatiă a greutăţii corporale şi reducerea consumului de produse alimentare; inducere a
enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse
a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsulele conțin:
Hipromeloză 2910 (6 cP)
Acetat succinat de hipromeloză
Zaharoză
Sfere de zahăr (formate din zaharoză, amidon de porumb, glucoză (lichidă), apă purificată)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietil citrat
Macrogol 400
Învelişul capsulei:
Dutor 20 mg:
Gelatină
Lauril sulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Dutor 40 mg:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de titan (E171)
Indigotină (E132)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneală de imprimare:
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
17
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului PEÎD:
Ambalaj cu 28 capsule: 30 zile
Ambalaj cu 98 și 100 de capsule: 100 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA/Al/PVC/Al
Dutor 20 mg:
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56,98 capsule.
Dutor 40 mg
Mărimea ambalajului: 7, 28, 56,98, 140 și 196 (2x98) capsule.
Flacon PEÎD cu capac cu filet din PP
Dutor 20 mg și 40 mg: 28, 98 și 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma S.R.L.
Strada Știrbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A
București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8335/2015/01-02-03-04-05-06-07
8337/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data autorizării - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
