EPLERENONA SANDOZ 50 mg
Substanta activa: EPLERENONUMClasa ATC: C03DA04Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. unidoza din PVC/Al x 14x1 compr. film.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Eplerenonă Sandoz 25 mg comprimate filmate
Eplerenonă Sandoz 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de 25 mg conține lactoză monohidrat 35,7 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat de 50 mg conține lactoză monohidrat 71,4 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă inscripţionat cu „E9RN” pe una din feţe
şi „ 25” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă inscripţionat cu „E9RN” pe una din feţe
şi „ 50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eplerenona este indicată:
• în asociere cu tratamentul standard incluzând beta-blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤
40%) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic recent.
• în asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii
cardiovasculare la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA şi disfuncţie
ventriculară stângă (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru regimuri individualizate de dozaj, sunt disponibile concentraţiile de 25 mg şi 50 mg eplerenonă.
Doza maximă admisă este 50 mg pe zi.
2
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic:
Doza de întreţinere recomandată este de 50 mg eplerenonă o dată pe zi. Tratamentul trebuie iniţiat cu o
doză de 25 mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni,
până la doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1).
Tratamentul cu eplerenonă se începe de obicei după 3-14 zile de la apariţia infarctului miocardic acut.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA:
La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică clasa II NYHA, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25
mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la
doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).
La pacienţii cu kaliemie > 5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă (vezi pct. 4.3).
Kaliemia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în cursul primei
săptămâni de tratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei. Kaliemia
trebuie determinată periodic ori de câte ori se consideră necesar.
După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de nivelul kaliemiei, conform
Tabelului 1.
Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului
Kaliemie (mmol/l) Acţiune Ajustarea dozei
< 5,0 Creştere de la 25 mg o dată la 2 zile până la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi până la 50 mg o dată pe zi
5,0 – 5,4 Menţinere nu este necesară ajustarea dozei
5,5 – 5,9 Scădere de la 50 mg o dată pe zi la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi la 25 mg o dată la 2 zile
de la 25 mg o dată la 2 zile până la întreruperea tratamentului
≥6,0 Întrerupere nu este cazul
După întreruperea administrării de eplerenonă datorită kaliemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi
reiniţiat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată la două zile, atunci când kaliemia scade sub 5 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea eplerenonei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite, de aceea utilizarea la
acest grup de vârstă nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Datorită declinului funcţiei renale odată
cu vârsta, riscul de hiperkaliemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi mai
mult în condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în
special o afecţiune hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă
monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4) şi ajustarea dozei conform Tabelului 1.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/minut), terapia trebuie
iniţiată cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul
1). Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei.
Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei 5,0 mmol/l.
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30
ml/minut/1,73 m2
).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu
sau inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
Combinarea eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) plus
un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemia:
În strânsă legătură cu mecanismul său de acţiune, în timpul tratamentului cu eplerenonă poate să apară
hiperkaliemie. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată la toţi pacienţii, atât la
începutul tratamentului cât şi la orice schimbare a dozei. După aceea, se recomandă monitorizarea
periodică, în special la pacienţii cu risc de apariţie a hiperk
aliemiei, cum sunt pacienţii vârstnici,
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi pacienţii cu diabet. După iniţierea tratamentului cu
eplerenonă, datorită riscului crescut de hiperkaliemie, nu se recomandă utilizarea suplimentelor cu
potasiu. Scăderea dozei de eplerenonă duce la scăderea kaliemiei. Într-un studiu s-a demonstrat că
administrarea de hidroclorotiazidă concomitent cu eplerenonă, compensează creşterea kaliemiei.
Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).
4
Asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului
de angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă renală:
Kaliemia trebuie monitorizată periodic la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la cei cu
microalbuminurie diabetică. Riscul hiperkaliemiei creşte odată cu alterarea funcţiei renale. Deşi datele
din studiul EPHESUS referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie sunt
limitate, la acest număr mic de pacienţi s-a observat creşterea incidenţei hiperkaliemiei. De aceea,
aceşti pacienţi trebuie trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B) nu s-au
observat creşteri ale kaliemiei peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Utilizarea de eplerenonă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost evaluată şi de aceea administrarea la aceşti pacienţi
este contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Inductori ai CYP3A4:
Nu este recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4
(vezi pct. 4.5).
Litiu, ciclosporină, tacrolimus: trebuie evitată utilizarea acestor medicamente în timpul tratamentului
cu eplerenonă (vezi pct. 4.5).
Lactoză:
Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare,
cum sunt intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză -
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Diuretice care economisesc potasiu şi suplimentele cu potasiu:
Datorită riscului crescut de hiperkaliemie, eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în
tratament cu alte diuretice care economisesc potasiu sau cu suplimente cu potasiu (vezi pct. 4.3).
Diureticele care economisesc potasiu pot potenţa efectul medicamentelor antihipertensive şi a altor
diuretice.
Inhibitori ECA, blocanţi ai receptorului de angiotensină (BRA):
Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în combinaţie cu inhibitor
de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină
(BRA). Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale, în special la pacienţii cu
risc de alterare a funcţiei renale, de exemplu la vârstnici. Tripla asociere a unui inhibitor de enzimă
de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de angiotensină (BRA) cu
eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Litiu:
Nu au fost efectuate studii de interacţiuni medicamentoase între eplerenonă şi litiu. Totuşi, toxicitatea
indusă de litiu a fost raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai
enzimei de conversie (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de eplerenonă şi litiu trebuie evitată.
Totuşi, dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate (vezi
pct. 4.4).
Ciclosporină, tacrolimus:
Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina alterarea funcţiei renale crescând riscul hiperkaliemiei.
Administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau tacrolimus trebuie evitată. Totuşi, dacă
5
este necesară administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul tratamentului cu eplerenonă, se
recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS):
Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate determina insuficienţă renală acută prin
acţiunea directă a AINS asupra filtrării glomerulare, în special la pacienţii cu risc (vârstnici şi/sau
pacienţi deshidrataţi). Pacienţii care urmează tratament cu eplerenonă şi AINS trebuie să fie hidrataţi
adecvat, iar funcţia renală trebuie atent monitorizată înainte de iniţierea tratamentului.
Trimetoprim:
Administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei. Este necesară
monitorizarea funcţiei renale şi a kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală alterată şi la
vârstnici.
Alfa-1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosină):
Când alfa-1 blocantele se administrează concomitent cu eplerenonă, există riscul creşterii efectului
hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale posturale. În timpul administrării concomitente se
recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii arteriale posturale.
Antidepresive triciclice, neuroleptice, amifostinăbaclofenă:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv
şi riscul hipotensiunii arteriale posturale.
Glucocorticoizi, tetracosactidă:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate diminua efectele
antihipertensive (retenţie hidro-salină).
I n t e r a c ţ i u n i farmacocinetice
Digoxină:
Deși într-un studiu farmacocinetic efectuat pe voluntari sănătoși a fost obsevată o creștere de 16%
a ASC
0-24 în urma administrării de 200 mcg digoxină și 100 mg eplerenonă o dată pe zi, această
creștere nu a fost însoțită de semne clinice de toxicitate la digoxină. Se recomandă prudenţă atunci
când doza de digoxină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.
Warfarină:
Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă
prudenţă deosebită atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului
terapeutic.
Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19,
CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.
Substraturi CYP3A4:
Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi-probă pentru CYP3A4, de exemplu midazolam şi
cisapridă, nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când aceste medicamente au fost
administrate concomitent cu eplerenona.
Inhibitori ai CYP3A4:
- Inhibitori puternici ai CYP3A4: Atunci când eplerenona este administrată concomitent cu
medicamente care inhibă enzima CYP3A4 pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative. Un
inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de până la
441% a ASC a eplerenonei (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de
eplerenonă şi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir,
nelfinavir, claritromicină, telitromicină sau nefazadonă (vezi pct. 4.3).
6
- Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată: Administrarea concomitentă de
eplerenonă şi eritromicină, saquinavir, amiodaronă, diltiazem, verapamil sau fluconazol implică
interacţiuni farmacocinetice semnificative care determină creşterea ASC de la 98% la 187%. De aceea,
în cazul administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau
moderată, doza de eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg (vezi pct. 4.2).
Inductori ai CYP3A4:
Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi eplerenonă determină
scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere mai mare a ASC a eplerenonei poate să apară în
cazul inductorilor CYP3A4 cu acţiune mai puternică, cum este rifampicina. Datorită riscului scăderii
eficacităţii eplerenonei, administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4
(rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Antiacide:
Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu indică interacţiuni semnificative atunci când
antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Datele privind utilizarea eplerenonei la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale nu au
indicat, direct sau indirect, reacţii adverse asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii şi
dezvoltării postnatale
(vezi pct. 5.3). Recomandarea tratamentului cu eplerenonă la femeile gravide
trebuie făcută cu precauţie.
Alăptarea:
Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Totuşi, date
preclinice arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de
şobolan expuşi astfel la eplerenonă s-au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii
alăptaţi nu a fost evaluat, o decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de eplerenonă
trebuie luată în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea:
În studiile la șobolani care au primit o doză de până la 300 mg/kg nu s-a observat un impact asupra
fertilității. Nu există date disponibile la om referitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau alterări ale funcţiei cognitive, dar
atunci când se conduc vehicule sau se manevrează utilaje, trebuie avut în vedere că în cursul
tratamentului cu eplerenonă pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
În 2 studii clinice (Studiu privind Eficacitatea Eplerenonei în Insuficienţa Cardiacă Acută şi
Supravieţuirea Post-Infarct Miocardic [EPHESUS] şi Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea
la Pacienţi cu Insuficienţă Cardiacă şi Simptome Uşoare [EMPHASIS-HF]), incidenţa globală a
reacţiilor adverse raportate pentru eplerenonă a fost asemănătoare cu cea pentru placebo. Cea mai
frecventă reacţie adversă raportată în studiul EMPHASIS-HF a fost hiperkaliemie, având o rată de
incidenţă de 8,7% pentru eplerenonă şi respectiv 4% pentru placebo.
Evenimentele adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu
tratamentul şi în exces faţă de placebo, sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo sau au
fost observate după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate în
funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe şi după frecvenţa lor absolută. Frecvențele sunt definite
astfel: frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente(≥1/1000 şi <1/100).
7
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente
Mai puţin frecvente
infecţie
pielonefrită, faringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente
eozinofilie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente
hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puţin frecvente
hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
hiponatremie, deshidratare,
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente
insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
ameţeli, sincopă
cefalee, hipoestezie
Tulburări cardiace
Frecvente
Mai puţin frecvente
infarct miocardic
insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie
at
rială, tahicardie
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
tromboză arterială a membrelor, hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente
tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
diaree, greaţă, constipaţie
vărsături, flatulenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
erupţie cutanată tranzitorie, prurit
hipersudoraţie
angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
Mai puţin frecvente
spasme musculare, dureri musculo-scheletice
dorsalgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
colecistită
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente
ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
astenie, stare de disconfort general
8
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin frecvente
valori crescute ale ureei sanguine
valori crescute ale creatininei sanguine,
expresia scăzută a receptorului factorului de
creştere epidermal, valori crescute ale glicemiei
În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de accidente
vasculare cerebrale în grupul pacienţilor foarte vârstnici (≥ 75 ani). Totuşi, nu s-a înregistrat o
diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupele
tratate cu eplerenonă (30) faţă de cele tratate cu placebo (22). În studiul EMPHASIS-HF, la pacienţii
foarte vârstnici (≥ 75 ani) au fost înregistrate 9 cazuri de atac vascular în grupul de tratament cu
eplerenonă şi 8 în grupul placebo.
R a p o r t a r e a r e a c ţ i i l o r a d v e r s e s u s p e c t a t e
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenonă la om.
Se apreciază că hipotensiunea arterială şi hiperkaliemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de
supradozaj la om. Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S-a demonstrat că eplerenona se
leagă într-un procent mare de cărbunele activ. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică se
impune tratament de susţinere adecvat. Dacă apare hiperkaliemia se impune tratamentul standard.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA04
M e c a n i s m d e a c ţ i u n e
Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru
mineralocorticoizi, comparativ cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi,
progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul
renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arteriale şi în
fiziopatologia bolii cardiovasculare.
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi
aldosteron, în concordanţă cu inhibarea feed-back-ului negativ reglator al aldosteronului asupra
secreţiei de renină.
Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de aldosteron, dar care
nu depăşesc efectele determinate de eplerenonă.
Studiile referitoare la dozajul în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II-IV), au
arătat că adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a
aldosteronului în funcţie de doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio-renal din EPHESUS
tratamentul cu eplerenonă a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de
aldosteron. Rezultatele confirmă blocarea receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe
populaţionale.
9
Tratamentul cu eplerenonă a fost subiectul studiului privind Eficacitatea în Insuficienţa Cardiacă
Acută şi Supravieţuirea Post-infarct Miocardic (EPHESUS). EPHESUS este un studiu dublu-orb,
controlat placebo, cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 pacienţi cu
infarct miocardic (IM) acut, disfuncţie ventriculară stângă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤
40%) şi semne clinice de insuficienţă cardiacă. În decurs de 3-14 zile (valoarea medie: 7 zile) după IM
acut, pacienţii au primit, pe lângă tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într-o doză iniţială de
25 mg o dată pe zi, doză care a fost crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4
săptămâni, în condiţiile menţinerii kaliemiei < 5,0 mmol/l. În timpul studiului, pacienţii au primit
tratamentul standard care include acid acetilsalicilic (92%), inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (90%), beta-blocante (83%), nitraţi (72%), diuretice de ansă (66%) sau inhibitori de
HMG CoA reductază (60%).
În studiul EPHESUS obiectivele finale co- principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalităţii de
orice cauză şi, pe de altă parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor şi internărilor de
cauză cardiovasculară; 14,4% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 16,7% din cei care au primit
placebo au decedat din orice cauză, iar 26,7% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 30% din cei
care au primit placebo au decedat sau au fost internaţi din cauze cardiovasculare. Astfel, în studiul
EPHESUS, eplerenona a scăzut riscul deceselor de orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IÎ 95%: 0,75-0,96;
p=0,008) comparativ cu placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare. Riscul
pentru decesele şi spitalizările de cauză cardiovasculară a scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu
eplerenonă (RR: 0,87; IÎ 95%: 0,79-0,95; p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele
mortalităţii de orice cauză şi pentru decesele şi spitalizările de cauză cardiovasculară a fost de 2,3% şi,
respectiv 3,3%. Eficacitatea clinică a fost demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost
administrată la pacienţii cu vârsta sub 75 ani. Beneficiile terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 75
ani sunt incerte. Conform clasificării funcţionale NYHA, au rezultat ameliorări sau stabilizări ale
bolii în proporţie semnificativ mai mare pentru pacienţii trataţi cu eplerenonă faţă de cei care au primit
placebo. Incidenţa hiperkaliemiei a fost de 3,4% în grupul cu eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu
placebo (p
130 msec şi fie au avut o spitalizare de natură cardiovasculară cu 6 luni înainte de includerea în
studiu fie au avut o concentraţie plasmatică a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250
pg/ml sau o concentraţie plasmatică a peptidul N-terminal – pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi
(750 pg/ml la femei). Eplerenona a fost iniţiată cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după
4 săptămâni la 50 mg o dată pe zi dacă valoarea kaliemiei a fost < 5,0 mmol/L. În mod alternativ,
dacă valoarea RFG estimată a fost 30-49 ml/minut/1,73 m
2, tratamentul cu eplerenonă a fost început
cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25 mg o dată pe zi.
În total, 2737 de pacienţi au fost randomizaţi (dublu-orb) să primească eplerenonă sau placebo
incluzând terapia la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale
receptorului de angiotensină II (19%), beta-blocante (87%), anti- trombotice (88%), hipolipemiante
(63%) şi glicozide digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata medie a intervalului QRS a
fost ~122 msec. Majoritatea pacienţilor (83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi datorită unor cauze
cardiovasculare până în 6 luni înainte de randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia datorită
10
insuficienţei cardiace. Aproximativ 20% dintre pacienţi aveau defibrilatoare implantabile sau urmau
terapie de resincronizare cardiacă.
Criteriul final principal, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, a
fost atins la 249 de pacienţi (18,3%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356 de pacienţi (25.9%) în
grupul placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54-0,74; p 5.5 mmol/L) la 158 de
pacienţi (11,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 de pacienţi (7,2%) în grupul placebo (p
< 0,001). Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mică
în cazul eplerenonei faţă de placebo (38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru
placebo, p<0,0001).
C o p i i ş i a d o l e s c e n ţ i :
Eplerenona nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de 10 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 17 ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe
zi) care au determinat o expunere similară cu cea la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii
arteriale. În acest studiu şi într-un studiu de siguranţă efectuat la copii şi adolescenţi, cu o durată de 1
an, pe 149 de pacienţi, profilul de siguranţă a fost similar cu cel la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată
la pacienţi hipertensivi cu vârsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii şi adolescenţi cu vârste mai mari
a dovedit ineficacitate (vezi pct. 4.2).
Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii şi
adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei nu este cunoscută. Concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse la 2 ore de la administrare. Atât concentraţia plasmatică maximă (C
max ), cât şi aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt direct proporţionale cu doza în cazul
dozelor cuprinse în intervalul 10-100 mg şi mai puţin proporţionale la doze peste 100 mg.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 2 zile. Absorbţia nu este afectată de
consumul de alimente.
Distribuţie
Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie pentru
glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat
la 50 (±7) l. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.
Metabolizare
Metabolizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi
activi de metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.
Eliminare
Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi fecale sub formă nemodificată. După
o doză unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost excretată în fecale şi
11
aproximativ 67% în urină. Timpul de înjumătăţire al eplerenonei este de aproximativ 3-5 ore.
Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 10 l/h.
G r u p e s p e c i a l e d e p a c i e n ţ i
Vârstă, sex, rasă:
Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost investigată la
vârstnici (≥ 65 ani), la ambele sexe, precum şi la persoane de culoare. Nu au existat diferenţe
semnificative ale farmacocineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii
vârstnici s-au înregistrat creşteri ale C
max (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri
(18 – 45 ani). De asemenea, la starea de echilibru, C
max , respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu
26% mai mici la populaţia de culoare (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală şi la
pacienţi hemodializaţi. Comparativ cu grupul de control, ASC la starea de echilibru plasmatic şi C
max
au crescut cu 38%, respectiv, cu 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%,
respectiv cu 3% la pacienţii hemodializaţi. Nu s-a observat nicio corelaţie între clearance-ul plasmatic
al eplerenonei şi clearance-ul creatininei. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi cu insuficienţă
hepatică moderată (Child-Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali. C
max şi
ASC la starea de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv, cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s-a
investigat utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată
administrarea de eplerenonă la acest grup populaţional (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă cardiacă:
Farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenonă a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
(clasificare NYHA stadiul II-IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu vârsta, greutatea
şi sexul, ASC şi C
max la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost cu 38%,
respectiv cu 30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza populaţională a
farmacocineticii eplerenonei pe un subgrup populaţional în cadrul studiului EPHESUS, a arătat că, la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiecţilor vârstnici
sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra
funcţiei de reproducere nu relevă riscuri speciale la om.
În cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate la şobolan şi la câine, s-a observat atrofie de
prostată la niveluri de expunere uşor superioare celor din cazul expunerii clinice. Modificările
înregistrate la nivelul prostatei nu au fost asociate cu consecinţe funcţionale adverse. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestor rezultate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină tip 101 (intragranular)
Celuloză microcristalină tip 101 (extragranular)
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
12
Laurilsulfat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Polisorbat 80
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Al conţinând 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate;
unități de doză de 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1
comprimate filmate.
Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8659/2016/01-24
8660/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Eplerenonă Sandoz 25 mg comprimate filmate
Eplerenonă Sandoz 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat de 25 mg conține lactoză monohidrat 35,7 mg (vezi pct. 4.4).
Fiecare comprimat de 50 mg conține lactoză monohidrat 71,4 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă inscripţionat cu „E9RN” pe una din feţe
şi „ 25” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă inscripţionat cu „E9RN” pe una din feţe
şi „ 50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eplerenona este indicată:
• în asociere cu tratamentul standard incluzând beta-blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤
40%) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic recent.
• în asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii
cardiovasculare la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA şi disfuncţie
ventriculară stângă (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru regimuri individualizate de dozaj, sunt disponibile concentraţiile de 25 mg şi 50 mg eplerenonă.
Doza maximă admisă este 50 mg pe zi.
2
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic:
Doza de întreţinere recomandată este de 50 mg eplerenonă o dată pe zi. Tratamentul trebuie iniţiat cu o
doză de 25 mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni,
până la doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1).
Tratamentul cu eplerenonă se începe de obicei după 3-14 zile de la apariţia infarctului miocardic acut.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA:
La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică clasa II NYHA, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25
mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la
doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).
La pacienţii cu kaliemie > 5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă (vezi pct. 4.3).
Kaliemia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în cursul primei
săptămâni de tratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei. Kaliemia
trebuie determinată periodic ori de câte ori se consideră necesar.
După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de nivelul kaliemiei, conform
Tabelului 1.
Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului
Kaliemie (mmol/l) Acţiune Ajustarea dozei
< 5,0 Creştere de la 25 mg o dată la 2 zile până la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi până la 50 mg o dată pe zi
5,0 – 5,4 Menţinere nu este necesară ajustarea dozei
5,5 – 5,9 Scădere de la 50 mg o dată pe zi la 25 mg o dată pe zi
de la 25 mg o dată pe zi la 25 mg o dată la 2 zile
de la 25 mg o dată la 2 zile până la întreruperea tratamentului
≥6,0 Întrerupere nu este cazul
După întreruperea administrării de eplerenonă datorită kaliemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi
reiniţiat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată la două zile, atunci când kaliemia scade sub 5 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea eplerenonei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite, de aceea utilizarea la
acest grup de vârstă nu este recomandată.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Datorită declinului funcţiei renale odată
cu vârsta, riscul de hiperkaliemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi mai
mult în condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în
special o afecţiune hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă
monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4) şi ajustarea dozei conform Tabelului 1.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/minut), terapia trebuie
iniţiată cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul
1). Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei.
Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei 5,0 mmol/l.
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30
ml/minut/1,73 m2
).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu
sau inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir,
claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).
Combinarea eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) plus
un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemia:
În strânsă legătură cu mecanismul său de acţiune, în timpul tratamentului cu eplerenonă poate să apară
hiperkaliemie. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată la toţi pacienţii, atât la
începutul tratamentului cât şi la orice schimbare a dozei. După aceea, se recomandă monitorizarea
periodică, în special la pacienţii cu risc de apariţie a hiperk
aliemiei, cum sunt pacienţii vârstnici,
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi pacienţii cu diabet. După iniţierea tratamentului cu
eplerenonă, datorită riscului crescut de hiperkaliemie, nu se recomandă utilizarea suplimentelor cu
potasiu. Scăderea dozei de eplerenonă duce la scăderea kaliemiei. Într-un studiu s-a demonstrat că
administrarea de hidroclorotiazidă concomitent cu eplerenonă, compensează creşterea kaliemiei.
Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).
4
Asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului
de angiotensină (BRA) cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă renală:
Kaliemia trebuie monitorizată periodic la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la cei cu
microalbuminurie diabetică. Riscul hiperkaliemiei creşte odată cu alterarea funcţiei renale. Deşi datele
din studiul EPHESUS referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie sunt
limitate, la acest număr mic de pacienţi s-a observat creşterea incidenţei hiperkaliemiei. De aceea,
aceşti pacienţi trebuie trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B) nu s-au
observat creşteri ale kaliemiei peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Utilizarea de eplerenonă la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost evaluată şi de aceea administrarea la aceşti pacienţi
este contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Inductori ai CYP3A4:
Nu este recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4
(vezi pct. 4.5).
Litiu, ciclosporină, tacrolimus: trebuie evitată utilizarea acestor medicamente în timpul tratamentului
cu eplerenonă (vezi pct. 4.5).
Lactoză:
Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare,
cum sunt intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză -
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Diuretice care economisesc potasiu şi suplimentele cu potasiu:
Datorită riscului crescut de hiperkaliemie, eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în
tratament cu alte diuretice care economisesc potasiu sau cu suplimente cu potasiu (vezi pct. 4.3).
Diureticele care economisesc potasiu pot potenţa efectul medicamentelor antihipertensive şi a altor
diuretice.
Inhibitori ECA, blocanţi ai receptorului de angiotensină (BRA):
Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în combinaţie cu inhibitor
de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) şi/sau un blocant al receptorului de angiotensină
(BRA). Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale, în special la pacienţii cu
risc de alterare a funcţiei renale, de exemplu la vârstnici. Tripla asociere a unui inhibitor de enzimă
de conversie a angiotensinei (IECA) şi un blocant al receptorului de angiotensină (BRA) cu
eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Litiu:
Nu au fost efectuate studii de interacţiuni medicamentoase între eplerenonă şi litiu. Totuşi, toxicitatea
indusă de litiu a fost raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai
enzimei de conversie (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de eplerenonă şi litiu trebuie evitată.
Totuşi, dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate (vezi
pct. 4.4).
Ciclosporină, tacrolimus:
Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina alterarea funcţiei renale crescând riscul hiperkaliemiei.
Administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau tacrolimus trebuie evitată. Totuşi, dacă
5
este necesară administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul tratamentului cu eplerenonă, se
recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS):
Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate determina insuficienţă renală acută prin
acţiunea directă a AINS asupra filtrării glomerulare, în special la pacienţii cu risc (vârstnici şi/sau
pacienţi deshidrataţi). Pacienţii care urmează tratament cu eplerenonă şi AINS trebuie să fie hidrataţi
adecvat, iar funcţia renală trebuie atent monitorizată înainte de iniţierea tratamentului.
Trimetoprim:
Administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei. Este necesară
monitorizarea funcţiei renale şi a kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală alterată şi la
vârstnici.
Alfa-1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosină):
Când alfa-1 blocantele se administrează concomitent cu eplerenonă, există riscul creşterii efectului
hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale posturale. În timpul administrării concomitente se
recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii arteriale posturale.
Antidepresive triciclice, neuroleptice, amifostinăbaclofenă:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv
şi riscul hipotensiunii arteriale posturale.
Glucocorticoizi, tetracosactidă:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate diminua efectele
antihipertensive (retenţie hidro-salină).
I n t e r a c ţ i u n i farmacocinetice
Digoxină:
Deși într-un studiu farmacocinetic efectuat pe voluntari sănătoși a fost obsevată o creștere de 16%
a ASC
0-24 în urma administrării de 200 mcg digoxină și 100 mg eplerenonă o dată pe zi, această
creștere nu a fost însoțită de semne clinice de toxicitate la digoxină. Se recomandă prudenţă atunci
când doza de digoxină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.
Warfarină:
Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă
prudenţă deosebită atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului
terapeutic.
Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19,
CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.
Substraturi CYP3A4:
Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi-probă pentru CYP3A4, de exemplu midazolam şi
cisapridă, nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când aceste medicamente au fost
administrate concomitent cu eplerenona.
Inhibitori ai CYP3A4:
- Inhibitori puternici ai CYP3A4: Atunci când eplerenona este administrată concomitent cu
medicamente care inhibă enzima CYP3A4 pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative. Un
inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de până la
441% a ASC a eplerenonei (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de
eplerenonă şi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir,
nelfinavir, claritromicină, telitromicină sau nefazadonă (vezi pct. 4.3).
6
- Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată: Administrarea concomitentă de
eplerenonă şi eritromicină, saquinavir, amiodaronă, diltiazem, verapamil sau fluconazol implică
interacţiuni farmacocinetice semnificative care determină creşterea ASC de la 98% la 187%. De aceea,
în cazul administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau
moderată, doza de eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg (vezi pct. 4.2).
Inductori ai CYP3A4:
Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi eplerenonă determină
scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere mai mare a ASC a eplerenonei poate să apară în
cazul inductorilor CYP3A4 cu acţiune mai puternică, cum este rifampicina. Datorită riscului scăderii
eficacităţii eplerenonei, administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4
(rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Antiacide:
Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu indică interacţiuni semnificative atunci când
antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Datele privind utilizarea eplerenonei la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale nu au
indicat, direct sau indirect, reacţii adverse asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii şi
dezvoltării postnatale
(vezi pct. 5.3). Recomandarea tratamentului cu eplerenonă la femeile gravide
trebuie făcută cu precauţie.
Alăptarea:
Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Totuşi, date
preclinice arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de
şobolan expuşi astfel la eplerenonă s-au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii
alăptaţi nu a fost evaluat, o decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de eplerenonă
trebuie luată în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea:
În studiile la șobolani care au primit o doză de până la 300 mg/kg nu s-a observat un impact asupra
fertilității. Nu există date disponibile la om referitoare la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau alterări ale funcţiei cognitive, dar
atunci când se conduc vehicule sau se manevrează utilaje, trebuie avut în vedere că în cursul
tratamentului cu eplerenonă pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
În 2 studii clinice (Studiu privind Eficacitatea Eplerenonei în Insuficienţa Cardiacă Acută şi
Supravieţuirea Post-Infarct Miocardic [EPHESUS] şi Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea
la Pacienţi cu Insuficienţă Cardiacă şi Simptome Uşoare [EMPHASIS-HF]), incidenţa globală a
reacţiilor adverse raportate pentru eplerenonă a fost asemănătoare cu cea pentru placebo. Cea mai
frecventă reacţie adversă raportată în studiul EMPHASIS-HF a fost hiperkaliemie, având o rată de
incidenţă de 8,7% pentru eplerenonă şi respectiv 4% pentru placebo.
Evenimentele adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu
tratamentul şi în exces faţă de placebo, sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo sau au
fost observate după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate în
funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe şi după frecvenţa lor absolută. Frecvențele sunt definite
astfel: frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente(≥1/1000 şi <1/100).
7
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Frecvente
Mai puţin frecvente
infecţie
pielonefrită, faringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente
eozinofilie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente
hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Mai puţin frecvente
hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
hiponatremie, deshidratare,
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente
insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
ameţeli, sincopă
cefalee, hipoestezie
Tulburări cardiace
Frecvente
Mai puţin frecvente
infarct miocardic
insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie
at
rială, tahicardie
Tulburări vasculare
Frecvente
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
tromboză arterială a membrelor, hipotensiune
arterială ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente
tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin frecvente
diaree, greaţă, constipaţie
vărsături, flatulenţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
erupţie cutanată tranzitorie, prurit
hipersudoraţie
angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
Mai puţin frecvente
spasme musculare, dureri musculo-scheletice
dorsalgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
colecistită
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente
ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
astenie, stare de disconfort general
8
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin frecvente
valori crescute ale ureei sanguine
valori crescute ale creatininei sanguine,
expresia scăzută a receptorului factorului de
creştere epidermal, valori crescute ale glicemiei
În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de accidente
vasculare cerebrale în grupul pacienţilor foarte vârstnici (≥ 75 ani). Totuşi, nu s-a înregistrat o
diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupele
tratate cu eplerenonă (30) faţă de cele tratate cu placebo (22). În studiul EMPHASIS-HF, la pacienţii
foarte vârstnici (≥ 75 ani) au fost înregistrate 9 cazuri de atac vascular în grupul de tratament cu
eplerenonă şi 8 în grupul placebo.
R a p o r t a r e a r e a c ţ i i l o r a d v e r s e s u s p e c t a t e
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenonă la om.
Se apreciază că hipotensiunea arterială şi hiperkaliemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de
supradozaj la om. Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S-a demonstrat că eplerenona se
leagă într-un procent mare de cărbunele activ. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică se
impune tratament de susţinere adecvat. Dacă apare hiperkaliemia se impune tratamentul standard.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA04
M e c a n i s m d e a c ţ i u n e
Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru
mineralocorticoizi, comparativ cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi,
progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul
renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arteriale şi în
fiziopatologia bolii cardiovasculare.
Efecte farmacodinamice
S-a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi
aldosteron, în concordanţă cu inhibarea feed-back-ului negativ reglator al aldosteronului asupra
secreţiei de renină.
Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de aldosteron, dar care
nu depăşesc efectele determinate de eplerenonă.
Studiile referitoare la dozajul în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II-IV), au
arătat că adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a
aldosteronului în funcţie de doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio-renal din EPHESUS
tratamentul cu eplerenonă a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de
aldosteron. Rezultatele confirmă blocarea receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe
populaţionale.
9
Tratamentul cu eplerenonă a fost subiectul studiului privind Eficacitatea în Insuficienţa Cardiacă
Acută şi Supravieţuirea Post-infarct Miocardic (EPHESUS). EPHESUS este un studiu dublu-orb,
controlat placebo, cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 pacienţi cu
infarct miocardic (IM) acut, disfuncţie ventriculară stângă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤
40%) şi semne clinice de insuficienţă cardiacă. În decurs de 3-14 zile (valoarea medie: 7 zile) după IM
acut, pacienţii au primit, pe lângă tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într-o doză iniţială de
25 mg o dată pe zi, doză care a fost crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4
săptămâni, în condiţiile menţinerii kaliemiei < 5,0 mmol/l. În timpul studiului, pacienţii au primit
tratamentul standard care include acid acetilsalicilic (92%), inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (90%), beta-blocante (83%), nitraţi (72%), diuretice de ansă (66%) sau inhibitori de
HMG CoA reductază (60%).
În studiul EPHESUS obiectivele finale co- principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalităţii de
orice cauză şi, pe de altă parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor şi internărilor de
cauză cardiovasculară; 14,4% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 16,7% din cei care au primit
placebo au decedat din orice cauză, iar 26,7% din pacienţii care au primit eplerenonă şi 30% din cei
care au primit placebo au decedat sau au fost internaţi din cauze cardiovasculare. Astfel, în studiul
EPHESUS, eplerenona a scăzut riscul deceselor de orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IÎ 95%: 0,75-0,96;
p=0,008) comparativ cu placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare. Riscul
pentru decesele şi spitalizările de cauză cardiovasculară a scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu
eplerenonă (RR: 0,87; IÎ 95%: 0,79-0,95; p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele
mortalităţii de orice cauză şi pentru decesele şi spitalizările de cauză cardiovasculară a fost de 2,3% şi,
respectiv 3,3%. Eficacitatea clinică a fost demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost
administrată la pacienţii cu vârsta sub 75 ani. Beneficiile terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 75
ani sunt incerte. Conform clasificării funcţionale NYHA, au rezultat ameliorări sau stabilizări ale
bolii în proporţie semnificativ mai mare pentru pacienţii trataţi cu eplerenonă faţă de cei care au primit
placebo. Incidenţa hiperkaliemiei a fost de 3,4% în grupul cu eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu
placebo (p
130 msec şi fie au avut o spitalizare de natură cardiovasculară cu 6 luni înainte de includerea în
studiu fie au avut o concentraţie plasmatică a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250
pg/ml sau o concentraţie plasmatică a peptidul N-terminal – pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi
(750 pg/ml la femei). Eplerenona a fost iniţiată cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după
4 săptămâni la 50 mg o dată pe zi dacă valoarea kaliemiei a fost < 5,0 mmol/L. În mod alternativ,
dacă valoarea RFG estimată a fost 30-49 ml/minut/1,73 m
2, tratamentul cu eplerenonă a fost început
cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25 mg o dată pe zi.
În total, 2737 de pacienţi au fost randomizaţi (dublu-orb) să primească eplerenonă sau placebo
incluzând terapia la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale
receptorului de angiotensină II (19%), beta-blocante (87%), anti- trombotice (88%), hipolipemiante
(63%) şi glicozide digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata medie a intervalului QRS a
fost ~122 msec. Majoritatea pacienţilor (83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi datorită unor cauze
cardiovasculare până în 6 luni înainte de randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia datorită
10
insuficienţei cardiace. Aproximativ 20% dintre pacienţi aveau defibrilatoare implantabile sau urmau
terapie de resincronizare cardiacă.
Criteriul final principal, deces din cauze cardiovasculare sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, a
fost atins la 249 de pacienţi (18,3%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356 de pacienţi (25.9%) în
grupul placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54-0,74; p 5.5 mmol/L) la 158 de
pacienţi (11,8%) în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 de pacienţi (7,2%) în grupul placebo (p
< 0,001). Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mică
în cazul eplerenonei faţă de placebo (38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru
placebo, p<0,0001).
C o p i i ş i a d o l e s c e n ţ i :
Eplerenona nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de 10 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu vârsta
cuprinsă între 4 şi 17 ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe
zi) care au determinat o expunere similară cu cea la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii
arteriale. În acest studiu şi într-un studiu de siguranţă efectuat la copii şi adolescenţi, cu o durată de 1
an, pe 149 de pacienţi, profilul de siguranţă a fost similar cu cel la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată
la pacienţi hipertensivi cu vârsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii şi adolescenţi cu vârste mai mari
a dovedit ineficacitate (vezi pct. 4.2).
Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii şi
adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei nu este cunoscută. Concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse la 2 ore de la administrare. Atât concentraţia plasmatică maximă (C
max ), cât şi aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt direct proporţionale cu doza în cazul
dozelor cuprinse în intervalul 10-100 mg şi mai puţin proporţionale la doze peste 100 mg.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 2 zile. Absorbţia nu este afectată de
consumul de alimente.
Distribuţie
Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie pentru
glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat
la 50 (±7) l. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.
Metabolizare
Metabolizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi
activi de metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.
Eliminare
Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi fecale sub formă nemodificată. După
o doză unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost excretată în fecale şi
11
aproximativ 67% în urină. Timpul de înjumătăţire al eplerenonei este de aproximativ 3-5 ore.
Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 10 l/h.
G r u p e s p e c i a l e d e p a c i e n ţ i
Vârstă, sex, rasă:
Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost investigată la
vârstnici (≥ 65 ani), la ambele sexe, precum şi la persoane de culoare. Nu au existat diferenţe
semnificative ale farmacocineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii
vârstnici s-au înregistrat creşteri ale C
max (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri
(18 – 45 ani). De asemenea, la starea de echilibru, C
max , respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu
26% mai mici la populaţia de culoare (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală şi la
pacienţi hemodializaţi. Comparativ cu grupul de control, ASC la starea de echilibru plasmatic şi C
max
au crescut cu 38%, respectiv, cu 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%,
respectiv cu 3% la pacienţii hemodializaţi. Nu s-a observat nicio corelaţie între clearance-ul plasmatic
al eplerenonei şi clearance-ul creatininei. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi cu insuficienţă
hepatică moderată (Child-Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali. C
max şi
ASC la starea de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv, cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s-a
investigat utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată
administrarea de eplerenonă la acest grup populaţional (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă cardiacă:
Farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenonă a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
(clasificare NYHA stadiul II-IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu vârsta, greutatea
şi sexul, ASC şi C
max la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost cu 38%,
respectiv cu 30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza populaţională a
farmacocineticii eplerenonei pe un subgrup populaţional în cadrul studiului EPHESUS, a arătat că, la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiecţilor vârstnici
sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra
funcţiei de reproducere nu relevă riscuri speciale la om.
În cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate la şobolan şi la câine, s-a observat atrofie de
prostată la niveluri de expunere uşor superioare celor din cazul expunerii clinice. Modificările
înregistrate la nivelul prostatei nu au fost asociate cu consecinţe funcţionale adverse. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a acestor rezultate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină tip 101 (intragranular)
Celuloză microcristalină tip 101 (extragranular)
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
12
Laurilsulfat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Polisorbat 80
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC/Al conţinând 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate;
unități de doză de 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 84x1, 90x1, 98x1, 100x1
comprimate filmate.
Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8659/2016/01-24
8660/2016/01-24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
