TRAMADOL/PARACETAMOL AUROBINDO 37,5 mg/325 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo 37,5 mg/325 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 37,5 mg şi paracetamol 325 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare galben deschis, inscripționate pe o față cu ”I 03”
și netede pe cealaltă față. Dimensiunile sunt de aproximativ 15,5 mm x 6,35 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii
de intensitate moderată până la severă.
Utilizarea Tramadol/ Paracetamol Aurobindo trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
Utilizarea Tramadol/ Paracetamol Aurobindo trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi răspunsului pacientului.
Se recomandă o doză iniţială de 2 comprimate Tramadol/ Paracetamol Aurobindo. La nevoie, se pot
administra doze suplimentare, fără depăşirea dozei zilnice totale de 8 comprimate (echivalentă cu 300
mg clorhidrat de tramadol şi 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
2
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai
lungă decât cea strict necesară (vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită administrare
repetată sau un tratament de lungă durată cu Tramadol/ Paracetamol Aurobindo, trebuie asigurată o
monitorizare atentă şi regulată (dacă este posibil, cu intervale de timp libere între tratamente), pentru
evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Copii
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Tramadol/ Paracetamol Aurobindo la copii cu vârsta sub 12 ani nu a
fost stabilită. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Pacienți vârstnici
Doza uzuală poate fi utilizată, cu toate că trebuie notat faptul că la voluntarii cu vârste peste 75 de ani
timpul de eliminare/înjumătățire a fost crescut cu 17% după administrarea orală. La pacienții cu vârstă
peste 75 de ani, se recomandă ca intervalul dintre doze să nu fie mai mic de 6 ore, datorită prezenței
tramadolului.
Insuficienţă renală
Datorită prezenței tramadolului, utilizarea Tramadol/Paracetamol Aurobindo nu este recomandată la
pacienții cu insuficiență renală severă (clereance-ul creatininei < 10 ml/min ). În cazuri de insuficiență
renală moderată (clereance-ul creatininei între 10 și 30ml/min), dozarea trebuie să crească la un
interval de 12 ore. Deoarece tramadolul este eliminat foarte încet prin hemodializă sau hemofiltrare,
administrarea post dializă pentru a menține efectul analgezic nu este de obicei necesară.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Tramadol/Paracetamol Aurobindo nu trebuie utilizat (a se
vedea pct. 4.3). În cazuri moderate prelungirea intervalului de dozare trebuie luat în considerare cu
atenție (a se vedea pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele nu trebuie
sfărâmate sau mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală,
opioide sau medicamente psihotrope.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu inhibitori de
monoaminooxidază sau în primele două săptămâni după întreruperea tratamentului cu aceştia
(vezi pct. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte tipuri de interacțiuni).
Insuficienţă hepatică severă.
Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4 Atenționări speciale).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Doza maximă zilnică de 8 comprimate Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie depăşită
la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. Pentru a evita supradozajul accidental,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent
orice alte medicamente care conţin paracetamol (inclusiv cele fără prescripţie medicală) sau
clorhidrat de tramadol, fără recomandarea medicului.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei <10 ml/mm).
3
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie
utilizat (vezi pct. 4.3). Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu
boală hepatică alcoolică non-cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie
luată în considerare prelungirea intervalului dintre administrările dozelor.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie
severă.
Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide.
Cu toate că este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de
abstinenţă ale morfinei.
La pacienţii trataţi cu tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte
medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau
anestezice locale, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament
sau pacienţii susceptibili pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu Tramadol/ Paracetamol
Aurobindo numai dacă este absolut necesar. La pacienţii care utilizează tramadol au fost
raportate convulsii la dozele recomandate. Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol
depăşesc limita superioară a dozei recomandate.
Precauţii pentru utilizare
Poate apărea toleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu dependenţă
la opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de medicamente, tratamentul
trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare medicală atentă.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme craniene, la
pacienţii predispuşi la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de
alterare a stării de conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator
sau funcţia respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze
terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate prin
reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost raportate
cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,
s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:
Inhibitori de MAO neselectivi
Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, transpirații, tremor, confuzie, chiar comă.
Inhibitori de MAO selectivi tip A
Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic:
diaree, tahicardie, transpirații, tremor, confuzie, chiar comă.
Inhibitori de MAO selectivi tip B
Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,
transpirații, tremor, confuzie, chiar comă.
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată cu
două săptămâni.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
4
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectului sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Se recomandă evitarea
ingestiei de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool etilic.
Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
tramadolului.
Opioide agoniste-antagoniste (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Scăderea efectuluin analgezic prin efectul de blocare la nivelul receptorilor, cu apariția
sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
În cazuri izolate s-a raportat Sindrom Serotoninic în conexiune temporală cu indicațiile
terapeutice ale tramadolului în combinație cu alte medicamente serotoninergice cum ar fi
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISSR) și triptani. Semnele de Sindrom Serotoninic
pot fi de exemplu, confuzie, stare de agitație, febră, transpirații, ataxie, hiperreflexie,
mioclonus și diaree
Alți derivați de opioide (inclusiv medicamente antitusive și tratament de substituție)
benzodiazepine și barbiturice. Creșterea riscului de depresie respiratorie care poate fi fatală în
cazuri de supradozare
Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte
anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice,
medicamente antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen. Aceste substanţe
active pot determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face
periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
Aceste medicamente pot cauza creșterea depresiei centrale. Efectul asupra stării de alertă poate
face ca utilizarea sau conducerea de mașini poate fi periculoasă.
Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a Tramadol/ Paracetamol
Aurobindo cu anticoagulante cumarinice (de exemplu, warfarina), din cauza raportărilor de
creştere a INR, la unii pacienţi, cu sângerări majore şi echimoze.
Alte medicamente cunoscute ca inhibitori de CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul și eritromicina
ar putea inhiba metabolismul tramadolului (N-demetilare) probabil de asemenea metabolismul
metabolitului activ O-demetilat. Importanța clinică a unei asem
enea interacțiuni nu a fost
studiată.
Produse medicamentoase ce reduc episoadele de trei ori, cum ar fi bupropiona, antidepresive
inhibitoare ale recaptării serotoninei (ISSR), antidepresive triciclice și neuroleptice. Utilizarea
concomitentă a tramadolului cu aceste medicamente poate crește riscul de convulsii. Viteza
absorbției paracetamolului poate fi crescută de metoclopramid sau domperidonă și redusă de
colestiramină.
Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un
antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu
durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Date despre paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de paracetamol,
utilizat în dozele recomandate, dar pacienţii trebuie să urmeze recomandările medicului.
Date despre tramadol
5
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu există date adecvate privind utilizarea sa
la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea
uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă
relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere
la nou-născut după naștere, ca urmare a dependenţei.
Alăptarea
Deoarece Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Date despre paracetamol
Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale cu
privire la paracetamol nu contraindică alăptarea de către femeile care utilizează medicamente care
conţin ca ingredient unic paracetamolul.
Date despre tramadol
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile post-marketing nu au demonstrat un efect al tramadolului asupra fertilității. Studiile pe
animale nu au arătat nici un efect al tramadolului asupra fertilității. Nu au fost efectuate studii asupra
fertilității cu combinația de tramadol cu paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea
concomitentă de alcool etilic sau alte deprimante ale SNC.
Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre
pacienţi.
Tulburări ale sistemului cardiaovascular:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): hipertensiune, palpitații, tahicardie, aritmie
Tulburări ale sistemului nervos central și periferic:
Foarte frecvente(≥1/10): amețeală, somnolență
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri de cap, tremor
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): contracții musculare involuntare, parestezie, tinitus
Rare (≥1/10 000 şi <1/1000): ataxie, convulsii, sincopă
Tulburări psihice:
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): confuzie, modificări ale dispoziţiei (anxietate, nervozitate,
euforie), tulburări ale somnului
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): depresie, halucinații
, coșmaruri, amnezie
Rare(≥1/10 000 şi <1/1000): dependență de medicamente
Supraveghere post-marketing
Foarte rare (<1/10 000) : abuz
Tulburări de vedere:
Rare(≥1/10 000 şi <1/1000): vedere tulburată
6
Tulburări ale sistemului respirator:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): dispnee
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente (≥1/10): greață
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): stare de vomă, constipație, gură uscată, diaree, durere
abdominală, dispepsie, flatulență
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): disfagie, melenă
Tulburări ale sistemului hepatic și biliar:
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): creșterea transaminazelor hepatice
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat:
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): transpirații, prurit
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): reacții dermice (de exemplu mâncărimi, urticarie)
Tulburări ale sistemului urinar:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): albuminurie, tulburări de micțiune (disurie și retenție
urinară)
Tulburări generale și la locul de administrare:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): furnicături, senzație de căldură, dureri în piept
Tulburări de nutriție și metabolism:
Necunoscute (care nu pot fi estimate din datele disponibile): hipoglicemie
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, apariţia următoarelor reacţii adverse
cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot fi excluse:
Tramadol
Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale
efectului warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
Cazuri rare
(1/10000 şi < 1/1000): reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu,
dispnee, bronhospasm, wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.
Cazuri rare
( 1/10000 şi < 1/1000): modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie
şi deprimare respiratorie.
După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual
din punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata
tratamentului). Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, stări euforice, disforie
ocazională),
modificări ale activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii
cognitive şi senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor, cum
sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-
intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate, în cazul în care administrarea de
clorhidrat de tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă,
halucinaţii, parestezie, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând
erupţie cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând
7
trombocitopenie şi agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce
hipoprotrombinemie, în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active
similare warfarinei. În alte studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
În cazuri foarte rare au fost raportate reacții severe ale pielii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj,
simptomele pot include semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau
de ambele substanţe active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care
apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele
supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.
Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică
poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate
dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţii care au luat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin
legarea acestora de ţesutul hepatic.
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într-o unitate specializată.
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după
supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru
efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei, se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se
normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient), prin
stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri suportive, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin
urmare, tratamentul intoxicaţiei acute cu Tramadol/ Paracetamol Aurobindo numai prin
hemodializă sau hemofiltrare nu este suficient pentru detoxifiere.
8
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la
spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150
mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentraţiile
plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea supradozajului, pentru a putea
aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu paracetamol).
Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
(NAC), care ar putea avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore după
supradozaj.
Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare beneficiu, dacă este
iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrată şi dacă timpul
de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată pe tot parcursul
tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un supradozaj masiv.
Trebuie avute la îndemână măsurile generale suportive de susţinere a funcţiilor vitale.
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie
administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după
supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, codul ATC: N02AX52.
Analgezice
Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezintă efect deprimant
respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în
general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este poziţionat ca un analgezic de nivelul II pe scala durerii OMS
şi trebuie utilizat în consecinţă de către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi metabolitul
său, M1, sunt detecabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.
După administrarea unei doze unice de tramadol/paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg),
concentraţiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 µg/ml
(paracetamol) sunt atinse după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol).
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare medii t1/2 sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-
tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol).
9
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Tramadol/ Paracetamol Aurobindo, nu au fost observate
modificări semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active,
comparativ cu parametrii fiecărei substanţe active utilizate în monoterapie.
Absorbţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea orală a Tramadol/ Paracetamol Aurobindo, absorbţia paracetamolului este rapidă
şi aproape completă şi are loc, în special, la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice
maxime de paracetamol sunt atinse într-o oră şi nu sunt modificate de administrarea concomitentă de
tramadol.
Administrarea orală de Tramadol/ Paracetamol Aurobindo împreună cu alimente nu prezintă un efect
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie, fie al tramadolului, fie
al paracetamolului, astfel încât Tramadol/ Paracetamol Aurobindo poate fi administrat independent de
orarul meselor.
Distribuţie
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (V
d,β=203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturilor organismului, cu excepţia
ţesutului adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de
metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N-demetilare (catalizată de
izoenzima CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior
prin N-demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
M1 este de 7 ore.
Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât medicamentul primar.
Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale tramadolului şi contribuţia
acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea de doze repetate.
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimină) care, la utilizare normală,
este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu cisteină şi acid
mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este
crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi. Este mai scurt la copii şi
uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică. Paracetamolul este eliminat, în principal,
pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din
10
paracetamol este excretat sub formă nemodificată prin urină. În caz de insuficienţă renală, timpii de
înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt prelungiţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol) pentru
evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice
materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime
terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion
şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,
care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu
au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al
tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării
organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă
şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera placentară. Nu a fost
observat niciun efect asupra fertilității după administrare orală de tramadol până la doze de
50mg/kg la șobolanii masculi și 75 mg/kg la șobolanii femele.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile efectuate la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă
prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză pudră
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tramadol/Paracetamol Aurobindo comprimate filmate este disponibil în blistere alb opac din PVC-
PVdC/Al și flacoane alb opac PEID cu capac de polipropilenă
Mărimi de ambalaj:
Blister: 10, 20, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate.
Flacon PEÎD: 30, 250 și 1000 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8709/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - martie
2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo 37,5 mg/325 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 37,5 mg şi paracetamol 325 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare galben deschis, inscripționate pe o față cu ”I 03”
și netede pe cealaltă față. Dimensiunile sunt de aproximativ 15,5 mm x 6,35 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii
de intensitate moderată până la severă.
Utilizarea Tramadol/ Paracetamol Aurobindo trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
Utilizarea Tramadol/ Paracetamol Aurobindo trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi răspunsului pacientului.
Se recomandă o doză iniţială de 2 comprimate Tramadol/ Paracetamol Aurobindo. La nevoie, se pot
administra doze suplimentare, fără depăşirea dozei zilnice totale de 8 comprimate (echivalentă cu 300
mg clorhidrat de tramadol şi 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
2
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai
lungă decât cea strict necesară (vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită administrare
repetată sau un tratament de lungă durată cu Tramadol/ Paracetamol Aurobindo, trebuie asigurată o
monitorizare atentă şi regulată (dacă este posibil, cu intervale de timp libere între tratamente), pentru
evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Copii
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Tramadol/ Paracetamol Aurobindo la copii cu vârsta sub 12 ani nu a
fost stabilită. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Pacienți vârstnici
Doza uzuală poate fi utilizată, cu toate că trebuie notat faptul că la voluntarii cu vârste peste 75 de ani
timpul de eliminare/înjumătățire a fost crescut cu 17% după administrarea orală. La pacienții cu vârstă
peste 75 de ani, se recomandă ca intervalul dintre doze să nu fie mai mic de 6 ore, datorită prezenței
tramadolului.
Insuficienţă renală
Datorită prezenței tramadolului, utilizarea Tramadol/Paracetamol Aurobindo nu este recomandată la
pacienții cu insuficiență renală severă (clereance-ul creatininei < 10 ml/min ). În cazuri de insuficiență
renală moderată (clereance-ul creatininei între 10 și 30ml/min), dozarea trebuie să crească la un
interval de 12 ore. Deoarece tramadolul este eliminat foarte încet prin hemodializă sau hemofiltrare,
administrarea post dializă pentru a menține efectul analgezic nu este de obicei necesară.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Tramadol/Paracetamol Aurobindo nu trebuie utilizat (a se
vedea pct. 4.3). În cazuri moderate prelungirea intervalului de dozare trebuie luat în considerare cu
atenție (a se vedea pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele nu trebuie
sfărâmate sau mestecate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală,
opioide sau medicamente psihotrope.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu inhibitori de
monoaminooxidază sau în primele două săptămâni după întreruperea tratamentului cu aceştia
(vezi pct. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte tipuri de interacțiuni).
Insuficienţă hepatică severă.
Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4 Atenționări speciale).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Doza maximă zilnică de 8 comprimate Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie depăşită
la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. Pentru a evita supradozajul accidental,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent
orice alte medicamente care conţin paracetamol (inclusiv cele fără prescripţie medicală) sau
clorhidrat de tramadol, fără recomandarea medicului.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei <10 ml/mm).
3
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu trebuie
utilizat (vezi pct. 4.3). Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu
boală hepatică alcoolică non-cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie
luată în considerare prelungirea intervalului dintre administrările dozelor.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie
severă.
Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide.
Cu toate că este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de
abstinenţă ale morfinei.
La pacienţii trataţi cu tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte
medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau
anestezice locale, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament
sau pacienţii susceptibili pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu Tramadol/ Paracetamol
Aurobindo numai dacă este absolut necesar. La pacienţii care utilizează tramadol au fost
raportate convulsii la dozele recomandate. Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol
depăşesc limita superioară a dozei recomandate.
Precauţii pentru utilizare
Poate apărea toleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu dependenţă
la opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de medicamente, tratamentul
trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare medicală atentă.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme craniene, la
pacienţii predispuşi la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de
alterare a stării de conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator
sau funcţia respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze
terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi evitate prin
reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost raportate
cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,
s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la obţinerea de
informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:
Inhibitori de MAO neselectivi
Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, transpirații, tremor, confuzie, chiar comă.
Inhibitori de MAO selectivi tip A
Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic:
diaree, tahicardie, transpirații, tremor, confuzie, chiar comă.
Inhibitori de MAO selectivi tip B
Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,
transpirații, tremor, confuzie, chiar comă.
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată cu
două săptămâni.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
4
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectului sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Se recomandă evitarea
ingestiei de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool etilic.
Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale
tramadolului.
Opioide agoniste-antagoniste (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Scăderea efectuluin analgezic prin efectul de blocare la nivelul receptorilor, cu apariția
sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
În cazuri izolate s-a raportat Sindrom Serotoninic în conexiune temporală cu indicațiile
terapeutice ale tramadolului în combinație cu alte medicamente serotoninergice cum ar fi
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISSR) și triptani. Semnele de Sindrom Serotoninic
pot fi de exemplu, confuzie, stare de agitație, febră, transpirații, ataxie, hiperreflexie,
mioclonus și diaree
Alți derivați de opioide (inclusiv medicamente antitusive și tratament de substituție)
benzodiazepine și barbiturice. Creșterea riscului de depresie respiratorie care poate fi fatală în
cazuri de supradozare
Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând
medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte
anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice,
medicamente antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen. Aceste substanţe
active pot determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face
periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
Aceste medicamente pot cauza creșterea depresiei centrale. Efectul asupra stării de alertă poate
face ca utilizarea sau conducerea de mașini poate fi periculoasă.
Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a Tramadol/ Paracetamol
Aurobindo cu anticoagulante cumarinice (de exemplu, warfarina), din cauza raportărilor de
creştere a INR, la unii pacienţi, cu sângerări majore şi echimoze.
Alte medicamente cunoscute ca inhibitori de CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul și eritromicina
ar putea inhiba metabolismul tramadolului (N-demetilare) probabil de asemenea metabolismul
metabolitului activ O-demetilat. Importanța clinică a unei asem
enea interacțiuni nu a fost
studiată.
Produse medicamentoase ce reduc episoadele de trei ori, cum ar fi bupropiona, antidepresive
inhibitoare ale recaptării serotoninei (ISSR), antidepresive triciclice și neuroleptice. Utilizarea
concomitentă a tramadolului cu aceste medicamente poate crește riscul de convulsii. Viteza
absorbției paracetamolului poate fi crescută de metoclopramid sau domperidonă și redusă de
colestiramină.
Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un
antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu
durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Date despre paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de paracetamol,
utilizat în dozele recomandate, dar pacienţii trebuie să urmeze recomandările medicului.
Date despre tramadol
5
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu există date adecvate privind utilizarea sa
la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea
uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă
relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere
la nou-născut după naștere, ca urmare a dependenţei.
Alăptarea
Deoarece Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Date despre paracetamol
Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale cu
privire la paracetamol nu contraindică alăptarea de către femeile care utilizează medicamente care
conţin ca ingredient unic paracetamolul.
Date despre tramadol
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile post-marketing nu au demonstrat un efect al tramadolului asupra fertilității. Studiile pe
animale nu au arătat nici un efect al tramadolului asupra fertilității. Nu au fost efectuate studii asupra
fertilității cu combinația de tramadol cu paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea
concomitentă de alcool etilic sau alte deprimante ale SNC.
Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre
pacienţi.
Tulburări ale sistemului cardiaovascular:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): hipertensiune, palpitații, tahicardie, aritmie
Tulburări ale sistemului nervos central și periferic:
Foarte frecvente(≥1/10): amețeală, somnolență
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri de cap, tremor
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): contracții musculare involuntare, parestezie, tinitus
Rare (≥1/10 000 şi <1/1000): ataxie, convulsii, sincopă
Tulburări psihice:
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): confuzie, modificări ale dispoziţiei (anxietate, nervozitate,
euforie), tulburări ale somnului
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): depresie, halucinații
, coșmaruri, amnezie
Rare(≥1/10 000 şi <1/1000): dependență de medicamente
Supraveghere post-marketing
Foarte rare (<1/10 000) : abuz
Tulburări de vedere:
Rare(≥1/10 000 şi <1/1000): vedere tulburată
6
Tulburări ale sistemului respirator:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): dispnee
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente (≥1/10): greață
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): stare de vomă, constipație, gură uscată, diaree, durere
abdominală, dispepsie, flatulență
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): disfagie, melenă
Tulburări ale sistemului hepatic și biliar:
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): creșterea transaminazelor hepatice
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat:
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): transpirații, prurit
Mai puțin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100): reacții dermice (de exemplu mâncărimi, urticarie)
Tulburări ale sistemului urinar:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): albuminurie, tulburări de micțiune (disurie și retenție
urinară)
Tulburări generale și la locul de administrare:
Mai puțin frecvente( ≥1/1000 şi <1/100): furnicături, senzație de căldură, dureri în piept
Tulburări de nutriție și metabolism:
Necunoscute (care nu pot fi estimate din datele disponibile): hipoglicemie
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, apariţia următoarelor reacţii adverse
cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot fi excluse:
Tramadol
Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale
efectului warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
Cazuri rare
(1/10000 şi < 1/1000): reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu,
dispnee, bronhospasm, wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.
Cazuri rare
( 1/10000 şi < 1/1000): modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie
şi deprimare respiratorie.
După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual
din punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata
tratamentului). Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, stări euforice, disforie
ocazională),
modificări ale activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii
cognitive şi senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).
A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor, cum
sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-
intestinale.
Alte simptome care au fost foarte rar observate, în cazul în care administrarea de
clorhidrat de tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă,
halucinaţii, parestezie, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând
erupţie cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând
7
trombocitopenie şi agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce
hipoprotrombinemie, în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active
similare warfarinei. În alte studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
În cazuri foarte rare au fost raportate reacții severe ale pielii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj,
simptomele pot include semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau
de ambele substanţe active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care
apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele
supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.
Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică
poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate
dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţii care au luat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin
legarea acestora de ţesutul hepatic.
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într-o unitate specializată.
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după
supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru
efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei, se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se
normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient), prin
stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri suportive, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin
urmare, tratamentul intoxicaţiei acute cu Tramadol/ Paracetamol Aurobindo numai prin
hemodializă sau hemofiltrare nu este suficient pentru detoxifiere.
8
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la
spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥ 150
mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric. Concentraţiile
plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea supradozajului, pentru a putea
aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu paracetamol).
Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
(NAC), care ar putea avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore după
supradozaj.
Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare beneficiu, dacă este
iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie administrată şi dacă timpul
de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată pe tot parcursul
tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un supradozaj masiv.
Trebuie avute la îndemână măsurile generale suportive de susţinere a funcţiilor vitale.
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie
administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după
supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, codul ATC: N02AX52.
Analgezice
Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezintă efect deprimant
respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în
general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica
efecte centrale şi periferice.
Tramadol/ Paracetamol Aurobindo este poziţionat ca un analgezic de nivelul II pe scala durerii OMS
şi trebuie utilizat în consecinţă de către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi metabolitul
său, M1, sunt detecabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,
absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.
După administrarea unei doze unice de tramadol/paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg),
concentraţiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 µg/ml
(paracetamol) sunt atinse după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol).
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare medii t1/2 sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-
tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol).
9
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Tramadol/ Paracetamol Aurobindo, nu au fost observate
modificări semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active,
comparativ cu parametrii fiecărei substanţe active utilizate în monoterapie.
Absorbţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea orală a Tramadol/ Paracetamol Aurobindo, absorbţia paracetamolului este rapidă
şi aproape completă şi are loc, în special, la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice
maxime de paracetamol sunt atinse într-o oră şi nu sunt modificate de administrarea concomitentă de
tramadol.
Administrarea orală de Tramadol/ Paracetamol Aurobindo împreună cu alimente nu prezintă un efect
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie, fie al tramadolului, fie
al paracetamolului, astfel încât Tramadol/ Paracetamol Aurobindo poate fi administrat independent de
orarul meselor.
Distribuţie
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (V
d,β=203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturilor organismului, cu excepţia
ţesutului adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de
metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N-demetilare (catalizată de
izoenzima CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior
prin N-demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
M1 este de 7 ore.
Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât medicamentul primar.
Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale tramadolului şi contribuţia
acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea de doze repetate.
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimină) care, la utilizare normală,
este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu cisteină şi acid
mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este
crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi. Este mai scurt la copii şi
uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică. Paracetamolul este eliminat, în principal,
pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din
10
paracetamol este excretat sub formă nemodificată prin urină. În caz de insuficienţă renală, timpii de
înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt prelungiţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol) pentru
evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost observat
niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice
materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime
terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion
şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,
care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu
au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al
tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării
organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă
şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera placentară. Nu a fost
observat niciun efect asupra fertilității după administrare orală de tramadol până la doze de
50mg/kg la șobolanii masculi și 75 mg/kg la șobolanii femele.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile efectuate la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă
prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză pudră
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80
11
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tramadol/Paracetamol Aurobindo comprimate filmate este disponibil în blistere alb opac din PVC-
PVdC/Al și flacoane alb opac PEID cu capac de polipropilenă
Mărimi de ambalaj:
Blister: 10, 20, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate.
Flacon PEÎD: 30, 250 și 1000 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8709/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - martie
2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
