GRIPPOSTAD ZI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grippostad Zi capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține paracetamol 300 mg, cafeină 25 mg și clorhidrat de fenilefrină 5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule de mărimea 1, cu corp de culoare albă și capac de culoare galbenă, conţinând o pulbere de culoare
albă până la galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Ameliorarea simptomelor de coriză și gripă, incluzând febră, dureri, durere în gât și congestie nazală, la
adulți și adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza recomandată și schema de administrare
Adulți (inclusiv vârstnici)
Două capsule, până la de 4 ori pe zi, după cum este necesar. Doza maximă nu trebuie să depășească 8
capsule în decurs de 24 de ore, cu un interval de cel puțin 4 ore între doze.
Copii și adolescenți
Adolescenţi cu vârsta între 12 și 18 ani
Două capsule, până la de 3 ori pe zi, după cum este necesar. Doza maximă nu trebuie să depășească 6
capsule în 24 de ore, cu un interval de cel puțin 4 ore între doze.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Grippostad Zi capsule nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Mod de administrare
Administrare pe cale orală
2
Grippostad Zi capsule trebuie utilizat doar în timpul zilei, deoarece conține cafeină și aceasta poate cauza
insomnie (vezi pct. 4.8).
Durata tratamentului
Grippostad Zi capsule nu trebuie luat mai mult de 3 zile, fără recomandarea medicului.
Acest medicament nu trebuie utilizat pe perioade mari de timp sau în doze mari, fără recomandarea unui
medic (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1,
Deficit de glucozo-6-fostfatdehidrogenază
Feocromocitom
Insuficiență renală severă
Hipertensiune arterială
Hipertiroidism
Diabet zaharat
Boli cardiace
Glaucom cu unghi îngust
Utilizare concomitentă de antidepresive triciclice, medicamente beta-blocante sau inhibitori ai
MAO (în ultimele două săptămâni) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Înaintea utilizării acestui medicament, la pacienții cu următoarele afecțiuni este necesar consult medical:
Hiperplazie de prostată
Boală vasculară ocluzivă (de exemplu fenomen Raynaud)
Boli cardiovasculare
Deshidratare
Malnutriție cronică
Depleție de glutation din cauza deficitelor metabolice
Acest medicament nu trebuie utilizat de pacienții care utilizează concomitent alte medicamente
simpatomimetice (cum sunt decongestionante, suprimante ale apetitului alimentar și psihostimulante
asemănătoare amfetaminei)(vezi pct. 4.5).
Consumul excesiv de cafeină (de exemplu cafea, ceai și anumite băuturi răcoritoare) trebuie evitat în
timpul utilizării acestui medicament.
Se recomandă precauție la pacienții care consumă alcool în cantităţi excesive, în mod repetat.
O creștere a dozei recomandate de paracetamol poate duce la leziuni hepatice severe și potențial letale
(vezi pct. 4.9). Pentru a evita riscul de supradozaj, nu trebuie utilizate concomitent alte medicamente care
conțin paracetamol.
Se recomandă administrarea cu precauţie a paracetamolului la pacienții cu insuficiență renală sau
hepatică. Riscul de supradozaj este mai mare la pacienții cu afecțiune hepatică alcoolică non-cirotică.
A nu se depăşi doza recomandată.
Dacă simptomele persistă, se recomandă consult medical.
3
În cazul febrei mari, a semnelor unei infecții secundare sau dacă simptomele durează mai mult de
3 zile, se recomandă un consult medical.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
În general, medicamentele care conţin de paracetamol nu trebuie utilizate pe o perioadă mai mare de
câteva zile și în doze mari, în lipsa recomandării unui medic.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamentele inductoare ale enzimelor hepatice pot agrava leziunile hepatice, la fel ca și consumul
excesiv de alcool etilic.
Substanţele pentru care s-a demonstrat efectul de încetinire a evacuării gastrice (cum sunt propantelina și
analgezicele narcotice, petidina, pentazocina și anumite alimente, în special carbohidrații) reduc și viteza
de absorbție a paracetamolului. Similar, medicamentele care accelerează evacuarea gastrică, cum sunt
metoclopramidul și domperidona, pot mări viteza de absorbție a paracetamolului.
Colestiramina reduce absorbția paracetamolului.
Se consideră că este puțin probabil ca aceste interacțiuni să aibă o semnificație clinică în cazul utilizării
de scurtă durată, conform schemei de administrare recomandate.
Trebuie solicitat consult medical înaintea utilizării combinaţiei de paracetamol-cafeină-fenilefrină
concomitent cu următoarele medicamente:
Inhibitori ai monoaminoxidazei (inclusiv moclobemidă): între aminele simpatomimetice, cum
este fenilefrina, și inhibitorii monoaminoxidazei apar interacțiuni care induc efecte hipertensive
(vezi pct. „Contraindicații”).
Amine simpatomimetice: utilizarea concomitentă de fenilefrină cu alte amine simpatomimetice
poate crește riscul de reacții adverse cardiovasculare (vezi pct. „Atenționări și precauții”).
Betablocante și alte medicamente antihipertensive (inclusiv debrisochină, guanetidină, rezerpină,
metildopa): fenilefrina poate reduce eficacitatea medicamentelor betablocante și antihipertensive.
Riscul de hipertensiune arterială și de alte reacții adverse cardiovasculare poate crește (vezi pct.
„Contraindicații”).
Antidepresive triciclice (de exemplu amitriptilină): administrarea concomitentă cu fenilefrină
poate crește riscul de reacții adverse cardiovasculare (vezi pct. „Contraindicații”).
Digoxină și glicozide cardiace: utilizarea concomitentă de fenilefrină cu digoxină sau cu
glicozide cardiace poate crește riscul de apariție a unui ritm cardiac neregulat sau infarct
miocardic.
Alcaloizi de ergot (ergotamină și metisergidă) cresc riscul de ergotism.
Warfarină și alte cumarinice: prin utilizarea zilnică, prelungită, de paracetamol efectul
anticoagulant al warfarinei și al altor cumarinice poate fi accentuat, fiind însoțit de o creștere a
riscului de sângerare; utilizarea ocazională nu are un efect semnificativ.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Utilizarea acestui medicament nu este recomandată în timpul sarcinii din cauza conținutului de fenilefrină
și cafeină.
Este posibilă o creștere a riscului de greutate redusă la naștere și de avort spontan asociată cu consumul
de cafeină în timpul sarcinii.
Alăptarea
Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării fără recomandarea medicului.
Cafeina care ajunge în laptele matern poate avea un efect stimulant asupra sugarilor.
4
Fenilefrina poate fi excretată în laptele matern.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Acest medicament are o influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Această atenţionare este valabilă în special la începutul tratamentului, la creșterea dozei sau
schimbarea tratamentului și în cazul ingestiei concomitente de alcool etilic.
4.8 Reacții adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravității.
La acest punct, frecvențele de apariție a reacțiilor adverse sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000) , foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse
Tulburări hematologice și limfatice
Cu frecvență necunoscută: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută: reacții alergice (angioedem, dispnee, hipersudorație, greață, hipotensiune
arterială mergând până la șoc), anafilaxie. Reacții de hipersensibilitate cutanate incluzând erupţii cutanate
tranzitorii, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvență necunoscută: fatigabilitate, cefalee, amețeli, insomnie, anxietate, nervozitate, iritabilitate,
neliniște și excitabilitate
Tulburări oculare
Cu frecvență necunoscută: agravare a unui glaucom cu unghi îngust pre-existent, midriază, glaucom cu
unghi închis acut, cel mai probabil la pacienții diagnosticaţi cu glaucom cu unghi închis
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută: hipertensiune arterială, palpitații, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Cu frecvență necunoscută: bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvență necunoscută: xerostomie, greață, vărsături, diaree, anorexie
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: disfuncție hepatică
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte rare: au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cu
tanate grave.
5
Cu frecvență necunoscută: reacții alergice (de exemplu erupții cutanate tranzitorii, urticarie, dermatite
alergice). Reacții de hipersensibilitate – inclusiv apariția sensibilității încrucișate la alte medicamente
simpatomimetice.
Tulburări renale și ale căilor urinare
Cu frecvență necunoscută: disfuncție renală, disurie, retenție urinară. Cel mai probabil, aceasta poate
apărea la pacienții cu obstrucție la nivelul vezicii urinare, cum ar fi în cazul hipertrofiei de prostată.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Apariția de leziuni hepatice este posibilă la adulții care au luat paracetamol într-o doză unică de 10 g sau
mai mare, dar acestea au apărut și la doze mai mici. Ingestia de paracetamol într-o doză unică de 5 g sau
mai mare poate duce la leziuni hepatice la pacienții care prezintă factori de risc (vezi mai jos).
Factori de risc
În cazul în care pacientul:
(a) urmează un tratament pe termen lung cu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, primidonă,
rifampicină, sunătoare sau alte medicamente care sunt inductori enzimatici hepatici.
sau
(b) consumă regulat alcool etilic, în exces față de cantitățile recomandate.
sau
(c) este posibil să prezinte depleție de glutation, de exemplu tulburări alimentare, fibroză chistică, infecție
cu HIV, inaniție, cașexie.
Simptome
Simptomele supradozajului cu paracetamol în primele 24 de ore sunt paloare, greață, vărsături, anorexie și
dureri abdominale. Leziunile hepatice pot deveni manifeste în decurs de 12 până la 48 de ore de la
ingestie. Pot apărea anomalii ale metabolizării glucozei și acidoză metabolică. În intoxicația severă,
insuficiența hepatică poate evolua către encefalopatie, hemoragie, hipoglicemie, edem cerebral și deces.
Chiar și în absența leziunilor hepatice severe, poate apărea insuficiența renală acută cu necroză tubulară
renală, sugerată specific de dureri lombare, hematurie și proteinurie. Au fost raportate cazuri de aritmie
cardiacă şi pancreatită.
Tratament
Tratamentul imediat este esențial în abordarea terapeutică a supradozajului cu paracetamol. Chiar în
absența simptomelor precoce semnificative, pacienții trebuie să se adreseze de urgenţă unui spital, pentru
îngrijiri medicale imediate. Simptomele pot fi limitate la greață sau vărsături și este posibil să nu reflecte
severitatea supradozajului sau riscul de afectare a organelor. Abordarea terapeutică trebuie să fie în
conformitate cu recomandările oficiale de tratament.
6
Dacă nu a trecut mai mult de 1 oră de la supradozaj, trebuie luat în considerare tratamentul cu cărbune
activat. Concentrația plasmatică a paracetamolului trebuie măsurată la cel puțin 4 ore de la ingestie
(concentrațiile plasmatice măsurate mai devreme nu sunt relevante). Tratamentul cu N-acetilcisteină
poate fi utilizat în decurs de până la 24 de ore de la ingestia paracetamolului, însă efectul protector maxim
este obținut în cazul administrării în decurs de până la 8 ore de la ingestie. Eficacitatea antidotului scade
semnificativ după acest interval. Dacă este cazul, pacientului trebuie să i se administreze N-acetilcisteină
pe cale intravenoasă, în conformitate cu schema terapeutică stabilită. Dacă vărsăturile nu sunt o problemă,
metionina administrată oral poate reprezenta o alternativă terapeutică adecvată pentru pacienții din zonele
îndepărtate, care nu au acces la un spital. Abordarea terapeutică a pacienților care prezintă disfuncție
hepatică severă la mai mult de 24 de ore de la ingestie trebuie discutată cu instituții specializate sau cu
secție de hepatologie.
Cafeină
Simptome
Supradozajul cu cafeină poate duce la durere epigastrică, vărsături, diureză crescută, tahicardie sau aritmii
cardiace, stimulare a SNC (insomnie, neliniște, agitație, excitație, agitație, tremor și convulsii).
Trebuie precizat că, pentru simptomele semnificative clinic apărute în cazul supradozajului cu cafeină,
cantitatea ingerată va fi asociată cu toxicitatea hepatică gravă indusă de paracetamol.
Tratament
Nu este disponibil un antidot specific, dar se pot aplica măsuri de susținere a funcţiilor vitale.
Fenilefrină
Simptome
Este de așteptat ca supradozajul cu fenilefrină să ducă la efecte similare celor prezentate ca reacții
adverse. Simptomele suplimentare pot include hipertensiune arterială și, posibil, bradicardie reflexă. În
cazuri severe, pot apărea confuzie, halucinații, convulsii și aritmii. Cu toate acestea, cantitatea de
fenilefrină necesară pentru a produce toxicitate gravă ar fi mai mare decât cantitatea de paracetamol
necesară pentru producerea toxicității hepatice.
Tratament
Se va institui tratament adecvat, în funcție de situația clinică. Hipertensiunea arterială severă trebuie
tratată cu medicamente alfa blocante, cum este fentolamina..
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate combinate pentru răceală, paracetamol în combinații.
Cod ATC: R05XA01.
Paracetamol
Efectul analgezic: paracetamolul este cel mai eficient în atenuarea durerilor de mică intensitate, de
etiologie non-viscerală. Paracetamolul nu are efecte antiinflamatorii.
Efectul antipiretic: paracetamolul îşi exercită efectul antipiretic printr-un mecanism similar cu cel al
salicilaților. Paracetamolul reduce temperatura corporală la pacienții cu febră, dar în cazuri rare reduce
temperatura corporală normală. Medicamentul acționează la nivelul hipotalamusului pentru producerea
efectului antipiretic; disiparea căldurii este crescută ca urmare a vasodilataţiei și a fluxului sanguin
periferic crescut. Paracetamolul reduce febra prin inhibarea acțiunii substanţelor endogene cu efect piretic
asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării.
Fenilefrină
7
Fenilefrina este un stimulant al receptorilor alfa-adrenergici, cu efect redus asupra receptorilor beta-
adrenergici de la nivelul inimii. Decongestionarea nazală adrenergică acționează prin stimularea
receptorilor alfa-adrenergici din mușchiul neted vascular, ducând astfel la constricția arteriolelor de la
nivelul mucoasei nazale și la reducerea fluxului sanguin din zona congestionată, edematoasă. De
asemenea, este îmbunătățită și funcționarea trompei lui Eustache.
Cafeină
Cafeina accentuează potențialul terapeutic al paracetamolului. A fost observată o ușoară influență pozitivă
asupra vitezei de absorbție a paracetamolului: cafeina a crescut ASC și C
max ale paracetamolului cu 29%,
respectiv 15%.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Paracetamol: paracetamolul se absoarbe rapid și complet la nivel gastrointestinal, atingând concentrațiile
plasmatice maxime într-un interval de 40 – 60 de minute. Administrarea pe cale orală prezintă o
biodisponibilitate absolută de 60 – 70%. Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp
crește proporțional cu doza, indicând o farmacocinetică liniară.
Fenilefrină: fenilefrina este absorbită după administrarea pe cale orală, cu toate acestea,
biodisponibilitatea sa este de doar 38%, din cauza metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Concentrațiile plasmatice de fenilefrină cresc liniar, odată cu creșterea dozei. Indicele de acumulare pentru
fenilefrina administrată repetat este de 1,6.
Cafeină: cafeina este absorbită rapid după administrarea pe cale orală. Concentrațiile plasmatice maxime
de cafeină sunt atinse în cel mult o oră. La creșterea dozelor, ASC crește disproporțional, indicând o
farmacocinetică non-liniară. Cafeina prezintă o farmacocinetică dependentă de doză.
Distribuție și legare de proteinele plasmatice
Paracetamol: paracetamolul este rapid și uniform distribuit în majoritatea țesuturilor. Circa 25% din doza
de paracetamol din sânge se leagă de proteinele plasmatice. La diferite specii de animale, volumul de
distribuție este de ordinul a 1 l/kg. Paracetamolul traversează bariera placentară cu o rație de extracție de
0,12. Paracetamolul trece rapid în laptele mamelor care alăptează.
Fenilefrină: volumul de distribuție la starea de echilibru depășește oricum considerabil (184 – 543 l) masa
corporală, indicând acumularea în diferite compartimente. Nu există date privind procentul de legare de
proteinele plasmatice. Pătrunderea în țesuturile cerebrale pare a fi minimă, iar medicamentul nu pare a fi
excretat într-o măsură importantă în laptele matern.
Cafeină: metilxantinele din compoziţia cafeinei sunt distribuite în toate compartimentele organismului;
acestea traversează bariera placentară și trec în laptele matern. Volumul aparent de distribuție este de 0,4 –
0,6 l/kg. La concentrații terapeutice, legarea de proteinele plasmatice a teofilinei este de circa 60%.
Metabolizare și eliminare
Paracetamol: paracetamolul este eliminat aproape complet din organism prin metabolizare.
Paracetamolul este metabolizat la nivel hepatic de sistemele enzimatice microzomale. Circa 80 – 85% din
paracetamolul din organism este conjugat în principal cu acid glucuronic și, într-o mai mică măsură, cu
acid sulfuric. O cantitate redusă de paracetamol este conjugată și cu cisteină. De asemenea, o cantitate
redusă de paracetamol este deacetilată. În cazul unui deficit de glutation, este generat metabolitul hepato-
toxic N-acetil-p-benzochinonimină. Paracetamolul este excretat în urină, în principal sub formă de
glucuronoconjugat, împreună cu mici cantități de sulfat și mercaptat de paracetamol și sub formă
nemodificată. Aproximativ 85% dintr-o doză de paracetamol este excretată în urină ca paracetamol liber
sau conjugat. Paracetamolul are un timp de înjumătățire plasmatică de 1,25 – 3 ore.
Fenilefrină: fenilefrina este metabolizată intensiv la nivelul peretelui intestinal și hepatic, ceea ce duce la
o biodisponibilitate de doar 38% după administrarea pe cale orală. Principala cale de metabolizare este
prin sulfo-conjugare, sulfo-conjugații fiind formați în principal la nivelul peretelui intestinal precum și
8
prin deaminare oxidantă, prin intermediul monoaminoxidazei. De asemenea, apare și o
glucuronoconjugare într-o oarecare măsură a fenilefrinei. Atât fenilefrina în formă nemodificată cât și
metaboliții săi sunt eliminați aproape în întregime prin urină. Doar o cantitate redusă, 2,6%, este eliminată
sub formă nemodificată după administrarea pe cale orală. Timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare al fenilefrinei este cuprins între 2,1 și 3,4 ore.
Cafeină: metilxantinele din compoziţia cafeinei sunt eliminate în principal prin metabolizare hepatică.
Doar 5% din doza de cafeină administrată este recuperată în formă nemodificată din urină. Cafeina este
metabolizată la om prin demetilare în 1- și 7-metilxantină, 1,7-dimetilxantină și în acid 1,3-dimetiluric și
prin oxidare șa poziția 8. La om, principalele căi de metabolizare sunt continuate prin formarea de
paraxantină (1,7-dimetilxantină), ducând la principalul metabolit urinar, 1-metilxantină, la acid 1-metiluric
și la un derivat uracilic acetilat. Procentul de cafeină excretat în urină în formă nemodificată este redus,
1,2 – 3,0%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare la diferite specii este cuprins între 1 și 4 ore.
Farmacocinetica la pacienți cu insuficiență renală/hepatică
Paracetamol: la pacienții cu hepatită a fost observată afectarea eliminării paracetamolului, în timp ce
concentrațiile plasmatice maxime nu au fost modificate. Metaboliții sulfo- și glucuronoconjugați ai
paracetamolului se acumulează considerabil la pacienții cu insuficiență renală.
Fenilefrină: nu sunt disponibile date privind cinetica la pacienții cu insuficiență renală. Cu toate acestea,
dat fiind că doar 16% din doza de fenilefrină administrată pe cale orală este excretată prin urină în formă
nemodificată în 24 de ore, este posibil ca o reducere a funcției renale să ducă la o reducere semnificativă a
clearance-ului acesteia, prelungind astfel timpul de înjumătățire plasmatică și ducând la acumulare,
însoțită de reacțiile adverse corespunzătoare. Dat fiind că fenilefrina este metabolizată într-o mai mare
măsură la nivelul peretelui intestinal decât la nivel hepatic, este puțin probabil ca insuficiența hepatică să
ducă la modificări semnificative, după administrarea pe cale orală.
Cafeină: eliminarea cafeinei nu este modificată semnificativ de ciroza hepatică.
Farmacocinetica la vârstnici
Paracetamol: concentrațiile plasmatice ale paracetamolului nu sunt influenţate de vârstă. Metaboliții
sulfo- și glucuronoconjugați ai paracetamolului se acumulează într-o mai mică măsură la pacienții
vârstnici. Timpul de înjumătățire plasmatică a fost în medie de 2,7 ore și nu a fost legat de vârstă sau de
sex. Volumul de distribuție a scăzut odată cu vârsta la ambele sexe. Clearance-ul paracetamolului tinde să
se reducă odată cu vârsta la ambele sexe, dar diferențele au fost marginal semnificative.
Fenilefrină: sunt disponibile date minime privind farmacocinetica fenilefrinei la vârstnici. În cadrul unui
studiu clinic, timpul de înjumătățire plasmatică observat a fost de 8,1 ore, cu circa 45% mai mare la
vârstnici, iar volumul aparent de distribuție a fost cu circa 25% mai mare. Chiar dacă la copii sunt utilizate
în mod extensiv decongestionante nazale, nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii. Cu toate
acestea, eliminarea renală poate fi compromisă la copiii foarte mici.
Cafeină: comparând farmacocinetica cafeinei la tinerii sănătoși cu cea de la vârstnici, timpul până la
atingerea concentrațiilor plasmatice maxime, concentrațiile plasmatice maxime și procentele din doza
administrată oral disponibile sistemic au fost în esență identice la ambele grupe de vârstă. Timpii de
înjumătățire plasmatică prin eliminare au fost cuprinși între 2,27 și 9,87 ore. Volumul mediu de distribuție
a fost semnificativ mai redus la pacienții vârstnici.
Tratamentul combinat cu paracetamol, cafeină și fenilefrină este susținut atât de caracteristicile
farmacocinetice comparabile ale medicamentelor cât și de eficacitatea farmacodinamică a combinației,
cele două completându-se una pe cealaltă. Potențialul de interacțiune al combinației pare să fie redus. Nu
există dovezi care să sprijine ideea unui risc toxicologic crescut al combinației față de efectele
medicamentelor individuale, cu excepția creșterii răspunsului farmacodinamic.
9
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice de siguranță din literatura de specialitate privind aceste substanțe active nu au relevat
nicio dovadă pertinentă și concludentă care să aibă relevanță pentru dozele și modul de utilizare
recomandate și care să nu fi fost deja menționate în altă parte a acestui Rezumat al Caracteristicilor
Produsului.
Toxicitatea paracetamolului a fost studiată extensiv la numeroase specii de animale. Studiile preclinice la
șobolani și șoareci au indicat valorile LD
50 după o doză orală unică de 3,7 g/kg și, respectiv, 338 mg/kg.
Toxicitatea cronică la aceste specii, după doze de multe ori mai mari decât doza terapeutică la om, apare
ca urmare a degenerării și necrozei țesuturilor hepatice, renale și limfatice și a modificărilor
hematologice. Metaboliții considerați responsabili de aceste efecte au fost identificați și la om. Din
această cauză, paracetamolul nu trebuie utilizat pe perioade lungi de timp și în doze mari. La dozele
terapeutice uzuale, paracetamolul nu este asociat cu un risc genotoxic sau carcinogen. Nu există dovezi
din studiile la animale ale unui risc de toxicitate embrionară sau fetală indus de paracetamol.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Acid ascorbic
Tristearat de glicerol
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Apă purificată
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/hârtie laminată-Al-PVC-PVAC
Blisterele sunt ambalate în cutii de carton.
Mărimile de ambalaj sunt: 10, 12, 20 și 24 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale..
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8734/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grippostad Zi capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține paracetamol 300 mg, cafeină 25 mg și clorhidrat de fenilefrină 5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Capsule de mărimea 1, cu corp de culoare albă și capac de culoare galbenă, conţinând o pulbere de culoare
albă până la galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Ameliorarea simptomelor de coriză și gripă, incluzând febră, dureri, durere în gât și congestie nazală, la
adulți și adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza recomandată și schema de administrare
Adulți (inclusiv vârstnici)
Două capsule, până la de 4 ori pe zi, după cum este necesar. Doza maximă nu trebuie să depășească 8
capsule în decurs de 24 de ore, cu un interval de cel puțin 4 ore între doze.
Copii și adolescenți
Adolescenţi cu vârsta între 12 și 18 ani
Două capsule, până la de 3 ori pe zi, după cum este necesar. Doza maximă nu trebuie să depășească 6
capsule în 24 de ore, cu un interval de cel puțin 4 ore între doze.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Grippostad Zi capsule nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 12 ani.
Mod de administrare
Administrare pe cale orală
2
Grippostad Zi capsule trebuie utilizat doar în timpul zilei, deoarece conține cafeină și aceasta poate cauza
insomnie (vezi pct. 4.8).
Durata tratamentului
Grippostad Zi capsule nu trebuie luat mai mult de 3 zile, fără recomandarea medicului.
Acest medicament nu trebuie utilizat pe perioade mari de timp sau în doze mari, fără recomandarea unui
medic (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1,
Deficit de glucozo-6-fostfatdehidrogenază
Feocromocitom
Insuficiență renală severă
Hipertensiune arterială
Hipertiroidism
Diabet zaharat
Boli cardiace
Glaucom cu unghi îngust
Utilizare concomitentă de antidepresive triciclice, medicamente beta-blocante sau inhibitori ai
MAO (în ultimele două săptămâni) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Înaintea utilizării acestui medicament, la pacienții cu următoarele afecțiuni este necesar consult medical:
Hiperplazie de prostată
Boală vasculară ocluzivă (de exemplu fenomen Raynaud)
Boli cardiovasculare
Deshidratare
Malnutriție cronică
Depleție de glutation din cauza deficitelor metabolice
Acest medicament nu trebuie utilizat de pacienții care utilizează concomitent alte medicamente
simpatomimetice (cum sunt decongestionante, suprimante ale apetitului alimentar și psihostimulante
asemănătoare amfetaminei)(vezi pct. 4.5).
Consumul excesiv de cafeină (de exemplu cafea, ceai și anumite băuturi răcoritoare) trebuie evitat în
timpul utilizării acestui medicament.
Se recomandă precauție la pacienții care consumă alcool în cantităţi excesive, în mod repetat.
O creștere a dozei recomandate de paracetamol poate duce la leziuni hepatice severe și potențial letale
(vezi pct. 4.9). Pentru a evita riscul de supradozaj, nu trebuie utilizate concomitent alte medicamente care
conțin paracetamol.
Se recomandă administrarea cu precauţie a paracetamolului la pacienții cu insuficiență renală sau
hepatică. Riscul de supradozaj este mai mare la pacienții cu afecțiune hepatică alcoolică non-cirotică.
A nu se depăşi doza recomandată.
Dacă simptomele persistă, se recomandă consult medical.
3
În cazul febrei mari, a semnelor unei infecții secundare sau dacă simptomele durează mai mult de
3 zile, se recomandă un consult medical.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
În general, medicamentele care conţin de paracetamol nu trebuie utilizate pe o perioadă mai mare de
câteva zile și în doze mari, în lipsa recomandării unui medic.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamentele inductoare ale enzimelor hepatice pot agrava leziunile hepatice, la fel ca și consumul
excesiv de alcool etilic.
Substanţele pentru care s-a demonstrat efectul de încetinire a evacuării gastrice (cum sunt propantelina și
analgezicele narcotice, petidina, pentazocina și anumite alimente, în special carbohidrații) reduc și viteza
de absorbție a paracetamolului. Similar, medicamentele care accelerează evacuarea gastrică, cum sunt
metoclopramidul și domperidona, pot mări viteza de absorbție a paracetamolului.
Colestiramina reduce absorbția paracetamolului.
Se consideră că este puțin probabil ca aceste interacțiuni să aibă o semnificație clinică în cazul utilizării
de scurtă durată, conform schemei de administrare recomandate.
Trebuie solicitat consult medical înaintea utilizării combinaţiei de paracetamol-cafeină-fenilefrină
concomitent cu următoarele medicamente:
Inhibitori ai monoaminoxidazei (inclusiv moclobemidă): între aminele simpatomimetice, cum
este fenilefrina, și inhibitorii monoaminoxidazei apar interacțiuni care induc efecte hipertensive
(vezi pct. „Contraindicații”).
Amine simpatomimetice: utilizarea concomitentă de fenilefrină cu alte amine simpatomimetice
poate crește riscul de reacții adverse cardiovasculare (vezi pct. „Atenționări și precauții”).
Betablocante și alte medicamente antihipertensive (inclusiv debrisochină, guanetidină, rezerpină,
metildopa): fenilefrina poate reduce eficacitatea medicamentelor betablocante și antihipertensive.
Riscul de hipertensiune arterială și de alte reacții adverse cardiovasculare poate crește (vezi pct.
„Contraindicații”).
Antidepresive triciclice (de exemplu amitriptilină): administrarea concomitentă cu fenilefrină
poate crește riscul de reacții adverse cardiovasculare (vezi pct. „Contraindicații”).
Digoxină și glicozide cardiace: utilizarea concomitentă de fenilefrină cu digoxină sau cu
glicozide cardiace poate crește riscul de apariție a unui ritm cardiac neregulat sau infarct
miocardic.
Alcaloizi de ergot (ergotamină și metisergidă) cresc riscul de ergotism.
Warfarină și alte cumarinice: prin utilizarea zilnică, prelungită, de paracetamol efectul
anticoagulant al warfarinei și al altor cumarinice poate fi accentuat, fiind însoțit de o creștere a
riscului de sângerare; utilizarea ocazională nu are un efect semnificativ.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Utilizarea acestui medicament nu este recomandată în timpul sarcinii din cauza conținutului de fenilefrină
și cafeină.
Este posibilă o creștere a riscului de greutate redusă la naștere și de avort spontan asociată cu consumul
de cafeină în timpul sarcinii.
Alăptarea
Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării fără recomandarea medicului.
Cafeina care ajunge în laptele matern poate avea un efect stimulant asupra sugarilor.
4
Fenilefrina poate fi excretată în laptele matern.
Fertilitate
Nu sunt disponibile date.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Acest medicament are o influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Această atenţionare este valabilă în special la începutul tratamentului, la creșterea dozei sau
schimbarea tratamentului și în cazul ingestiei concomitente de alcool etilic.
4.8 Reacții adverse
În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravității.
La acest punct, frecvențele de apariție a reacțiilor adverse sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare
(≥1/10000 și <1/1000) , foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse
Tulburări hematologice și limfatice
Cu frecvență necunoscută: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută: reacții alergice (angioedem, dispnee, hipersudorație, greață, hipotensiune
arterială mergând până la șoc), anafilaxie. Reacții de hipersensibilitate cutanate incluzând erupţii cutanate
tranzitorii, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvență necunoscută: fatigabilitate, cefalee, amețeli, insomnie, anxietate, nervozitate, iritabilitate,
neliniște și excitabilitate
Tulburări oculare
Cu frecvență necunoscută: agravare a unui glaucom cu unghi îngust pre-existent, midriază, glaucom cu
unghi închis acut, cel mai probabil la pacienții diagnosticaţi cu glaucom cu unghi închis
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută: hipertensiune arterială, palpitații, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Cu frecvență necunoscută: bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvență necunoscută: xerostomie, greață, vărsături, diaree, anorexie
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: disfuncție hepatică
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte rare: au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cu
tanate grave.
5
Cu frecvență necunoscută: reacții alergice (de exemplu erupții cutanate tranzitorii, urticarie, dermatite
alergice). Reacții de hipersensibilitate – inclusiv apariția sensibilității încrucișate la alte medicamente
simpatomimetice.
Tulburări renale și ale căilor urinare
Cu frecvență necunoscută: disfuncție renală, disurie, retenție urinară. Cel mai probabil, aceasta poate
apărea la pacienții cu obstrucție la nivelul vezicii urinare, cum ar fi în cazul hipertrofiei de prostată.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Apariția de leziuni hepatice este posibilă la adulții care au luat paracetamol într-o doză unică de 10 g sau
mai mare, dar acestea au apărut și la doze mai mici. Ingestia de paracetamol într-o doză unică de 5 g sau
mai mare poate duce la leziuni hepatice la pacienții care prezintă factori de risc (vezi mai jos).
Factori de risc
În cazul în care pacientul:
(a) urmează un tratament pe termen lung cu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, primidonă,
rifampicină, sunătoare sau alte medicamente care sunt inductori enzimatici hepatici.
sau
(b) consumă regulat alcool etilic, în exces față de cantitățile recomandate.
sau
(c) este posibil să prezinte depleție de glutation, de exemplu tulburări alimentare, fibroză chistică, infecție
cu HIV, inaniție, cașexie.
Simptome
Simptomele supradozajului cu paracetamol în primele 24 de ore sunt paloare, greață, vărsături, anorexie și
dureri abdominale. Leziunile hepatice pot deveni manifeste în decurs de 12 până la 48 de ore de la
ingestie. Pot apărea anomalii ale metabolizării glucozei și acidoză metabolică. În intoxicația severă,
insuficiența hepatică poate evolua către encefalopatie, hemoragie, hipoglicemie, edem cerebral și deces.
Chiar și în absența leziunilor hepatice severe, poate apărea insuficiența renală acută cu necroză tubulară
renală, sugerată specific de dureri lombare, hematurie și proteinurie. Au fost raportate cazuri de aritmie
cardiacă şi pancreatită.
Tratament
Tratamentul imediat este esențial în abordarea terapeutică a supradozajului cu paracetamol. Chiar în
absența simptomelor precoce semnificative, pacienții trebuie să se adreseze de urgenţă unui spital, pentru
îngrijiri medicale imediate. Simptomele pot fi limitate la greață sau vărsături și este posibil să nu reflecte
severitatea supradozajului sau riscul de afectare a organelor. Abordarea terapeutică trebuie să fie în
conformitate cu recomandările oficiale de tratament.
6
Dacă nu a trecut mai mult de 1 oră de la supradozaj, trebuie luat în considerare tratamentul cu cărbune
activat. Concentrația plasmatică a paracetamolului trebuie măsurată la cel puțin 4 ore de la ingestie
(concentrațiile plasmatice măsurate mai devreme nu sunt relevante). Tratamentul cu N-acetilcisteină
poate fi utilizat în decurs de până la 24 de ore de la ingestia paracetamolului, însă efectul protector maxim
este obținut în cazul administrării în decurs de până la 8 ore de la ingestie. Eficacitatea antidotului scade
semnificativ după acest interval. Dacă este cazul, pacientului trebuie să i se administreze N-acetilcisteină
pe cale intravenoasă, în conformitate cu schema terapeutică stabilită. Dacă vărsăturile nu sunt o problemă,
metionina administrată oral poate reprezenta o alternativă terapeutică adecvată pentru pacienții din zonele
îndepărtate, care nu au acces la un spital. Abordarea terapeutică a pacienților care prezintă disfuncție
hepatică severă la mai mult de 24 de ore de la ingestie trebuie discutată cu instituții specializate sau cu
secție de hepatologie.
Cafeină
Simptome
Supradozajul cu cafeină poate duce la durere epigastrică, vărsături, diureză crescută, tahicardie sau aritmii
cardiace, stimulare a SNC (insomnie, neliniște, agitație, excitație, agitație, tremor și convulsii).
Trebuie precizat că, pentru simptomele semnificative clinic apărute în cazul supradozajului cu cafeină,
cantitatea ingerată va fi asociată cu toxicitatea hepatică gravă indusă de paracetamol.
Tratament
Nu este disponibil un antidot specific, dar se pot aplica măsuri de susținere a funcţiilor vitale.
Fenilefrină
Simptome
Este de așteptat ca supradozajul cu fenilefrină să ducă la efecte similare celor prezentate ca reacții
adverse. Simptomele suplimentare pot include hipertensiune arterială și, posibil, bradicardie reflexă. În
cazuri severe, pot apărea confuzie, halucinații, convulsii și aritmii. Cu toate acestea, cantitatea de
fenilefrină necesară pentru a produce toxicitate gravă ar fi mai mare decât cantitatea de paracetamol
necesară pentru producerea toxicității hepatice.
Tratament
Se va institui tratament adecvat, în funcție de situația clinică. Hipertensiunea arterială severă trebuie
tratată cu medicamente alfa blocante, cum este fentolamina..
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate combinate pentru răceală, paracetamol în combinații.
Cod ATC: R05XA01.
Paracetamol
Efectul analgezic: paracetamolul este cel mai eficient în atenuarea durerilor de mică intensitate, de
etiologie non-viscerală. Paracetamolul nu are efecte antiinflamatorii.
Efectul antipiretic: paracetamolul îşi exercită efectul antipiretic printr-un mecanism similar cu cel al
salicilaților. Paracetamolul reduce temperatura corporală la pacienții cu febră, dar în cazuri rare reduce
temperatura corporală normală. Medicamentul acționează la nivelul hipotalamusului pentru producerea
efectului antipiretic; disiparea căldurii este crescută ca urmare a vasodilataţiei și a fluxului sanguin
periferic crescut. Paracetamolul reduce febra prin inhibarea acțiunii substanţelor endogene cu efect piretic
asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării.
Fenilefrină
7
Fenilefrina este un stimulant al receptorilor alfa-adrenergici, cu efect redus asupra receptorilor beta-
adrenergici de la nivelul inimii. Decongestionarea nazală adrenergică acționează prin stimularea
receptorilor alfa-adrenergici din mușchiul neted vascular, ducând astfel la constricția arteriolelor de la
nivelul mucoasei nazale și la reducerea fluxului sanguin din zona congestionată, edematoasă. De
asemenea, este îmbunătățită și funcționarea trompei lui Eustache.
Cafeină
Cafeina accentuează potențialul terapeutic al paracetamolului. A fost observată o ușoară influență pozitivă
asupra vitezei de absorbție a paracetamolului: cafeina a crescut ASC și C
max ale paracetamolului cu 29%,
respectiv 15%.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Paracetamol: paracetamolul se absoarbe rapid și complet la nivel gastrointestinal, atingând concentrațiile
plasmatice maxime într-un interval de 40 – 60 de minute. Administrarea pe cale orală prezintă o
biodisponibilitate absolută de 60 – 70%. Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp
crește proporțional cu doza, indicând o farmacocinetică liniară.
Fenilefrină: fenilefrina este absorbită după administrarea pe cale orală, cu toate acestea,
biodisponibilitatea sa este de doar 38%, din cauza metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Concentrațiile plasmatice de fenilefrină cresc liniar, odată cu creșterea dozei. Indicele de acumulare pentru
fenilefrina administrată repetat este de 1,6.
Cafeină: cafeina este absorbită rapid după administrarea pe cale orală. Concentrațiile plasmatice maxime
de cafeină sunt atinse în cel mult o oră. La creșterea dozelor, ASC crește disproporțional, indicând o
farmacocinetică non-liniară. Cafeina prezintă o farmacocinetică dependentă de doză.
Distribuție și legare de proteinele plasmatice
Paracetamol: paracetamolul este rapid și uniform distribuit în majoritatea țesuturilor. Circa 25% din doza
de paracetamol din sânge se leagă de proteinele plasmatice. La diferite specii de animale, volumul de
distribuție este de ordinul a 1 l/kg. Paracetamolul traversează bariera placentară cu o rație de extracție de
0,12. Paracetamolul trece rapid în laptele mamelor care alăptează.
Fenilefrină: volumul de distribuție la starea de echilibru depășește oricum considerabil (184 – 543 l) masa
corporală, indicând acumularea în diferite compartimente. Nu există date privind procentul de legare de
proteinele plasmatice. Pătrunderea în țesuturile cerebrale pare a fi minimă, iar medicamentul nu pare a fi
excretat într-o măsură importantă în laptele matern.
Cafeină: metilxantinele din compoziţia cafeinei sunt distribuite în toate compartimentele organismului;
acestea traversează bariera placentară și trec în laptele matern. Volumul aparent de distribuție este de 0,4 –
0,6 l/kg. La concentrații terapeutice, legarea de proteinele plasmatice a teofilinei este de circa 60%.
Metabolizare și eliminare
Paracetamol: paracetamolul este eliminat aproape complet din organism prin metabolizare.
Paracetamolul este metabolizat la nivel hepatic de sistemele enzimatice microzomale. Circa 80 – 85% din
paracetamolul din organism este conjugat în principal cu acid glucuronic și, într-o mai mică măsură, cu
acid sulfuric. O cantitate redusă de paracetamol este conjugată și cu cisteină. De asemenea, o cantitate
redusă de paracetamol este deacetilată. În cazul unui deficit de glutation, este generat metabolitul hepato-
toxic N-acetil-p-benzochinonimină. Paracetamolul este excretat în urină, în principal sub formă de
glucuronoconjugat, împreună cu mici cantități de sulfat și mercaptat de paracetamol și sub formă
nemodificată. Aproximativ 85% dintr-o doză de paracetamol este excretată în urină ca paracetamol liber
sau conjugat. Paracetamolul are un timp de înjumătățire plasmatică de 1,25 – 3 ore.
Fenilefrină: fenilefrina este metabolizată intensiv la nivelul peretelui intestinal și hepatic, ceea ce duce la
o biodisponibilitate de doar 38% după administrarea pe cale orală. Principala cale de metabolizare este
prin sulfo-conjugare, sulfo-conjugații fiind formați în principal la nivelul peretelui intestinal precum și
8
prin deaminare oxidantă, prin intermediul monoaminoxidazei. De asemenea, apare și o
glucuronoconjugare într-o oarecare măsură a fenilefrinei. Atât fenilefrina în formă nemodificată cât și
metaboliții săi sunt eliminați aproape în întregime prin urină. Doar o cantitate redusă, 2,6%, este eliminată
sub formă nemodificată după administrarea pe cale orală. Timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare al fenilefrinei este cuprins între 2,1 și 3,4 ore.
Cafeină: metilxantinele din compoziţia cafeinei sunt eliminate în principal prin metabolizare hepatică.
Doar 5% din doza de cafeină administrată este recuperată în formă nemodificată din urină. Cafeina este
metabolizată la om prin demetilare în 1- și 7-metilxantină, 1,7-dimetilxantină și în acid 1,3-dimetiluric și
prin oxidare șa poziția 8. La om, principalele căi de metabolizare sunt continuate prin formarea de
paraxantină (1,7-dimetilxantină), ducând la principalul metabolit urinar, 1-metilxantină, la acid 1-metiluric
și la un derivat uracilic acetilat. Procentul de cafeină excretat în urină în formă nemodificată este redus,
1,2 – 3,0%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare la diferite specii este cuprins între 1 și 4 ore.
Farmacocinetica la pacienți cu insuficiență renală/hepatică
Paracetamol: la pacienții cu hepatită a fost observată afectarea eliminării paracetamolului, în timp ce
concentrațiile plasmatice maxime nu au fost modificate. Metaboliții sulfo- și glucuronoconjugați ai
paracetamolului se acumulează considerabil la pacienții cu insuficiență renală.
Fenilefrină: nu sunt disponibile date privind cinetica la pacienții cu insuficiență renală. Cu toate acestea,
dat fiind că doar 16% din doza de fenilefrină administrată pe cale orală este excretată prin urină în formă
nemodificată în 24 de ore, este posibil ca o reducere a funcției renale să ducă la o reducere semnificativă a
clearance-ului acesteia, prelungind astfel timpul de înjumătățire plasmatică și ducând la acumulare,
însoțită de reacțiile adverse corespunzătoare. Dat fiind că fenilefrina este metabolizată într-o mai mare
măsură la nivelul peretelui intestinal decât la nivel hepatic, este puțin probabil ca insuficiența hepatică să
ducă la modificări semnificative, după administrarea pe cale orală.
Cafeină: eliminarea cafeinei nu este modificată semnificativ de ciroza hepatică.
Farmacocinetica la vârstnici
Paracetamol: concentrațiile plasmatice ale paracetamolului nu sunt influenţate de vârstă. Metaboliții
sulfo- și glucuronoconjugați ai paracetamolului se acumulează într-o mai mică măsură la pacienții
vârstnici. Timpul de înjumătățire plasmatică a fost în medie de 2,7 ore și nu a fost legat de vârstă sau de
sex. Volumul de distribuție a scăzut odată cu vârsta la ambele sexe. Clearance-ul paracetamolului tinde să
se reducă odată cu vârsta la ambele sexe, dar diferențele au fost marginal semnificative.
Fenilefrină: sunt disponibile date minime privind farmacocinetica fenilefrinei la vârstnici. În cadrul unui
studiu clinic, timpul de înjumătățire plasmatică observat a fost de 8,1 ore, cu circa 45% mai mare la
vârstnici, iar volumul aparent de distribuție a fost cu circa 25% mai mare. Chiar dacă la copii sunt utilizate
în mod extensiv decongestionante nazale, nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii. Cu toate
acestea, eliminarea renală poate fi compromisă la copiii foarte mici.
Cafeină: comparând farmacocinetica cafeinei la tinerii sănătoși cu cea de la vârstnici, timpul până la
atingerea concentrațiilor plasmatice maxime, concentrațiile plasmatice maxime și procentele din doza
administrată oral disponibile sistemic au fost în esență identice la ambele grupe de vârstă. Timpii de
înjumătățire plasmatică prin eliminare au fost cuprinși între 2,27 și 9,87 ore. Volumul mediu de distribuție
a fost semnificativ mai redus la pacienții vârstnici.
Tratamentul combinat cu paracetamol, cafeină și fenilefrină este susținut atât de caracteristicile
farmacocinetice comparabile ale medicamentelor cât și de eficacitatea farmacodinamică a combinației,
cele două completându-se una pe cealaltă. Potențialul de interacțiune al combinației pare să fie redus. Nu
există dovezi care să sprijine ideea unui risc toxicologic crescut al combinației față de efectele
medicamentelor individuale, cu excepția creșterii răspunsului farmacodinamic.
9
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice de siguranță din literatura de specialitate privind aceste substanțe active nu au relevat
nicio dovadă pertinentă și concludentă care să aibă relevanță pentru dozele și modul de utilizare
recomandate și care să nu fi fost deja menționate în altă parte a acestui Rezumat al Caracteristicilor
Produsului.
Toxicitatea paracetamolului a fost studiată extensiv la numeroase specii de animale. Studiile preclinice la
șobolani și șoareci au indicat valorile LD
50 după o doză orală unică de 3,7 g/kg și, respectiv, 338 mg/kg.
Toxicitatea cronică la aceste specii, după doze de multe ori mai mari decât doza terapeutică la om, apare
ca urmare a degenerării și necrozei țesuturilor hepatice, renale și limfatice și a modificărilor
hematologice. Metaboliții considerați responsabili de aceste efecte au fost identificați și la om. Din
această cauză, paracetamolul nu trebuie utilizat pe perioade lungi de timp și în doze mari. La dozele
terapeutice uzuale, paracetamolul nu este asociat cu un risc genotoxic sau carcinogen. Nu există dovezi
din studiile la animale ale unui risc de toxicitate embrionară sau fetală indus de paracetamol.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Acid ascorbic
Tristearat de glicerol
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Capsula:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Apă purificată
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/hârtie laminată-Al-PVC-PVAC
Blisterele sunt ambalate în cutii de carton.
Mărimile de ambalaj sunt: 10, 12, 20 și 24 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
10
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale..
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8734/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
