MAXTRID 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Maxtrid 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lecitină din soia.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsulele sunt moi, gelatinoase, oblongi, de culoare galbenă, conținând un lichid uleios și gălbui, neimprimate.
Dimensiunile capsulelor moi : 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu
simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct.
5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Maxtrid poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4 mg) (vezi
pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată de Maxtrid este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică. Deşi o
ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6
luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
2
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă
renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate sau sfărâmate, deoarece contactul cu conținutul capsulei
poate duce la iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Maxtrid este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la oricare
dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
aportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului
crescut de apariţie a reacțiilor adverse (inclusiv insuficienţă
opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al evenimentelor
raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat Maxtrid în asociere cu un alfa-blocant, în principal tamsulosin, decât în cazul
pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii clinice, incidenţa insuficienţei
cardiace a fost scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea neoplasmului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată trebuie efectuate pacienţilor înainte de
începerea tratamentului cu Maxtrid şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA)
reprezintă o componentă importantă în cadrul
screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Maxtrid determină scăderea concentraţiei plasmatice
medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Maxtrid trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de
tratament cu Maxtrid. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu
Maxtrid, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA, poate semnala prezenţa
neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa complianţei la tratamentul cu Maxtrid şi
trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru barbaţii la care
nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori
a PSA pentru un pacient care este tratat cu Maxtrid, trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi
comparate.
3
Tratamentul cu Maxtrid nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea neoplasmului de
prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu Maxtrid. La
bărbaţii la care se administrează Maxtrid, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea
neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasmul de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de prostată, a
arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi
neoplasmul de prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează Maxtrid trebuie evaluaţi în mod regulat
pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată, incluzând testarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi ad
care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de
contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată admini
hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct.
5.2).
Neoplasm mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul
studiilor clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii să
raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la nivelul
mameloanelor. În prezent, nu este clar dacă există o legătură între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Acest medicament conține lecitină derivată din ulei de soia. Dacă sunteți alergic la arahide sau soia, nu utilizați
acest medicament (vezi pct 4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu
dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă
cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare
este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu
inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional,
concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un
număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4
4 Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir,
indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri
crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare
reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de
înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la
starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a modificat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei
inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune efectuate in vitro
indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5
mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat
nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Maxtrid la femei.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
usă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în
cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale
externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma subiecţilor cărora li s-a
administrat 0,5 mg Maxtrid pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii
mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de
sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi gravidă, se
recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se elimină în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5 Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu dutasteridă
să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
MAXTRID ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi cărora li
s-a administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în cadrul
studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după punerea
pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt evenimente pe care
investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală cu 1%) raportate cu
incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo, în
decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din experienţa de după punerea pe piaţă a
medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare,
incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de tratament
(n=2167) Incidenţa în timpul celui
de al doilea an de
tratament (n=1744)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterare a (scădere
a) libidoului* 3,7% 0,6%
Tulburări de
ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la
nivelul sânilor + 1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice,
inclusiv erupţie
cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem
localizat şi
angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe piaţă a
medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice
Stare depresivă Cu frecvenţă necunoscută
6 Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (în
principal căderea
părului de pe
suprafaţa
corpului),
hipertricoză Mai puţin frecventă
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Durere şi
tumefiere la
nivelul testiculelor Cu frecvenţă necunoscută
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând administrarea în
monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului.
Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
+ include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor
MAXTRID ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în doză de
0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în
asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a considerat-o asociată
medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%,
4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă
în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a
reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului asociat, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai
mare a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o
incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului CombAT; incidenţa
acestor reacţii adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Incidenţa pe durata perioadei de
tratament
Anul 1Anul 2Anul 3Anul 4
Administrare
concomitentăa
(n)
(n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă
(n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin
(n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli
Administrare
concomitentăa 1.4% 0.1% <0.1% 0.2%
Dutasteridă 0.7% 0.1% <0.1% <0.1%
Tamsulosin 1.3% 0.4% <0.1% 0%
Tulburări Insuficienţă
cardiacă
7 cardiace
(criteriu
compozitb)
Administrare
concomitentăa 0.2% 0.4% 0.2% 0.2%
Dutasteridă <0.1% 0.1% <0.1% 0%
Tamsulosin 0.1% <0.1% 0.4% 0.2%
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului,
Tulburări
psihice,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Administrare
concomitentăa 6.3% 1.8% 0.9% 0.4%
Dutasteridă 5.1% 1.6% 0.6% 0.3%
Tamsulosin 3.3% 1.0% 0.6% 1.1%
Alterarea (scăderea) libidoului
Administrare
concomitentăa 5.3% 0.8% 0.2% 0%
Dutasteridă 3.8% 1.0% 0.2% 0%
Tamsulosin 2.5% 0.7% 0.2% <0.1%
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentăa 9.0% 1.0% 0.5% <0.1%
Dutasteridă 1.5% 0.5% 0.2% 0.3%
Tamsulosin 2.7% 0.5% 0.2% 0.3%
Tulburări la nivelul sânilord
Administrare
concomitentăa 2.1% 0.8% 0.9% 0.6%
Dutasteridă 1.7% 1.2% 0.5% 0.7%
Tamsulosin 0.8% 0.4% 0.2% 0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică
zilnică.
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă
cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapie
şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul
dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui
studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi
8 studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă:
neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este
menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu Maxtrid efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până
la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În
cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate
reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot
specific pentru Maxtrid, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament
simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: urologice,inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi
tip 2 ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
MAXTRID ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului
Efectul dozelor zilnice de Maxtrid de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat într-un
interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a fost de
94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât
la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi acestea
au continuat până în luna 24 (p<0,001). Maxtrid a determinat o reducere medie a volumului total al prostatei de
23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7
ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale
volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului
zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu Maxtrid, comparativ
cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12.
Reducerea volumului prostatei observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe
parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise. Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea
simptomelor şi scăderea riscului de RAU (retenţie acută de urină ) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale.
9 STUDII CLINICE
În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu durata de
2 ani, a fost evaluată administrarea de Maxtrid 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu
simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi valori ale PSA în intervalul
1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi
pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la
care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au
rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul
încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de
Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi incidenţa
retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la
care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul
tratat cu Maxtrid a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au
fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a
continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max)
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de
tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec şi
în cazul grupului tratat cu Maxtrid cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost
semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul
primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu
1,8% în grupul tratat cu Maxtrid (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi
înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.
pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Maxtrid (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţa este
semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o
intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate
acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei pot
reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile
TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost
10 variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile
tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a
dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat
date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigura
momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm mamar la pacienţi
trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4
ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la
asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat nici un caz de neoplasm mamar în niciunul
dintre grupele de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză- efect între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei 0,5 mg pe zi asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari
sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a
administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La
52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a
volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu
dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia
spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie
procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile
medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit
pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi di
mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după
tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
MAXTRID ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au fost
evaluate administrarea de Maxtrid 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea
Maxtrid 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe
de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 %
dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un
alfa-blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului
Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare
cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele
secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei
(International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu Maxtrid din luna a treia şi
comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max tratamentul asociat a atins semnificaţie
statistică comparativ atât cu monoterapia cu Maxtrid cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau de
intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani, tratamentul asociat a redus semnificativ statistic riscul de RAU
sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului p95% IÎ 54,7% până la
11 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei
chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi de 11,9% pentru monoterapia cu
tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi
de 5,2 % pentru monoterapia cu Maxtrid.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca:
scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP,
incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul
prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluării Asocierea celor două
medicamente Maxtrid Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru HBP Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia clinică* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP (BPH Impact
Index-BII) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
IPSS Întrebarea 8 (starea de
sănătate raportată la HBP)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la luna
48
12 b. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu Maxtrid la luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării Maxtrid în asociere cu tamsulosin la 4844
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a
administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a
administrat monoterapie: Maxtrid (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat
anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor
cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de
insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg Maxtrid în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu
subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă
mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent
Maxtrid şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu Maxtrid, fără administrare de
alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau
cei la care s-a utilizat placebo, fără administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
NEOPLASM DE PROSTATĂ ŞI TUMORI CU GRAD ÎNALT
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de Maxtrid şi de placebo, efectuat la 8231
bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de
prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse
între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul
REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată
(în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost
diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile
prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu Maxtrid a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10
(n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În primii 2 ani de
studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu Maxtrid
(n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate
mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu Maxtrid (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de
neoplasm de prostată trataţi cu Maxtrid pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu
neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în
grupul tratat cu Maxtrid (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo,
procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%)
decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa
neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia
nu a fost specificată în protocolul de studiu şi
toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidenţele de apariţie
ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu Maxtrid, de 0,7% (n=11)
în cazul tratamentului cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul Maxtrid administrat în asociere cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de Maxtrid şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
13 Absorbţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor
plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%.
Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din
concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după
aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic. Coeficientul de
distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul
P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din
doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în
materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6
metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă
nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare
dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze
unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt,
de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra
expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de
50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârste
cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om,
se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează
o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă hepatică
14
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3).
La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi
pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea greutăţii
prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de
fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu
este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată
feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după împerecherea cu şobolani
masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în
timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la
concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii
de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Glicerol monocaprilocaprat de tip I
Butilhidroxitoluen (E 321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Apă purificată
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină din soia
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ° C.
Depozitați în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace albe din PVC-PVdC/Al, conţinând 10, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule moi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă se
realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi
săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Splaiul Independentei no. 1, Bl. 16,
Sc. 2. Et. 2, Ap. 38, Sector 4
București
Romania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8735/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Maxtrid 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lecitină din soia.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsulele sunt moi, gelatinoase, oblongi, de culoare galbenă, conținând un lichid uleios și gălbui, neimprimate.
Dimensiunile capsulelor moi : 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu
simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct.
5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Maxtrid poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4 mg) (vezi
pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată de Maxtrid este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică. Deşi o
ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6
luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
2
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă
renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate sau sfărâmate, deoarece contactul cu conținutul capsulei
poate duce la iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Maxtrid este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la oricare
dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
aportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului
crescut de apariţie a reacțiilor adverse (inclusiv insuficienţă
opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al evenimentelor
raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat Maxtrid în asociere cu un alfa-blocant, în principal tamsulosin, decât în cazul
pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii clinice, incidenţa insuficienţei
cardiace a fost scăzută (≤ 1%) şi variabilă (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea neoplasmului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată trebuie efectuate pacienţilor înainte de
începerea tratamentului cu Maxtrid şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA)
reprezintă o componentă importantă în cadrul
screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Maxtrid determină scăderea concentraţiei plasmatice
medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Maxtrid trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de
tratament cu Maxtrid. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu
Maxtrid, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA, poate semnala prezenţa
neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa complianţei la tratamentul cu Maxtrid şi
trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru barbaţii la care
nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori
a PSA pentru un pacient care este tratat cu Maxtrid, trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi
comparate.
3
Tratamentul cu Maxtrid nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea neoplasmului de
prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu Maxtrid. La
bărbaţii la care se administrează Maxtrid, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea
neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasmul de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de neoplasm de prostată, a
arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi
neoplasmul de prostată cu grad înalt. Bărbaţii la care se administrează Maxtrid trebuie evaluaţi în mod regulat
pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată, incluzând testarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi ad
care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de
contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată admini
hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct.
5.2).
Neoplasm mamar
Neoplasmul mamar a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul
studiilor clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii să
raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la nivelul
mameloanelor. În prezent, nu este clar dacă există o legătură între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Acest medicament conține lecitină derivată din ulei de soia. Dacă sunteți alergic la arahide sau soia, nu utilizați
acest medicament (vezi pct 4.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu
dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă
cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare
este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu
inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional,
concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un
număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4
4 Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir,
indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri
crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare
reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de
înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la
starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a modificat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei
inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune efectuate in vitro
indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5
mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat
nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Maxtrid la femei.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
usă.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în
cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale
externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma subiecţilor cărora li s-a
administrat 0,5 mg Maxtrid pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii
mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de
sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi gravidă, se
recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se elimină în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5 Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu dutasteridă
să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
MAXTRID ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi cărora li
s-a administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în cadrul
studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după punerea
pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt evenimente pe care
investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală cu 1%) raportate cu
incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo, în
decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din experienţa de după punerea pe piaţă a
medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare,
incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de tratament
(n=2167) Incidenţa în timpul celui
de al doilea an de
tratament (n=1744)
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Impotenţă* 6,0% 1,7%
Alterare a (scădere
a) libidoului* 3,7% 0,6%
Tulburări de
ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la
nivelul sânilor + 1,3% 1,3%
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice,
inclusiv erupţie
cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem
localizat şi
angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe piaţă a
medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice
Stare depresivă Cu frecvenţă necunoscută
6 Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie (în
principal căderea
părului de pe
suprafaţa
corpului),
hipertricoză Mai puţin frecventă
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Durere şi
tumefiere la
nivelul testiculelor Cu frecvenţă necunoscută
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând administrarea în
monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului.
Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
+ include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor
MAXTRID ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în doză de
0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în
asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a considerat-o asociată
medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%,
4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă
în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a
reacţiilor adverse, în cadrul tratamentului asociat, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai
mare a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o
incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului CombAT; incidenţa
acestor reacţii adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:
Aparate,
sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Incidenţa pe durata perioadei de
tratament
Anul 1Anul 2Anul 3Anul 4
Administrare
concomitentăa
(n)
(n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă
(n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin
(n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli
Administrare
concomitentăa 1.4% 0.1% <0.1% 0.2%
Dutasteridă 0.7% 0.1% <0.1% <0.1%
Tamsulosin 1.3% 0.4% <0.1% 0%
Tulburări Insuficienţă
cardiacă
7 cardiace
(criteriu
compozitb)
Administrare
concomitentăa 0.2% 0.4% 0.2% 0.2%
Dutasteridă <0.1% 0.1% <0.1% 0%
Tamsulosin 0.1% <0.1% 0.4% 0.2%
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului,
Tulburări
psihice,
Investigaţii
diagnostice
Impotenţăc
Administrare
concomitentăa 6.3% 1.8% 0.9% 0.4%
Dutasteridă 5.1% 1.6% 0.6% 0.3%
Tamsulosin 3.3% 1.0% 0.6% 1.1%
Alterarea (scăderea) libidoului
Administrare
concomitentăa 5.3% 0.8% 0.2% 0%
Dutasteridă 3.8% 1.0% 0.2% 0%
Tamsulosin 2.5% 0.7% 0.2% <0.1%
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentăa 9.0% 1.0% 0.5% <0.1%
Dutasteridă 1.5% 0.5% 0.2% 0.3%
Tamsulosin 2.7% 0.5% 0.2% 0.3%
Tulburări la nivelul sânilord
Administrare
concomitentăa 2.1% 0.8% 0.9% 0.6%
Dutasteridă 1.7% 1.2% 0.5% 0.7%
Tamsulosin 0.8% 0.4% 0.2% 0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică
zilnică.
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă
cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapie
şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul
dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui
studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi
8 studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă:
neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este
menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu Maxtrid efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până
la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În
cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate
reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot
specific pentru Maxtrid, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament
simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: urologice,inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi
tip 2 ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
MAXTRID ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului
Efectul dozelor zilnice de Maxtrid de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat într-un
interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a fost de
94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât
la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi acestea
au continuat până în luna 24 (p<0,001). Maxtrid a determinat o reducere medie a volumului total al prostatei de
23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7
ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale
volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului
zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu Maxtrid, comparativ
cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12.
Reducerea volumului prostatei observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe
parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise. Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea
simptomelor şi scăderea riscului de RAU (retenţie acută de urină ) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale.
9 STUDII CLINICE
În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu durata de
2 ani, a fost evaluată administrarea de Maxtrid 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu
simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi valori ale PSA în intervalul
1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi
pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la
care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au
rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul
încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de
Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi incidenţa
retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la
care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul
tratat cu Maxtrid a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au
fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a
continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max)
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de
tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec şi
în cazul grupului tratat cu Maxtrid cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost
semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul
primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu
1,8% în grupul tratat cu Maxtrid (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi
înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.
pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Maxtrid (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţa este
semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o
intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate
acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei pot
reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile
TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost
10 variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile
tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a
dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat
date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigura
momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm mamar la pacienţi
trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4
ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la
asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat nici un caz de neoplasm mamar în niciunul
dintre grupele de tratament.
În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză- efect între apariţia neoplasmului mamar la pacienţii de sex
masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei 0,5 mg pe zi asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari
sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a
administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La
52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a
volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu
dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia
spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie
procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile
medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit
pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi di
mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după
tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
MAXTRID ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au fost
evaluate administrarea de Maxtrid 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea
Maxtrid 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe
de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 %
dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un
alfa-blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului
Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare
cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele
secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul prostatei.
Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei
(International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu Maxtrid din luna a treia şi
comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max tratamentul asociat a atins semnificaţie
statistică comparativ atât cu monoterapia cu Maxtrid cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau de
intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani, tratamentul asociat a redus semnificativ statistic riscul de RAU
sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului p95% IÎ 54,7% până la
11 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei
chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi de 11,9% pentru monoterapia cu
tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi
de 5,2 % pentru monoterapia cu Maxtrid.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca:
scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP,
incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar maxim (Q
max) şi volumul
prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluării Asocierea celor două
medicamente Maxtrid Tamsulosin
RAU sau intervenţie
chirurgicală pentru HBP Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia clinică* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec)
[Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare
procentuală faţă de valoarea
iniţială] [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP (BPH Impact
Index-BII) (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
IPSS Întrebarea 8 (starea de
sănătate raportată la HBP)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 [modificare faţă de
valoarea iniţială] [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la luna
48
12 b. Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu Maxtrid la luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării Maxtrid în asociere cu tamsulosin la 4844
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a
administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a
administrat monoterapie: Maxtrid (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat
anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor
cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de
insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg Maxtrid în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu
subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă
mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent
Maxtrid şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu Maxtrid, fără administrare de
alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau
cei la care s-a utilizat placebo, fără administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
NEOPLASM DE PROSTATĂ ŞI TUMORI CU GRAD ÎNALT
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de Maxtrid şi de placebo, efectuat la 8231
bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de
prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse
între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul
REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată
(în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost
diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile
prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu Maxtrid a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10
(n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În primii 2 ani de
studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu Maxtrid
(n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate
mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu Maxtrid (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de
neoplasm de prostată trataţi cu Maxtrid pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu
neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în
grupul tratat cu Maxtrid (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo,
procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%)
decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa
neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia
nu a fost specificată în protocolul de studiu şi
toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidenţele de apariţie
ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu Maxtrid, de 0,7% (n=11)
în cazul tratamentului cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul Maxtrid administrat în asociere cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de Maxtrid şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
13 Absorbţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor
plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%.
Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din
concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după
aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic. Coeficientul de
distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul
P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din
doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în
materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6
metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă
nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare
dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze
unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt,
de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra
expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de
50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârste
cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om,
se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează
o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă hepatică
14
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3).
La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi
pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea greutăţii
prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de
fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu
este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată
feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după împerecherea cu şobolani
masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în
timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la
concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii
de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Glicerol monocaprilocaprat de tip I
Butilhidroxitoluen (E 321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Apă purificată
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină din soia
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ° C.
Depozitați în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace albe din PVC-PVdC/Al, conţinând 10, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule moi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă se
realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi
săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Splaiul Independentei no. 1, Bl. 16,
Sc. 2. Et. 2, Ap. 38, Sector 4
București
Romania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8735/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
