SAFLUTAN 15 micrograme/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SAFLUTAN 15 micrograme/ml picături oftalmice, soluţie în fiolă unidoză
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml picături oftalmice, soluţie, conţine tafluprost 15 micrograme.
O fiolă unidoză (0,3 ml) picături oftalmice, soluţie, conţine tafluprost 4,5 micrograme.
O picătură (aproximativ 30 µl) conține tafluprost aproximativ. 0,45 micrograme.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie în fiolă unidoză (picături oftalmice).
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi la pacienţii cu
hipertensiune oculară.
Ca monoterapie la pacienţii:
o care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi
o care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie
o care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii la tratamentul de primă linie
Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante.
SAFLUTAN este indicat la adulţi cu vârsta ≥18 ani.
2 4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este o picătură de SAFLUTAN în sacul conjunctival al ochiului (ochilor)
afectat (afectaţi), o dată pe zi, seara.
Frecvenţa administrării nu trebuie să depăşească o dată pe zi, deoarece administrarea mai
frecventă poate reduce efectul de scădere a tensiunii intraoculare.
Medicament de unică folosinţă; o fiolă este suficientă pentru tratamentul ambilor ochi. Orice
soluţie neutilizată trebuie aruncată imediat după utilizare.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea tafluprost la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală/hepatică
cienţă renală/hepatică, de aceea se
recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
Mod de administrare
apei, pacienţii vor şterge orice
oftalmice, se recomandă ocluzia
canalului nazolacrimal sau închiderea uşoară a pleoapei după administrare. Astfel, se poate
diminua absorbţia sistemică a medicamentelor cu administrare oftalmică.
Dacă se utilizează mai mult de un tip de medicamente cu administrare topică oftalmică, acestea
trebuie administrate la un interval de cel puţin 5 minute unul faţă de celălalt.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă tafluprost sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra posibilităţii de creştere a
genelor, de închidere la culoare a pielii pleoapelor şi de pigmentare accentuată a irisului. Unele
dintre aceste modificări pot avea caracter permanent şi pot duce la diferenţe de aspect între ochi,
atunci când tratamentul este efectuat la un singur glob ocular.
Modificarea pigmentaţiei irisului se produce lent şi este posibil să nu fie vizibilă timp de mai
multe luni. Modificarea culorii ochilor a fost observată predominant la pacienţii cu iris având mai
multe culori, de exemplu: albastru-căprui, cenuşiu-căprui, galben-căprui şi verde-căprui. Riscul
de heterocromie permanentă în cazul tratamentului unilateral este evident.
Nu există experienţă privind administrarea tafluprost la pacienţii cu glaucom neovascular, cu
unghi închis, cu unghi îngust sau congenital. Există o experienţă limitată privind administrarea
tafluprost la pacienţii cu afachie şi la pacienţii cu glaucom pigmentar sau pseudoexfoliativ.
3
Se recomandă precauţie când tafluprost este utilizat la pacienţii cu afachie, pacienţii cu
pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară sau cu implant de cristalin artificial de cameră
anterioară sau la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid sau irită/uveită.
Nu există experienţă privind administrarea la pacienţii cu astm bronşic sever. De aceea, se
recomandă precauţie în tratamentul acestor pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de aşteptat interacţiuni la om, deoarece, în urma administrării oftalmice, concentraţia
sistemică a tafluprost este foarte mică. Din această cauză, nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea dintre tafluprost şi alte medicamente.
În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de tafluprost şi timolol nu a evidenţiat
interacţiuni între cele două medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea la femeile cu potenţial fertil/contracepţia
SAFLUTAN nu trebuie utilizat la femeile de vârstă fertilă/cu potenţial fertil, cu excepţia cazului
în care se utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea tafluprost la femeile gravide. Tafluprost poate
determina efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou-născutului. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea,
SAFLUTAN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar (în cazul în care nu sunt disponibile alte variante de tratament).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă tafluprost sau metaboliţii săi se excretăîn laptele matern la om. Un studiu la
şobolani a arătat că, în urma administrării topice, tafluprost şi/sau metaboliţii săi se excretă în
laptele femelelor care alăptează (vezi pct. 5.3). De aceea, tafluprost nu trebuie utilizat de către
femeile care alăptează.
Fertilitatea
La șobolanii femele și masculi, capacitatea de reproducere şi fertilitatea nu au fost afectate de
doze intravenoase de tafluprost de până la 100 μg/kg și zi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tafluprost nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ca
în cazul oricărui tratament oftalmic, dacă după instilare apare înceţoşarea temporară a vederii,
pacientul va aştepta până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice, peste 1400 pacienţi au fost trataţi cu formularea de tafluprost cu
conservant, fie în monoterapie, fie ca adjuvant în tratamentul cu timolol 0,5%. Cea mai frecvent
raportată reacţie adversă cauzată de tratament a fost hiperemia oculară. Aceasta a apărut la
aproximativ 13% dintre pacienţii participanţi la studiile clinice cu formularea de tafluprost cu
4 conservant în Europa şi în SUA. În majoritatea cazurilor, gradul de severitate a fost uşor şi a dus
la întreruperea tratamentului în medie la 0,4% dintre pacienţii incluşi în studiile-pivot. Într-un
studiu clinic de fază III, cu durată de 3 luni, desfăşurat în SUA, care a comparat formularea de
tafluprost fără conservant cu formularea de timolol fără conservant, hiperemia oculară a apărut la
4,1% (13/320) din pacienţii trataţi cu tafluprost.
Următoarele reacţii adverse din cauza tratamentului au fost raportate în timpul studiilor clinice cu
tafluprost desfăşurate în Europa şi în SUA, după o perioadă de urmărire de maximum 24 luni:
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
frecvenţei.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): cefalee
Tulburări oculare
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): prurit ocular, iritaţie oculară, dureri oculare, hiperemie
conjunctivală/oculară, modificări ale genelor (creşterea în lungime, grosime şi a numărului de
gene), xeroftalmie, senzaţie de corp străin în ochi, decolorare a genelor, eritem palpebral, keratită
punctiformă superficială (KPS), fotofobie, creştere a secreţiei lacrimale, vedere înceţoşată,
reducere a acuităţii vizuale, şi pigmentare crescută a irisului.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): pigmentare palpebrală, edem palpebral, astenopie,
edem conjunctival, secreţii oculare, blefarită, reacţie celulară la nivelul camerei anterioare,
disconfort ocular, congestie la nivelul camerei anterioare, pigmentare conjunctivală, foliculi
conjunctivali, conjunctivită alergică şi senzaţie anormală la nivelul ochiului.
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): irită/uveită, adâncirea
șanțului palpebral.
Au fost raportate foarte rar cazuri de calcifiere a corneei asociate cu utilizarea picăturilor
oftalmice conținând fosfat, la unii pacienți cu cornee afectată în mod semnificativ.
Tulburări respiratorii
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): agravare a astmului
bronșic, dispnee
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): hipertricoză a pleoapei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
.
5 4.9 Supradozaj
Este puţin probabil să apară un supradozaj în urma administrării oftalmice.
În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine, codul ATC:
S01EE05
Mecanismul de acţiune
Tafluprost este un analog fluorurat al prostaglandinei F2α. Acidul tafluprost, metabolitul biologic
ctiv al receptorului prostanoidic PF la
om. Acidul tafluprost are o afinitate de 12 ori mai mare pentru receptorul PF decât latanoprost.
Studiile de farmacodinamie efectuate la maimuţe indică faptul că tafluprost scade tensiunea
intraoculară prin creşterea fluxului de umoare apoasă pe calea uveosclerală.
Efecte farmacodinamice
Studiile la maimuţe cu tensiune intraoculară normală şi cu hipertensiune intraoculară au arătat că
tafluprost este un compus eficace de scădere a TIO. În studiul care a investigat efectul
metaboliţilor tafluprostului de reducere a TIO, doar acidul tafluprost a scăzut semnficativ TIO.
Când au fost trataţi iepuri cu soluţie oftalmică conținând tafluprost 0,0015% o dată pe zi pe o
perioadă de 4 săptămâni, fluxul sanguin la nivelul papilei nervului optic a crescut semnificativ
(15%) faţă de valoarea iniţială, conform măsurătorilor prin metoda retinografiei de flux prin
înregistrarea difuziei cu raze laser, în ziua 14 şi ziua 28.
Eficacitate clinică
Scăderea tensiunii intraoculare începe între 2 şi 4 ore de la prima administrare şi efectul maxim
este atins la aproximativ 12 ore de la instilare. Durata efectului se menţine pentru cel puţin 24 de
ore. Studiile pivot privind formularea tafluprost conţinând excipientul clorură de benzalconiu au
demonstrat că tafluprost este eficace în monoterapie şi are un efect aditiv când se administrează
ca adjuvant la tratamentul cu timolol: într-un studiu cu durata de 6 luni, tafluprost a demonstrat
un efect semnificativ de scădere a TIO de 6 până la 8 mmHg în momente diferite ale zilei,
comparativ cu o scădere de 7 până la 9 mmHg cu latanoprost. Într-un al doilea studiu clinic cu
durata de 6 luni, tafluprost a redus TIO cu 5 până la 7 mmHg, comparativ cu o scădere de 4 până
la 6 mmHg în cazul tratamentului cu timolol. Efectul de scădere a TIO cu tafluprost s-a menţinut
până la 12 luni, în faza de extindere a acestor studii. În cadrul unui studiu cu durata de
6 săptămâni, efectul de scădere a TIO al tafluprost a fost comparat cu substanţa-vehicul a
acestuia, în condiţiile utilizării ca adjuvant în tratamentul cu timolol. Faţă de valorile iniţiale
(măsurate după o perioadă de 4 săptămâni de tratament de acomodare cu timolol), efectul
suplimentar de scădere a TIO a fost de 5 până la 6 mmHg în grupul tratat cu timolol-tafluprost şi
de 3 până la 4 mmHg în grupul tratat cu timolol-substanţa-vehicul. Formularea cu conservanţi şi
formularea fără conservanţi ale tafluprost au demonstrat un efect similar de scădere a TIO de
peste 5 mmHg în cadrul unui studiu încrucişat cu un număr mic de participanţi, pe o perioadă de
4 săptămâni de tratament. Mai mult, într-un studiu cu durată de 3 luni desfăşurat în SUA, care a
comparat formularea de tafluprost fără conservant cu formularea de timolol fără conservant,
efectul de scădere a TIO la diferite momente de timp a variat între 6,2 şi 7,4 mmHg pentru
tafluprost, iar efectul timolol a variat între 5,3 şi 7,5 mmHg.
6
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea oftalmică o dată pe zi a unei picături de tafluprost picături oftalmice 0,0015%
fără conservanţi în fiolă unidoză în ambii ochi timp de 8 zile, concentraţia plasmatică de acid
tafluprost a fost mică şi a prezentat profiluri similare în ziua 1 şi ziua 8. Concentraţia plasmatică
maximă a fost atinsă la 10 minute de la administrare şi a scăzut sub limita inferioară detectabilă
(10 pg/ml) la mai puţin de o oră de la administare. Valorile medii ale C
max (26,2 şi 26,6 pg/ml) şi
ASC
0-24ore (394,3 şi 431,9 pg*min/ml) au fost similare în ziua 1 şi ziua 8, indicând atingerea
concentraţiei constante a medicamentului în timpul primei săptămâni de administrare oftalmică.
Nu s-au detectat diferenţe semnificative statistic privind biodisponibilitatea sistemică între
formularea cu conservaţi şi formularea fără conservanţi.
Într-un studiu la iepuri privind formularea cu conservaţi şi formularea fără conservanţi a
tafluprost soluţie oftalmică 0,0015%, absorbţia în umoarea apoasă în urma unei singure instilări
oftalmice a fost comparabilă pentru cele două formulări.
Distribuţie
La maimuţe, nu s-a constatat o distribuţie specifică a tafluprost marcat radioactiv la nivelul
irisului, corpului ciliar sau coroidei, inclusiv la nivelul epiteliului pigmentar retinian, ceea ce
sugerează o afinitate mică pentru pigmentul melanină. Într-un studiu de autoradiografie pentru
întregul corp efectuat la şobolani, cea mai mare concentrație de radioactivitate a fost observată în
cornee, urmată de pleoape, scleră şi iris. În afara ochiului, radioactivitatea a fost distribuită în
aparatul lacrimal, palat, esofag şi tractul gastro-intestinal, rinichi, ficat, vezica biliară şi vezica
urinară.
In vitro, legarea de albumina serică a acidului tafluprost a fost de 99% după administrarea dozei
de 500 ng/ml acid tafluprost.
Metabolizare
Calea principală de metabolizare a tafluprost la om, testată in vitro, este hidroliza la metabolitul
activ farmacologic, acid tafluprost, care este ulterior metabolizat prin glucoronoconjugare sau
beta-oxidare. Produsele beta-oxidării, acid tafluprost 1,2-dinor şi acid tafluprost 1,2,3,4-tetranor,
care sunt substanţe inactive farmacologic, pot fi glucuronoconjugate sau hidroxilate. Sistemul
enzimatic al citocromului P450 (CYP) nu este implicat în metabolizarea acidului tafluprost. Pe
baza studiului efectuat asupra ţesutului cornean de iepure, cu enzime purificate, principala
esterază responsabilă pentru ester-hidroliza la acid tafluprost este esteraza carboxil.
Butilcolinesteraza dar nu acetilcolinesteraza poate contribui de asemenea la hidroliză.
Eliminare
După administrarea la şobolani de 3H-tafluprost (0,005% soluţie oftalmică; 5 μl/ochi) în priză
zilnică unică, la ambii ochi, , timp de 21 zile, aproximativ 87% din doza radioactivă totală a fost
regasită în excreţii. Procentul din doza totală excretat în urină a fost de aproximativ 27-38% şi
aproximativ 44-58% din doză a fost excretată in materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea sistemică după doze repetate,
genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Similar altor agonişti ai PGF
2, administrarea topică oftalmică
7 repetată a tafluprost la maimuţe a determinat efecte ireversibile asupra pigmentării irisului şi un
efect reversibil de creştere a fantei palpebrale.
La concentraţii ale acidului tafluprost de 4, respectiv de 40 de ori mai mari decât concentraţia
plasmatică maximă la om, s-a observat amplificarea contracţiilor uterine in vitro la şobolani şi
pe preparate de uter uman.
S-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere în urma administrării
intravenoase la şobolani şi iepuri. La şobolani, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii
sau asupra dezvoltării embrionare timpurii la o valoare de expunere sistemică de peste 12000 de
ori mai mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de C
max sau de peste 2200 de ori
mai mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de ASC.
În cadrul studiilor convenţionale privind dezvoltarea embrio-fetală, tafluprost a determinat
reducerea greutăţii corporale fetale şi creşterea numărului de pierderi post-implantare. Tafluprost
a determinat creşterea incidenţei anomaliilor scheletale la şobolani, precum şi a incidenţei
malformaţiilor craniene, cerebrale şi vertebrale la iepuri. În studiul la iepuri, concentraţiile
plasmatice ale tafluprost şi ale metaboliţilor săi s-au situat sub valoarea detectabilă.
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, s-au observat creşterea
mortalităţii nou-născuţilor, scăderea greutăţii corporale şi întârzierea dezvoltării pavilionului
auricular la pui, asociate unor doze de tafluprost de peste 20 ori mai mari decât doza clinică.
Experimentele la şobolani cu tafluprost marcat radioactiv au arătat că doza aplicată topic oftalmic
a fost excretată în laptele matern în proporţie de 0,1%. Deoarece timpul de înjumătăţire
plasmatică al metabolitului activ (acidul tafluprost) este foarte scurt (nedetectabil după 30 minute
la om), probabil că cea mai mare parte a gradului de radioactivitate se referă la metaboliţi, care au
o activitate farmacologică mică sau inexistentă. Pe baza metabolizării prostaglandinelor de
sinteză şi naturale, se aşteaptă ca biodisponibilitatea după administrarea orală să fie foarte mică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicerol
Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat
Edetat disodic
Polisorbat 80
Acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
De la prima deschidere a pungii: 28 zile.
8 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).
După deschiderea pungii:
A se păstra fiolele unidoză în punga originală
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C
A se arunca fiola unidoză deschisă, împreună cu orice soluţie rămasă, imediat după
utilizare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole unidoză din polietilenă de joasă densitate (PEJD) ambalate în pungă. Fiecare fiolă unidoză
are un volum de umplere de 0,3 ml, iar fiecare pungă conţine 10 fiole.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:
30 fiole unidoză x 0,3 ml şi 90 fiole unidoză x 0,3 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Santen Oy
Niittyhaankatu 20
33720 Tampere
Finlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6131/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SAFLUTAN 15 micrograme/ml picături oftalmice, soluţie în fiolă unidoză
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml picături oftalmice, soluţie, conţine tafluprost 15 micrograme.
O fiolă unidoză (0,3 ml) picături oftalmice, soluţie, conţine tafluprost 4,5 micrograme.
O picătură (aproximativ 30 µl) conține tafluprost aproximativ. 0,45 micrograme.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie în fiolă unidoză (picături oftalmice).
Soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi la pacienţii cu
hipertensiune oculară.
Ca monoterapie la pacienţii:
o care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi
o care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie
o care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii la tratamentul de primă linie
Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante.
SAFLUTAN este indicat la adulţi cu vârsta ≥18 ani.
2 4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este o picătură de SAFLUTAN în sacul conjunctival al ochiului (ochilor)
afectat (afectaţi), o dată pe zi, seara.
Frecvenţa administrării nu trebuie să depăşească o dată pe zi, deoarece administrarea mai
frecventă poate reduce efectul de scădere a tensiunii intraoculare.
Medicament de unică folosinţă; o fiolă este suficientă pentru tratamentul ambilor ochi. Orice
soluţie neutilizată trebuie aruncată imediat după utilizare.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea tafluprost la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală/hepatică
cienţă renală/hepatică, de aceea se
recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
Mod de administrare
apei, pacienţii vor şterge orice
oftalmice, se recomandă ocluzia
canalului nazolacrimal sau închiderea uşoară a pleoapei după administrare. Astfel, se poate
diminua absorbţia sistemică a medicamentelor cu administrare oftalmică.
Dacă se utilizează mai mult de un tip de medicamente cu administrare topică oftalmică, acestea
trebuie administrate la un interval de cel puţin 5 minute unul faţă de celălalt.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă tafluprost sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra posibilităţii de creştere a
genelor, de închidere la culoare a pielii pleoapelor şi de pigmentare accentuată a irisului. Unele
dintre aceste modificări pot avea caracter permanent şi pot duce la diferenţe de aspect între ochi,
atunci când tratamentul este efectuat la un singur glob ocular.
Modificarea pigmentaţiei irisului se produce lent şi este posibil să nu fie vizibilă timp de mai
multe luni. Modificarea culorii ochilor a fost observată predominant la pacienţii cu iris având mai
multe culori, de exemplu: albastru-căprui, cenuşiu-căprui, galben-căprui şi verde-căprui. Riscul
de heterocromie permanentă în cazul tratamentului unilateral este evident.
Nu există experienţă privind administrarea tafluprost la pacienţii cu glaucom neovascular, cu
unghi închis, cu unghi îngust sau congenital. Există o experienţă limitată privind administrarea
tafluprost la pacienţii cu afachie şi la pacienţii cu glaucom pigmentar sau pseudoexfoliativ.
3
Se recomandă precauţie când tafluprost este utilizat la pacienţii cu afachie, pacienţii cu
pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară sau cu implant de cristalin artificial de cameră
anterioară sau la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid sau irită/uveită.
Nu există experienţă privind administrarea la pacienţii cu astm bronşic sever. De aceea, se
recomandă precauţie în tratamentul acestor pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de aşteptat interacţiuni la om, deoarece, în urma administrării oftalmice, concentraţia
sistemică a tafluprost este foarte mică. Din această cauză, nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea dintre tafluprost şi alte medicamente.
În cadrul studiilor clinice, utilizarea concomitentă de tafluprost şi timolol nu a evidenţiat
interacţiuni între cele două medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea la femeile cu potenţial fertil/contracepţia
SAFLUTAN nu trebuie utilizat la femeile de vârstă fertilă/cu potenţial fertil, cu excepţia cazului
în care se utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea tafluprost la femeile gravide. Tafluprost poate
determina efecte farmacologice dăunătoare asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou-născutului. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea,
SAFLUTAN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar (în cazul în care nu sunt disponibile alte variante de tratament).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă tafluprost sau metaboliţii săi se excretăîn laptele matern la om. Un studiu la
şobolani a arătat că, în urma administrării topice, tafluprost şi/sau metaboliţii săi se excretă în
laptele femelelor care alăptează (vezi pct. 5.3). De aceea, tafluprost nu trebuie utilizat de către
femeile care alăptează.
Fertilitatea
La șobolanii femele și masculi, capacitatea de reproducere şi fertilitatea nu au fost afectate de
doze intravenoase de tafluprost de până la 100 μg/kg și zi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tafluprost nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ca
în cazul oricărui tratament oftalmic, dacă după instilare apare înceţoşarea temporară a vederii,
pacientul va aştepta până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor clinice, peste 1400 pacienţi au fost trataţi cu formularea de tafluprost cu
conservant, fie în monoterapie, fie ca adjuvant în tratamentul cu timolol 0,5%. Cea mai frecvent
raportată reacţie adversă cauzată de tratament a fost hiperemia oculară. Aceasta a apărut la
aproximativ 13% dintre pacienţii participanţi la studiile clinice cu formularea de tafluprost cu
4 conservant în Europa şi în SUA. În majoritatea cazurilor, gradul de severitate a fost uşor şi a dus
la întreruperea tratamentului în medie la 0,4% dintre pacienţii incluşi în studiile-pivot. Într-un
studiu clinic de fază III, cu durată de 3 luni, desfăşurat în SUA, care a comparat formularea de
tafluprost fără conservant cu formularea de timolol fără conservant, hiperemia oculară a apărut la
4,1% (13/320) din pacienţii trataţi cu tafluprost.
Următoarele reacţii adverse din cauza tratamentului au fost raportate în timpul studiilor clinice cu
tafluprost desfăşurate în Europa şi în SUA, după o perioadă de urmărire de maximum 24 luni:
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
frecvenţei.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): cefalee
Tulburări oculare
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): prurit ocular, iritaţie oculară, dureri oculare, hiperemie
conjunctivală/oculară, modificări ale genelor (creşterea în lungime, grosime şi a numărului de
gene), xeroftalmie, senzaţie de corp străin în ochi, decolorare a genelor, eritem palpebral, keratită
punctiformă superficială (KPS), fotofobie, creştere a secreţiei lacrimale, vedere înceţoşată,
reducere a acuităţii vizuale, şi pigmentare crescută a irisului.
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): pigmentare palpebrală, edem palpebral, astenopie,
edem conjunctival, secreţii oculare, blefarită, reacţie celulară la nivelul camerei anterioare,
disconfort ocular, congestie la nivelul camerei anterioare, pigmentare conjunctivală, foliculi
conjunctivali, conjunctivită alergică şi senzaţie anormală la nivelul ochiului.
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): irită/uveită, adâncirea
șanțului palpebral.
Au fost raportate foarte rar cazuri de calcifiere a corneei asociate cu utilizarea picăturilor
oftalmice conținând fosfat, la unii pacienți cu cornee afectată în mod semnificativ.
Tulburări respiratorii
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): agravare a astmului
bronșic, dispnee
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): hipertricoză a pleoapei
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
.
5 4.9 Supradozaj
Este puţin probabil să apară un supradozaj în urma administrării oftalmice.
În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiglaucomatoase şi miotice, analogi de prostaglandine, codul ATC:
S01EE05
Mecanismul de acţiune
Tafluprost este un analog fluorurat al prostaglandinei F2α. Acidul tafluprost, metabolitul biologic
ctiv al receptorului prostanoidic PF la
om. Acidul tafluprost are o afinitate de 12 ori mai mare pentru receptorul PF decât latanoprost.
Studiile de farmacodinamie efectuate la maimuţe indică faptul că tafluprost scade tensiunea
intraoculară prin creşterea fluxului de umoare apoasă pe calea uveosclerală.
Efecte farmacodinamice
Studiile la maimuţe cu tensiune intraoculară normală şi cu hipertensiune intraoculară au arătat că
tafluprost este un compus eficace de scădere a TIO. În studiul care a investigat efectul
metaboliţilor tafluprostului de reducere a TIO, doar acidul tafluprost a scăzut semnficativ TIO.
Când au fost trataţi iepuri cu soluţie oftalmică conținând tafluprost 0,0015% o dată pe zi pe o
perioadă de 4 săptămâni, fluxul sanguin la nivelul papilei nervului optic a crescut semnificativ
(15%) faţă de valoarea iniţială, conform măsurătorilor prin metoda retinografiei de flux prin
înregistrarea difuziei cu raze laser, în ziua 14 şi ziua 28.
Eficacitate clinică
Scăderea tensiunii intraoculare începe între 2 şi 4 ore de la prima administrare şi efectul maxim
este atins la aproximativ 12 ore de la instilare. Durata efectului se menţine pentru cel puţin 24 de
ore. Studiile pivot privind formularea tafluprost conţinând excipientul clorură de benzalconiu au
demonstrat că tafluprost este eficace în monoterapie şi are un efect aditiv când se administrează
ca adjuvant la tratamentul cu timolol: într-un studiu cu durata de 6 luni, tafluprost a demonstrat
un efect semnificativ de scădere a TIO de 6 până la 8 mmHg în momente diferite ale zilei,
comparativ cu o scădere de 7 până la 9 mmHg cu latanoprost. Într-un al doilea studiu clinic cu
durata de 6 luni, tafluprost a redus TIO cu 5 până la 7 mmHg, comparativ cu o scădere de 4 până
la 6 mmHg în cazul tratamentului cu timolol. Efectul de scădere a TIO cu tafluprost s-a menţinut
până la 12 luni, în faza de extindere a acestor studii. În cadrul unui studiu cu durata de
6 săptămâni, efectul de scădere a TIO al tafluprost a fost comparat cu substanţa-vehicul a
acestuia, în condiţiile utilizării ca adjuvant în tratamentul cu timolol. Faţă de valorile iniţiale
(măsurate după o perioadă de 4 săptămâni de tratament de acomodare cu timolol), efectul
suplimentar de scădere a TIO a fost de 5 până la 6 mmHg în grupul tratat cu timolol-tafluprost şi
de 3 până la 4 mmHg în grupul tratat cu timolol-substanţa-vehicul. Formularea cu conservanţi şi
formularea fără conservanţi ale tafluprost au demonstrat un efect similar de scădere a TIO de
peste 5 mmHg în cadrul unui studiu încrucişat cu un număr mic de participanţi, pe o perioadă de
4 săptămâni de tratament. Mai mult, într-un studiu cu durată de 3 luni desfăşurat în SUA, care a
comparat formularea de tafluprost fără conservant cu formularea de timolol fără conservant,
efectul de scădere a TIO la diferite momente de timp a variat între 6,2 şi 7,4 mmHg pentru
tafluprost, iar efectul timolol a variat între 5,3 şi 7,5 mmHg.
6
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea oftalmică o dată pe zi a unei picături de tafluprost picături oftalmice 0,0015%
fără conservanţi în fiolă unidoză în ambii ochi timp de 8 zile, concentraţia plasmatică de acid
tafluprost a fost mică şi a prezentat profiluri similare în ziua 1 şi ziua 8. Concentraţia plasmatică
maximă a fost atinsă la 10 minute de la administrare şi a scăzut sub limita inferioară detectabilă
(10 pg/ml) la mai puţin de o oră de la administare. Valorile medii ale C
max (26,2 şi 26,6 pg/ml) şi
ASC
0-24ore (394,3 şi 431,9 pg*min/ml) au fost similare în ziua 1 şi ziua 8, indicând atingerea
concentraţiei constante a medicamentului în timpul primei săptămâni de administrare oftalmică.
Nu s-au detectat diferenţe semnificative statistic privind biodisponibilitatea sistemică între
formularea cu conservaţi şi formularea fără conservanţi.
Într-un studiu la iepuri privind formularea cu conservaţi şi formularea fără conservanţi a
tafluprost soluţie oftalmică 0,0015%, absorbţia în umoarea apoasă în urma unei singure instilări
oftalmice a fost comparabilă pentru cele două formulări.
Distribuţie
La maimuţe, nu s-a constatat o distribuţie specifică a tafluprost marcat radioactiv la nivelul
irisului, corpului ciliar sau coroidei, inclusiv la nivelul epiteliului pigmentar retinian, ceea ce
sugerează o afinitate mică pentru pigmentul melanină. Într-un studiu de autoradiografie pentru
întregul corp efectuat la şobolani, cea mai mare concentrație de radioactivitate a fost observată în
cornee, urmată de pleoape, scleră şi iris. În afara ochiului, radioactivitatea a fost distribuită în
aparatul lacrimal, palat, esofag şi tractul gastro-intestinal, rinichi, ficat, vezica biliară şi vezica
urinară.
In vitro, legarea de albumina serică a acidului tafluprost a fost de 99% după administrarea dozei
de 500 ng/ml acid tafluprost.
Metabolizare
Calea principală de metabolizare a tafluprost la om, testată in vitro, este hidroliza la metabolitul
activ farmacologic, acid tafluprost, care este ulterior metabolizat prin glucoronoconjugare sau
beta-oxidare. Produsele beta-oxidării, acid tafluprost 1,2-dinor şi acid tafluprost 1,2,3,4-tetranor,
care sunt substanţe inactive farmacologic, pot fi glucuronoconjugate sau hidroxilate. Sistemul
enzimatic al citocromului P450 (CYP) nu este implicat în metabolizarea acidului tafluprost. Pe
baza studiului efectuat asupra ţesutului cornean de iepure, cu enzime purificate, principala
esterază responsabilă pentru ester-hidroliza la acid tafluprost este esteraza carboxil.
Butilcolinesteraza dar nu acetilcolinesteraza poate contribui de asemenea la hidroliză.
Eliminare
După administrarea la şobolani de 3H-tafluprost (0,005% soluţie oftalmică; 5 μl/ochi) în priză
zilnică unică, la ambii ochi, , timp de 21 zile, aproximativ 87% din doza radioactivă totală a fost
regasită în excreţii. Procentul din doza totală excretat în urină a fost de aproximativ 27-38% şi
aproximativ 44-58% din doză a fost excretată in materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea sistemică după doze repetate,
genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Similar altor agonişti ai PGF
2, administrarea topică oftalmică
7 repetată a tafluprost la maimuţe a determinat efecte ireversibile asupra pigmentării irisului şi un
efect reversibil de creştere a fantei palpebrale.
La concentraţii ale acidului tafluprost de 4, respectiv de 40 de ori mai mari decât concentraţia
plasmatică maximă la om, s-a observat amplificarea contracţiilor uterine in vitro la şobolani şi
pe preparate de uter uman.
S-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere în urma administrării
intravenoase la şobolani şi iepuri. La şobolani, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii
sau asupra dezvoltării embrionare timpurii la o valoare de expunere sistemică de peste 12000 de
ori mai mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de C
max sau de peste 2200 de ori
mai mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de ASC.
În cadrul studiilor convenţionale privind dezvoltarea embrio-fetală, tafluprost a determinat
reducerea greutăţii corporale fetale şi creşterea numărului de pierderi post-implantare. Tafluprost
a determinat creşterea incidenţei anomaliilor scheletale la şobolani, precum şi a incidenţei
malformaţiilor craniene, cerebrale şi vertebrale la iepuri. În studiul la iepuri, concentraţiile
plasmatice ale tafluprost şi ale metaboliţilor săi s-au situat sub valoarea detectabilă.
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, s-au observat creşterea
mortalităţii nou-născuţilor, scăderea greutăţii corporale şi întârzierea dezvoltării pavilionului
auricular la pui, asociate unor doze de tafluprost de peste 20 ori mai mari decât doza clinică.
Experimentele la şobolani cu tafluprost marcat radioactiv au arătat că doza aplicată topic oftalmic
a fost excretată în laptele matern în proporţie de 0,1%. Deoarece timpul de înjumătăţire
plasmatică al metabolitului activ (acidul tafluprost) este foarte scurt (nedetectabil după 30 minute
la om), probabil că cea mai mare parte a gradului de radioactivitate se referă la metaboliţi, care au
o activitate farmacologică mică sau inexistentă. Pe baza metabolizării prostaglandinelor de
sinteză şi naturale, se aşteaptă ca biodisponibilitatea după administrarea orală să fie foarte mică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicerol
Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat
Edetat disodic
Polisorbat 80
Acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
De la prima deschidere a pungii: 28 zile.
8 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).
După deschiderea pungii:
A se păstra fiolele unidoză în punga originală
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C
A se arunca fiola unidoză deschisă, împreună cu orice soluţie rămasă, imediat după
utilizare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole unidoză din polietilenă de joasă densitate (PEJD) ambalate în pungă. Fiecare fiolă unidoză
are un volum de umplere de 0,3 ml, iar fiecare pungă conţine 10 fiole.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:
30 fiole unidoză x 0,3 ml şi 90 fiole unidoză x 0,3 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Santen Oy
Niittyhaankatu 20
33720 Tampere
Finlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6131/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
