TRAMADOL/PARACETAMOL SANDOZ 75 mg/650 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂAMEDICAMENTULUI
Tramadol/Paracetamol Sandoz 75 mg/650 mg comprimate
Clorhidrat de Tramadol/Paracetamol
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞICANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg și paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMAFARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă, alungite, cu linie mediană.Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tramadol/Paracetamol Sandoz comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de
intensitate moderată până la severă.
Utilizarea Tramadol/Paracetamol Sandoz trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)
Utilizarea Tramadol/Paracetamol Sandoz trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi sensibilităţii individuale a
pacientului. În general, pentru analgezie se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficace.
Se recomandă o doză iniţială de 2 comprimate Tramadol/Paracetamol Sandoz. La nevoie, se pot
administra doze suplimentare, fără depăşirea dozei zilnice totale de 8 comprimate (echivalentă cu
300 mg clorhidrat de tramadol şi 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie administrat sub nici un motiv pentru o perioadă mai
lungă decât cea strict necesară (vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită
administrare repetată sau un tratament de lungă durată cu Tramadol/Paracetamol Sandoz, trebuie
asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este posibil, cu intervale de timp libere între
2
tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Tramadol/Paracetamol Sandoz la copii cu vârsta sub 12 ani nu a
fost stabilită. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
De obicei, la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani fără insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală
clinic manifeste, ajustarea dozei nu este necesară. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut. De aceea, dacă este necesar, intervalul
dintre administrările dozelor poate fi mărit.
Insuficienţă renală/pacienţi care efectuează şedinţe de dializă
Din cauza prezenței tramadolului, utilizarea Tramadol/Paracetamol Sandoz nu se recomandă în
cazul pacienților cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 10 ml/min). În cazul
pacienților cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei între 10 și 30 ml/min) doza
trebuie crescută la intervale de 12 ore. Deoarece tramadolul se elimină foarte lent prin
hemodializă sau hemofiltrare, administrarea pentru analgezie după efectuarea şedinţei de dializă
nu este, de obicei, recomandată.
Insuficienţă hepatică
Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.3). În unele cazuri trebuie avută în vedere prelungirea intervalului dintre administrarea
dozelor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele nu trebuie sfărâmate sau mestecate și trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă
de lichid.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală,
opioide sau medicamente psihotrope.
- Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu inhibitori de
monoaminooxidază sau în primele două săptămâni după întreruperea tratamentului cu
aceştia (vezi pct. 4.5).
- insuficienţă hepatică severă.
- epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
- La adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, doza maximă zilnică de 8 comprimate
Tramadol/Paracetamol Sandoz (echivalentă cu tramadol 300 mg și paracetamol 2600 mg) nu
trebuie depăşită. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu
depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care conţin
paracetamol (inclusiv cele fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol, fără
recomandarea medicului.
- Tramadol/Paracetamol Sandoz nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 10 ml/mm).
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie utilizat
(vezi pct. 4.3). Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală
hepatică alcoolică non-cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în
considerare prelungirea intervalului dintre administrările dozelor.
- Tramadol/Paracetamol Sandoz nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie
3
severă.
- Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide.
Cu toate că este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de
abstinenţă induse de oprirea administrării morfinei.
- La pacienţii trataţi cu tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează
alte medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau
anestezice
cu administrare locală, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin
tratament sau pacienţii susceptibili pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu
Tramadol/Paracetamol Sandoz numai dacă este absolut necesar.
- La pacienţii care utilizează tramadol au fost raportate convulsii la dozele recomandate.
Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei recomandate
- Nu se recomandă utilizarea concomitentă a unui agonist/antagonist opioid (nalbufină,
buprenorfină, pentazocină (vezi pct. 4.5).
Precauţii pentru utilizare
Poate apărea toleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu
dependenţă la opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de
medicamente, tratamentul trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare
medicală atentă.
Tramadol/Paracetamol Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme
craniene, la pacienţii predispuşi la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de
şoc, în caz de alterare a stării de conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care
afectează centrul respirator sau funcţia respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană
crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la
doze terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi
evitate prin reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost
raportate cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu, în cazul utilizării tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid
de azot, s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la
obţinerea de informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei
uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:
- Inhibitori de MAO neselectivi
Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip A
Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi
Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip B
Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,
hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată
cu două săptămâni.
4
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectului sedativ al analgezicelor opioide.
Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea
utilajelor.
Se recomandă evitarea ingestiei de băuturi alcoolice şi administrarea concomitentă a
medicamentelor care conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei de acţiune, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice
ale tramadolului.
- Agoniști/antagoniști opioizi (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Reducerea efectului analgezic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu risc de apariție a
sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
Au existat raportări izolate de sindrom serotoninergic asociat temporal cu utilizarea terapeutică de
tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt inhibitorii recaptării de
serotonină (IRS) sau triptanii. Semnele sindromului serotoninergic pot fi, de exemplu, confuzie,
agitație, febră, transpirații, ataxie, mioclonie și diaree.
- Alţi derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente de
substituţie), benzodiazepine şi barbiturice
Creştere a riscului de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz de supradozaj.
- Alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central, cum sunt alţi
derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice,
benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative,
neuroleptice, medicamente antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen.
Aceste medicamente pot determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
- În cazul administrării concomitente a Tramadol/Paracetamol Sandoz cu warfarină trebuie
efectuată periodic evaluarea timpului de protrombină, deoarece au existat raportări cu
privire la creșterea INR
- Alte medicamente care inhibă CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilare), probabil şi pe cea a metabolitului activ O-
demetilat.
Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
- Medicamentele care reduc pragul convulsivant, cum sunt bupropionă, inhibitori ai recaptării
serotoninei, antidepresive, antidepresive triciclice și neuroleptice - Utilizarea concomitentă de
tramadol poate crește riscul pentru convulsii. Viteza absorbției tramadolului poate fi crescută în
cazul administrării concomitente de metoclopramid sau domperidonă și redusă în cazul
administrării concomitente de colestiramină.
- Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron,
un antagonist 5-HT3 cu efect antiemetic, a determinat creşterea necesarului de
tramadol la pacienţii cu durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Tramadol/Paracetamol Sandoz este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Date despre paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de
paracetamol, utilizat la dozele recomandate, dar pacientele trebuie să urmeze recomandările
5
medicului.
Date despre tramadol
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu există date adecvate privind utilizarea
sa la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează
contractilitatea uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii care, de
obicei, nu prezintă relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la
simptome de întrerupere la nou-născut, după naștere, ca urmare a dependenţei.
Alăptarea
Deoarece Tramadol/Paracetamol Sandoz este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Date despre paracetamol
Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale
cu privire la paracetamol nu contra indică alăptarea la femeile care utilizează medicamente care
conţin paracetamol ca substanţă activă unică.
Date despre tramadol
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din
doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului
asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului
asupra fertilităţii. Nu a fost efectuat nici un studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză
fixă tramadol şi paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de
utilizarea concomitentă de alcool etilic sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu
trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10%
dintre pacienţi.
Tulburări cardiace
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): hipertensiune arterială, palpitații, tahicardie, aritmie
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente (≥ 1/10): amețeli, somnolență
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): cefalee, tremurături
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): contracții musculare involuntare, parestezii, tinitus
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): ataxie, convulsii
Tulburări psihice
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): confuzie, tulburări ale dispoziţiei (anxietate, nervozitate, euforie),
tulburări ale somnului
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): depresie, halucinații, coșmaruri, amnezie
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): dependență medicamentoasă
După punerea pe piață
6
- foarte rare (<1/10000): abuz medicamentos
Tulburări oculare
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): vedere încețoșată
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): dispnee
Tulburări gastro-intestinale
- Foarte frecvente (≥ 1/10): greață
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): vărsături, constipație, xerostomie, diaree, durere abdominală,
dispepsie, flatulență
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): disfagie, melenă
Tulburări hepato-biliare
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): creștere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice
Afecţiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): transpirații, prurit
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): reacții cutanate (de exemplu erupție cutanată tranzitorie,
urticarie)
Tulburări renale și ale aparatului urinar
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): albuminurie, tulburări ale micțiunii (disurie și retenție
urinară)
Tulburări generale
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): frisoane, bufeuri, durere toracică
Tulburări de metabolism și nutriție
- Cu frecvență necunoscută: hipoglicemie
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, apariţia următoarelor reacţii
adverse cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot
fi excluse:
Tramadol
- Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale
efectului warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare : reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,
wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi deprimare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual
din punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata
tratamentului). Acestea includ modificări ale dispoziţiei (de obicei euforie, ocazional disforie),
modificări ale activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii
cognitive şi senzoriale (de exemplu, modificări ale comportamentului decizional, tulburări de
percepţie ).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptome de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii utilizării opiaceelor,
cum sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-
intestinale. Alte simptome care au fost foarte observate rar, în cazul în care administrarea de
clorhidrat de tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă,
halucinaţii, parestezie, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
7
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând
erupţie cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând
trombocitopenie şi agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
- Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce
hipoprotrombinemie,
în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În
alte studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tramadol/Paracetamol Sandoz este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj,
simptomele pot include semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau
paracetamol, sau de ambele substanţe active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor
care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular,
mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore,
simptomele supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere
abdominală. Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după
ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa
hepatică
poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se
poate dezvolta o insuficienţă renală acută, cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii
cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţii care au luat 7,5 - 10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului în cazul administrării de doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă,
prin legarea acestora de ţesutul hepatic.
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într-o unitate specializată.
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede
după supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi
pentru efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei, se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se
normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient),
8
prin stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri suportive, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare.
Prin urmare, tratamentul intoxicaţiei acute cu Tramadol/Paracetamol Sandoz numai prin
hemodializă sau hemofiltrare nu este suficient pentru detoxifiere.
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent
la spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat
aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat
≥ 150 mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric.
Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea
supradozajului, pentru a putea aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma
supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau
administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC), care ar putea avea un efect benefic, dacă sunt
administrate la cel mult 48 de ore după supradozaj. Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
(NAC) prezintă cel mai mare beneficiu, dacă este iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu
toate acestea, NAC trebuie administrată şi dacă timpul de prezentare după supradozaj este mai mare
de 8 ore şi trebuie continuată pe tot parcursul tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat
imediat ce se suspectează un supradozaj masiv. Măsurile generale suportive şi de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie să fie disponibile.
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC,
trebuie administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore
după supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, codul ATC: N02AX52.
ANALGEZICE
Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv, pur, al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru
receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv.
Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice de tramadol nu prezintă efect deprimant
respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în
general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate
implica efecte centrale şi periferice.
Tramadol/Paracetamol Sandoz este clasificat ca unanalgezic de treapta a II-a pe scala durerii OMS şi
trebuie utilizat în consecinţă de către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi
metabolitului său, M1, sunt detecabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după
9
administrare, absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a
paracetamolului.
După administrarea unei doze unice de Tramadol/Paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg),
concentraţiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 µg/ml
(paracetamol) sunt atinse după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore
(paracetamol). Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare medii t
1/2 sunt de 5,1/4,7 ore
[(+)-tramadol/(-)- tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol).
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Tramadol/Paracetamol, nu au fost observate modificări
semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu
parametrii fiecărei substanţe active utilizate în monoterapie.
Absorbţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea orală a Tramadol/Paracetamol, absorbţia paracetamolului este rapidă şi
aproape completă şi are loc, în special, la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice
maxime de paracetamol sunt atinse într-o oră şi nu sunt modificate de administrarea concomitentă
de tramadol.
Administrarea orală de Tramadol/Paracetamol împreună cu alimente nu prezintă un efect
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie, fie ale tramadolului,
fie ale paracetamolului, astfel încât Tramadol/Paracetamol poate fi administrat independent de
orarul meselor.
Distribuţie
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (Vd,β =203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare a fi distribuit larg, în majoritatea ţesuturile organismului, cu excepţia ţesutului
adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă
de metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N-demetilare (catalizată de CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior prin N-
demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât
medicamentul primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale
tramadolului şi contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la
administrarea de doze repetate.
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimină) care, în cazul utilizării
de doze uzuale, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare
cu cisteină şi acid mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui
metabolit este crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.
10
Timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore, la adulţi.
Este mai scurt la copii şi uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică.
Paracetamolul este eliminat, în principal, pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi
glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din doza de paracetamol este excretată sub formă
nemodificată prin urină. În caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor
substanţe active sunt prelungiţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol)
pentru evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia Tramadol/Paracetamol nu a fost
observat niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia Tramadol/Paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze
toxice materne (50 mg/434 mg/kg Tramadol/Paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele
maxime terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea
pentru embrion şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste
supranumerare. Dozele mai mici, care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10 mg/87
mg/kg şi 25 mg/217 mg/kg Tramadol/Paracetamol), nu au determinat efecte toxice la embrion sau
la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic
al tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra
dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea
reproductivă şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera
placentară. După administrarea orală de tramadol la doze de până la 50 mg/kg la masculii de
şobolan şi de 75 mg/kg la femelele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă
prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Povidonă K 29/32
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
Amidon de porumb pregelatinizat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şiconţinutulambalajului
Comprimatele de Tramadol/Paracetamol Sandoz sunt ambalate în folii termosudate din
aluminiu/polietilenă sau în blistere din PVC-PVDC/Al.
Tramadol/Paracetamol Sandoz 75 mg/650 mg este disponibil în cutii care conțin 1, 10, 15, 20, 30 sau
100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţiispecialepentrueliminareareziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEIDEPUNERE PEPIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE)AUTORIZAŢIEIDEPUNERE PEPIAŢĂ
8751/2016/01-14
9. DATAPRIMEIAUTORIZĂRISAUA REÎNNOIRIIAUTORIZAŢIEI
Data autorizării – Martie 2016
10. DATA REVIZUIRIITEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂAMEDICAMENTULUI
Tramadol/Paracetamol Sandoz 75 mg/650 mg comprimate
Clorhidrat de Tramadol/Paracetamol
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞICANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg și paracetamol 650 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMAFARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă, alungite, cu linie mediană.Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tramadol/Paracetamol Sandoz comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de
intensitate moderată până la severă.
Utilizarea Tramadol/Paracetamol Sandoz trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)
Utilizarea Tramadol/Paracetamol Sandoz trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că
este necesară administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de
intensitate moderată până la severă.
Doza trebuie individualizată conform intensităţii durerii şi sensibilităţii individuale a
pacientului. În general, pentru analgezie se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficace.
Se recomandă o doză iniţială de 2 comprimate Tramadol/Paracetamol Sandoz. La nevoie, se pot
administra doze suplimentare, fără depăşirea dozei zilnice totale de 8 comprimate (echivalentă cu
300 mg clorhidrat de tramadol şi 2600 mg paracetamol).
Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.
Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie administrat sub nici un motiv pentru o perioadă mai
lungă decât cea strict necesară (vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită
administrare repetată sau un tratament de lungă durată cu Tramadol/Paracetamol Sandoz, trebuie
asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este posibil, cu intervale de timp libere între
2
tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Tramadol/Paracetamol Sandoz la copii cu vârsta sub 12 ani nu a
fost stabilită. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
De obicei, la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani fără insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală
clinic manifeste, ajustarea dozei nu este necesară. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut. De aceea, dacă este necesar, intervalul
dintre administrările dozelor poate fi mărit.
Insuficienţă renală/pacienţi care efectuează şedinţe de dializă
Din cauza prezenței tramadolului, utilizarea Tramadol/Paracetamol Sandoz nu se recomandă în
cazul pacienților cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 10 ml/min). În cazul
pacienților cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei între 10 și 30 ml/min) doza
trebuie crescută la intervale de 12 ore. Deoarece tramadolul se elimină foarte lent prin
hemodializă sau hemofiltrare, administrarea pentru analgezie după efectuarea şedinţei de dializă
nu este, de obicei, recomandată.
Insuficienţă hepatică
Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.3). În unele cazuri trebuie avută în vedere prelungirea intervalului dintre administrarea
dozelor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele nu trebuie sfărâmate sau mestecate și trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă
de lichid.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală,
opioide sau medicamente psihotrope.
- Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu inhibitori de
monoaminooxidază sau în primele două săptămâni după întreruperea tratamentului cu
aceştia (vezi pct. 4.5).
- insuficienţă hepatică severă.
- epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
- La adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, doza maximă zilnică de 8 comprimate
Tramadol/Paracetamol Sandoz (echivalentă cu tramadol 300 mg și paracetamol 2600 mg) nu
trebuie depăşită. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu
depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care conţin
paracetamol (inclusiv cele fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol, fără
recomandarea medicului.
- Tramadol/Paracetamol Sandoz nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 10 ml/mm).
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Tramadol/Paracetamol Sandoz nu trebuie utilizat
(vezi pct. 4.3). Riscurile supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală
hepatică alcoolică non-cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în
considerare prelungirea intervalului dintre administrările dozelor.
- Tramadol/Paracetamol Sandoz nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie
3
severă.
- Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide.
Cu toate că este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de
abstinenţă induse de oprirea administrării morfinei.
- La pacienţii trataţi cu tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează
alte medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau
anestezice
cu administrare locală, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin
tratament sau pacienţii susceptibili pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu
Tramadol/Paracetamol Sandoz numai dacă este absolut necesar.
- La pacienţii care utilizează tramadol au fost raportate convulsii la dozele recomandate.
Riscul poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei recomandate
- Nu se recomandă utilizarea concomitentă a unui agonist/antagonist opioid (nalbufină,
buprenorfină, pentazocină (vezi pct. 4.5).
Precauţii pentru utilizare
Poate apărea toleranţă sau dependenţă fizică şi/sau psihologică, chiar la doze terapeutice. Indicaţia
clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu
dependenţă la opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de
medicamente, tratamentul trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare
medicală atentă.
Tramadol/Paracetamol Sandoz trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme
craniene, la pacienţii predispuşi la tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de
şoc, în caz de alterare a stării de conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care
afectează centrul respirator sau funcţia respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană
crescută.
La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.
Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la
doze terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de sevraj pot fi
evitate prin reducerea treptată a dozelor, mai ales în cazul unui tratament îndelungat. Rareori, au fost
raportate cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu, în cazul utilizării tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid
de azot, s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la
obţinerea de informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei
uşoare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:
- Inhibitori de MAO neselectivi
Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip A
Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi
Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
- Inhibitori de MAO selectivi tip B
Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,
hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.
În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată
cu două săptămâni.
4
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:
- Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectului sedativ al analgezicelor opioide.
Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea
utilajelor.
Se recomandă evitarea ingestiei de băuturi alcoolice şi administrarea concomitentă a
medicamentelor care conţin alcool etilic.
- Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici
Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei de acţiune, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice
ale tramadolului.
- Agoniști/antagoniști opioizi (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)
Reducerea efectului analgezic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu risc de apariție a
sindromului de întrerupere.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
Au existat raportări izolate de sindrom serotoninergic asociat temporal cu utilizarea terapeutică de
tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt inhibitorii recaptării de
serotonină (IRS) sau triptanii. Semnele sindromului serotoninergic pot fi, de exemplu, confuzie,
agitație, febră, transpirații, ataxie, mioclonie și diaree.
- Alţi derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente de
substituţie), benzodiazepine şi barbiturice
Creştere a riscului de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz de supradozaj.
- Alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central, cum sunt alţi
derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice,
benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative,
neuroleptice, medicamente antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen.
Aceste medicamente pot determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă
poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.
- În cazul administrării concomitente a Tramadol/Paracetamol Sandoz cu warfarină trebuie
efectuată periodic evaluarea timpului de protrombină, deoarece au existat raportări cu
privire la creșterea INR
- Alte medicamente care inhibă CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba
metabolizarea tramadolului (N-demetilare), probabil şi pe cea a metabolitului activ O-
demetilat.
Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
- Medicamentele care reduc pragul convulsivant, cum sunt bupropionă, inhibitori ai recaptării
serotoninei, antidepresive, antidepresive triciclice și neuroleptice - Utilizarea concomitentă de
tramadol poate crește riscul pentru convulsii. Viteza absorbției tramadolului poate fi crescută în
cazul administrării concomitente de metoclopramid sau domperidonă și redusă în cazul
administrării concomitente de colestiramină.
- Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron,
un antagonist 5-HT3 cu efect antiemetic, a determinat creşterea necesarului de
tramadol la pacienţii cu durere postoperatorie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece Tramadol/Paracetamol Sandoz este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Date despre paracetamol
Studiile de epidemiologie privind sarcina la om nu au arătat efecte negative induse de
paracetamol, utilizat la dozele recomandate, dar pacientele trebuie să urmeze recomandările
5
medicului.
Date despre tramadol
Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu există date adecvate privind utilizarea
sa la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează
contractilitatea uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii care, de
obicei, nu prezintă relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la
simptome de întrerupere la nou-născut, după naștere, ca urmare a dependenţei.
Alăptarea
Deoarece Tramadol/Paracetamol Sandoz este o combinaţie fixă de substanţe active care include
tramadol, nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Date despre paracetamol
Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale
cu privire la paracetamol nu contra indică alăptarea la femeile care utilizează medicamente care
conţin paracetamol ca substanţă activă unică.
Date despre tramadol
Tramadolul şi metaboliţii lui trec în cantităţi mici în laptele uman. Sugarul poate ingera 0,1% din
doza
administrată mamei. Clorhidratul de tramadol nu trebuie administrat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului
asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului
asupra fertilităţii. Nu a fost efectuat nici un studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză
fixă tramadol şi paracetamol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de
utilizarea concomitentă de alcool etilic sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu
trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia
paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10%
dintre pacienţi.
Tulburări cardiace
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): hipertensiune arterială, palpitații, tahicardie, aritmie
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente (≥ 1/10): amețeli, somnolență
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): cefalee, tremurături
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): contracții musculare involuntare, parestezii, tinitus
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): ataxie, convulsii
Tulburări psihice
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): confuzie, tulburări ale dispoziţiei (anxietate, nervozitate, euforie),
tulburări ale somnului
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): depresie, halucinații, coșmaruri, amnezie
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): dependență medicamentoasă
După punerea pe piață
6
- foarte rare (<1/10000): abuz medicamentos
Tulburări oculare
- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): vedere încețoșată
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): dispnee
Tulburări gastro-intestinale
- Foarte frecvente (≥ 1/10): greață
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): vărsături, constipație, xerostomie, diaree, durere abdominală,
dispepsie, flatulență
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): disfagie, melenă
Tulburări hepato-biliare
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): creștere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice
Afecţiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): transpirații, prurit
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): reacții cutanate (de exemplu erupție cutanată tranzitorie,
urticarie)
Tulburări renale și ale aparatului urinar
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): albuminurie, tulburări ale micțiunii (disurie și retenție
urinară)
Tulburări generale
- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): frisoane, bufeuri, durere toracică
Tulburări de metabolism și nutriție
- Cu frecvență necunoscută: hipoglicemie
Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, apariţia următoarelor reacţii
adverse cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot
fi excluse:
Tramadol
- Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
- În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale
efectului warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.
- Cazuri rare : reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,
wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.
- Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi deprimare respiratorie.
- După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual
din punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata
tratamentului). Acestea includ modificări ale dispoziţiei (de obicei euforie, ocazional disforie),
modificări ale activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii
cognitive şi senzoriale (de exemplu, modificări ale comportamentului decizional, tulburări de
percepţie ).
- A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
- Pot apărea simptome de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii utilizării opiaceelor,
cum sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-
intestinale. Alte simptome care au fost foarte observate rar, în cazul în care administrarea de
clorhidrat de tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă,
halucinaţii, parestezie, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.
Paracetamol
7
- Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând
erupţie cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând
trombocitopenie şi agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.
- Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce
hipoprotrombinemie,
în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În
alte studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.
- Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Tramadol/Paracetamol Sandoz este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj,
simptomele pot include semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau
paracetamol, sau de ambele substanţe active.
Simptome ale supradozajului cu tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor
care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular,
mioză,
vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare
respiratorie până la stop respirator.
Simptome ale supradozajului cu paracetamol
Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore,
simptomele supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere
abdominală. Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după
ingestie. Pot apărea
tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa
hepatică
poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se
poate dezvolta o insuficienţă renală acută, cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii
cardiace şi
pancreatită.
Lezarea hepatică este posiblă la adulţii care au luat 7,5 - 10 g sau mai mult de paracetamol. Se
consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin
intermediul glutationului în cazul administrării de doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă,
prin legarea acestora de ţesutul hepatic.
Tratament de urgenţă
- Transfer imediat într-o unitate specializată.
- Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
- Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede
după supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi
pentru efectuarea testelor hepatice.
- Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.
De obicei, se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ASAT, ALAT), care se
normalizează după una sau două săptămâni.
- Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient),
8
prin stimulare sau prin lavaj gastric.
- Trebuie iniţiate măsuri suportive, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi
menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată
naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.
- Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare.
Prin urmare, tratamentul intoxicaţiei acute cu Tramadol/Paracetamol Sandoz numai prin
hemodializă sau hemofiltrare nu este suficient pentru detoxifiere.
Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu
paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent
la spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat
aproximativ
7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat
≥ 150 mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric.
Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea
supradozajului, pentru a putea aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma
supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau
administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC), care ar putea avea un efect benefic, dacă sunt
administrate la cel mult 48 de ore după supradozaj. Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină
(NAC) prezintă cel mai mare beneficiu, dacă este iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu
toate acestea, NAC trebuie administrată şi dacă timpul de prezentare după supradozaj este mai mare
de 8 ore şi trebuie continuată pe tot parcursul tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat
imediat ce se suspectează un supradozaj masiv. Măsurile generale suportive şi de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie să fie disponibile.
Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC,
trebuie administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore
după supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte opioide, tramadol, combinaţii, codul ATC: N02AX52.
ANALGEZICE
Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul
este un agonist neselectiv, pur, al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru
receptorii
µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de
noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv.
Spre
deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice de tramadol nu prezintă efect deprimant
respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în
general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate
implica efecte centrale şi periferice.
Tramadol/Paracetamol Sandoz este clasificat ca unanalgezic de treapta a II-a pe scala durerii OMS şi
trebuie utilizat în consecinţă de către medic.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi
metabolitului său, M1, sunt detecabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după
9
administrare, absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a
paracetamolului.
După administrarea unei doze unice de Tramadol/Paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg),
concentraţiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 µg/ml
(paracetamol) sunt atinse după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore
(paracetamol). Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare medii t
1/2 sunt de 5,1/4,7 ore
[(+)-tramadol/(-)- tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol).
În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei
doze unice şi a unor doze repetate de Tramadol/Paracetamol, nu au fost observate modificări
semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu
parametrii fiecărei substanţe active utilizate în monoterapie.
Absorbţie
Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.
Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După
administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.
După administrarea orală a Tramadol/Paracetamol, absorbţia paracetamolului este rapidă şi
aproape completă şi are loc, în special, la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice
maxime de paracetamol sunt atinse într-o oră şi nu sunt modificate de administrarea concomitentă
de tramadol.
Administrarea orală de Tramadol/Paracetamol împreună cu alimente nu prezintă un efect
semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie, fie ale tramadolului,
fie ale paracetamolului, astfel încât Tramadol/Paracetamol poate fi administrat independent de
orarul meselor.
Distribuţie
Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (Vd,β =203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de aproximativ 20%.
Paracetamolul pare a fi distribuit larg, în majoritatea ţesuturile organismului, cu excepţia ţesutului
adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de
paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este
excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă
de metaboliţi.
Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi
prin N-demetilare (catalizată de CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior prin N-
demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât
medicamentul primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale
tramadolului şi contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la
administrarea de doze repetate.
Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:
glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele
terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al
citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimină) care, în cazul utilizării
de doze uzuale, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare
cu cisteină şi acid mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui
metabolit este crescută.
Eliminare
Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.
10
Timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore, la adulţi.
Este mai scurt la copii şi uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică.
Paracetamolul este eliminat, în principal, pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi
glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din doza de paracetamol este excretată sub formă
nemodificată prin urină. În caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor
substanţe active sunt prelungiţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol)
pentru evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.
La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia Tramadol/Paracetamol nu a fost
observat niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.
Combinaţia Tramadol/Paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze
toxice materne (50 mg/434 mg/kg Tramadol/Paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele
maxime terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea
pentru embrion şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste
supranumerare. Dozele mai mici, care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10 mg/87
mg/kg şi 25 mg/217 mg/kg Tramadol/Paracetamol), nu au determinat efecte toxice la embrion sau
la fetus.
Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic
al tramadolului la om.
Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.
Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra
dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea
reproductivă şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera
placentară. După administrarea orală de tramadol la doze de până la 50 mg/kg la masculii de
şobolan şi de 75 mg/kg la femelele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii.
Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze
terapeutice (adică non-toxice).
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante
carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .
Studiile la animale şi experienţa extensivă la om de până acum, nu au scos în evidenţă
prezenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Povidonă K 29/32
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu tip A
Amidon de porumb pregelatinizat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şiconţinutulambalajului
Comprimatele de Tramadol/Paracetamol Sandoz sunt ambalate în folii termosudate din
aluminiu/polietilenă sau în blistere din PVC-PVDC/Al.
Tramadol/Paracetamol Sandoz 75 mg/650 mg este disponibil în cutii care conțin 1, 10, 15, 20, 30 sau
100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţiispecialepentrueliminareareziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEIDEPUNERE PEPIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş, România
8. NUMĂRUL(ELE)AUTORIZAŢIEIDEPUNERE PEPIAŢĂ
8751/2016/01-14
9. DATAPRIMEIAUTORIZĂRISAUA REÎNNOIRIIAUTORIZAŢIEI
Data autorizării – Martie 2016
10. DATA REVIZUIRIITEXTULUI
Martie 2016
