ATOMOXETINA ACTAVIS 18 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atomoxetină Actavis 10 mg capsule
Atomoxetină Actavis 18 mg capsule
Atomoxetină Actavis 25 mg capsule
Atomoxetină Actavis 40 mg capsule
Atomoxetină Actavis 60 mg capsule
Atomoxetină Actavis 80 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 18 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 25 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 60 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
10 mg: capsulă de mărime nr. 4, dimensiuni (14,3 mm x 5,31 mm), având cap şi corp de culoare alb
opac, imprimată cu „A910” cu cerneală neagră
18 mg: capsulă de mărime nr. 3, dimensiuni (15,9 mm x 5,82 mm) având cap de culoare auriu opac şi
corp de culoare alb opac, imprimată cu „A918” cu cerneală neagră.
25 mg: capsulă de mărime nr. 3, dimensiuni (15,9 mm x 5,82 mm), având cap de culoare albastru opac
şi corp de culoare alb opac, imprimată cu „A925” cu cerneală neagră.
40 mg capsulă de mărime nr. 2, dimensiuni (18 mm x 6,35 mm), având cap şi corp de culoare albastru
opac, imprimată cu „A940” cu cerneală neagră.
60 mg: capsulă de mărime nr. 2, dimensiuni (18 mm x 6,35 mm), având cap de culoare albastru opac
şi corp de culoare auriu opac, imprimată cu „A960” cu cerneală neagră.
80 mg capsulă de mărime nr. 1, dimensiuni (21,7 mm x 7,65 mm), având cap de culoare brun opac şi
corp de culoare alb opac, imprimată cu „A980” cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Atomoxetină Actavis este indicat pentru tratamentul tulburării de deficit de atenţie/hiperactivitate
(ADHD) la copii cu vârsta de 6 ani şi peste, la adolescenţi şi la adulţi, ca parte a unui program complet
de tratament. Tratamentul trebuie iniţiat de către un specialist în tratamentul ADHD, cum ar fi un
medic pediatru, psihiatru pentru copii/adolescenţi sau psihiatru. Diagnosticul trebuie stabilit în funcţie
de criteriile curente DSM sau liniile directoare din ICD.
La adulţi, prezenţa simptomelor de ADHD pre-existente în copilărie trebuie confirmată. Se recomandă
coroborarea cu o terţă parte şi Atomoxetină Actavis nu trebuie iniţiat în cazul în care verificarea
simptomelor de ADHD din copilărie este incertă. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza
prezenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. În funcţie de evaluarea clinică, pacienţii trebuie
să aibă ADHD de intensitate cel puţin moderată, indicată de afectarea funcţională cel puţin moderată a
2 sau mai multe contexte (de exemplu, social, academic şi/sau funcţii profesionale), care afectează mai
multe aspecte ale vieţii unui individ.
Informaţii suplimentare pentru utilizarea în condiţii de siguranţă a acestui medicament
Un program complet de tratament include în mod tipic măsuri psihologice, educaţionale şi sociale şi
are ca scop stabilizarea pacienţilor cu un sindrom comportamental caracterizat prin simptome care pot
include antecedente cronice de capacitate redusă de menţinere a atenţiei, distragerea atenţiei,
instabilitate emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice
minore şi EEG anormal. Procesul de învăţare poate fi afectat sau nu.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia de a utiliza
medicamentul trebuie să se bazeze pe o evaluare foarte amănunţită a severităţii simptomelor
pacientului şi a afectării în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa simptomelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozarea la copii şi adolescenţi cu până la 70 kg greutate corporală
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg/kg.
Doza iniţială trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie
de răspunsul clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg/zi
(în funcţie de greutatea pacientului şi de concentraţiile disponibile ale atomoxetinei). Niciun beneficiu
suplimentar nu a fost demonstrat pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg/zi. Siguranţa dozei unice peste
1,8 mg/kg/zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri,
poate fi necesară continuarea tratamentului la maturitate.
Dozarea la copii şi adolescenţi cu peste 70 kg greutate corporală
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie de răspunsul
clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere recomandată este de 80 mg. Niciun beneficiu suplimentar nu
a fost demonstrat pentru doze mai mari de 80 mg. Doza zilnică totală maximă recomandată este de 100
mg. Siguranţa dozei unice de peste 120 mg şi dozei zilnice totale de peste 150 mg nu a fost evaluată în
mod sistematic.
Dozarea la adulţi
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie de răspunsul
clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 mg până la 100 mg. Doza
zilnică totală maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa dozei unice de peste 120 mg şi a dozei
zilnice totale de peste 150 mg nu a fost evaluată în mod sistematic.
Informaţii suplimentare pentru utilizarea în condiţii de siguranţă a acestui medicament
Screening pre-tratament
3
Înainte de a prescrie, este necesară efectuarea unei anamneze adecvate şi a unei evaluări iniţiale a stării
cardiovasculare a pacientului, inclusiv tensiunea arterială şi ritmul cardiac (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Monitorizare continuă
Starea cardiovasculară trebuie monitorizată în mod regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a
pulsului după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin o dată la 6 luni. Pentru copii şi adolescenţi, se
recomandă folosirea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie urmate ghidurile de
referinţă curente pentru hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului
În programul de studiu nu au fost descrise simptome distincte ale întreruperii. În cazurile unor efecte
adverse semnificative, atomoxetina poate fi oprită brusc; în caz contrar, medicamentul poate fi oprit
treptat pe parcursul unei perioade de timp adecvate.
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis nu trebuie continuat pe o perioadă nedeterminată. Reevaluarea
necesităţii continuării tratamentului după 1 an trebuie efectuată, în special atunci când pacientul a atins
un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi ţintă trebuie
reduse la 50% din doza uzuală. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh),
dozele iniţială şi ţintă trebuie reduse la 25% din doza uzuală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut o expunere sistemică mai mare la
atomoxetină decât subiecţii sănătoşi (o creştere de aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă
atunci când expunerea a fost corectată pentru doza mg/kg. Prin urmare, Atomoxetină Actavis poate fi
administrat la pacienţii cu ADHD cu boală renală în stadiu terminal sau grade mai mici de insuficienţă
renală, utilizând schema de dozare obişnuită. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la
pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Aproximativ 7% din pacienţii caucazieni au un genotip corespunzător unei enzime CYP2D6
nefuncţionale (numită metabolizatori lenţi CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la
atomoxetină de câteva ori mai mare în comparaţie cu pacienţii cu o enzimă funcţională. Prin urmare,
metabolizatorii lenţi au un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Pentru pacienţii cu un
genotip de metabolizator lent cunoscut, poate fi luată în considerare o doză iniţială mai mică şi
creşterea mai lentă a dozei.
Vârstnici
Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu a fost evaluată sistematic.
Copiii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea Atomoxetină Actavis la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Prin
urmare, Atomoxetină Actavis nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Atomoxetină Actavis poate fi administrat ca o doză unică zilnică, dimineaţa, cu sau fără alimente.
Pacienţii care nu obţin un răspuns clinic satisfăcător (tolerabilitate [de exemplu, greaţă sau
somnolenţă] sau eficacitate) atunci când se administrează Atomoxetină Actavis în doză zilnică unică,
ar putea beneficia de o administrare de doze divizate de două ori pe zi, în mod egal, dimineaţa şi după-
amiaza târziu sau seara devreme.
4.3 Contraindicaţii
4
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina
nu trebuie utilizată în decurs de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu IMAO.
Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat în decurs de 2 săptămâni după întreruperea atomoxetinei.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, deoarece în studiile clinice
utilizarea atomoxetinei a fost asociată cu o incidenţă crescută a midriazei.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct. 4.4). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiunea arterială severă,
insuficienţă cardiacă, boală arterială ocluzivă, angină, boli cardiace congenitale din punct de vedere
hemodinamic, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii şi canalopatii care pun viaţa în pericol
(tulburări cauzate de disfuncţia canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot include
anevrism cerebral sau accident vascular cerebral.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu antecedente de feocromocitom
(vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
Comportamentul asociat suicidului (tentative de suicid şi ideație suicidară) a fost raportată la pacienţii
trataţi cu atomoxetină. În studiile clinice dublu orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar mai frecvent observate la copii şi adolescenţi trataţi cu atomoxetină în comparaţie
cu cei trataţi cu placebo, unde nu au existat evenimente. În studiile clinice dublu orb la adulţi nu a
existat nicio diferenţă în frecvenţa comportamentului asociat suicidului între atomoxetină şi placebo.
Pacienţii care sunt trataţi pentru ADHD trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia sau agravarea
comportamentului asociat suicidului.
Moarte subită şi anomalii cardiace preexistente
Moartea subită a fost raportată la pacienţii cu tulburări cardiace structurale care luau atomoxetină în
doze uzuale. Cu toate că unele anomalii cardiace structurale grave implică ele însele un risc crescut de
moarte subită, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu anomalii cardiace structurale
grave cunoscute şi după consultare cu un specialist în cardiologie.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate afecta ritmul cardiac şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează
atomoxetină prezintă o creştere modestă a ritmului cardiac (media <10 bpm) şi/sau creştere a tensiunii
arteriale (în medie <5 mm Hg) (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate şi necontrolate arată că
aproximativ 8 - 12% din copii şi adolescenţi, precum şi 6 - 10% dintre adulţi prezintă schimbări mai
pronunţate ale ritmului cardiac (20 de bătăi pe minut sau mai mult) şi a tensiunii arteriale (15 - 20
mmHg sau mai mult). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15 - 26% dintre
copii şi adolescenţi şi 27 - 32% dintre adulţi care prezintă astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi
ritmului cardiac în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive.
Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot contribui la consecinţe clinice, cum ar
fi hipertrofia miocardică.
Ca urmare a acestor constatări, pacienţilor care sunt luaţi în considerare pentru tratamentul cu
atomoxetină trebuie să li se efectueze anamneza şi o examinare fizică atentă pentru a evalua prezenţa
bolilor cardiace, şi aceștia trebuie să beneficieze în continuare de evaluări cardiace de specialitate,
dacă rezultatele iniţiale sugerează astfel de antecedente sau boală.
5
Se recomandă ca ritmul cardiac şi tensiunea arterială să fie măsurate şi înregistrate înainte de începerea
tratamentului şi, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin o dată la 6 luni
pentru a detecta posibile creşteri importante din punct de vedere clinic. Pentru copii şi adolescenţi, se
recomandă folosirea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile de
referinţă curente pentru hipertensiune arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare grave
(vezi pct. 4.3). Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii ale căror afecțiuni pre-existente
s-ar putea agrava prin creşterea tensiunii arteriale şi a ritmului cardiac, cum ar fi pacienţii cu
hipertensiune arterială, tahicardie sau boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
Pacienţii la care apar simptome cum ar fi palpitaţii, dureri în piept la efort, sincopă inexplicabilă,
dispnee sau alte simptome sugestive de boală cardiacă în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie
să fie supuşi unei evaluări cardiace de specialitate imediate.
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu interval QT prelungit congenital sau
dobândit sau un istoric familial de QT prelungit (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la
orice afecţiune care poate predispune pacienţii la hipotensiune arterială sau afecţiuni asociate cu
modificări bruşte ale ritmului cardiac sau tensiunii arteriale.
Efecte cerebrovasculare
Pacienţii cu factori de risc suplimentari pentru afecţiuni cerebrovasculare (cum ar fi antecedente de
boli cardiovasculare, medicamente administrate concomitent care cresc tensiunea) trebuie evaluaţi la
fiecare vizită pentru semne şi simptome neurologice după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice
Foarte rar, au fost raportate cazuri spontane de afectare hepatică, manifestate prin enzime hepatice şi
bilirubină crescute, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată o afectare hepatică
severă, incluzând insuficienţă hepatică acută. Atomoxetină Actavis trebuie întrerupt la pacienţii cu
icter sau probe de laborator care evidenţiază leziuni hepatice, şi nu trebuie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale
Tratamentul simptomelor psihotice sau maniacale, de exemplu halucinaţii, gândire delirantă, manie
sau agitaţie la pacienţii fără antecedente de boli psihotice sau manie pot fi cauzate de atomoxetină în
doze uzuale. Dacă apar astfel de simptome, trebuie luat în considerare un posibil rol cauzal al
atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Posibilitatea ca Atomoxetină
Actavis să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente nu poate fi
exclusă.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională
Ostilitatea (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie) a fost mai frecvent observată
în studiile clinice la copii, adolescenţi şi adulţi trataţi cu atomoxetină în comparaţie cu cei trataţi cu
placebo. Labilitatea emoţională a fost mai frecvent observată în studiile clinice la copii trataţi cu
atomoxetină în comparaţie cu cei trataţi cu placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.
Evenimente alergice posibile
Deşi mai puţin frecvente, reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactice, erupţii cutanate, angioedem şi
urticarie au fost raportate la pacienţii care au luat atomoxetină.
Convulsii
Convulsiile reprezintă un risc potenţial asociat atomoxetinei. Tratamentul cu atomoxetină trebuie
inițiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Întreruperea atomoxetinei trebuie luată în
considerare la orice pacient care are convulsii sau în cazul în care există o creştere a frecvenţei
convulsiilor fără nicio altă cauză identificată.
6
Creştere şi dezvoltare
Creşterea şi dezvoltarea trebuie monitorizată la copii şi adolescenţi în timpul tratamentului cu
atomoxetină. Pacienţii care necesită terapie pe termen lung trebuie monitorizaţi şi reducerea dozelor
sau întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la copiii şi adolescenţii care nu cresc sau nu
iau în greutate în mod satisfăcător.
Datele clinice nu sugerează un efect nociv al atomoxetinei asupra maturizării cognitive sau sexuale, cu
toate acestea, cantitatea de date disponibile pe termen lung este limitată. Prin urmare, pacienţii care
necesită tratament pe termen lung trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Apariţie nouă sau agravarea depresiei comorbide, anxietăţii şi ticurilor
Într-un studiu controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi ticuri motorii cronice sau
sindromul Tourette, nu s-a observat înrăutăţirea ticurilor la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ
cu pacienţii trataţi cu placebo. Într-un studiu controlat la pacienţi adolescenţi cu ADHD si tulburarea
depresivă majoră, nu s-a observat agravarea depresiei la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu
pacienţii trataţi cu placebo. În două studii controlate (unul la pacienţii copii şi adolescenţi şi unul la
pacienţi adulţi) la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate, nu s-a observat o înrăutăţire a anxietăţii
la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo.
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de anxietate şi depresie sau dispoziţie depresivă şi
cazuri foarte rare de ticuri la pacienţii care utilizau atomoxetină (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebuie monitorizaţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, stare depresivă şi depresie sau ticuri.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub şase ani
Atomoxetină Actavis nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece eficacitatea şi
siguranţa nu au fost stabilite la acest grup de vârstă.
Altă utilizare terapeutică
Atomoxetină Actavis nu este indicat pentru tratamentul episoadelor depresive şi/sau de anxietate
majore deoarece rezultatele studiilor clinice la adulţi în aceste condiţii, unde ADHD nu este prezent,
nu a demonstrat vreun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO
Atomoxetina nu trebuie utilizată cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de CYP2D6 (IRSS (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină)
La pacienţii care primesc aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi de 6 - 8 ori mai mare
şi C
ss max de 3 până la 4 ori mai mare, pentru că este metabolizat pe calea CYP2D6. Ajustarea mai lentă
şi o doză finală mai mică de atomoxetină poate fi necesară la pacienţii care iau inhibitori ai CYP2D6.
În cazul în care un inhibitor al CYP2D6 este prescris sau întrerupt după ce ajustarea corespunzătoare a
dozei de atomoxetină a avut loc, răspunsul clinic şi tolerabilitatea trebuie reevaluate pentru acel
pacient pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei.
Se recomandă prudenţă atunci când atomoxetina se asociază cu inhibitori puternici ai enzimelor
citocromului P450, altele decât CYP2D6 la pacienţii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6
deoarece nu se cunoaşte riscul relevant clinic al expunerii la niveluri crescute de atomoxetină in vivo.
Salbutamol (sau alţi antagonişti beta
2)
Atomoxetina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii trataţi cu doze mari de salbutamol nebulizat
sau administrat sistemic (sau alţi antagonişti beta
2), deoarece efectele cardiovasculare pot fi potenţate.
7
Există rezultate contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Salbutamol administrat sistemic
(600 μg i.v. în 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a indus
creşteri ale ritmului cardiac şi tensiunii arteriale. Acest efect a fost foarte intens după administrarea
concomitentă iniţială de salbutamol şi atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale la sfârşitul a 8 ore.
Cu toate acestea, într-un studiu separat efectele asupra tensiunii arteriale şi ritmului cardiac al unei
doze inhalatorii standard de salbutamol (200 µg) nu au fost crescute ca urmare a co-administrării pe
termen scurt a atomoxetinei (80 mg o dată pe zi, timp de 5 zile) într-un studiu efectuat pe adulţi
sănătoşi din Asia, care au fost metabolizatori rapizi de atomoxetină. În mod similar, ritmul cardiac
după multiple doze inhalatorii de salbutamol (800 µg) nu a fost diferit în prezenţa sau absenţa
atomoxetinei.
Trebuie acordată atenţie pentru a monitoriza ritmul cardiac şi tensiunea arterială şi ajustarea dozei
poate fi justificată fie pentru atomoxetină sau salbutamol (sau alţi antagonişti beta
2) în cazul creşterii
semnificative ale ritmului cardiac şi tensiunii arteriale în timpul administrării în asociere a acestor
medicamente.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, atunci când atomoxetina este
administrată împreună cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (cum ar fi neuroleptice,
clasa IA şi antiaritmice III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, meflochină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care provoacă dezechilibru electrolitic (cum ar fi diuretice
tiazidice) şi medicamente care inhibă CYP2D6.
Convulsiile sunt un risc potenţial asociate tratamentului cu atomoxetină. Se recomandă precauţie în
cazul utilizării concomitente de medicamente care sunt cunoscute că reduc pragul convulsivant (cum
ar fi antidepresivele triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenonă, meflochină,
clorochină, buproprion sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă la oprirea
tratamentului concomitent cu benzodiazepine din cauza posibilelor convulsii de sevraj.
Medicamente antihipertensive
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie cu medicamente anti-hipertensive. Din cauza unei posibile
creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive /
medicamentelor utilizate pentru tratarea hipertensiunii arteriale. O atenţie deosebită trebuie acordată
monitorizării tensiunii arteriale şi evaluarea tratamentului cu atomoxetină sau medicamente
antihipertensive poate fi justificată în cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale.
Agenţi presori sau medicamente care cresc tensiunea arterială
Din cauza unei posibile creşteri a efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu
prudenţă cu agenţi presori sau medicamente care pot creşte tensiunea arterială (cum ar fi salbutamol).
O atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării tensiunii arteriale şi evaluarea tratamentului pentru
agenţii presori sau atomoxetină poate fi justificată în cazul unei modificări semnificative a tensiunii
arteriale.
Medicamente care afectează noradrenalina
Medicamentele care afectează noradrenalina trebuie utilizate cu prudenţă atunci când sunt administrate
concomitent cu atomoxetina, din cauza efectelor farmacologice potenţial sinergice sau aditive.
Exemplele includ antidepresive cum ar fi imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante
pseudoefedrină sau fenilefrină.
Medicamente care afectează pH-ul gastric
Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu / hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu
au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare
Au fost efectuate studii de înlocuire in vitro, cu atomoxetină şi alte medicamente care se leagă în
proporţie mare la concentraţii terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul
nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umană. La fel, atomoxetina nu a afectat legarea acestor
compuşi de albumina umană.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat în general efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare / fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice privind utilizarea
atomoxetinei la femeile gravide sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru a indica fie o
asociere sau o lipsă de asociere între atomoxetină şi anumite reacții adverse legate de sarcină şi/sau de
lactaţie. Atomoxetina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Atomoxetina şi/sau metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele şobolanilor. Nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în laptele uman. Din cauza lipsei de date, atomoxetina trebuie evitată în timpul
alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Date privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu niveluri crescute de oboseală, somnolenţă şi ameţeli în raport cu
pacienţi copii şi adulţi trataţi cu placebo. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze prudenţă atunci când
conduc vehicule sau folosesc utilaje periculoase până când nu sunt siguri că performanţa nu le este
afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranţă
În studii pediatrice controlate cu placebo, durerile de cap, durerile abdominale
1 şi scăderea apetitului
alimentar sunt recțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetină şi sunt raportate de
aproximativ 19%, 18% şi respectiv 16% dintre pacienţi, dar rareori duce la întreruperea tratamentului
(ratele de întrerupere a tratamentului sunt 0,1% pentru durerile de cap, 0,2% pentru durerile
abdominale şi 0,0% pentru scăderea apetitului). Durerile abdominale şi scăderea apetitului sunt de
obicei tranzitorii.
În asociere cu scăderea apetitului, unii pacienţi au prezentat retard de creştere la începutul
tratamentului, în ceea ce priveşte creşterea în greutate şi înălţime. În medie, după o scădere iniţială în
greutate şi înălţime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au revenit la greutatea medie şi înălţimea, aşa cum
a fost preconizat de datele din grupul de bază pentru tratamentul pe termen lung.
Greaţă, vărsături şi somnolenţă
2 pot să apară la aproximativ 10% până la 11% dintre pacienţi, în
special în prima lună de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade au fost de obicei uşoare până la
moderate în intensitate şi tranzitorii şi nu au avut ca rezultat un număr semnificativ de întrerupere a
tratamentului (ratele de întrerupere ≤ 0,5%).
In studii controlate cu placebo la copii, adolescenţi şi adulţi, o creştere a ritmului cardiac, tensiunii
arteriale sistolice şi tensiunii arteriale diastolice s-a observat la pacienţii care au luat atomoxetină (vezi
pct. 4.4).
Din cauza efectului său asupra tonusului noradrenergic, hipotensiunea arterială ortostatică (0,2%) şi
sincopa (0,8%) au fost raportate la pacienţii care au luat atomoxetină. Atomoxetina trebuie utilizată cu
precauţie în orice afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi investigaţiile de
laborator din studiile clinice şi rapoarte spontane după punerea pe piaţă la copii şi adolescenţi:
9
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1 /
1000 şi <1/100), rare (≥1 / 10000 şi <1/1000), foarte rare (<1 / 10,000), cu frecvenţă necunoscută
(frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Sisteme, organe,
aparate Foarte frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea
apetitului Anorexie
(pierderea
poftei de mâncare)
Tulburări
psihiatrice Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3, agitaţie
*, anxietate,
depresie şi stare
depresivă *, ticuri
* Evenimente asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate, labilitate
emoţională *,
psihoze (inclusiv
halucinaţii) *
Tulburări ale
sistemului
nervos Dureri de cap,
somnolenţă 2 Ameţeală Sincopă, tremor,
migrenă, parestezii
*, hipoestezie *,
convulsii **
Tulburări
oculare Midriază Vedere înceţoşată
Tulburări
cardiace Palpitaţii, tahicardie
sinusală, prelungirea
intervalului QT **
Tulburări
vasculare Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastrointestinale Dureri
abdominale 1,
vărsături, greaţă Constipaţie,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
bilirubinemiei * Valori anormale /
crescute ale testelor
funcţiei hepatice, icter,
hepatită, afectare
hepatică, insuficienţă
hepatică acută *
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie Hiperhidroză, reacţii
alergice
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Ezitare în iniţierea
jetului urinar, retenţie
urinară
10
Sisteme, organe,
aparate Foarte frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Priapism, durere la
nivelul organelor
genitale masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Oboseală, letargie,
dureri în piept
(vezi pct. 4.4) Astenie
Investigaţii Tensiune arterială
crescută 4,
frecvenţă cardiacă
crescută
4 Scădere în
greutate
1 De asemenea, include dureri la nivelul abdomenului superior, disconfort gastric, disconfort
abdominal şi disconfort epigastric.
2 De asemenea, include sedare. 3 Include insomnie iniţială, de mijloc şi terminală (trezirea dimineaţa devreme). 4 Constatările referitoare la ritmul cardiac şi tensiunea arterială se bazează pe semne vitale măsurate.
* Vezi pct. 4.4.
** Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
Metabolizatori lenţi CYP2D6 (ML)
Următoarele evenimente adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori lenţi
CYP2D6 (ML) şi au fost statistic semnificativ mai frecvente la pacienţii ML, comparativ cu pacienţii
cu metabolizator extensiv de CYP2D6 (ME): scăderea apetitului (24,1% din ML, 17,0% din ME) ;
insomnie combinată (inclusiv insomnie, insomnie de mijloc şi insomnie iniţială, 14,9% din ML, 9,7%
din ME); depresie combinată (inclusiv depresie, depresie majoră, simptom depresiv, stare depresivă şi
disforie, 6,5% din ML şi 4,1% din ME); scădere în greutate (7,3% din ML, 4,4% din ME); constipaţie
6,8% din ML, 4,3% din ME); tremor (4,5% din ML, 0,9% din ME); sedare (3,9% din ML, 2,1% din
ME); excoriaţii (3,9% din ML, 1,7% din ME); enurezie (3,0% din ML, 1,2% din ME); conjunctivită
(2,5% din ML, 1,2% din ME); sincopă (2,5% din ML, 0,7% din ME); trezire dimineaţa devreme
(2,3% din ML, 0,8% din ME); midriază (2,0% din ML, 0,6% din ME). Următorul eveniment nu a
îndeplinit criteriile de mai sus, dar este demn de remarcat: tulburare de anxietate generalizată (0,8%
din ML şi 0,1% din ME). În plus, în studiile cu durată de până la 10 de săptămâni, pierderea în
greutate a fost mai pronunţată la pacienţii ML (media de 0,6 kg la ME şi 1,1 kg la ML).
Adulţi
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice de ADHD la adulţi, următoarele sisteme, organe şi aparate au avut cea mai mare
frecvenţă de evenimente adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: sistemul gastro-intestinal,
nervos şi tulburări psihice. Cele mai frecvente evenimente adverse (≥ 5%) raportate au fost scăderea
poftei de mâncare (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), uscăciunea gurii (18,4%) şi greaţă
(26,7%). Majoritatea acestor evenimente au fost uşoare sau moderate şi evenimentele raportate cel mai
frecvent ca fiind severe au fost greaţă, insomnie, oboseală şi dureri de cap. Simptomele de retenţie
urinară sau ezitare în iniţierea jetului urinar la adulţi trebuie considerate ca având posibilă legătură cu
tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel cu reacţii adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi investigaţiile de
laborator din studiile clinice şi rapoarte spontane după punerea pe piaţă la adulţi.
11
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1 /
1000 şi <1/100), rare (≥1 / 10000 şi <1/1000), foarte rare (<1 / 10000), cu frecvenţă necunoscută
(frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Sisteme, organe,
aparate Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări de
metabolism şi de
nutriţie Scăderea
apetitului
Tulburări
psihiatrice Insomnie 2 Agitaţie *, libido
scăzut, tulburări de
somn, depresie şi
stare depresivă *,
anxietate Evenimente
asociate suicidului
*, agresivitate,
ostilitate şi
labilitate
emoţională *,
nelinişte, ticuri * Psihoză (incluzând
halucinaţii) *
Tulburări ale
sistemului nervos Dureri de cap Ameţeli, disgeuzie,
parestezie,
somnolenţă
(incluzând sedare),
tremor Sincopă, migrenă,
hipoestezie Convulsii **
Tulburări oculare Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie Prelungirea
intervalului QT **
Tulburări vasculare Roşeaţă, bufeuri Extremităţi reci Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastrointestinale Uscăciunea
gurii, greaţă Durere abdominală 1
, constipaţie,
dispepsie, flatulenţă,
vomă
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale/
crescute ale testelor
funcţiei hepatice, icter,
hepatită, afectare
hepatică, valori
crescute ale
bilirubinemiei *
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Dermatită,
hiperhidroză, erupţii
cutanate tranzitorii Reacţii alergice 4,
prurit, urticarie
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Spasme musculare.
12
Sisteme, organe,
aparate Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie, poliurie,
ezitare în iniţierea
jetului urinar,
retenţie urinară Urgenţă la
micţionare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Dismenoree,
tulburări de
ejaculare, disfuncţie
erectilă, prostatită,
durere la nivelul
organelor genitale
masculine Probleme de
ejaculare,
menstruaţie
neregulată, orgasm
anormal Priapism
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie, oboseală,
letargie, frisoane,
stare de nervozitate,
iritabilitate, senzaţie
de sete Senzaţie de frig,
durere în piept
(vezi pct. 4.4)
Investigaţii Creşterea
tensiunii
arteriale
3,
creşterea
frecvenţei
cardiace
3 Scădere în greutate.
1 De asemenea, include dureri abdominale superioare, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2 De asemenea, include insomnie iniţială, de mijloc şi terminală (trezirea dimineaţa devreme). 3 Constatările referitoare la ritmul cardiac şi tensiunea arterială se bazează pe semne vitale măsurate. 4 Include reacţii anafilactice şi angioedem.
*Vezi pct. 4.4.
**Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
Metabolizatori lenţi CYP2D6 (ML)
Următoarele evenimente adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizatori lenţi
CYP2D6 (ML) şi au fost statistic semnificativ mai frecvente la pacienţii ML, comparativ cu pacienţii
cu metabolizator extensiv de CYP2D6 (ME): vedere înceţoşată (3,9% din ML, 1,3% din ME),
uscăciunea gurii (34,5% din ML, 17,4% din ME), constipaţie (11,3% din ML, 6,7% din ME), stare de
nervozitate (4,9% din ML, 1,9 % din ME), scăderea apetitului (23,2% din ML, 14,7% din ME), tremor
(5,4% din ML, 1,2% din ME), insomnie (19,2% din ML, 11,3% din ME), tulburări de somn (6,9% din
ML, 3,4% din ME), insomnie de mijloc (5,4% din ML, 2,7% din ME), insomnie terminală (3% din
ML, 0,9% din ME), retenţie urinară (5,9% din ML, 1,2% din ME) , disfuncţie erectilă (20,9% din ML,
8,9% din ME), tulburare de ejaculare (6,1% din ML, 2,2% din ME), hiperhidroză (14,8% din ML,
6,8% din ME), extremităţi reci (3% din ML, 0,5% din ME).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro..
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
13
După punerea pe piaţă, au existat raportări de supradozaj non-letale acute şi cronice ale atomoxetinei
în monoterapie. Cele mai frecvente simptome raportate care însoţesc supradozajul acut şi cronic au
fost simptome gastrointestinale, somnolenţă, ameţeli, tremor şi comportament anormal. De asemenea,
au fost raportate hiperactivitate şi agitaţie. S-au observat, de asemenea, semne şi simptome asociate cu
activarea uşoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu, tahicardie, creşterea
tensiunii arteriale, midriază, uscăciunea gurii) şi s-au primit raportări de prurit şi erupţii cutanate
tranzitorii. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj
care implică atomoxetina, au fost raportate convulsii şi foarte rar prelungirea intervalului QT. Au fost,
de asemenea, raportări de supradoze letale, acute care implică o ingestie mixtă de atomoxetină şi cel
puţin un alt medicament.
Există o experienţă limitată din studiile clinice referitor la supradozajul cu atomoxetină.
Tratament
Căile respiratorii trebuie eliberate. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia în cazul în
care pacientul se prezintă în termen de 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi de susţinere corespunzătoare. Pacientul trebuie
ţinut sub observaţie pentru minimum 6 ore. Pentru ca atomoxetina se leagă în proporţie ridicată de
proteine, nu este probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC:
N06BA09
Mecanismul de acţiune şi efecte farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului noradrenalinei presinaptice,
mecanismul său de acţiune presupus, fără a afecta în mod direct transportatorii de serotonină sau
dopamină. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi
transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi oxidativi majori: 4
hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4 hidroxiatomoxetină este echipotentă cu atomoxetina ca
inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar spre deosebire atomoxetină, acest metabolit exercită, de
asemenea, o acţiune inhibitoare la transportorul serotoninei. Cu toate acestea, orice efect asupra
acestui transportor este probabil să fie minim, deoarece majoritatea 4 hidroxiatomoxetinei este
metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă concentraţii mult mai mici (1% din
concentraţia atomoxetinei la metabolizatorii extensivi şi 0,1% din concentraţia atomoxetini la
metabolizatorii lenţi). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică, în
comparaţie cu atomoxetina. Circulă în plasmă în concentraţii mai mici în metabolizatorii extensivi şi
în concentraţii comparabile cu cele ale medicamentului de bază la metabolizatorii lenţi la starea de
echilibru.
Atomoxetina nu este un psihostimulent şi nu este un derivat al amfetaminei. Într-un studiu dublu orb,
randomizat, controlat cu placebo efectuat la adulţi, comparând efectele atomoxetinei şi placebo,
atomoxetina nu a fost asociată cu un model de răspuns care a sugerat proprietăţi stimulante sau
euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost studiată în studii clinice la peste 5000 de copii şi adolescenţi cu ADHD.
Eficacitatea acută a atomoxetinei în tratamentul ADHD a fost iniţial stabilită în şase studii clinice
randomizate, dublu orb, controlate cu placebo cu o durată de la şase la nouă săptămâni. Semnele şi
simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii a valorii finale față de
valoarea inițială, pentru pacienţii trataţi cu placebo şi pacienţii trataţi cu atomoxetină. În fiecare din
cele şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară faţă de placebo în reducerea
semnelor si simptomelor ADHD.
14
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic de
1 an, controlat cu placebo, cu peste 400 de copii şi adolescenţi, realizat în Europa (aproximativ 3 luni
de tratament acut în cadrul unui studiu deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere dublu orb,
controlat cu placebo). Proporţia de pacienţi care au recidivat după 1 an a fost de 18,7% şi 31,4%
(atomoxetină, respectiv placebo). După 1 an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat
tratamentul cu atomoxetină timp de 6 luni suplimentare au fost mai puţin predispuşi la recidiva sau la
reinstalarea parţială a simptomelor în comparaţie cu pacienţii care au întrerupt tratamentul activ şi au
trecut la placebo (2% versus 12%, respectiv). Evaluarea periodică a valorii tratamentului în curs de
desfăşurare în timpul tratamentului pe termen lung trebuie efectuată la copii şi adolescenţi.
Atomoxetina a fost eficace ca o doză zilnică unică şi ca o doză divizată administrată dimineaţa şi
după-amiaza târziu/seara devreme. Atomoxetina administrată o dată pe zi a demonstrat o reducere mai
mare statistic semnificativă a severităţii simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo, conform
opiniilor profesorilor şi părinţilor.
Studii cu comparator activ
Într-un studiu randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, de 6 săptămâni la copii şi adolescenţi pentru
a testa non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare
prelungită, s-a dovedit că comparatorul este asociat cu rate de răspuns superioare, comparativ cu
atomoxetina. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de aprox. 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina, cât şi comparatorul au fost superioare
statistic faţă de placebo şi metilfenidat a fost statistic superior faţă de atomoxetină (p = 0,016). Cu
toate acestea, acest studiu a exclus pacienţii nerespondenţi la medicaţia stimulantă.
Populaţia adultă
Atomoxetina a fost studiată în studii clinice cu peste 4800 de adulţi care au îndeplinit criteriile de
diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea acută a atomoxetinei în tratamentul adulţilor a fost
stabilită în şase studii clinice randomizate, dublu orb, controlate cu placebo cu durata cuprinsă între
zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea
modificării medii faţă de valoarea iniţială şi valoarea finală pentru pacienţii trataţi cu placebo şi
pacienţii trataţi cu atomoxetină. În fiecare din cele şase studii clinice, atomoxetina a fost semnificativ
statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD (Tabelul X). Pacienţii trataţi cu
atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri semnificativ mai mari din punct de vedere statistic în ceea ce
priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la final, comparativ cu pacienţii trataţi cu
placebo în toate cele 6 studii de scurtă durată şi îmbunătăţiri semnificativ mai mari din punct de vedere
statistic în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice asociate cu ADHD în 3 dintre studiile de scurtă
durată în care a avut loc evaluarea (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în 2
studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea
studiu (Tabelul X).
Tabelul X: Modificări medii privind eficacitatea măsur
ătorilor în cadrul studiilor placebo controlate
Modificări faţă de valoarea iniţială la pacienţii cu cel puţin o
valoare ulterioară valorii iniţiale (LOCF)
N
CAARS-Inv:SV
sau AISRSa
CGI-S
AAQoL
Studiu Tratament Modific
are
medie Valoar
e p Modific
are
medie Valoare
p Modific
are
medie Valoare
p
Studii de scurtă durată
LYAA ATX
PBO 133
134
-9,5
-6,0 0,006
-0,8
-0,4 0,011
- -
LYAO ATX
PBO 124
124
-10,5 -6,7 0,002
-0,9
-0,5
0,002
- -
15
LYBY ATX
PBO 72
75
-13,6
-8,3 0,007
-1,0
-0,7 0,048
- -
LYDQ ATX
PBO 171
158
-8,7
-5,6 <0,001
-0,8
-0,6 0,022 14,9
11,1 0,030
LYDZ ATX
PBO 192
198
-10,7
-7,2 <0,001
-1,1
-0,7 <0,001 15,8
11,0 0,005
LYEE ATX
PBO 191
195
-14,3
-8,8 <0,001
-1,3
-0,8 <0,001 12,83
8,20 <0,001
Studii de lungă durată
LYBV ATX
PBO 185
109 -11,6
-11,5 0,412
-1,0
-0,9 0,173 13,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO 214
216 -13,2
-10,2 0,005
-1,2
-0,9 0,001 13,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO 113
120
-14,3
-8,3 <0,001
-1,2
-0,7 <0,001
- -
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată cu ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening, scorul total de simptom ADHD; CGI-S = impresia clinică globală
a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo.
ascalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY sunt pentru AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte sunt pentru CAARS-Inv:SV.
În analizele de sensibilitate care utilizează metoda observaţiei la valoarea iniţială reportate pentru
pacienţii fără nicio măsurătoare după valoarea iniţială (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au
fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.
In analizele referitoare la răspuns clinic semnificativ în toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele
studii clinice pe termen lung cu rezultate favorabile, folosind o varietate de definiţii a priori şi post
hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat în mod constant rate statistic semnificativ mai mari
de răspuns decât pacienţii trataţi cu placebo (Tabelul Y).
Tabelul Y: Numărul (n) şi procentul de pacienţi care îndeplinesc criteriile de răspuns în cadrul
studiilor grupate placebo controlate
Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu cel puţin 1
punct la CGI-S Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu 40% la
CAARS-Inv:SVat moment final
Grup de tratament N n (%) Valoare
p N n (%) Valoare p
Studii de scurtă durată grupate a
ATX
PBO 640
652 401 (62,7%)
283 (43,4%) <0,001 841
851 347 (41,3%)
215 (25,3%) <0,001
Studii pe termen lung grupate a
ATX
PBO 758
611 482 (63,6%)
301 (49,3%) <0,001 663
557 292 (44,0%)
175 (31,4%) <0,001
a Include toate studiile din Tabelul X, cu excepţia: analiza pe scurt a răspunsului CGI-S exclude 2
studii la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza pe scurt a răspunsului CAARS
exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost administrat (LYBY).
În două dintre studiile pe termen scurt au fost studiaţi pacienţi cu ADHD şi alcoolism comorbid sau
tulburare de anxietate socială şi în ambele studii simptomele de ADHD s-au îmbunătăţit. În cadrul
studiului cu abuz de alcool comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce
priveşte comportamentul privind consumul de alcool. În cadrul studiului de anxietate comorbidă,
starea de anxietate comorbidă nu s-a agravat cu tratamentul cu atomoxetină.
16
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului faţă de simptom a fost demonstrată într-un studiu
în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 de săptămâni, pacienţii care au îndeplinit
criteriile de răspuns clinic semnificativ (aşa cum este definit prin îmbunătăţirea scorurilor CAARS-
Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a primi atomoxetină sau placebo, timp de o perioadă
suplimentară de 6 luni de tratament dublu orb. Procente mai mari de pacienţi trataţi atomoxetină decât
pacienţii trataţi cu placebo au îndeplinit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ clinic la
sfârşitul celor 6 luni (64,3% versus 50,0%, p = 0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat o
menţinere mai bună semnificativă statistic în comparaţie cu pacienţii trataţi cu placebo după cum
demonstrează o modificare medie mai mică privind scorul total referitor la calitatea vieţii adulţilor
asociată ADHD (AAQoL), la interval de 3 luni (p = 0,003) şi un interval de 6 luni (p = 0,002).
Studiu QT/QTc
Un studiu amănunţit QT / QTc, realizat pe subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizator slab CYP2D6
(MS) cu doze până la 60 mg de atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţii maxime
aşteptate efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a fost semnificativ diferit faţă de placebo. S-
a observat o uşoară creştere a intervalului QTc cu concentraţie crescută de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale atomoxetinei la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele la adulţi.
Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii sub 6 ani. Studiile de farmacocinetică au
arătat că capsulele de atomoxetină şi soluţie orală sunt bioechivalente.
Absorbţie
Atomoxetina este absorbită rapid şi aproape complet după administrarea orală, atingând o medie a
concentraţiei plasmatică maxime observate (C
max) la aproximativ 1 până la 2 ore după administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei după administrarea orală a variat de la 63% la 94%, în
funcţie de diferenţele inter-individuale, în primul pasaj hepatic. Atomoxetina poate fi administrată cu
sau fără alimente.
Distribuţie
Atomoxetina este larg distribuită şi se leagă în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în
special de albumină.
Biotransformare
Atomoxetina este biotransformată în primul rând prin citocromul P450 2D6 (CYP2D6) pe cale
enzimatică. Persoanele cu activitate redusă a acestei căi (metabolizatori lenţi) reprezintă aproximativ
7% din populaţia caucaziană şi au concentraţii plasmatice mai mari ale atomoxetinei, în comparaţie cu
persoanele cu activitate normală (metabolizatori extensivi). Pentru metabolizatorii lenţi, ASC a
atomoxetinei este de aproximativ de 10 ori mai mare şi C
SS max este de aproximativ 5 ori mai mare
decât metabolizatorii extensivi. Metabolitul oxidativ principal format este 4 hidroxiatomoxetină care
este glucurono-conjugată rapid. 4 hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în
plasmă la concentraţii mult mai mici. Deşi 4 hidroxiatomoxetina este formată în principal de CYP2D6,
la persoanele fără activitate a CYP2D6, 4 hidroxiatomoxetina se poate forma prin mai multe alte
enzime ale citocromului P450, dar într-un ritm mai lent. Atomoxetina nu inhibă sau induce CYP2D6
la doze terapeutice.
Enzimele citocromului P450: atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic
a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, şi CYP2C9.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atomoxetinei după
administrarea orală este de 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 de ore la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina se excretă în primul rând ca 4 hidroxiatomoxetină-O-glucuronid, în principal în urină.
Liniaritate/non-liniaritate
17
Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul dozelor studiate la metabolizatorii rapizi şi
lenţi.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică conduce la un clearance redus al atomoxetinei, creşterea expunerii la atomoxetină
(ASC a crescut de 2 ori în cazul insuficienţei moderate şi de 4 ori la pacienţii cu insuficienţă severă),
precum şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului de provenienţă, comparativ
cu subiecţii sănătoşi cu acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator extensiv. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) dozele iniţiale şi ţintă trebuie
ajustate (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST)
au fost în general mai mari decât creşterea medie la subiecţii sănătoşi evidenţiată de către C
max (7%
diferenţă) şi AUC
0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustarea în funcţie de greutatea corporală,
diferenţele dintre cele două grupuri sunt reduse la minimum. Farmacocinetica atomoxetinei şi a
metaboliţilor săi la persoanele cu BRST sugerează că nu ar fi necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct.
4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitate, potenţial
carcinogen sau reproducere şi dezvoltare. Din cauza limitării dozei impuse de răspunsul clinic (sau
farmacologic exagerat) al animalelor la medicament, împreună cu diferenţe metabolice între specii,
dozele maxime tolerate de animale utilizate în studiile non-clinice au produs expuneri la atomoxetină
similare sau uşor peste pe cele care sunt obţinute la pacienţii metabolizatori lenţi cu CYP2D6 la doza
zilnică maximă recomandată.
Un studiu a fost efectuat pe şobolani tineri pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
dezvoltării neuro-comportamentale şi sexuale. Au fost observate întârzieri uşoare în debutul
deschiderii vaginale (toate dozele) şi separării prepuţiale (≥10 mg / kg / zi), precum şi o uşoară scădere
a greutăţii epididimului şi a numărului de spermatozoizi (≥10 mg / kg / zi); cu toate acestea, nu au
existat efecte asupra fertilităţii sau capacităţii de reproducere. Semnificaţia acestor descoperiri la om
este necunoscută.
Femelele de iepure gestante au fost tratate cu până la 100 mg/kg/zi atomoxetină prin gavaj în timpul
perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii s-au observat scăderi la feţii vii, creşterea
resorbţiei timpurii, creşteri uşoare ale incidenţei de origine atipică a arterei carotide şi arterei subclavie
absentă. Aceste constatări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă.
Incidenţa acestor descoperiri este în limitele valorilor de control istorice. Doza fără niciun efect pentru
aceste constatări a fost de 30 mg / kg / zi. Expunerea (ASC) la atomoxetină liberă la iepure, la 100
mg/kg/zi, a fost de aproximativ de 3,3 ori (metabolizatori rapizi CYP2D6) şi de 0,4 ori (metabolizatori
lenţi CYP2D6), iar cea la om la doza zilnică maximă de 1,4 mg / kg / zi. Constatările într-unul din cele
trei studii efectuate la iepure au fost echivoce şi relevanţa la om este necunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Starcap 1500 (amestec coprocesat format din amidon de porumb 90% şi amidon pregelatinizat 10%)
Dimeticonă 350 cs
Amidonglicolat de sodiu tip A
Exteriorul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
18
Shellac
Propilenglicol
Soluţie de amoniac
Oxid de fer negru (E 172)
Coloranţii sunt:
Pentru 18 mg: oxid de fer galben (E 172)
Pentru 25 mg şi 40 mg: indigotină (E 132) şi oxid de fer negru (E 172)
Pentru 60 mg: indigotină (E 132), oxid negru de fer (E 172) şi oxid de fer galben (E 172)
Pentru 80 mg: oxid de fer galben (E 172) şi oxid de fer roşu (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Flacon:
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se pastra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC-PVdC-PVC/Al:
Mărimi de ambalaj: 7 (10 mg, 18 mg, 25 mg și 40 mg), 28, 30, 56 şi 60 capsule.
Recipient tablete PEÎD cu un capac PP:
Mărimi de ambalaj: 28 şi 100 de capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Capsulele nu sunt destinate să fie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În cazul în care
conţinutul capsulelor vine în contact cu ochii, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă şi este
necesar un consult medical. Mâinile şi suprafeţele potenţial contaminate trebuie să fie spălate cât mai
curând posibil.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78, Hafnarfjörður, 220
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8786/2016/01-07
8787/2016/01-07
8788/2016/01-07
19
8789/2016/01-07
8790/2016/01-06
8791/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atomoxetină Actavis 10 mg capsule
Atomoxetină Actavis 18 mg capsule
Atomoxetină Actavis 25 mg capsule
Atomoxetină Actavis 40 mg capsule
Atomoxetină Actavis 60 mg capsule
Atomoxetină Actavis 80 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 18 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 25 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 60 mg.
Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
10 mg: capsulă de mărime nr. 4, dimensiuni (14,3 mm x 5,31 mm), având cap şi corp de culoare alb
opac, imprimată cu „A910” cu cerneală neagră
18 mg: capsulă de mărime nr. 3, dimensiuni (15,9 mm x 5,82 mm) având cap de culoare auriu opac şi
corp de culoare alb opac, imprimată cu „A918” cu cerneală neagră.
25 mg: capsulă de mărime nr. 3, dimensiuni (15,9 mm x 5,82 mm), având cap de culoare albastru opac
şi corp de culoare alb opac, imprimată cu „A925” cu cerneală neagră.
40 mg capsulă de mărime nr. 2, dimensiuni (18 mm x 6,35 mm), având cap şi corp de culoare albastru
opac, imprimată cu „A940” cu cerneală neagră.
60 mg: capsulă de mărime nr. 2, dimensiuni (18 mm x 6,35 mm), având cap de culoare albastru opac
şi corp de culoare auriu opac, imprimată cu „A960” cu cerneală neagră.
80 mg capsulă de mărime nr. 1, dimensiuni (21,7 mm x 7,65 mm), având cap de culoare brun opac şi
corp de culoare alb opac, imprimată cu „A980” cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Atomoxetină Actavis este indicat pentru tratamentul tulburării de deficit de atenţie/hiperactivitate
(ADHD) la copii cu vârsta de 6 ani şi peste, la adolescenţi şi la adulţi, ca parte a unui program complet
de tratament. Tratamentul trebuie iniţiat de către un specialist în tratamentul ADHD, cum ar fi un
medic pediatru, psihiatru pentru copii/adolescenţi sau psihiatru. Diagnosticul trebuie stabilit în funcţie
de criteriile curente DSM sau liniile directoare din ICD.
La adulţi, prezenţa simptomelor de ADHD pre-existente în copilărie trebuie confirmată. Se recomandă
coroborarea cu o terţă parte şi Atomoxetină Actavis nu trebuie iniţiat în cazul în care verificarea
simptomelor de ADHD din copilărie este incertă. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza
prezenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. În funcţie de evaluarea clinică, pacienţii trebuie
să aibă ADHD de intensitate cel puţin moderată, indicată de afectarea funcţională cel puţin moderată a
2 sau mai multe contexte (de exemplu, social, academic şi/sau funcţii profesionale), care afectează mai
multe aspecte ale vieţii unui individ.
Informaţii suplimentare pentru utilizarea în condiţii de siguranţă a acestui medicament
Un program complet de tratament include în mod tipic măsuri psihologice, educaţionale şi sociale şi
are ca scop stabilizarea pacienţilor cu un sindrom comportamental caracterizat prin simptome care pot
include antecedente cronice de capacitate redusă de menţinere a atenţiei, distragerea atenţiei,
instabilitate emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice
minore şi EEG anormal. Procesul de învăţare poate fi afectat sau nu.
Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia de a utiliza
medicamentul trebuie să se bazeze pe o evaluare foarte amănunţită a severităţii simptomelor
pacientului şi a afectării în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa simptomelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozarea la copii şi adolescenţi cu până la 70 kg greutate corporală
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg/kg.
Doza iniţială trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie
de răspunsul clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg/zi
(în funcţie de greutatea pacientului şi de concentraţiile disponibile ale atomoxetinei). Niciun beneficiu
suplimentar nu a fost demonstrat pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg/zi. Siguranţa dozei unice peste
1,8 mg/kg/zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri,
poate fi necesară continuarea tratamentului la maturitate.
Dozarea la copii şi adolescenţi cu peste 70 kg greutate corporală
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie de răspunsul
clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere recomandată este de 80 mg. Niciun beneficiu suplimentar nu
a fost demonstrat pentru doze mai mari de 80 mg. Doza zilnică totală maximă recomandată este de 100
mg. Siguranţa dozei unice de peste 120 mg şi dozei zilnice totale de peste 150 mg nu a fost evaluată în
mod sistematic.
Dozarea la adulţi
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială
trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie de răspunsul
clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 mg până la 100 mg. Doza
zilnică totală maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa dozei unice de peste 120 mg şi a dozei
zilnice totale de peste 150 mg nu a fost evaluată în mod sistematic.
Informaţii suplimentare pentru utilizarea în condiţii de siguranţă a acestui medicament
Screening pre-tratament
3
Înainte de a prescrie, este necesară efectuarea unei anamneze adecvate şi a unei evaluări iniţiale a stării
cardiovasculare a pacientului, inclusiv tensiunea arterială şi ritmul cardiac (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Monitorizare continuă
Starea cardiovasculară trebuie monitorizată în mod regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a
pulsului după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin o dată la 6 luni. Pentru copii şi adolescenţi, se
recomandă folosirea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie urmate ghidurile de
referinţă curente pentru hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului
În programul de studiu nu au fost descrise simptome distincte ale întreruperii. În cazurile unor efecte
adverse semnificative, atomoxetina poate fi oprită brusc; în caz contrar, medicamentul poate fi oprit
treptat pe parcursul unei perioade de timp adecvate.
Tratamentul cu Atomoxetină Actavis nu trebuie continuat pe o perioadă nedeterminată. Reevaluarea
necesităţii continuării tratamentului după 1 an trebuie efectuată, în special atunci când pacientul a atins
un răspuns stabil şi satisfăcător.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi ţintă trebuie
reduse la 50% din doza uzuală. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh),
dozele iniţială şi ţintă trebuie reduse la 25% din doza uzuală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut o expunere sistemică mai mare la
atomoxetină decât subiecţii sănătoşi (o creştere de aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă
atunci când expunerea a fost corectată pentru doza mg/kg. Prin urmare, Atomoxetină Actavis poate fi
administrat la pacienţii cu ADHD cu boală renală în stadiu terminal sau grade mai mici de insuficienţă
renală, utilizând schema de dozare obişnuită. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la
pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Aproximativ 7% din pacienţii caucazieni au un genotip corespunzător unei enzime CYP2D6
nefuncţionale (numită metabolizatori lenţi CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la
atomoxetină de câteva ori mai mare în comparaţie cu pacienţii cu o enzimă funcţională. Prin urmare,
metabolizatorii lenţi au un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Pentru pacienţii cu un
genotip de metabolizator lent cunoscut, poate fi luată în considerare o doză iniţială mai mică şi
creşterea mai lentă a dozei.
Vârstnici
Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu a fost evaluată sistematic.
Copiii cu vârsta sub 6 ani
Siguranţa şi eficacitatea Atomoxetină Actavis la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Prin
urmare, Atomoxetină Actavis nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Atomoxetină Actavis poate fi administrat ca o doză unică zilnică, dimineaţa, cu sau fără alimente.
Pacienţii care nu obţin un răspuns clinic satisfăcător (tolerabilitate [de exemplu, greaţă sau
somnolenţă] sau eficacitate) atunci când se administrează Atomoxetină Actavis în doză zilnică unică,
ar putea beneficia de o administrare de doze divizate de două ori pe zi, în mod egal, dimineaţa şi după-
amiaza târziu sau seara devreme.
4.3 Contraindicaţii
4
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina
nu trebuie utilizată în decurs de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu IMAO.
Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat în decurs de 2 săptămâni după întreruperea atomoxetinei.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, deoarece în studiile clinice
utilizarea atomoxetinei a fost asociată cu o incidenţă crescută a midriazei.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe
(vezi pct. 4.4). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiunea arterială severă,
insuficienţă cardiacă, boală arterială ocluzivă, angină, boli cardiace congenitale din punct de vedere
hemodinamic, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii şi canalopatii care pun viaţa în pericol
(tulburări cauzate de disfuncţia canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot include
anevrism cerebral sau accident vascular cerebral.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu antecedente de feocromocitom
(vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comportament asociat suicidului
Comportamentul asociat suicidului (tentative de suicid şi ideație suicidară) a fost raportată la pacienţii
trataţi cu atomoxetină. În studiile clinice dublu orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai
puţin frecvente, dar mai frecvent observate la copii şi adolescenţi trataţi cu atomoxetină în comparaţie
cu cei trataţi cu placebo, unde nu au existat evenimente. În studiile clinice dublu orb la adulţi nu a
existat nicio diferenţă în frecvenţa comportamentului asociat suicidului între atomoxetină şi placebo.
Pacienţii care sunt trataţi pentru ADHD trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia sau agravarea
comportamentului asociat suicidului.
Moarte subită şi anomalii cardiace preexistente
Moartea subită a fost raportată la pacienţii cu tulburări cardiace structurale care luau atomoxetină în
doze uzuale. Cu toate că unele anomalii cardiace structurale grave implică ele însele un risc crescut de
moarte subită, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu anomalii cardiace structurale
grave cunoscute şi după consultare cu un specialist în cardiologie.
Efecte cardiovasculare
Atomoxetina poate afecta ritmul cardiac şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează
atomoxetină prezintă o creştere modestă a ritmului cardiac (media <10 bpm) şi/sau creştere a tensiunii
arteriale (în medie <5 mm Hg) (vezi pct. 4.8).
Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate şi necontrolate arată că
aproximativ 8 - 12% din copii şi adolescenţi, precum şi 6 - 10% dintre adulţi prezintă schimbări mai
pronunţate ale ritmului cardiac (20 de bătăi pe minut sau mai mult) şi a tensiunii arteriale (15 - 20
mmHg sau mai mult). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15 - 26% dintre
copii şi adolescenţi şi 27 - 32% dintre adulţi care prezintă astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi
ritmului cardiac în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive.
Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot contribui la consecinţe clinice, cum ar
fi hipertrofia miocardică.
Ca urmare a acestor constatări, pacienţilor care sunt luaţi în considerare pentru tratamentul cu
atomoxetină trebuie să li se efectueze anamneza şi o examinare fizică atentă pentru a evalua prezenţa
bolilor cardiace, şi aceștia trebuie să beneficieze în continuare de evaluări cardiace de specialitate,
dacă rezultatele iniţiale sugerează astfel de antecedente sau boală.
5
Se recomandă ca ritmul cardiac şi tensiunea arterială să fie măsurate şi înregistrate înainte de începerea
tratamentului şi, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin o dată la 6 luni
pentru a detecta posibile creşteri importante din punct de vedere clinic. Pentru copii şi adolescenţi, se
recomandă folosirea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile de
referinţă curente pentru hipertensiune arterială.
Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare grave
(vezi pct. 4.3). Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii ale căror afecțiuni pre-existente
s-ar putea agrava prin creşterea tensiunii arteriale şi a ritmului cardiac, cum ar fi pacienţii cu
hipertensiune arterială, tahicardie sau boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.
Pacienţii la care apar simptome cum ar fi palpitaţii, dureri în piept la efort, sincopă inexplicabilă,
dispnee sau alte simptome sugestive de boală cardiacă în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie
să fie supuşi unei evaluări cardiace de specialitate imediate.
În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu interval QT prelungit congenital sau
dobândit sau un istoric familial de QT prelungit (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la
orice afecţiune care poate predispune pacienţii la hipotensiune arterială sau afecţiuni asociate cu
modificări bruşte ale ritmului cardiac sau tensiunii arteriale.
Efecte cerebrovasculare
Pacienţii cu factori de risc suplimentari pentru afecţiuni cerebrovasculare (cum ar fi antecedente de
boli cardiovasculare, medicamente administrate concomitent care cresc tensiunea) trebuie evaluaţi la
fiecare vizită pentru semne şi simptome neurologice după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.
Efecte hepatice
Foarte rar, au fost raportate cazuri spontane de afectare hepatică, manifestate prin enzime hepatice şi
bilirubină crescute, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată o afectare hepatică
severă, incluzând insuficienţă hepatică acută. Atomoxetină Actavis trebuie întrerupt la pacienţii cu
icter sau probe de laborator care evidenţiază leziuni hepatice, şi nu trebuie reluat.
Simptome psihotice sau maniacale
Tratamentul simptomelor psihotice sau maniacale, de exemplu halucinaţii, gândire delirantă, manie
sau agitaţie la pacienţii fără antecedente de boli psihotice sau manie pot fi cauzate de atomoxetină în
doze uzuale. Dacă apar astfel de simptome, trebuie luat în considerare un posibil rol cauzal al
atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Posibilitatea ca Atomoxetină
Actavis să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente nu poate fi
exclusă.
Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională
Ostilitatea (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie) a fost mai frecvent observată
în studiile clinice la copii, adolescenţi şi adulţi trataţi cu atomoxetină în comparaţie cu cei trataţi cu
placebo. Labilitatea emoţională a fost mai frecvent observată în studiile clinice la copii trataţi cu
atomoxetină în comparaţie cu cei trataţi cu placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.
Evenimente alergice posibile
Deşi mai puţin frecvente, reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactice, erupţii cutanate, angioedem şi
urticarie au fost raportate la pacienţii care au luat atomoxetină.
Convulsii
Convulsiile reprezintă un risc potenţial asociat atomoxetinei. Tratamentul cu atomoxetină trebuie
inițiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Întreruperea atomoxetinei trebuie luată în
considerare la orice pacient care are convulsii sau în cazul în care există o creştere a frecvenţei
convulsiilor fără nicio altă cauză identificată.
6
Creştere şi dezvoltare
Creşterea şi dezvoltarea trebuie monitorizată la copii şi adolescenţi în timpul tratamentului cu
atomoxetină. Pacienţii care necesită terapie pe termen lung trebuie monitorizaţi şi reducerea dozelor
sau întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la copiii şi adolescenţii care nu cresc sau nu
iau în greutate în mod satisfăcător.
Datele clinice nu sugerează un efect nociv al atomoxetinei asupra maturizării cognitive sau sexuale, cu
toate acestea, cantitatea de date disponibile pe termen lung este limitată. Prin urmare, pacienţii care
necesită tratament pe termen lung trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Apariţie nouă sau agravarea depresiei comorbide, anxietăţii şi ticurilor
Într-un studiu controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi ticuri motorii cronice sau
sindromul Tourette, nu s-a observat înrăutăţirea ticurilor la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ
cu pacienţii trataţi cu placebo. Într-un studiu controlat la pacienţi adolescenţi cu ADHD si tulburarea
depresivă majoră, nu s-a observat agravarea depresiei la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu
pacienţii trataţi cu placebo. În două studii controlate (unul la pacienţii copii şi adolescenţi şi unul la
pacienţi adulţi) la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate, nu s-a observat o înrăutăţire a anxietăţii
la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo.
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de anxietate şi depresie sau dispoziţie depresivă şi
cazuri foarte rare de ticuri la pacienţii care utilizau atomoxetină (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebuie monitorizaţi pentru apariţia sau
agravarea simptomelor de anxietate, stare depresivă şi depresie sau ticuri.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub şase ani
Atomoxetină Actavis nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece eficacitatea şi
siguranţa nu au fost stabilite la acest grup de vârstă.
Altă utilizare terapeutică
Atomoxetină Actavis nu este indicat pentru tratamentul episoadelor depresive şi/sau de anxietate
majore deoarece rezultatele studiilor clinice la adulţi în aceste condiţii, unde ADHD nu este prezent,
nu a demonstrat vreun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:
IMAO
Atomoxetina nu trebuie utilizată cu IMAO (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de CYP2D6 (IRSS (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină)
La pacienţii care primesc aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi de 6 - 8 ori mai mare
şi C
ss max de 3 până la 4 ori mai mare, pentru că este metabolizat pe calea CYP2D6. Ajustarea mai lentă
şi o doză finală mai mică de atomoxetină poate fi necesară la pacienţii care iau inhibitori ai CYP2D6.
În cazul în care un inhibitor al CYP2D6 este prescris sau întrerupt după ce ajustarea corespunzătoare a
dozei de atomoxetină a avut loc, răspunsul clinic şi tolerabilitatea trebuie reevaluate pentru acel
pacient pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei.
Se recomandă prudenţă atunci când atomoxetina se asociază cu inhibitori puternici ai enzimelor
citocromului P450, altele decât CYP2D6 la pacienţii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6
deoarece nu se cunoaşte riscul relevant clinic al expunerii la niveluri crescute de atomoxetină in vivo.
Salbutamol (sau alţi antagonişti beta
2)
Atomoxetina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii trataţi cu doze mari de salbutamol nebulizat
sau administrat sistemic (sau alţi antagonişti beta
2), deoarece efectele cardiovasculare pot fi potenţate.
7
Există rezultate contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Salbutamol administrat sistemic
(600 μg i.v. în 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a indus
creşteri ale ritmului cardiac şi tensiunii arteriale. Acest efect a fost foarte intens după administrarea
concomitentă iniţială de salbutamol şi atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale la sfârşitul a 8 ore.
Cu toate acestea, într-un studiu separat efectele asupra tensiunii arteriale şi ritmului cardiac al unei
doze inhalatorii standard de salbutamol (200 µg) nu au fost crescute ca urmare a co-administrării pe
termen scurt a atomoxetinei (80 mg o dată pe zi, timp de 5 zile) într-un studiu efectuat pe adulţi
sănătoşi din Asia, care au fost metabolizatori rapizi de atomoxetină. În mod similar, ritmul cardiac
după multiple doze inhalatorii de salbutamol (800 µg) nu a fost diferit în prezenţa sau absenţa
atomoxetinei.
Trebuie acordată atenţie pentru a monitoriza ritmul cardiac şi tensiunea arterială şi ajustarea dozei
poate fi justificată fie pentru atomoxetină sau salbutamol (sau alţi antagonişti beta
2) în cazul creşterii
semnificative ale ritmului cardiac şi tensiunii arteriale în timpul administrării în asociere a acestor
medicamente.
Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, atunci când atomoxetina este
administrată împreună cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (cum ar fi neuroleptice,
clasa IA şi antiaritmice III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, meflochină, antidepresive
triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care provoacă dezechilibru electrolitic (cum ar fi diuretice
tiazidice) şi medicamente care inhibă CYP2D6.
Convulsiile sunt un risc potenţial asociate tratamentului cu atomoxetină. Se recomandă precauţie în
cazul utilizării concomitente de medicamente care sunt cunoscute că reduc pragul convulsivant (cum
ar fi antidepresivele triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenonă, meflochină,
clorochină, buproprion sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă la oprirea
tratamentului concomitent cu benzodiazepine din cauza posibilelor convulsii de sevraj.
Medicamente antihipertensive
Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie cu medicamente anti-hipertensive. Din cauza unei posibile
creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive /
medicamentelor utilizate pentru tratarea hipertensiunii arteriale. O atenţie deosebită trebuie acordată
monitorizării tensiunii arteriale şi evaluarea tratamentului cu atomoxetină sau medicamente
antihipertensive poate fi justificată în cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale.
Agenţi presori sau medicamente care cresc tensiunea arterială
Din cauza unei posibile creşteri a efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu
prudenţă cu agenţi presori sau medicamente care pot creşte tensiunea arterială (cum ar fi salbutamol).
O atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării tensiunii arteriale şi evaluarea tratamentului pentru
agenţii presori sau atomoxetină poate fi justificată în cazul unei modificări semnificative a tensiunii
arteriale.
Medicamente care afectează noradrenalina
Medicamentele care afectează noradrenalina trebuie utilizate cu prudenţă atunci când sunt administrate
concomitent cu atomoxetina, din cauza efectelor farmacologice potenţial sinergice sau aditive.
Exemplele includ antidepresive cum ar fi imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante
pseudoefedrină sau fenilefrină.
Medicamente care afectează pH-ul gastric
Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu / hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu
au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.
Medicamente care se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare
Au fost efectuate studii de înlocuire in vitro, cu atomoxetină şi alte medicamente care se leagă în
proporţie mare la concentraţii terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul
nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umană. La fel, atomoxetina nu a afectat legarea acestor
compuşi de albumina umană.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat în general efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare / fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice privind utilizarea
atomoxetinei la femeile gravide sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru a indica fie o
asociere sau o lipsă de asociere între atomoxetină şi anumite reacții adverse legate de sarcină şi/sau de
lactaţie. Atomoxetina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Atomoxetina şi/sau metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele şobolanilor. Nu se cunoaşte dacă
atomoxetina se excretă în laptele uman. Din cauza lipsei de date, atomoxetina trebuie evitată în timpul
alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Date privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.
Atomoxetina are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Atomoxetina a fost asociată cu niveluri crescute de oboseală, somnolenţă şi ameţeli în raport cu
pacienţi copii şi adulţi trataţi cu placebo. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze prudenţă atunci când
conduc vehicule sau folosesc utilaje periculoase până când nu sunt siguri că performanţa nu le este
afectată de atomoxetină.
4.8 Reacţii adverse
Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranţă
În studii pediatrice controlate cu placebo, durerile de cap, durerile abdominale
1 şi scăderea apetitului
alimentar sunt recțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetină şi sunt raportate de
aproximativ 19%, 18% şi respectiv 16% dintre pacienţi, dar rareori duce la întreruperea tratamentului
(ratele de întrerupere a tratamentului sunt 0,1% pentru durerile de cap, 0,2% pentru durerile
abdominale şi 0,0% pentru scăderea apetitului). Durerile abdominale şi scăderea apetitului sunt de
obicei tranzitorii.
În asociere cu scăderea apetitului, unii pacienţi au prezentat retard de creştere la începutul
tratamentului, în ceea ce priveşte creşterea în greutate şi înălţime. În medie, după o scădere iniţială în
greutate şi înălţime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au revenit la greutatea medie şi înălţimea, aşa cum
a fost preconizat de datele din grupul de bază pentru tratamentul pe termen lung.
Greaţă, vărsături şi somnolenţă
2 pot să apară la aproximativ 10% până la 11% dintre pacienţi, în
special în prima lună de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade au fost de obicei uşoare până la
moderate în intensitate şi tranzitorii şi nu au avut ca rezultat un număr semnificativ de întrerupere a
tratamentului (ratele de întrerupere ≤ 0,5%).
In studii controlate cu placebo la copii, adolescenţi şi adulţi, o creştere a ritmului cardiac, tensiunii
arteriale sistolice şi tensiunii arteriale diastolice s-a observat la pacienţii care au luat atomoxetină (vezi
pct. 4.4).
Din cauza efectului său asupra tonusului noradrenergic, hipotensiunea arterială ortostatică (0,2%) şi
sincopa (0,8%) au fost raportate la pacienţii care au luat atomoxetină. Atomoxetina trebuie utilizată cu
precauţie în orice afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială.
Următorul tabel cu reacţii adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi investigaţiile de
laborator din studiile clinice şi rapoarte spontane după punerea pe piaţă la copii şi adolescenţi:
9
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1 /
1000 şi <1/100), rare (≥1 / 10000 şi <1/1000), foarte rare (<1 / 10,000), cu frecvenţă necunoscută
(frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Sisteme, organe,
aparate Foarte frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scăderea
apetitului Anorexie
(pierderea
poftei de mâncare)
Tulburări
psihiatrice Iritabilitate,
oscilaţii ale
dispoziţiei,
insomnie
3, agitaţie
*, anxietate,
depresie şi stare
depresivă *, ticuri
* Evenimente asociate
suicidului,
agresivitate,
ostilitate, labilitate
emoţională *,
psihoze (inclusiv
halucinaţii) *
Tulburări ale
sistemului
nervos Dureri de cap,
somnolenţă 2 Ameţeală Sincopă, tremor,
migrenă, parestezii
*, hipoestezie *,
convulsii **
Tulburări
oculare Midriază Vedere înceţoşată
Tulburări
cardiace Palpitaţii, tahicardie
sinusală, prelungirea
intervalului QT **
Tulburări
vasculare Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastrointestinale Dureri
abdominale 1,
vărsături, greaţă Constipaţie,
dispepsie
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
bilirubinemiei * Valori anormale /
crescute ale testelor
funcţiei hepatice, icter,
hepatită, afectare
hepatică, insuficienţă
hepatică acută *
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită, prurit,
erupţie cutanată
tranzitorie Hiperhidroză, reacţii
alergice
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Ezitare în iniţierea
jetului urinar, retenţie
urinară
10
Sisteme, organe,
aparate Foarte frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Priapism, durere la
nivelul organelor
genitale masculine
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Oboseală, letargie,
dureri în piept
(vezi pct. 4.4) Astenie
Investigaţii Tensiune arterială
crescută 4,
frecvenţă cardiacă
crescută
4 Scădere în
greutate
1 De asemenea, include dureri la nivelul abdomenului superior, disconfort gastric, disconfort
abdominal şi disconfort epigastric.
2 De asemenea, include sedare. 3 Include insomnie iniţială, de mijloc şi terminală (trezirea dimineaţa devreme). 4 Constatările referitoare la ritmul cardiac şi tensiunea arterială se bazează pe semne vitale măsurate.
* Vezi pct. 4.4.
** Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
Metabolizatori lenţi CYP2D6 (ML)
Următoarele evenimente adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori lenţi
CYP2D6 (ML) şi au fost statistic semnificativ mai frecvente la pacienţii ML, comparativ cu pacienţii
cu metabolizator extensiv de CYP2D6 (ME): scăderea apetitului (24,1% din ML, 17,0% din ME) ;
insomnie combinată (inclusiv insomnie, insomnie de mijloc şi insomnie iniţială, 14,9% din ML, 9,7%
din ME); depresie combinată (inclusiv depresie, depresie majoră, simptom depresiv, stare depresivă şi
disforie, 6,5% din ML şi 4,1% din ME); scădere în greutate (7,3% din ML, 4,4% din ME); constipaţie
6,8% din ML, 4,3% din ME); tremor (4,5% din ML, 0,9% din ME); sedare (3,9% din ML, 2,1% din
ME); excoriaţii (3,9% din ML, 1,7% din ME); enurezie (3,0% din ML, 1,2% din ME); conjunctivită
(2,5% din ML, 1,2% din ME); sincopă (2,5% din ML, 0,7% din ME); trezire dimineaţa devreme
(2,3% din ML, 0,8% din ME); midriază (2,0% din ML, 0,6% din ME). Următorul eveniment nu a
îndeplinit criteriile de mai sus, dar este demn de remarcat: tulburare de anxietate generalizată (0,8%
din ML şi 0,1% din ME). În plus, în studiile cu durată de până la 10 de săptămâni, pierderea în
greutate a fost mai pronunţată la pacienţii ML (media de 0,6 kg la ME şi 1,1 kg la ML).
Adulţi
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice de ADHD la adulţi, următoarele sisteme, organe şi aparate au avut cea mai mare
frecvenţă de evenimente adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: sistemul gastro-intestinal,
nervos şi tulburări psihice. Cele mai frecvente evenimente adverse (≥ 5%) raportate au fost scăderea
poftei de mâncare (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), uscăciunea gurii (18,4%) şi greaţă
(26,7%). Majoritatea acestor evenimente au fost uşoare sau moderate şi evenimentele raportate cel mai
frecvent ca fiind severe au fost greaţă, insomnie, oboseală şi dureri de cap. Simptomele de retenţie
urinară sau ezitare în iniţierea jetului urinar la adulţi trebuie considerate ca având posibilă legătură cu
tratamentul cu atomoxetină.
Următorul tabel cu reacţii adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi investigaţiile de
laborator din studiile clinice şi rapoarte spontane după punerea pe piaţă la adulţi.
11
Tabel: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1 /
1000 şi <1/100), rare (≥1 / 10000 şi <1/1000), foarte rare (<1 / 10000), cu frecvenţă necunoscută
(frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Sisteme, organe,
aparate Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări de
metabolism şi de
nutriţie Scăderea
apetitului
Tulburări
psihiatrice Insomnie 2 Agitaţie *, libido
scăzut, tulburări de
somn, depresie şi
stare depresivă *,
anxietate Evenimente
asociate suicidului
*, agresivitate,
ostilitate şi
labilitate
emoţională *,
nelinişte, ticuri * Psihoză (incluzând
halucinaţii) *
Tulburări ale
sistemului nervos Dureri de cap Ameţeli, disgeuzie,
parestezie,
somnolenţă
(incluzând sedare),
tremor Sincopă, migrenă,
hipoestezie Convulsii **
Tulburări oculare Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace Palpitaţii, tahicardie Prelungirea
intervalului QT **
Tulburări vasculare Roşeaţă, bufeuri Extremităţi reci Fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Dispnee (vezi pct.
4.4)
Tulburări
gastrointestinale Uscăciunea
gurii, greaţă Durere abdominală 1
, constipaţie,
dispepsie, flatulenţă,
vomă
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale/
crescute ale testelor
funcţiei hepatice, icter,
hepatită, afectare
hepatică, valori
crescute ale
bilirubinemiei *
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Dermatită,
hiperhidroză, erupţii
cutanate tranzitorii Reacţii alergice 4,
prurit, urticarie
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Spasme musculare.
12
Sisteme, organe,
aparate Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi <1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi <1/100 Rare
≥1/10000 şi <1/1000
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie, poliurie,
ezitare în iniţierea
jetului urinar,
retenţie urinară Urgenţă la
micţionare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Dismenoree,
tulburări de
ejaculare, disfuncţie
erectilă, prostatită,
durere la nivelul
organelor genitale
masculine Probleme de
ejaculare,
menstruaţie
neregulată, orgasm
anormal Priapism
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie, oboseală,
letargie, frisoane,
stare de nervozitate,
iritabilitate, senzaţie
de sete Senzaţie de frig,
durere în piept
(vezi pct. 4.4)
Investigaţii Creşterea
tensiunii
arteriale
3,
creşterea
frecvenţei
cardiace
3 Scădere în greutate.
1 De asemenea, include dureri abdominale superioare, disconfort gastric, disconfort abdominal şi
disconfort epigastric.
2 De asemenea, include insomnie iniţială, de mijloc şi terminală (trezirea dimineaţa devreme). 3 Constatările referitoare la ritmul cardiac şi tensiunea arterială se bazează pe semne vitale măsurate. 4 Include reacţii anafilactice şi angioedem.
*Vezi pct. 4.4.
**Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.
Metabolizatori lenţi CYP2D6 (ML)
Următoarele evenimente adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizatori lenţi
CYP2D6 (ML) şi au fost statistic semnificativ mai frecvente la pacienţii ML, comparativ cu pacienţii
cu metabolizator extensiv de CYP2D6 (ME): vedere înceţoşată (3,9% din ML, 1,3% din ME),
uscăciunea gurii (34,5% din ML, 17,4% din ME), constipaţie (11,3% din ML, 6,7% din ME), stare de
nervozitate (4,9% din ML, 1,9 % din ME), scăderea apetitului (23,2% din ML, 14,7% din ME), tremor
(5,4% din ML, 1,2% din ME), insomnie (19,2% din ML, 11,3% din ME), tulburări de somn (6,9% din
ML, 3,4% din ME), insomnie de mijloc (5,4% din ML, 2,7% din ME), insomnie terminală (3% din
ML, 0,9% din ME), retenţie urinară (5,9% din ML, 1,2% din ME) , disfuncţie erectilă (20,9% din ML,
8,9% din ME), tulburare de ejaculare (6,1% din ML, 2,2% din ME), hiperhidroză (14,8% din ML,
6,8% din ME), extremităţi reci (3% din ML, 0,5% din ME).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro..
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
13
După punerea pe piaţă, au existat raportări de supradozaj non-letale acute şi cronice ale atomoxetinei
în monoterapie. Cele mai frecvente simptome raportate care însoţesc supradozajul acut şi cronic au
fost simptome gastrointestinale, somnolenţă, ameţeli, tremor şi comportament anormal. De asemenea,
au fost raportate hiperactivitate şi agitaţie. S-au observat, de asemenea, semne şi simptome asociate cu
activarea uşoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu, tahicardie, creşterea
tensiunii arteriale, midriază, uscăciunea gurii) şi s-au primit raportări de prurit şi erupţii cutanate
tranzitorii. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj
care implică atomoxetina, au fost raportate convulsii şi foarte rar prelungirea intervalului QT. Au fost,
de asemenea, raportări de supradoze letale, acute care implică o ingestie mixtă de atomoxetină şi cel
puţin un alt medicament.
Există o experienţă limitată din studiile clinice referitor la supradozajul cu atomoxetină.
Tratament
Căile respiratorii trebuie eliberate. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia în cazul în
care pacientul se prezintă în termen de 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a
semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi de susţinere corespunzătoare. Pacientul trebuie
ţinut sub observaţie pentru minimum 6 ore. Pentru ca atomoxetina se leagă în proporţie ridicată de
proteine, nu este probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC:
N06BA09
Mecanismul de acţiune şi efecte farmacodinamice
Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului noradrenalinei presinaptice,
mecanismul său de acţiune presupus, fără a afecta în mod direct transportatorii de serotonină sau
dopamină. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi
transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi oxidativi majori: 4
hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4 hidroxiatomoxetină este echipotentă cu atomoxetina ca
inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar spre deosebire atomoxetină, acest metabolit exercită, de
asemenea, o acţiune inhibitoare la transportorul serotoninei. Cu toate acestea, orice efect asupra
acestui transportor este probabil să fie minim, deoarece majoritatea 4 hidroxiatomoxetinei este
metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă concentraţii mult mai mici (1% din
concentraţia atomoxetinei la metabolizatorii extensivi şi 0,1% din concentraţia atomoxetini la
metabolizatorii lenţi). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică, în
comparaţie cu atomoxetina. Circulă în plasmă în concentraţii mai mici în metabolizatorii extensivi şi
în concentraţii comparabile cu cele ale medicamentului de bază la metabolizatorii lenţi la starea de
echilibru.
Atomoxetina nu este un psihostimulent şi nu este un derivat al amfetaminei. Într-un studiu dublu orb,
randomizat, controlat cu placebo efectuat la adulţi, comparând efectele atomoxetinei şi placebo,
atomoxetina nu a fost asociată cu un model de răspuns care a sugerat proprietăţi stimulante sau
euforizante.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi
Atomoxetina a fost studiată în studii clinice la peste 5000 de copii şi adolescenţi cu ADHD.
Eficacitatea acută a atomoxetinei în tratamentul ADHD a fost iniţial stabilită în şase studii clinice
randomizate, dublu orb, controlate cu placebo cu o durată de la şase la nouă săptămâni. Semnele şi
simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii a valorii finale față de
valoarea inițială, pentru pacienţii trataţi cu placebo şi pacienţii trataţi cu atomoxetină. În fiecare din
cele şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară faţă de placebo în reducerea
semnelor si simptomelor ADHD.
14
În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic de
1 an, controlat cu placebo, cu peste 400 de copii şi adolescenţi, realizat în Europa (aproximativ 3 luni
de tratament acut în cadrul unui studiu deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere dublu orb,
controlat cu placebo). Proporţia de pacienţi care au recidivat după 1 an a fost de 18,7% şi 31,4%
(atomoxetină, respectiv placebo). După 1 an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat
tratamentul cu atomoxetină timp de 6 luni suplimentare au fost mai puţin predispuşi la recidiva sau la
reinstalarea parţială a simptomelor în comparaţie cu pacienţii care au întrerupt tratamentul activ şi au
trecut la placebo (2% versus 12%, respectiv). Evaluarea periodică a valorii tratamentului în curs de
desfăşurare în timpul tratamentului pe termen lung trebuie efectuată la copii şi adolescenţi.
Atomoxetina a fost eficace ca o doză zilnică unică şi ca o doză divizată administrată dimineaţa şi
după-amiaza târziu/seara devreme. Atomoxetina administrată o dată pe zi a demonstrat o reducere mai
mare statistic semnificativă a severităţii simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo, conform
opiniilor profesorilor şi părinţilor.
Studii cu comparator activ
Într-un studiu randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, de 6 săptămâni la copii şi adolescenţi pentru
a testa non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare
prelungită, s-a dovedit că comparatorul este asociat cu rate de răspuns superioare, comparativ cu
atomoxetina. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de aprox. 23,5% (placebo), 44,6%
(atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina, cât şi comparatorul au fost superioare
statistic faţă de placebo şi metilfenidat a fost statistic superior faţă de atomoxetină (p = 0,016). Cu
toate acestea, acest studiu a exclus pacienţii nerespondenţi la medicaţia stimulantă.
Populaţia adultă
Atomoxetina a fost studiată în studii clinice cu peste 4800 de adulţi care au îndeplinit criteriile de
diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea acută a atomoxetinei în tratamentul adulţilor a fost
stabilită în şase studii clinice randomizate, dublu orb, controlate cu placebo cu durata cuprinsă între
zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea
modificării medii faţă de valoarea iniţială şi valoarea finală pentru pacienţii trataţi cu placebo şi
pacienţii trataţi cu atomoxetină. În fiecare din cele şase studii clinice, atomoxetina a fost semnificativ
statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD (Tabelul X). Pacienţii trataţi cu
atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri semnificativ mai mari din punct de vedere statistic în ceea ce
priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la final, comparativ cu pacienţii trataţi cu
placebo în toate cele 6 studii de scurtă durată şi îmbunătăţiri semnificativ mai mari din punct de vedere
statistic în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice asociate cu ADHD în 3 dintre studiile de scurtă
durată în care a avut loc evaluarea (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în 2
studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea
studiu (Tabelul X).
Tabelul X: Modificări medii privind eficacitatea măsur
ătorilor în cadrul studiilor placebo controlate
Modificări faţă de valoarea iniţială la pacienţii cu cel puţin o
valoare ulterioară valorii iniţiale (LOCF)
N
CAARS-Inv:SV
sau AISRSa
CGI-S
AAQoL
Studiu Tratament Modific
are
medie Valoar
e p Modific
are
medie Valoare
p Modific
are
medie Valoare
p
Studii de scurtă durată
LYAA ATX
PBO 133
134
-9,5
-6,0 0,006
-0,8
-0,4 0,011
- -
LYAO ATX
PBO 124
124
-10,5 -6,7 0,002
-0,9
-0,5
0,002
- -
15
LYBY ATX
PBO 72
75
-13,6
-8,3 0,007
-1,0
-0,7 0,048
- -
LYDQ ATX
PBO 171
158
-8,7
-5,6 <0,001
-0,8
-0,6 0,022 14,9
11,1 0,030
LYDZ ATX
PBO 192
198
-10,7
-7,2 <0,001
-1,1
-0,7 <0,001 15,8
11,0 0,005
LYEE ATX
PBO 191
195
-14,3
-8,8 <0,001
-1,3
-0,8 <0,001 12,83
8,20 <0,001
Studii de lungă durată
LYBV ATX
PBO 185
109 -11,6
-11,5 0,412
-1,0
-0,9 0,173 13,90
11,18 0,045
LYCU ATX
PBO 214
216 -13,2
-10,2 0,005
-1,2
-0,9 0,001 13,14
8,62 0,004
LYCW ATX
PBO 113
120
-14,3
-8,3 <0,001
-1,2
-0,7 <0,001
- -
Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată cu ADHD; AISRS =
punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX =
atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de
investigator, versiune de screening, scorul total de simptom ADHD; CGI-S = impresia clinică globală
a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo.
ascalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY sunt pentru AISRS; rezultatele
pentru toate celelalte sunt pentru CAARS-Inv:SV.
În analizele de sensibilitate care utilizează metoda observaţiei la valoarea iniţială reportate pentru
pacienţii fără nicio măsurătoare după valoarea iniţială (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au
fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.
In analizele referitoare la răspuns clinic semnificativ în toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele
studii clinice pe termen lung cu rezultate favorabile, folosind o varietate de definiţii a priori şi post
hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat în mod constant rate statistic semnificativ mai mari
de răspuns decât pacienţii trataţi cu placebo (Tabelul Y).
Tabelul Y: Numărul (n) şi procentul de pacienţi care îndeplinesc criteriile de răspuns în cadrul
studiilor grupate placebo controlate
Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu cel puţin 1
punct la CGI-S Răspuns definit prin
îmbunătăţirea cu 40% la
CAARS-Inv:SVat moment final
Grup de tratament N n (%) Valoare
p N n (%) Valoare p
Studii de scurtă durată grupate a
ATX
PBO 640
652 401 (62,7%)
283 (43,4%) <0,001 841
851 347 (41,3%)
215 (25,3%) <0,001
Studii pe termen lung grupate a
ATX
PBO 758
611 482 (63,6%)
301 (49,3%) <0,001 663
557 292 (44,0%)
175 (31,4%) <0,001
a Include toate studiile din Tabelul X, cu excepţia: analiza pe scurt a răspunsului CGI-S exclude 2
studii la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza pe scurt a răspunsului CAARS
exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost administrat (LYBY).
În două dintre studiile pe termen scurt au fost studiaţi pacienţi cu ADHD şi alcoolism comorbid sau
tulburare de anxietate socială şi în ambele studii simptomele de ADHD s-au îmbunătăţit. În cadrul
studiului cu abuz de alcool comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce
priveşte comportamentul privind consumul de alcool. În cadrul studiului de anxietate comorbidă,
starea de anxietate comorbidă nu s-a agravat cu tratamentul cu atomoxetină.
16
Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului faţă de simptom a fost demonstrată într-un studiu
în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 de săptămâni, pacienţii care au îndeplinit
criteriile de răspuns clinic semnificativ (aşa cum este definit prin îmbunătăţirea scorurilor CAARS-
Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a primi atomoxetină sau placebo, timp de o perioadă
suplimentară de 6 luni de tratament dublu orb. Procente mai mari de pacienţi trataţi atomoxetină decât
pacienţii trataţi cu placebo au îndeplinit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ clinic la
sfârşitul celor 6 luni (64,3% versus 50,0%, p = 0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat o
menţinere mai bună semnificativă statistic în comparaţie cu pacienţii trataţi cu placebo după cum
demonstrează o modificare medie mai mică privind scorul total referitor la calitatea vieţii adulţilor
asociată ADHD (AAQoL), la interval de 3 luni (p = 0,003) şi un interval de 6 luni (p = 0,002).
Studiu QT/QTc
Un studiu amănunţit QT / QTc, realizat pe subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizator slab CYP2D6
(MS) cu doze până la 60 mg de atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţii maxime
aşteptate efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a fost semnificativ diferit faţă de placebo. S-
a observat o uşoară creştere a intervalului QTc cu concentraţie crescută de atomoxetină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale atomoxetinei la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele la adulţi.
Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii sub 6 ani. Studiile de farmacocinetică au
arătat că capsulele de atomoxetină şi soluţie orală sunt bioechivalente.
Absorbţie
Atomoxetina este absorbită rapid şi aproape complet după administrarea orală, atingând o medie a
concentraţiei plasmatică maxime observate (C
max) la aproximativ 1 până la 2 ore după administrare.
Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei după administrarea orală a variat de la 63% la 94%, în
funcţie de diferenţele inter-individuale, în primul pasaj hepatic. Atomoxetina poate fi administrată cu
sau fără alimente.
Distribuţie
Atomoxetina este larg distribuită şi se leagă în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în
special de albumină.
Biotransformare
Atomoxetina este biotransformată în primul rând prin citocromul P450 2D6 (CYP2D6) pe cale
enzimatică. Persoanele cu activitate redusă a acestei căi (metabolizatori lenţi) reprezintă aproximativ
7% din populaţia caucaziană şi au concentraţii plasmatice mai mari ale atomoxetinei, în comparaţie cu
persoanele cu activitate normală (metabolizatori extensivi). Pentru metabolizatorii lenţi, ASC a
atomoxetinei este de aproximativ de 10 ori mai mare şi C
SS max este de aproximativ 5 ori mai mare
decât metabolizatorii extensivi. Metabolitul oxidativ principal format este 4 hidroxiatomoxetină care
este glucurono-conjugată rapid. 4 hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în
plasmă la concentraţii mult mai mici. Deşi 4 hidroxiatomoxetina este formată în principal de CYP2D6,
la persoanele fără activitate a CYP2D6, 4 hidroxiatomoxetina se poate forma prin mai multe alte
enzime ale citocromului P450, dar într-un ritm mai lent. Atomoxetina nu inhibă sau induce CYP2D6
la doze terapeutice.
Enzimele citocromului P450: atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic
a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, şi CYP2C9.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atomoxetinei după
administrarea orală este de 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 de ore la metabolizatorii lenţi.
Atomoxetina se excretă în primul rând ca 4 hidroxiatomoxetină-O-glucuronid, în principal în urină.
Liniaritate/non-liniaritate
17
Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul dozelor studiate la metabolizatorii rapizi şi
lenţi.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică conduce la un clearance redus al atomoxetinei, creşterea expunerii la atomoxetină
(ASC a crescut de 2 ori în cazul insuficienţei moderate şi de 4 ori la pacienţii cu insuficienţă severă),
precum şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului de provenienţă, comparativ
cu subiecţii sănătoşi cu acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator extensiv. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) dozele iniţiale şi ţintă trebuie
ajustate (vezi pct. 4.2).
Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST)
au fost în general mai mari decât creşterea medie la subiecţii sănătoşi evidenţiată de către C
max (7%
diferenţă) şi AUC
0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustarea în funcţie de greutatea corporală,
diferenţele dintre cele două grupuri sunt reduse la minimum. Farmacocinetica atomoxetinei şi a
metaboliţilor săi la persoanele cu BRST sugerează că nu ar fi necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct.
4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitate, potenţial
carcinogen sau reproducere şi dezvoltare. Din cauza limitării dozei impuse de răspunsul clinic (sau
farmacologic exagerat) al animalelor la medicament, împreună cu diferenţe metabolice între specii,
dozele maxime tolerate de animale utilizate în studiile non-clinice au produs expuneri la atomoxetină
similare sau uşor peste pe cele care sunt obţinute la pacienţii metabolizatori lenţi cu CYP2D6 la doza
zilnică maximă recomandată.
Un studiu a fost efectuat pe şobolani tineri pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi
dezvoltării neuro-comportamentale şi sexuale. Au fost observate întârzieri uşoare în debutul
deschiderii vaginale (toate dozele) şi separării prepuţiale (≥10 mg / kg / zi), precum şi o uşoară scădere
a greutăţii epididimului şi a numărului de spermatozoizi (≥10 mg / kg / zi); cu toate acestea, nu au
existat efecte asupra fertilităţii sau capacităţii de reproducere. Semnificaţia acestor descoperiri la om
este necunoscută.
Femelele de iepure gestante au fost tratate cu până la 100 mg/kg/zi atomoxetină prin gavaj în timpul
perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii s-au observat scăderi la feţii vii, creşterea
resorbţiei timpurii, creşteri uşoare ale incidenţei de origine atipică a arterei carotide şi arterei subclavie
absentă. Aceste constatări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă.
Incidenţa acestor descoperiri este în limitele valorilor de control istorice. Doza fără niciun efect pentru
aceste constatări a fost de 30 mg / kg / zi. Expunerea (ASC) la atomoxetină liberă la iepure, la 100
mg/kg/zi, a fost de aproximativ de 3,3 ori (metabolizatori rapizi CYP2D6) şi de 0,4 ori (metabolizatori
lenţi CYP2D6), iar cea la om la doza zilnică maximă de 1,4 mg / kg / zi. Constatările într-unul din cele
trei studii efectuate la iepure au fost echivoce şi relevanţa la om este necunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Starcap 1500 (amestec coprocesat format din amidon de porumb 90% şi amidon pregelatinizat 10%)
Dimeticonă 350 cs
Amidonglicolat de sodiu tip A
Exteriorul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
18
Shellac
Propilenglicol
Soluţie de amoniac
Oxid de fer negru (E 172)
Coloranţii sunt:
Pentru 18 mg: oxid de fer galben (E 172)
Pentru 25 mg şi 40 mg: indigotină (E 132) şi oxid de fer negru (E 172)
Pentru 60 mg: indigotină (E 132), oxid negru de fer (E 172) şi oxid de fer galben (E 172)
Pentru 80 mg: oxid de fer galben (E 172) şi oxid de fer roşu (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Flacon:
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se pastra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC-PVdC-PVC/Al:
Mărimi de ambalaj: 7 (10 mg, 18 mg, 25 mg și 40 mg), 28, 30, 56 şi 60 capsule.
Recipient tablete PEÎD cu un capac PP:
Mărimi de ambalaj: 28 şi 100 de capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Capsulele nu sunt destinate să fie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În cazul în care
conţinutul capsulelor vine în contact cu ochii, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă şi este
necesar un consult medical. Mâinile şi suprafeţele potenţial contaminate trebuie să fie spălate cât mai
curând posibil.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78, Hafnarfjörður, 220
Islanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8786/2016/01-07
8787/2016/01-07
8788/2016/01-07
19
8789/2016/01-07
8790/2016/01-06
8791/2016/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
