BUFOMIX EASYHALER 80 micrograme/4,5 micrograme/inhalatie
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme/inhalație pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă
80 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.
Cu dispozitivul Easyhaler doza eliberată (dispozitivul de acționare) conține aceeași cantitate de
substanță activă ca doza măsurată (rezervor).
Excipienți cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat 4000 micrograme pe doză eliberată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat într-un dispozitiv inhalator dozat (Easyhaler).
Pulbere albă până la gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat este indicat la adulți,
adolescenți și copii de 6 ani sau mai mari.
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat în tratamentul cronic al
astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi agonist β
2-
adrenergic cu durată lungă de acţiune, inhalatori):
pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori şi cu
agonişti β
2-adrenergici inhalatori “la nevoie” cu durată scurtă de acțiune.
sau
pacienţi care sunt de
ja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor
inhalatori, cât şi a agoniştilor β
2-adrenergici inhalatori cu durată lungă de acţiune.
Notă: Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat nu este indicat în astmul
bronșic sever.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Astm bronşic
Bufomix Easyhaler nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic. Dozajul
componentelor medicamentului Bufomix Easyhaler este individualizat şi trebuie ajustat în funcţie de
2
severitatea bolii. Acest aspect trebuie luat în considerare nu numai la iniţierea tratamentului cu
medicamente combinate, ci şi în cazul ajustării dozelor de întreţinere. Dacă un anumit pacient necesită
o combinaţie a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul combinat inhalator, trebuie
prescrise dozele corespunzătoare de agonişti β
2-adrenergici şi/sau corticosteroizi în medicamente
inhalatorii separate.
Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor.
Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de către medicul curant/furnizorul de asistentă medicală astfel
încât dozajul de Bufomix Easyhaler să rămână optim. Când se ajunge la menţinerea pe o durată lungă
a controlului simptomelor cu cea mai mică doză recomandată, se poate trece la pasul următor care
include un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator în monoterapie.
Pentru Bufomix Easyhaler există două abordări terapeutice:
A. Terapia de întreţinere: Bufomix Easyhaler se administrează periodic, ca tratament de întreţinere,
împreună cu un bronhodilatator separat, cu durată scurtă de acţiune, pentru urgențe.
B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: Bufomix Easyhaler se administrează
periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei.
A. Terapia de întreţinere
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă bronhodilatatorul lor cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza
oricând în situaţiile de urgenţă.
Doze recomandate
Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi. Unii pacienţi pot necesita până la
maxim 4 inhalaţii, de două ori pe zi.
Populație pediatrică
Adolescenţi (12-17 ani): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi.
Copii (de 6 ani și mai mari): 2 inhalaţii, de două ori pe zi.
În practica uzuală, în cazul realizării unui control adecvat al simptomelor prin schema de administrare
de două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
Bufomix Easyhaler, o dată pe zi, dacă în opinia medicului, ar fi necesar un bronhodilatator cu durată
lungă de acţiune, pentru menţinerea controlului.
O creştere a frecvenţei de utilizare a unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune, indică o agravare
a bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic.
Copii sub 6 ani: Deoarece există date limitate Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme
pulbere de inhalat nu este recomandat la copii sub 6 ani
B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor
Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de Bufomix Easyhaler şi în plus, pot lua Bufomix
Easyhaler la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână
Bufomix Easyhaler pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Terapia de întreţinere cu Bufomix Easyhaler şi de ameliorare a simptomelor trebuie luată în
considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:
astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de
urgenţă;
antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală.
Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează
un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie.
3
Doze recomandate
Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste): Doza de întreţinere recomandată este de 2 inhalaţii pe zi,
administrate fie una dimineaţa şi una seara, fie ambele inhalaţii dimineaţa sau ambele seara. Pentru
unii pacienţi, o doză de întreţinere de 2 inhalaţii, de două ori pe zi, poate fi potrivită. Pacientul trebuie
să îşi administreze o inhalaţie suplimentară, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă
simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrată încă o inhalaţie. Nu trebuie administrate
mai mult de 6 inhalaţii pentru o criză.
O doză zilnică totală mai mare de 8 inhalaţii nu este necesară în mod normal; cu toate acestea se pot
administra doze zilnice totale de până la 12 inhalaţii, dar pentru o perioadă scurtă de timp. Pacienţii
care îşi administreaza mai mult de 8 inhalaţii pe zi sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei
trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: terapia de întreţinere şi de ameliorare nu este recomandată
pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Informaţii generale
Grupe speciale de pacienţi:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la
utilizarea Bufomix Easyhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul
principal de eliminare al budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere
crescută poate fi de aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă.
Mod de administrare
Pentru administrare inhalatorie
Instrucţiuni de utilizare corectă a Bufomix Easyhaler:
Inhalatorul are un mecanism de conducere a fluxului de aer în inspir, ceea ce înseamnă că, în
momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul
căilor respiratorii.
Notă: Este important să instruim pacientul:
Să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat
împreună cu fiecare Bufomix Easyhaler.
Să agite și să apese inhalatorul înainte de fiecare inhalație.
Să inspire puternic şi adânc prin piesa bucală pentru a asigura eliberarea unei doze optime
către plămâni
Să nu expire niciodată prin piesa bucală, deoarece aceasta va duce la o diminuare a dozei
administrate. Dacă se întâmplă acest lucru pacientul este instruit să bată încet piesa bucală pe
o masă sau în palma pentru a o goli de pulbere, iar apoi să repete procedura de administrare.
Niciodată să nu acționeze dispozitivul de mai multe ori fără inhalarea pulberii. În cazul în care
se întâmplă acest lucru, pacientul este instruit să bată piesa bucală pe o masă sau în palma
mâinii pentru a goli pulberea și apoi să repete procedura de dozare.
Să reașeze întotdeauna capacul antipraf (și, dacă este în uz, să închidă cutia protectoare) după
utilizare, pentru a preveni acționarea accidentală a dispozitivului (care ar putea duce fie la
supradozaj, fie la sub dozarea pacientului, la utilizarea ulterioară).
Să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere pentru a reduce la minim riscul
apariţiei unei candidoze orofaringiene. În cazul în care apare candidoza orofaringiană,
pacientul trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
Să curețe piesa bucală cu o cârpă uscată la intervale regulate. Apa nu trebuie să fie utilizată
pentru curățare, deoarece pulberea este sensibilă la umiditate.
Să înlocuiască Bufomix Easyhaler în momentul în care contorul ajunge la zero, chiar dacă
pudra mai poate fi încă observată în inhalator.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții enumerați la pct.6.1 ( lactoză, care conține mici
cantități de proteine din lapte).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului, iar acesta nu
trebuie oprit brusc.
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi sau implică depăşirea dozei maxime de
Bufomix Easyhaler, trebuie informat medicul (vezi pct. 4.2). Deteriorarea bruscă şi progresivă a
controlului astmului bronşic sau al BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de
urgenţă unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii
mai agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu
antibiotice în cazul prezenţei unei infecţii.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment fie Bufomix Easyhaler (cei care
utilizează Bufomix Easyhaler ca tratament de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor), fie un
bronhodilatator cu acţiune rapidă (pentru pacienţii care utilizează Bufomix Easyhaler doar ca
tratament de întreţinere).
Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Bufomix Easyhaler,
conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice. Nu a fost studiat efectul utilizării
profilactice a Bufomix Easyhaler, de exemplu înainte de un efort fizic. Terapia de ameliorare cu
Bufomix Easyhaler trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul
utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea
separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă.
În momentul în care simptomele de astm bronşic sunt controlate, trebuie avut în vedere reducerea
treptată a dozei de Bufomix Easyhaler. Este importantă reevaluarea frecventă a tratamentului
pacienţilor din momentul reducerii dozei. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Bufomix
Easyhaler (vezi pct. 4.2).
Terapia cu Bufomix Easyhaler nu trebuie iniţiată în cursul unei exacerbări, în timpul agravării
semnificative a simptomelor sau deteriorării acute a astmului bronşic.
Evenimentele adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbările pot apărea în timpul tratamentului
cu Bufomix Easyhaler. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite consult medical
dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu
Bufomix Easyhaler.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei. Dacă
pacientul prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Bufomix Easyhaler trebuie întreruptă
imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat
(vezi pct. 4.8).
Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe
perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse este mai puțin probabil să apară în cazul tratamentului
inhalator decât în cazul corticosteroizilor administraţi pe cale orală. Reacţiile adverse sistemice
posibile includ sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia glandei suprarenale, retard de
creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii osoase, c
ataractă, glaucom şi mai rar, un palier de
efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn,
anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi) (vezi pct.4.8).
5
Posibilele efecte asupra densităţii minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienţii
aflaţi în tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenţi pentru
osteoporoză. Studiile pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze
medii zilnice de 400 micrograme (doza măsurată) sau la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme
(doza măsurată) nu au demonstrat efecte semnificative asupra densităţii minerale osoase. Nu sunt
disponibile informaţii cu privire la efectul Bufomix Easyhaler în doze mai mari.
Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia suprarenalei este alterată datorită unei terapii
sistemice anterioare cu corticosteroizi, trecerea pacienţilor pe terapia cu Bufomix Easyhaler trebuie
făcută cu prudenţă.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii
corticosteroizilor orali, dar pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot
rămâne cu riscul afectării funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După
întreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de
timp şi, de aceea, pacienţi corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă
administrată inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale
pentru o perioadă lungă de timp. În astfel de circumstanțe funcția axului HHS (hipotalamo-hipofizo-
suprarenal) ar trebui să fie monitorizată în mod regulat.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de coticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari
decât cele recomadate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale
semnificativă clinic. Prin urmare, o terapie aditională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în
considerare în timpul perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale
programate. Reducerea rapidă a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută.
Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot
include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături,
modificări ale stării de conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi hipoglicemie.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali sau
budesonidă inhalatorie.
În timpul trecerii de la terapia orală la Bufomix Easyhaler, poate fi observată o scădere a acţiunii
corticosteroizilor sistemici care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt
rinita, eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific.
În cazuri rare, la apariţia unor simptome, cum sunt oboseala, cefaleea, greaţa şi vărsăturile, se poate
suspecta un efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o
creştere temporară a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi cap.4.8),
pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere. Dacă apare
candidoza orofaringiană, pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la
nevoie”.
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai
enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre
administrările medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil. Terapia de
întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Bufomix Easyhaler nu este recomandată la pacienţii care
utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Bufomix Easyhaler trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom,
diabet zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică
subvalvulară idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare
severe, cum sunt boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.
6
Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate
induce prelungirea intervalului QT.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor
respiratorii.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti β
2-
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti β
2-adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi
diuretice, poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului β
2-adrenergic. Sunt
recomandate precauţii speciale în cazul astmului bronşic instabil, cu utilizarea în diverse grade a
bronhodilatatoarelor de urgenţă, precum şi în cazul astmului bronşic sever acut, deoarece riscul asociat
poate fi amplificat de către hipoxie şi alte condiţii în care probabilitatea dezvoltării reacţiilor adverse
hipokaliemice este crescută. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului.
Similar tuturor agoniştilor β
2-adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.
Bufomix Easyhaler conţine aproximativ 4 mg lactoză pe inhalaţie. Această cantitate nu produce, în
mod normal, probleme la cei cu intoleranţă la lactoză. Excipientul lactoză conţine cantităţi mici de
proteine din lapte, care pot determina reacţii alergice.
Populație pedriatică
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat. În cazul întârzierii creşterii,
terapia trebuie reevaluată în scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator, la cea mai mică doză la
care este menţinut controlul eficace al astmului bronşic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu
corticosteroizi, precum şi riscurile posibile ale întârzierii creşterii trebuie evaluate atent. În plus,
trebuie luată în considerare şi recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat în boli
respiratorii.
Datele limitate din studii realizate pe termen lung sugerează faptul că majoritatea copiilor şi
adolescenţilor trataţi cu budesonidă pe cale inhalatorie vor atinge în cele din urmă înălţimea
corespunzătoare vârstei adulte. Cu toate acestea, a fost observată o reducere iniţială de mică amploare,
dar tranzitorie, a creşterii (de aproximativ 1 cm). Acest fenomen apare în mod obişnuit în decursul
primului an de tratament
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ
concentraţia plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru
nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât
mai mare posibil (vezi pct. 4.4). Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor nu este
recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut
nivelele plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de
aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei,
concentraţia a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare
poate reduce creşterea nivelelor plasmatice. Datele limitate despre această interacţiune pentru doze
mari de budesonidă administrată inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în
medie de patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg, administrat o dată pe zi, este administrat
concomitent cu budesonidă inhalatorie (în doză unică de 1000 μg).
7
Interacţiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Bufomix
Easyhaler nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile
oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate.
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, antihistaminice
(terfenadină), şi antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QTc şi la creşterea
riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare.
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de β
2-
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu
hidrocarburi halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.
Nu au fost observate interacţiuni ale budesonidei şi formoterolului cu alte medicamente utilizate în
tratamentul astmului bronşic.
Populație pedriatică
Studii de interacțiune au fost efectuate doar la adulți
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrare de Bufomix
Easyhaler sau la terapie concomitentă cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de
dezvoltare embrio-fetală la şoarece, nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele
asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari
ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce
malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor
recomandate la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Bufomix Easyhaler trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile terapeutice
pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale fetale. Trebuie utilizată doza minimă eficace de budesonidă
necesară menţinerii unui control adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
8
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează
niciun efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La
şobolan, au fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Bufomix
Easyhaler femeilor care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern
este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile asupra potenșialului efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile
reproductive pe animale cu formoterol au arătat într-o oarecare măsură reducerea fertilității la
șobolanii masculi la o expunere sistemică mare (vezi cap.5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bufomix Easyhaler nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Bufomix Easyhaler conţine atât budesonidă, cât şi formoterol, pot să apară aceleaşi tipuri de
reacţii adverse ca şi cele raportate în cazul acestor medicamente administrate în monoterapie. Nu a fost
observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi
compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de efectele
secundare farmacologice previzibile ale terapiei β
2 -agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile. Acestea
tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament
Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte
frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare
(1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi
organe
Frevență Reacții adverse
Infecții și infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi
întârziată, de exemplu exantem, urticarie, prurit,
dermatită, angioedem şi reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresie a glandelor
suprarenale, întârziere a creşterii, scădere a
densităţii minerale osoase
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Rare Hipokaliemie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (în special
la copii)
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee, tremor
Mai puțin
frecvente Amețeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Foarte rare Cataractă şi glaucom
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin
frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie atrială,
tahicardie supraventriculară, extrasistole
Foarte rare Angină pectorală. Prelungirea intervalului QTc
9
Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse,
răguşeală
Rare Bronchospasm
Tulburări gastro-
intestinale
Mai puţin
frecvente
Greață
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Echimoze
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare
Infecţiile candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză de menținere va minimiza riscul. Infecţiile
candidozice orofaringiene răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea
corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. Dacă apar probleme orofaringeale, pacienții trebuie
să clătească gura cu apă după fiecare inhalație.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai
puţin de 1 din 10000 pacienţi, bronhospasmul paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi
scurtării respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare
cu acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Bufomix Easyhaler
trebuie întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie
alternativă (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special,
la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai
mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii
adverse sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală,
întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul.
Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de a adaptare la stres. Aceste
reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară
la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.
Tratamentul cu β
2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor
graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Populație pedriatică
Este recomandat sa se măsoare înălțimea copiilor ce primesc tratament prelungit cu corticosteroizi pe
cale inhalatorie, să fie monitporizați permanent (vezi cap.4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul formoterolului conduce foarte probabil la dezvoltarea unor reacţii adverse tipice
agoniştilor β
2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt
tahicardia, hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QTc, aritmia, greaţa şi vărsăturile.
10
Poate fi indicat tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme
administrată în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate
de siguranţa terapeutică.
Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În
cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor,
cum sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Bufomix Easyhaler trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie
luată în considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru boli respiratorii obstructive: Adrenergice în
combinație cu corticosteroizi sau alte medicamente, excl. Anticolinergice, codul ATC: R03AK07
Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice
Bufomix Easyhaler conţine formoterol şi budesonidă, componente cu mecanisme diferite de acţiune şi
care prezintă efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor astmatice. Proprietăţile
specifice ale budesonidei şi formoterolului permit ca această asociere să fie utilizată şi ca tratament de
întreţinere şi ca tratament de ameliorare a simptomatologiei în astmul bronşic.
Budesonida
Budesonida este un glucocorticosteroid care administrată pe cale inhalatorie are o acţiune
antiinflamatorie la nivelul căilor aeriene dependentă de doză, având drept rezultat reducerea
simptomatologiei şi exacerbărilor astmatice. Budesonida administrată pe cale inhalatorie provoacă mai
puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact
răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterolul
Formoterolul este un agonist β
2-adrenergic selectiv care administrat pe cale inhalatorie determină
relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă
a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator dependent de doză, se dezvoltă rapid, la aproximativ 1-3
minute de la inhalare şi are o durată de cel puţin 12 ore după administrarea unei singure doze.
Eficacitate clinică și siguranță
Eficacitatea clinică a terapiei de întreţinere cu budesonidă/formoterol
În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice
şi funcţia pulmonară şi a redus exacerbările. În două studii realizate pe o perioadă de 12 săptămâni
fiecare, efectul budesonidă/formoterol asupra funcţiei pulmonare a fost egal cu cel al asocierii libere
de budesonidă şi formoterol şi l-a depăşit pe cel al budesonidei administrată în monoterapie. În toate
braţele de tratament s-a utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. Nu a fost
observat vreun semn de reducere în timp a efectului antiastmatic.
În două studii clinice la copii cu durata de 12 săptămâni, 265 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11
ani au primit tratament de întreţinere cu budesonidă/formoterol (2 inhalaţii de 80 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie, de două ori pe zi) şi un agonist beta2-adrenoceptor cu durată scurtă de acţiune,
la nevoie. În ambele studii, funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit şi tratamentul a fost bine tolerat în
comparaţie doza corespunzătoare de budesonidă, administrată în monoterapie.
Eficacitate clinică a terapiei de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol
Un total de 12076 de pacienţii astmatici au fost incluşi în 5 studii de tip dublu-orb privind eficacitatea
şi siguranţa (4447 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere şi de urgenţă cu
11
budesonidă/formoterol) pe o perioadă de 6 sau 12 luni. O condiţie de bază era ca pacienţii să fie
simptomatici în ciuda administrării glucocorticosteroizilor inhalatori.
Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a determinat reduceri
ale exacerbărilor astmatice severe, semnificative statistic şi importante din punct de vedere clinic, în
toate cele 5 studii. Aceasta a inclus o comparaţie între administrarea budesonidă/formoterol ca terapie
de întreţinere în doze mari asociat cu terbutalină ca medicaţie de urgenţă (studiul 735) şi administrarea
Bufomix Easyhaler tot ca terapie de întreţinere în doze mari, asociat, fie cu formoterol, fie cu
terbutalină, ca medicaţie de urgenţă (studiul 734) (Tabelul 2). În studiul 735, funcţia pulmonară,
controlul simptomelor şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost similare la toate grupele terapeutice.
În Studiul 734, simptomele şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost reduse şi funcţia pulmonară s-a
îmbunătăţit, comparativ cu ambele tratamente. În cele 5 studii combinate, pacienţii trataţi cu
budesonidă/formoterol ca terapie de întreţinere şi de ameliorare, nu au utilizat inhalaţii de urgenţă, în
medie, în 57% din durata tratamentului. Nu s-a observat dezvoltarea unei toleranţe la medicament în
timp.
Tabelul 2 Prezentare generală a exacerbărilor asmatice severe în studiile clinice
Studiul
Nr.
Durata Grupe de tratament n Exacerbări severea
Evenimente Evenimente/
pacient-an
Studiul
735
6 luni Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori
pe zi + la nevoie 1103 125 0.23b
Budesonidă/formoterol 320/9 µg de două ori
pe zi + terbutalină 0,4 mg la nevoie 1099 173 0.32
Salmeterol/fluticasonă 2 x 25/125 µg de două
ori pe zi + terbutalină 0,4 mg la nevoie 1119 208 0.38
Studiul
734
12 luni Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori pe zi + la nevoie 1107 194 0.19b
Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori pe zi + formoterol 4,5 µg la nevoie 1137 296 0.29
Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori pe zi + terbutalină 0,4 mg la nevoie 1138 377 0.37
a Spitalizare/tratament la camera de gardă sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral
b Scăderea ratei exacerbărilor este semnificativă statistic (p<0,01) pentru ambele comparaţii
În alte 2 studii în care pacienţii necesitau intervenţie medicală datorită simptomelor astmatice acute,
budesonidă/formoterol a eliminat bronhoconstricţia rapid şi eficace, similar cu salbutamolul şi
formoterolul.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bufomix Easyhaler și Symbicort Turbuhaler, asocieri în doză fixă de budesonidă și formoterol, s-au
dovedit a fi bioechivalente cu privire la expunerea sistemică totală și expunerea prin plămâni.
Combinaţia Symbicort Turbuhaler cu doză fixă budesonidă/formoterol şi componentele neasociate
corespunzătoare s-au demonstrat a fi bioechivalente în ceea ce priveşte expunerea sistemică la
budesonidă, respectiv formoterol. În pofida acestui fapt, a fost observată o creştere mică a supresiei
corticosuprarenaliene după administrarea combinaţiei cu doză fixă, în comparaţie cu componentele
neasociate. Diferenţa nu este considerată a avea vreun impact asupra siguranţei terapeutice.
Nu au existat dovezi ale unor interacţiuni farmacocinetice între budesonidă şi formoterol.
Parametrii farmacocinetici ai substanţelor respective au fost comparabili în urma administrării
budesonidei şi formoterolului ca medicamente neasociate sau sub forma combinaţiei cu doză fixă.
Pentru budesonidă, ASC a avut valori uşor mai mari, viteza absorbţiei a fost mai rapidă, iar
concentraţia plasmatică maximă mai mare în cazul administrării asocierii fixe. Pentru formoterol,
12
concentraţia plasmatică maximă a fost similară celei din cazul administrării asocierii fixe. Budesonida
administrată pe cale inhalatorie este absorbită rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
decurs de 30 minute de la inhalare. În studii, depunerile pulmonare medii ale budesonidei după
inhalare prin inhalator au variat între 32 şi 44% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică
reprezintă aproximativ 49% din doza eliberată. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, depunerea
pulmonară este cuprinsă în acelaşi interval ca la adulţi, la aceleaşi doze. Concentraţiile plasmatice nu
au fost determinate.
Formoterolul inhalat este absorbit rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 10
minute de la inhalare. În studii, depunerea pulmonară medie a formoterolului după inhalarea prin
inhalator a variat între 28 şi 49% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă
aproximativ 61% din doza eliberată.
Distribuţie și biotransformare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90%
pentru budesonidă.Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg
în cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc
formarea metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub
forma conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de
metabolizare în cursul primului pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică.
Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida şi 16-alfa-hidroxi-
prednisolonul, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor
interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi
budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este
eliminată pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin
urină sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ
1,4 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4.
Metaboliţii budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost
detectate cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a
clearance - ului sistemic (aproximativ 1,2 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
după administrare intravenoasă este în medie de 4 ore.
Farmacocinetica formoterolului la copii nu a fost studiată. Farmacocinetica budesonidei sau a
formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută. Expunerea la budesonidă şi
formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică pentru budesonidă și formoterol se corelează liniar la doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat
sau în combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este
budesonida, au dovedit că induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu
toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în
cazul administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de
reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad a şobolanilor masculi în
cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a
13
supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil
mai mari decât cele realizate în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la
animale nu par a avea relevanţă la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conține proteine din lapte).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Așa cum este ambalat pentru vânzare: 2 ani.
După prima deschidere a pungii laminate: 4 luni. A se păstra la temperaturi sub 25°C și a se proteja de
umiditate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Inhalatorul multidoză cu pulbere este format din șapte piese din plastic și un arc din otel inoxidabil.
Materialele plastice ale inhalatorului sunt: tereptalat de polibutilenă, polietilenă de densitate joasă,
policarbonat, stiren butadienă, polipropilenă. Inhalatorul este sigilat într-o pungă laminată și ambalat
cu sau fără o cutie protectoare (din polipropilenă și elastomer termoplastic), într-o cutie de carton.
Ambalaje:
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat:
60 doze
60 doze + cutie protectoare
120 doze
120 doze + cutie protectoare
180 doze (3 x 60 doze)
360 doze (3 x 120 doze)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Orion Corporation
Orionintie 1,02200 Espoo
Finlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8800/2016/01-06
14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme/inhalație pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă
80 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.
Cu dispozitivul Easyhaler doza eliberată (dispozitivul de acționare) conține aceeași cantitate de
substanță activă ca doza măsurată (rezervor).
Excipienți cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat 4000 micrograme pe doză eliberată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat într-un dispozitiv inhalator dozat (Easyhaler).
Pulbere albă până la gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Astm bronşic
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat este indicat la adulți,
adolescenți și copii de 6 ani sau mai mari.
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat în tratamentul cronic al
astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi agonist β
2-
adrenergic cu durată lungă de acţiune, inhalatori):
pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori şi cu
agonişti β
2-adrenergici inhalatori “la nevoie” cu durată scurtă de acțiune.
sau
pacienţi care sunt de
ja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor
inhalatori, cât şi a agoniştilor β
2-adrenergici inhalatori cu durată lungă de acţiune.
Notă: Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat nu este indicat în astmul
bronșic sever.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Astm bronşic
Bufomix Easyhaler nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic. Dozajul
componentelor medicamentului Bufomix Easyhaler este individualizat şi trebuie ajustat în funcţie de
2
severitatea bolii. Acest aspect trebuie luat în considerare nu numai la iniţierea tratamentului cu
medicamente combinate, ci şi în cazul ajustării dozelor de întreţinere. Dacă un anumit pacient necesită
o combinaţie a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul combinat inhalator, trebuie
prescrise dozele corespunzătoare de agonişti β
2-adrenergici şi/sau corticosteroizi în medicamente
inhalatorii separate.
Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor.
Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de către medicul curant/furnizorul de asistentă medicală astfel
încât dozajul de Bufomix Easyhaler să rămână optim. Când se ajunge la menţinerea pe o durată lungă
a controlului simptomelor cu cea mai mică doză recomandată, se poate trece la pasul următor care
include un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator în monoterapie.
Pentru Bufomix Easyhaler există două abordări terapeutice:
A. Terapia de întreţinere: Bufomix Easyhaler se administrează periodic, ca tratament de întreţinere,
împreună cu un bronhodilatator separat, cu durată scurtă de acţiune, pentru urgențe.
B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: Bufomix Easyhaler se administrează
periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei.
A. Terapia de întreţinere
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă bronhodilatatorul lor cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza
oricând în situaţiile de urgenţă.
Doze recomandate
Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi. Unii pacienţi pot necesita până la
maxim 4 inhalaţii, de două ori pe zi.
Populație pediatrică
Adolescenţi (12-17 ani): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi.
Copii (de 6 ani și mai mari): 2 inhalaţii, de două ori pe zi.
În practica uzuală, în cazul realizării unui control adecvat al simptomelor prin schema de administrare
de două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
Bufomix Easyhaler, o dată pe zi, dacă în opinia medicului, ar fi necesar un bronhodilatator cu durată
lungă de acţiune, pentru menţinerea controlului.
O creştere a frecvenţei de utilizare a unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune, indică o agravare
a bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic.
Copii sub 6 ani: Deoarece există date limitate Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme
pulbere de inhalat nu este recomandat la copii sub 6 ani
B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor
Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de Bufomix Easyhaler şi în plus, pot lua Bufomix
Easyhaler la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână
Bufomix Easyhaler pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Terapia de întreţinere cu Bufomix Easyhaler şi de ameliorare a simptomelor trebuie luată în
considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:
astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de
urgenţă;
antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală.
Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează
un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie.
3
Doze recomandate
Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste): Doza de întreţinere recomandată este de 2 inhalaţii pe zi,
administrate fie una dimineaţa şi una seara, fie ambele inhalaţii dimineaţa sau ambele seara. Pentru
unii pacienţi, o doză de întreţinere de 2 inhalaţii, de două ori pe zi, poate fi potrivită. Pacientul trebuie
să îşi administreze o inhalaţie suplimentară, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă
simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrată încă o inhalaţie. Nu trebuie administrate
mai mult de 6 inhalaţii pentru o criză.
O doză zilnică totală mai mare de 8 inhalaţii nu este necesară în mod normal; cu toate acestea se pot
administra doze zilnice totale de până la 12 inhalaţii, dar pentru o perioadă scurtă de timp. Pacienţii
care îşi administreaza mai mult de 8 inhalaţii pe zi sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei
trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: terapia de întreţinere şi de ameliorare nu este recomandată
pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Informaţii generale
Grupe speciale de pacienţi:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la
utilizarea Bufomix Easyhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul
principal de eliminare al budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere
crescută poate fi de aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă.
Mod de administrare
Pentru administrare inhalatorie
Instrucţiuni de utilizare corectă a Bufomix Easyhaler:
Inhalatorul are un mecanism de conducere a fluxului de aer în inspir, ceea ce înseamnă că, în
momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul
căilor respiratorii.
Notă: Este important să instruim pacientul:
Să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat
împreună cu fiecare Bufomix Easyhaler.
Să agite și să apese inhalatorul înainte de fiecare inhalație.
Să inspire puternic şi adânc prin piesa bucală pentru a asigura eliberarea unei doze optime
către plămâni
Să nu expire niciodată prin piesa bucală, deoarece aceasta va duce la o diminuare a dozei
administrate. Dacă se întâmplă acest lucru pacientul este instruit să bată încet piesa bucală pe
o masă sau în palma pentru a o goli de pulbere, iar apoi să repete procedura de administrare.
Niciodată să nu acționeze dispozitivul de mai multe ori fără inhalarea pulberii. În cazul în care
se întâmplă acest lucru, pacientul este instruit să bată piesa bucală pe o masă sau în palma
mâinii pentru a goli pulberea și apoi să repete procedura de dozare.
Să reașeze întotdeauna capacul antipraf (și, dacă este în uz, să închidă cutia protectoare) după
utilizare, pentru a preveni acționarea accidentală a dispozitivului (care ar putea duce fie la
supradozaj, fie la sub dozarea pacientului, la utilizarea ulterioară).
Să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere pentru a reduce la minim riscul
apariţiei unei candidoze orofaringiene. În cazul în care apare candidoza orofaringiană,
pacientul trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
Să curețe piesa bucală cu o cârpă uscată la intervale regulate. Apa nu trebuie să fie utilizată
pentru curățare, deoarece pulberea este sensibilă la umiditate.
Să înlocuiască Bufomix Easyhaler în momentul în care contorul ajunge la zero, chiar dacă
pudra mai poate fi încă observată în inhalator.
4
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții enumerați la pct.6.1 ( lactoză, care conține mici
cantități de proteine din lapte).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului, iar acesta nu
trebuie oprit brusc.
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi sau implică depăşirea dozei maxime de
Bufomix Easyhaler, trebuie informat medicul (vezi pct. 4.2). Deteriorarea bruscă şi progresivă a
controlului astmului bronşic sau al BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de
urgenţă unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii
mai agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu
antibiotice în cazul prezenţei unei infecţii.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment fie Bufomix Easyhaler (cei care
utilizează Bufomix Easyhaler ca tratament de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor), fie un
bronhodilatator cu acţiune rapidă (pentru pacienţii care utilizează Bufomix Easyhaler doar ca
tratament de întreţinere).
Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Bufomix Easyhaler,
conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice. Nu a fost studiat efectul utilizării
profilactice a Bufomix Easyhaler, de exemplu înainte de un efort fizic. Terapia de ameliorare cu
Bufomix Easyhaler trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul
utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea
separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă.
În momentul în care simptomele de astm bronşic sunt controlate, trebuie avut în vedere reducerea
treptată a dozei de Bufomix Easyhaler. Este importantă reevaluarea frecventă a tratamentului
pacienţilor din momentul reducerii dozei. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Bufomix
Easyhaler (vezi pct. 4.2).
Terapia cu Bufomix Easyhaler nu trebuie iniţiată în cursul unei exacerbări, în timpul agravării
semnificative a simptomelor sau deteriorării acute a astmului bronşic.
Evenimentele adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbările pot apărea în timpul tratamentului
cu Bufomix Easyhaler. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite consult medical
dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu
Bufomix Easyhaler.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei. Dacă
pacientul prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Bufomix Easyhaler trebuie întreruptă
imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat
(vezi pct. 4.8).
Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe
perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse este mai puțin probabil să apară în cazul tratamentului
inhalator decât în cazul corticosteroizilor administraţi pe cale orală. Reacţiile adverse sistemice
posibile includ sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia glandei suprarenale, retard de
creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii osoase, c
ataractă, glaucom şi mai rar, un palier de
efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn,
anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi) (vezi pct.4.8).
5
Posibilele efecte asupra densităţii minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienţii
aflaţi în tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenţi pentru
osteoporoză. Studiile pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze
medii zilnice de 400 micrograme (doza măsurată) sau la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme
(doza măsurată) nu au demonstrat efecte semnificative asupra densităţii minerale osoase. Nu sunt
disponibile informaţii cu privire la efectul Bufomix Easyhaler în doze mai mari.
Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia suprarenalei este alterată datorită unei terapii
sistemice anterioare cu corticosteroizi, trecerea pacienţilor pe terapia cu Bufomix Easyhaler trebuie
făcută cu prudenţă.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii
corticosteroizilor orali, dar pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot
rămâne cu riscul afectării funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După
întreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de
timp şi, de aceea, pacienţi corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă
administrată inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale
pentru o perioadă lungă de timp. În astfel de circumstanțe funcția axului HHS (hipotalamo-hipofizo-
suprarenal) ar trebui să fie monitorizată în mod regulat.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de coticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari
decât cele recomadate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale
semnificativă clinic. Prin urmare, o terapie aditională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în
considerare în timpul perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale
programate. Reducerea rapidă a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută.
Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot
include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături,
modificări ale stării de conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi hipoglicemie.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali sau
budesonidă inhalatorie.
În timpul trecerii de la terapia orală la Bufomix Easyhaler, poate fi observată o scădere a acţiunii
corticosteroizilor sistemici care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt
rinita, eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific.
În cazuri rare, la apariţia unor simptome, cum sunt oboseala, cefaleea, greaţa şi vărsăturile, se poate
suspecta un efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o
creştere temporară a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi cap.4.8),
pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere. Dacă apare
candidoza orofaringiană, pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la
nevoie”.
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai
enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre
administrările medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil. Terapia de
întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Bufomix Easyhaler nu este recomandată la pacienţii care
utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Bufomix Easyhaler trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom,
diabet zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică
subvalvulară idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare
severe, cum sunt boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.
6
Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate
induce prelungirea intervalului QT.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor
respiratorii.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti β
2-
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti β
2-adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi
diuretice, poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului β
2-adrenergic. Sunt
recomandate precauţii speciale în cazul astmului bronşic instabil, cu utilizarea în diverse grade a
bronhodilatatoarelor de urgenţă, precum şi în cazul astmului bronşic sever acut, deoarece riscul asociat
poate fi amplificat de către hipoxie şi alte condiţii în care probabilitatea dezvoltării reacţiilor adverse
hipokaliemice este crescută. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului.
Similar tuturor agoniştilor β
2-adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.
Bufomix Easyhaler conţine aproximativ 4 mg lactoză pe inhalaţie. Această cantitate nu produce, în
mod normal, probleme la cei cu intoleranţă la lactoză. Excipientul lactoză conţine cantităţi mici de
proteine din lapte, care pot determina reacţii alergice.
Populație pedriatică
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat. În cazul întârzierii creşterii,
terapia trebuie reevaluată în scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator, la cea mai mică doză la
care este menţinut controlul eficace al astmului bronşic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu
corticosteroizi, precum şi riscurile posibile ale întârzierii creşterii trebuie evaluate atent. În plus,
trebuie luată în considerare şi recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat în boli
respiratorii.
Datele limitate din studii realizate pe termen lung sugerează faptul că majoritatea copiilor şi
adolescenţilor trataţi cu budesonidă pe cale inhalatorie vor atinge în cele din urmă înălţimea
corespunzătoare vârstei adulte. Cu toate acestea, a fost observată o reducere iniţială de mică amploare,
dar tranzitorie, a creşterii (de aproximativ 1 cm). Acest fenomen apare în mod obişnuit în decursul
primului an de tratament
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ
concentraţia plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru
nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât
mai mare posibil (vezi pct. 4.4). Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor nu este
recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut
nivelele plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de
aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei,
concentraţia a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare
poate reduce creşterea nivelelor plasmatice. Datele limitate despre această interacţiune pentru doze
mari de budesonidă administrată inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în
medie de patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg, administrat o dată pe zi, este administrat
concomitent cu budesonidă inhalatorie (în doză unică de 1000 μg).
7
Interacţiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Bufomix
Easyhaler nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile
oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate.
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, antihistaminice
(terfenadină), şi antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QTc şi la creşterea
riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare.
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de β
2-
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu
hidrocarburi halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.
Nu au fost observate interacţiuni ale budesonidei şi formoterolului cu alte medicamente utilizate în
tratamentul astmului bronşic.
Populație pedriatică
Studii de interacțiune au fost efectuate doar la adulți
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrare de Bufomix
Easyhaler sau la terapie concomitentă cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de
dezvoltare embrio-fetală la şoarece, nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele
asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari
ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce
malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor
recomandate la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Bufomix Easyhaler trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile terapeutice
pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale fetale. Trebuie utilizată doza minimă eficace de budesonidă
necesară menţinerii unui control adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
8
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează
niciun efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La
şobolan, au fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Bufomix
Easyhaler femeilor care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern
este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile asupra potenșialului efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile
reproductive pe animale cu formoterol au arătat într-o oarecare măsură reducerea fertilității la
șobolanii masculi la o expunere sistemică mare (vezi cap.5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Bufomix Easyhaler nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Bufomix Easyhaler conţine atât budesonidă, cât şi formoterol, pot să apară aceleaşi tipuri de
reacţii adverse ca şi cele raportate în cazul acestor medicamente administrate în monoterapie. Nu a fost
observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi
compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de efectele
secundare farmacologice previzibile ale terapiei β
2 -agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile. Acestea
tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament
Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte
frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare
(1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi
organe
Frevență Reacții adverse
Infecții și infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi
întârziată, de exemplu exantem, urticarie, prurit,
dermatită, angioedem şi reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresie a glandelor
suprarenale, întârziere a creşterii, scădere a
densităţii minerale osoase
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Rare Hipokaliemie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (în special
la copii)
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee, tremor
Mai puțin
frecvente Amețeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Foarte rare Cataractă şi glaucom
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin
frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie atrială,
tahicardie supraventriculară, extrasistole
Foarte rare Angină pectorală. Prelungirea intervalului QTc
9
Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse,
răguşeală
Rare Bronchospasm
Tulburări gastro-
intestinale
Mai puţin
frecvente
Greață
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente
Echimoze
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Mai puţin
frecvente
Crampe musculare
Infecţiile candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză de menținere va minimiza riscul. Infecţiile
candidozice orofaringiene răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea
corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. Dacă apar probleme orofaringeale, pacienții trebuie
să clătească gura cu apă după fiecare inhalație.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai
puţin de 1 din 10000 pacienţi, bronhospasmul paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi
scurtării respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare
cu acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Bufomix Easyhaler
trebuie întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie
alternativă (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special,
la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai
mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii
adverse sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală,
întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul.
Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de a adaptare la stres. Aceste
reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară
la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.
Tratamentul cu β
2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor
graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Populație pedriatică
Este recomandat sa se măsoare înălțimea copiilor ce primesc tratament prelungit cu corticosteroizi pe
cale inhalatorie, să fie monitporizați permanent (vezi cap.4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul formoterolului conduce foarte probabil la dezvoltarea unor reacţii adverse tipice
agoniştilor β
2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt
tahicardia, hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QTc, aritmia, greaţa şi vărsăturile.
10
Poate fi indicat tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme
administrată în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate
de siguranţa terapeutică.
Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În
cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor,
cum sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Bufomix Easyhaler trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie
luată în considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru boli respiratorii obstructive: Adrenergice în
combinație cu corticosteroizi sau alte medicamente, excl. Anticolinergice, codul ATC: R03AK07
Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice
Bufomix Easyhaler conţine formoterol şi budesonidă, componente cu mecanisme diferite de acţiune şi
care prezintă efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor astmatice. Proprietăţile
specifice ale budesonidei şi formoterolului permit ca această asociere să fie utilizată şi ca tratament de
întreţinere şi ca tratament de ameliorare a simptomatologiei în astmul bronşic.
Budesonida
Budesonida este un glucocorticosteroid care administrată pe cale inhalatorie are o acţiune
antiinflamatorie la nivelul căilor aeriene dependentă de doză, având drept rezultat reducerea
simptomatologiei şi exacerbărilor astmatice. Budesonida administrată pe cale inhalatorie provoacă mai
puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact
răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterolul
Formoterolul este un agonist β
2-adrenergic selectiv care administrat pe cale inhalatorie determină
relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă
a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator dependent de doză, se dezvoltă rapid, la aproximativ 1-3
minute de la inhalare şi are o durată de cel puţin 12 ore după administrarea unei singure doze.
Eficacitate clinică și siguranță
Eficacitatea clinică a terapiei de întreţinere cu budesonidă/formoterol
În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice
şi funcţia pulmonară şi a redus exacerbările. În două studii realizate pe o perioadă de 12 săptămâni
fiecare, efectul budesonidă/formoterol asupra funcţiei pulmonare a fost egal cu cel al asocierii libere
de budesonidă şi formoterol şi l-a depăşit pe cel al budesonidei administrată în monoterapie. În toate
braţele de tratament s-a utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. Nu a fost
observat vreun semn de reducere în timp a efectului antiastmatic.
În două studii clinice la copii cu durata de 12 săptămâni, 265 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11
ani au primit tratament de întreţinere cu budesonidă/formoterol (2 inhalaţii de 80 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie, de două ori pe zi) şi un agonist beta2-adrenoceptor cu durată scurtă de acţiune,
la nevoie. În ambele studii, funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit şi tratamentul a fost bine tolerat în
comparaţie doza corespunzătoare de budesonidă, administrată în monoterapie.
Eficacitate clinică a terapiei de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol
Un total de 12076 de pacienţii astmatici au fost incluşi în 5 studii de tip dublu-orb privind eficacitatea
şi siguranţa (4447 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere şi de urgenţă cu
11
budesonidă/formoterol) pe o perioadă de 6 sau 12 luni. O condiţie de bază era ca pacienţii să fie
simptomatici în ciuda administrării glucocorticosteroizilor inhalatori.
Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a determinat reduceri
ale exacerbărilor astmatice severe, semnificative statistic şi importante din punct de vedere clinic, în
toate cele 5 studii. Aceasta a inclus o comparaţie între administrarea budesonidă/formoterol ca terapie
de întreţinere în doze mari asociat cu terbutalină ca medicaţie de urgenţă (studiul 735) şi administrarea
Bufomix Easyhaler tot ca terapie de întreţinere în doze mari, asociat, fie cu formoterol, fie cu
terbutalină, ca medicaţie de urgenţă (studiul 734) (Tabelul 2). În studiul 735, funcţia pulmonară,
controlul simptomelor şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost similare la toate grupele terapeutice.
În Studiul 734, simptomele şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost reduse şi funcţia pulmonară s-a
îmbunătăţit, comparativ cu ambele tratamente. În cele 5 studii combinate, pacienţii trataţi cu
budesonidă/formoterol ca terapie de întreţinere şi de ameliorare, nu au utilizat inhalaţii de urgenţă, în
medie, în 57% din durata tratamentului. Nu s-a observat dezvoltarea unei toleranţe la medicament în
timp.
Tabelul 2 Prezentare generală a exacerbărilor asmatice severe în studiile clinice
Studiul
Nr.
Durata Grupe de tratament n Exacerbări severea
Evenimente Evenimente/
pacient-an
Studiul
735
6 luni Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori
pe zi + la nevoie 1103 125 0.23b
Budesonidă/formoterol 320/9 µg de două ori
pe zi + terbutalină 0,4 mg la nevoie 1099 173 0.32
Salmeterol/fluticasonă 2 x 25/125 µg de două
ori pe zi + terbutalină 0,4 mg la nevoie 1119 208 0.38
Studiul
734
12 luni Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori pe zi + la nevoie 1107 194 0.19b
Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori pe zi + formoterol 4,5 µg la nevoie 1137 296 0.29
Budesonidă/formoterol 160/4,5 µg de două
ori pe zi + terbutalină 0,4 mg la nevoie 1138 377 0.37
a Spitalizare/tratament la camera de gardă sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral
b Scăderea ratei exacerbărilor este semnificativă statistic (p<0,01) pentru ambele comparaţii
În alte 2 studii în care pacienţii necesitau intervenţie medicală datorită simptomelor astmatice acute,
budesonidă/formoterol a eliminat bronhoconstricţia rapid şi eficace, similar cu salbutamolul şi
formoterolul.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bufomix Easyhaler și Symbicort Turbuhaler, asocieri în doză fixă de budesonidă și formoterol, s-au
dovedit a fi bioechivalente cu privire la expunerea sistemică totală și expunerea prin plămâni.
Combinaţia Symbicort Turbuhaler cu doză fixă budesonidă/formoterol şi componentele neasociate
corespunzătoare s-au demonstrat a fi bioechivalente în ceea ce priveşte expunerea sistemică la
budesonidă, respectiv formoterol. În pofida acestui fapt, a fost observată o creştere mică a supresiei
corticosuprarenaliene după administrarea combinaţiei cu doză fixă, în comparaţie cu componentele
neasociate. Diferenţa nu este considerată a avea vreun impact asupra siguranţei terapeutice.
Nu au existat dovezi ale unor interacţiuni farmacocinetice între budesonidă şi formoterol.
Parametrii farmacocinetici ai substanţelor respective au fost comparabili în urma administrării
budesonidei şi formoterolului ca medicamente neasociate sau sub forma combinaţiei cu doză fixă.
Pentru budesonidă, ASC a avut valori uşor mai mari, viteza absorbţiei a fost mai rapidă, iar
concentraţia plasmatică maximă mai mare în cazul administrării asocierii fixe. Pentru formoterol,
12
concentraţia plasmatică maximă a fost similară celei din cazul administrării asocierii fixe. Budesonida
administrată pe cale inhalatorie este absorbită rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
decurs de 30 minute de la inhalare. În studii, depunerile pulmonare medii ale budesonidei după
inhalare prin inhalator au variat între 32 şi 44% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică
reprezintă aproximativ 49% din doza eliberată. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, depunerea
pulmonară este cuprinsă în acelaşi interval ca la adulţi, la aceleaşi doze. Concentraţiile plasmatice nu
au fost determinate.
Formoterolul inhalat este absorbit rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 10
minute de la inhalare. În studii, depunerea pulmonară medie a formoterolului după inhalarea prin
inhalator a variat între 28 şi 49% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă
aproximativ 61% din doza eliberată.
Distribuţie și biotransformare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90%
pentru budesonidă.Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg
în cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc
formarea metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub
forma conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de
metabolizare în cursul primului pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică.
Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida şi 16-alfa-hidroxi-
prednisolonul, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor
interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi
budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este
eliminată pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin
urină sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ
1,4 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4.
Metaboliţii budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost
detectate cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a
clearance - ului sistemic (aproximativ 1,2 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
după administrare intravenoasă este în medie de 4 ore.
Farmacocinetica formoterolului la copii nu a fost studiată. Farmacocinetica budesonidei sau a
formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută. Expunerea la budesonidă şi
formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică pentru budesonidă și formoterol se corelează liniar la doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat
sau în combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este
budesonida, au dovedit că induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu
toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în
cazul administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de
reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad a şobolanilor masculi în
cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a
13
supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil
mai mari decât cele realizate în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la
animale nu par a avea relevanţă la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conține proteine din lapte).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Așa cum este ambalat pentru vânzare: 2 ani.
După prima deschidere a pungii laminate: 4 luni. A se păstra la temperaturi sub 25°C și a se proteja de
umiditate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Inhalatorul multidoză cu pulbere este format din șapte piese din plastic și un arc din otel inoxidabil.
Materialele plastice ale inhalatorului sunt: tereptalat de polibutilenă, polietilenă de densitate joasă,
policarbonat, stiren butadienă, polipropilenă. Inhalatorul este sigilat într-o pungă laminată și ambalat
cu sau fără o cutie protectoare (din polipropilenă și elastomer termoplastic), într-o cutie de carton.
Ambalaje:
Bufomix Easyhaler 80 micrograme /4,5 micrograme pulbere de inhalat:
60 doze
60 doze + cutie protectoare
120 doze
120 doze + cutie protectoare
180 doze (3 x 60 doze)
360 doze (3 x 120 doze)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Orion Corporation
Orionintie 1,02200 Espoo
Finlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8800/2016/01-06
14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
