KVENTIAX EP 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 150 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 119,44 mg și sodiu 8,44 mg.
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 37,57 mg și sodiu 14,53 mg.
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 50,09 mg și sodiu 19,38 mg.
2
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 75,15 mg și sodiu 29,06 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Kventiax EP 50 mg
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, ușor biconvexe, cu
margini teşite, marcate cu "50" pe una dintre fețe. Dimensiuni: lungime 16,2 mm, grosime 4,0 –
5,2 mm.
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate de culoare roz portocalie, rotunde, biconvexe, cu margini teşite. Dimensiuni:
diametru 10 mm, grosime 4,6 – 6,0 mm.
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate de culoare galben-brun, ovale, biconvexe. Dimensiuni: lungime 16 mm, grosime
5,6 – 7,1 mm.
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate de culoare galben-brun deschis, în formă de capsulă, biconvexe. Dimensiuni:
lungime 19,1 mm, grosime 5,9 – 7,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Kventiax EP este indicat în:
- tratamentul schizofreniei.
- tratamentul tulburării bipolare:
- tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare.
- tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
- prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu tulburare
bipolară, care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
- tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca
terapie adjuvantăla pacienţii care nu au prezentat răspuns optim la monoterapia cu antidepresive
(vezi pct. 5.1).
Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al Kventiax
EP (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
3
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării afective bipolare
Kventiax EP trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea
tratamentului este 300 mg în Ziua 1, 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg dar,
în funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi
ajustată în intervalul de doze eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu
este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară
Kventiax EP trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile
de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4).
Doza zilnică recomandată este 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii
suplimentare în grupul la care s-a administrat doza de 600 mg, comparativ cu grupul la care s-a
administrat doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg.
Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul
tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate, studiile
clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la Kventiax EP ca tratament acut al tulburării afective bipolare-
trebuie să continue tratamentul cu Kventiax EP în aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de
Kventiax EP poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de
doze 300 mg – 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de
întreţinere.
Ca terapie adjuvantă la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM
Kventiax EP trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este
de 50 mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la dozele de
150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă ca terapie adăugată (cu amitriptilină, bupropion,
citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi
la doze de 50 mg pe zi în studiile pe termen scurt cu monoterapie. Există un risc crescut de evenimente
adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată
cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg
pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în parte.
Trecerea de la tratamentul cu Kventiax EP comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Kventiax EP comprimate
cu eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Kventiax EP comprimate
cu eliberare prelungită utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină conţinută în
Kventiax EP comprimate cu eliberare imediată, care să fie administrată o singură dată pe zi. Pot fi
necesare ajustări individuale ale dozelor.
4
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Kventiax EP trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici,
mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de
Kventiax EP poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul
pacienţilor mai tineri.
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor
vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri.
Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu
câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50
mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele până la 100 mg pe zi în ziua 4 şi la 150 mg pe zi în ziua 8.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui
pacient în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg pe zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de
ziua 22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi
Kventiax EP nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile din studiile placebo- controlate
pentru Kventiax EP sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Kventiax EP trebuie utilizat
cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de
iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe
zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
de tolerabilitatea pacientului.
Mod de administrare
Kventiax EP trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, fără să fie rupte, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului
P450, cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină,
claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
Deoarece Kventiax EP este utilizat pentru mai multe indicaţii, trebuie luat în considerare profilul de
siguranţă, ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Kventiax EP nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale concentraţiei de
prolactină serică şi simptome extrapiramidale) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost
observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de
asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii
şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen
lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţii trataţi cu quetiapină, quetiapina a
fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo, la
pacienţii trataţi pentru schizofrenie şi manie bipolară (vezi secţiunea 4.8).
Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare ,a riscului de autovătămare şi a riscului de
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative.
Dacă îmbunătăţirea stării nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
atent, deoarece riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Kventiax EP se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut
de evenimente legatede suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor
comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care au grijă de aceştia) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
6
În studiile clinice de durată scurtă, controlate placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei din
grupul la care s-a administrat placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu
TDM, incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de
ani) a fost de 2,1% (3/144) în grupul tratat cu quetiapină şi de 1,3% (1/75) în grupul la care s-a
administrat placebo.
Risc metabolic
Poate fi posibilă agravarea profilului de risc metabolic la unii pacienţi, inclusiv modificări ale greutății
corporale, glicemiei (vezi hiperglicemie) și lipidemiei, observate în studiile clinice, de aceea
parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluați la inițierea tratamentului și, în mod regulat, pentru
parcursul tratamentului. Agravarea acestor parametri trebuie tratată corespunzător, în funcţie de starea
clinică (vezi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore din
cadrul tulburării bipolare (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Administrarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare subiectiv
neplăcută sau de nelinişte stresantă şi nevoia de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta
aşezat sau de a sta nemişcat. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă trebuie luate în considerare scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Aceste simptome de dikinezie tardivă se pot agrava sau chiar
pot apărea după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.8)
Somnolenţă şi ameţeală
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asemănătoare, cum este sedarea
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice privind tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul tulburării
bipolare, debutul acestor simptome a fost observat, de regulă, în decursul primelor 3 zile de tratament
şi acestea au fost predominant de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie din cadrul
tulburării bipolare care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot necesita mai multă atenţie pentru
cel puţin 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se ameliorează şi trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli relaţionate cu
aceasta (vezi secţiunea 4.8) care similar somnolenţei a debutat, de regulă, pe parcursul perioadei
iniţiale de creştere treptată a dozelor. Aceasta ar putea duce la creşterea incidenței vătamărilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. De aceea pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi
până când se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale medicamentului.
Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară cunoscută sau cu
afecţiune cerebrovasculară sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Trebuie luată în
7
considerare scăderea dozei sau o creştere mai lentă a dozei dacă apare hipotensiune arterială
ortostatică, în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare de fond.
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și
care au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau la cei cărora li s-a administrat placebo. Nu există date disponibile
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice,
se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi
pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul cu medicamente antipsihotice, incluzând
quetiapina (vezi de asemenea pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, modificări ale
statusului mental, rigiditate musculară, instabilitate neuro-vegetativă şi creştere a concentraţiei
plasmatice a creatin-fosfokinazei. În cazul unui astfel de eveniment, administrarea de quetiapină
trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
două luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au existat cazuri de deces. Factorii de risc posibili
pentru neutropenie includ numărul mic de leucocite (WBC) preexistent şi antecedentele de
neutropenie indusă de medicamente. Cu toate acestea, au apărut unele cazuri la pacienți fără factori de
risc preexistent. Administrarea quetiapinei trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile <
1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru decelarea semnelor şi simptomelor de
infecţie, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat (până când numărul de neutrofile depăşeşte 1,5
X 10
9/l) (vezi pct. 5.1).
Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă infecție sau febră, mai ales în lipsa
unui factor/factori de risc evident/evidenți și trebuie instituit un tratament adecvat din punct de vedere
clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor de agranulocitoză sau
infecție (de exemplu, febră, slăbiciune, letargie, sau dureri în gât), în orice moment în timpul
tratamentului cu quetiapină. La acești pacienți trebuie efectuate prompt teste ale numărului de
leucocite și numărului absolut al neutrofilelor , mai ales în lipsa unor factori de risc.
Efecte anticolinergice
(muscarinice)
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice
când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent
cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată
cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
8
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție
urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate,
presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi, de asemenea, pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum este
carbamazepina sau fenitoina scade semnificativ concentraţiile plasmatice de quetiapină, ceea ce poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, iniţierea tratamentului cu quetiapină se poate face numai dacă medicul consideră
că beneficiul administrării quetiapinei depăşeşte riscul întreruperii inductorului enzimelor hepatice.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului să fie treptată şi, dacă este necesar, acesta
trebuie înlocuit cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate corporală
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală, iar aceştia trebuie monitorizaţi şi
abordaţi terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă au fost raportate rar, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri s-a raportat
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizare clinică
adecvată, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice
medicament antipsihotic, incluzând quetiapină, trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de
hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu
factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat, pentru decelarea semnelor
de deteriorare a controlului glicemic. Greutatea trebuie monitorizată regulat.
Profil lipidic
În studiile clinice cu quetiapină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor,
LDL-colesterolului şi colesterolului total şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului
(vezi pct. 4.8). Modificările concentraţiilor plasmatice ale lipidelor trebuie abordate terapeutic, în
funcţie de starea clinică.
Prelungire a intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul administrării în conformitate cu RCP, quetiapina nu a fost asociată cu o
creştere persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Ulterior punerii pe piaţă s-a raportat
prelungirea intervalului QT în cazul administrării de quetiapină la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în
caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice trebuie să se manifeste prudenţă atunci
când quetiapina este prescrisă la pacienţi cu boli cardiovasculare sau antecedente heredocolaterale de
prelungire a intervalului QT.
De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent fie
cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la
pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă,
hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
În studiile clinice și în timpul perioadei după punerea pe piață a medicamentului au fost raportate
9
cardiomiopatie și miocardită, cu toate acestea, nu a putut fi stabilită o relație cauzală cu administrarea
quetiapinei. La pacienții cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, tratamentul cu quetiapină
trebuie reevaluat.
Sindrom de întrerupere
După întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină au fost raportate simptome acute de
întrerupere, cum sunt insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Se recomandă
întreruperea treptată, pe parcursul unei perioade de cel puţin una sau două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Vârstnici cu psihoză asociată demenţei
Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
În studii clinice randomizate, placebo controlate, la pacienţii cu demenţă s-a observat creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei reacțiilor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul de apariție pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut
nu poate fi exclus pentru alte antipsihotice sau la alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu
prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize a medicamentelor antipsihotice atipice s-a raportat că pacienţii vârstnici cu
psihoză asociată demenţei prezintă un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. În două studii
placebo controlate, cu durata de 10 săptămâni, efectuate la aceeaşi grupă de pacienţi (n=710; vârsta
medie: 83 ani; interval: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de
5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii din aceste studii au
decedat din diverse cauze, care au fost de aşteptat pentru acest grup de pacienți.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată în cazul administrării quetiapinei. Quetiapina trebuie utilizată
cu prudenţă la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipatie si obstrucție intestinală
Constipatia reprezinta un factor de risc pentru obstrucție intestinală. În cazul administrării quetiapinei
au fost raportate constipație și obstrucție intestinală (vezi pct 4.8). Acestea includ cazurile de deces la
pacienții cu risc crescut de obstrucție intestinală, inclusiv cei trataţi concomitent cu medicamente care
scad motilitatea intestinală și/sau cei care nu raportează simptome de constipaţie. Pacienții cu
obstrucție intestinală/ileus trebuie tratați în regim de urgență și monitorizați atent.
Tromboembolism venos (TEV)
După administrarea medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de apariţie a
tromboembolismului venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori
de risc dobândiţi pentru TEV, înainte sau în timpul tratamentului cu quetiapina trebuie identificaţi toţi
factorii de risc posibili pentru TEV şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
În timpul studiilor clinice precum şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă a fost raportată apariția de
pancreatite, totuşi o relaţie de cauzalitate cu administrarea quetiapinei nu a fost stabilită. Dintre
raportările din timpul experienţei clinice ulterioare punerii pe piaţă, mulţi pacienţi au avut factori de
risc cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt creştere a trigliceridemiei (vezi pct. 4.4), litiază
biliară şi consum de alcool etilic.
Informaţii suplimentare
10
Datele referitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; totuşi, tratamentul asociat a fost bine tolerat (vezi pct.
4.8 şi 5.1). Datele au arătat un efect aditiv în săptămâna a 3-a.
Utilizare improprie și abuz
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sodiu
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 50 mg conţine sodiu 8,44 mg. Dozele mai
mari de 2 comprimate conțin 23 mg (1 mmol) sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare de către
pacienții care urmează o dietă hiposodată.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 150 mg conţine sodiu 14,53 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 200 mg conţine sodiu 19,38 mg.
Administrarea a mai mult de un comprimat implică o cantitate de sodiu mai mare de 23 mg (1 mmol).
Acest lucru trebuie luat în considerare de către pacienții care urmează o dietă hiposodată.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 300 mg conţine sodiu 29,06 mg.
Acest lucru trebuie luat în considerare de către pacienții care urmează o dietă hiposodată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere efectele principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivelul sistemului nervos
central şi cu alcoolul etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (în doză de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Având în vedere
acest lucru, utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inhibitorii CYP3A4 este contraindicată. De
asemenea, nu se recomandă consumarea sucului de grepfruit în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate la pacienţi, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrate înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al
enzimelor hepatice), utilizarea concomitentă de carbamazepină a crescut semnificativ clearance-ul
quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată
prin ASC) până la o medie de 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină, în
monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a
acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de quetiapină, care ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
11
Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) a
determinat o creştere marcată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%.
La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină
trebuie efectuat numai dacă medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc
riscurile întreruperii utilizării inductorului enzimelor hepatice. Este important ca orice modificare a
dozei inductorului să se facă treptat şi, dacă este necesar, acesta să fie înlocuit cu un non-inductor (de
exemplu valproat de sodiu) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a
antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ modificată prin administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină a
determinat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată de administrarea concomitentă de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată de administrarea concomitentă de quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu şi Kventiax EP cu utilizarea placebo şi Kventiax EP la pacienţi adulţi cu manie
acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor),
somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a administrat litiu în asociere, comparativ cu
grupul la care s-a administrat
asociat placebo (vezi şi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să aibă relevanţă clinică, atunci când acestea au fost administrate concomitent. Într-un
studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat, quetiapină sau terapie combinată,
s-a observat o incidenţă mai mare a leucopeniei şi neutropeniei la grupul cu terapia asociată, în
comparaţie cu grupurile cu monoterapie.
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit în boli
cardiovasculare.
Este necesară prudenţă atunci când quetiapina este utilizată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină dezechilibru electrolitic sau prelungire a intervalului QT.
La pacienţii care au utilizat quetiapină s-au raportat rezultate fals-pozitive ale testelor pentru metadonă
şi antidepresive triciclice efectuate prin metode imuno-enzimatice. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la
termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc
12
crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o
concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile
potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Kventiax EP,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere efectele sale principale asupra sistemului nervos central, quetiapina poate interfera cu
activităţile care necesită stare de vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea individuală la administrarea de
quetiapină.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (≥10%) sunt
somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale
trigliceridemiei, creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total (predominant LDL
colesterol), scădere a concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterol, creştere în greutate, scădere a
hemoglobinei şi simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000)
şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
please revise according to en version
13
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scăderea
hemoglobinei22 Leucopenie
1, 28,
scăderea numărului
de neutrofile1,
creşterea numărului
de eozinofile
27
Neutropenie1,
scăderea
numărului de
trombocite
13,
Anemie13 Agranulocito
za
26
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibili
tate
(incluzând
reacţii
alergice la
nivelul pielii) Reacţie
anafilactică5
Tulburări
endocrine Hiperprolactine-
mie15, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T 4 24, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T 4 24 liber, scăderi
ale T 3 24 total,
creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice ale
TSH24 Scăderi ale
concentraţiilo
r plasmatice
ale T 3
24
liber,
Hipotiroidism
21 Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
14
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Creşteri ale
trigliceridemiei
10,30
Creşteri ale
colesterolemiei
totale (predominant
LDL colesterol)
11, 30
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale HDL
colesterol17,30,
Creştere
ponderală8,30 Apetit alimentar
crescut, creşterea
glucozei în sânge
până la valori
hiperglicemice6,30 Hiponatremie
19, Diabet
zaharat1,5
Exacerbare a
unui diabet
zaharat
preexistent Sindrom
metabolic
29
Tulburări
psihice Vise anormale şi
coşmaruri, ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20 Somnambulis
m şi
simptomatolo
gie asociată
ca vorbit în
somn sau
tulburări
alimentare în
somn
1. Vezi pct. 4.4.
2. Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se
remite la continuarea tratamentului cu quetiapină
3. S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori > 3X LSVN la orice moment)
ale valorilor serice ale transaminazelor (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s-a
administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu
quetiapină.
4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate
induce frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi
pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
5. Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea
pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată
6. Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥200
mg/dl (≥11,1 mmol/l) cel puţin o dată.
7. S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
8. Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul
primelor săptămâni de tratament.
9. Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
15
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea tratamentului.
10. Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) cel puţin o dată.
11. Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl
(≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a LDL colesterol ≥30 mg/dl
(≥0,769 mmol/l) a fost observată frecvent. Modificarea medie la pacienţii care prezintă această
creştere a fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/).
12. A se vedea textul de mai jos
13. Trombocite ≤100 x 10
9/l cel puţin o dată
14. Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign
15. Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
16. Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
17. HDL-colesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) la femei în orice
moment
18. Frecvenţa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie
≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de
prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.
19. Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare
20. Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
21. Vezi pct. 5.1.
22. Scădere a valorii hemoglobinei ≤ 13g/dl (8,07mmol/l) la bărbaţi şi ≤ 12g/dl (7,45mmol/l) la femei
la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în
toate studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei a fost de
-1,5 g/dl.
23. Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni arteriale
ortostatice şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente.
24. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale T4
total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca 5 mUI/l la orice
determinare.
25. Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârsta ≥65 de ani).
26. Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10
9/l la valori 1x 10^9 celule/l în orice
moment.
28. Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3X10
9 celule/l în orice
moment.
29. Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
30. În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o modificare în sensul agravării a mai mult de un
parametru metabolic , cum sunt greutatea, glicemia şi lipidemia (Vezi pct. 4.4).
31. Vezi pct. 4.6.
16
32. Poate apărea la sau la scurt timp după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune
arterială
şi/sau sincopă. Frecvenţă bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie şi evenimente
asociate din toate studiile cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o
frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; >
26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o
creştere a valorii de prolactină > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10
mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite
la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
17
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate sunt determinate de exacerbarea efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie si hipotensiune arterială și efecte anticolinergice..
Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte. Pacienţii cu
boală cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului
(vezi şi pct. 4.4. Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratament
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere
a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea unei
oxigenări si ventilaţii adecvate precum şi monitorizarea şi susţinerea sistemului cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, la pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat se poate
administra fizostigmină 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fizostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza
fizostigmină în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea
de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină,, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice.
Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină, întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC:
N05AH04.
18
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT
2 ) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi
D
2), de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2 , decât pentru receptorii D2 , stă la baza
atât a proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP), comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate
ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi
alfa
1 -adrenergici, o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2 -adrenergici.. Quetiapina are afinitate
mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate
moderată
spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei
poate contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2 .
Rezultatele studiilor preclinice efectuate la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP),
au arătat că quetiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu
determină stimularea excesivă a receptorilor D
2 -dopaminergici după administrarea cronică.
Quetiapina determină doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic
D
2 . Quetiapina acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării
neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după
administrarea pe termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la
maimuţele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul,
după administrare pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8)
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un
studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, efectuat la pacienții care au îndeplinit
criteriile DSM-IV pentru schizofrenie, și într/un studiu clinic controlat activ cu comutare de la
administrarea de quetiapină cu eliberare imediată la utilizarea de quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienții din ambulatoriu cu schizofrenie, stabili clinic.
Criteriul principal de evaluare din studiul controlat cu placebo a fost modificarea în scorul total
PANSS, de la valoarea iniţială până la evaluare finală. Quetiapina cu eliberare prelungită, administrată
în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi și 800 mg pe zi, a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative
statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul dozelor de 600 mg și 800 mg a fost
mai mare decât al dozei de 400 mg.
În cadrul studiului de comutare, controlat activ, cu durata de 6 săptămâni, criteriul principal de
evaluare a fost proporția pacienților la care s-a observat lipsa eficacității, de exemplu, cei care au
întrerupt tratamentul din studiu din cauza lipsei de eficacitate sau cei al căror scor total PANSS a
19
crescut cu 20% sau mai mult de la randomizare la orice alt consult. La pacienții stabilizați terapeutic
cu quetiapină cu eliberare imediată în doză de 400 mg până la 800 mg pe zi, eficacitatea a fost
menținută atunci cand au fost trecuți la administrarea unei doze zilnice echivalente de quetiapină cu
eliberare prelungită.
Într-un studiu pe termen lung efectuat la pacienții cu schizofrenie stabilă clinic, care au efectuat
tratament de întreținere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, quetiapina cu
eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recidivei. Riscurile de recidivă
estimate după o perioadă de tratament de 6 luni au fost de 14,3% pentru grupul tratat cu quetiapină cu
eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 de mg. Nu au
existat date suplimentare cu privire la siguranța tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită de
până la 9 luni (în medie 7 luni). În special, frecvența raportărilor de reacții adverse asociate
simptomelor extrapiramidale și creștere în greutate nu a crescut în cazul tratamentului pe termen lung
cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburarea afectivă bipolară
În tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, în două studii efectuate cu quetiapină
administrată în monoterapie a fost demonstrată eficacitatea superioară, comparativ cu placebo, în
scăderea incidenţei simptomelor maniacale, la 3 şi 12 săptămâni.
Eficacitatea semnificativă statistic a quetiapinei cu eliberare prelungită a fost demonstrată în
continuare, comparativ cu placebo, într-un studiu suplimentar de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare
prelungită a fost administrată într-un interval de doze de 400 mg până la 800 mg pe zi, cu o doză
medie de aproximativ 600 mg pe zi.
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de
manie acute, moderat – severe la 3-6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost
bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un
efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu episoade depresive în cadrul tulburării afective bipolare tip
I sau II, quetiapina cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi a demonstrat
eficacitate superioară față de placebo în reducerea scorului total SDRMA.
În 4 studii clinice, cu durata de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate până
la severe din cadrul tulburării bipolare tip I sau II, administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în
doză de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară privind următorii indicatori, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo: ameliorarea medie a simptomelor evaluate pe scala
SDRMA (Scala pentru Depresie Montgomery- Asberg) şi răspunsul definit ca cel puţin 50%
ameliorare a scorului SDRMA total, comparativ cu valoarea iniţială. Nu au existat diferenţe privind
magnitudinea efectului între pacienţii cărora li s-a administrat 300 mg quetiapină cu eliberare imediată
şi cei cărora li s-a administrat o doză de 600 mg.
În faza de continuare, în două din aceste studii s-a demonstrat că tratamentul de lungă durată, la
pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în doze de 300 mg sau
600 mg a fost eficace comparativ cu placebo privind simptomele depresive, dar nu a avut efect asupra
simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţelor care au evaluat administrarea de quetiapină în asociere cu
stabilizatori ai dispoziţiei, la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, terapia asociată cu
quetiapină a fost superioară tratamentului în monoterapie cu st
abilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce
20
priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment referitor la dispoziţie
(maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi în doză totală de 400
mg până la 800 mg pe zi, ca terapie asociată la tratamentul cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asocierii litiu şi
quetiapină cu eliberare prelungită cu administrarea de placebo şi quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienţi adulţi cu manie acută, diferenţa în îmbunătăţirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu şi
quetiapină cu eliberare prelungită şi grupul la care s-a administrat placebo şi quetiapină cu eliberare
prelungită a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala
YMRS comparativ cu valoarea iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu,
comparativ cu 68% în grupul la care s-a administrat asociat placebo).
Într-un studiu de lungă durată (până la 2 ani de tratament) de evaluare a prevenirii recurenţei la
pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, administrarea de quetiapină a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment
legat de dispoziţie (maniacal, mixt sau depresiv), la pacienţii cu tulburare bipolară tip I. Numărul
pacienţilor cu eveniment legat de dispoziţie a fost 91 (22,5%) în grupul de tratament cu quetiapină,
208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi, respectiv, 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu.
La pacienţii care au răspuns la quetiapină, la compararea tratamentului continuu cu quetiapină cu
schimbarea tratamentului de la quetiapină la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat că o schimbare
la tratamentul cu litiu nu pare să fie asociată cu o creştere a perioadei până la apariţia recurenţei
evenimentului legate de dispoziţie.
Episoade depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM)
Două studii pe termen scurt (6 săptămâni) au fost efectuate la pacienți cu răspuns inadecvat la cel
puțin un antidepresiv. Quetiapina cu eliberare prelungită administrată în doză de 150 mg și 300 mg pe
zi ca tratament adjuvant la terapia continuă cu antidepresive (amitriptilină, bupropion, citalopram,
duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate
fata de tratamentul în monoterapie cu antidepresive în reducerea simptomelor depresive, determinată
prin ameliorarea scorului SDRMA total (modificarea medie LS comparativ cu placebo de 2-3,3
puncte).
Eficacitatea pe termen lung și siguranța la pacienții cu TDM nu au fost evaluate în cadrul unei terapii
adjuvante, însă eficacitatea pe termen lung si siguranța au fost evaluate în monoterapie la pacienți
adulți (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină cu eliberare prelungită ca monoterapie, însă
quetiapina cu eliberare prelungită are indicație oficială aprobată numai pentru utilizare ca tratament
adjuvant:
În trei din patru studii clinice pe termen scurt (până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienți cu
tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită în doză de 50 mg, 150 mg și 300 mg pe
zi a demonstrat eficacitate superioară față de placebo în reducerea simptomelor depresive, demonstrată
prin îmbunătățirea scorului SDRMA total ( modificarea medie LS comparativ cu placebo, de 2-4
puncte).
Într-un studiu clinic cu monoterapie de prevenire a recăderilor, pacienții cu episoade depresive, care au
fost stabilizați clinic o perioadă de cel puțin 12 săptămâni cu quetiapină cu eliberare prelungită, au fost
randomizați în grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită o dată pe zi sau în grupul la
care s-a administrat placebo, timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare
21
prelungită în timpul fazei de randomizare a fost de 177 mg pe zi. Incidența recăderilor a fost de 14,2%
pentru pacienții tratați cu quetiapină cu eliberare prelungită și de 34,4% pentru pacienții la care s-a
administrat placebo.
Într-un studiu clinic pe termen scurt (9 săptămâni) la pacienți vârstnici fără demență (în vârstă de 66
ani până la 89 ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită, administrată în
interval de doze flexibil de la 50 mg până la 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară față de
placebo în reducerea simptomelor depresive, măsurată prin îmbunătățirea scorului SDRMA total (
modificarea medie LS față de placebo, de -7,54 puncte). În acest studiu, la pacienții randomizați în
grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele
1-3, iar doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe zi în ziua 8 și apoi până la 300
mg pe zi, în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate. Doza medie de quetiapină cu eliberare
prelungită a fost de 160 mg pe zi.
Suplimentar față de incidența simptomelor extrapiramidale (vezi pct 4.8 și paragraful "Siguranța
clinică" de mai jos), tolerabilitatea quetiapinei cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi la
pacienții vârstnici, a fost comparabilă cu cea observată la adulți (cu vârsta cuprinsă între 18-65 de ani).
Proporția de pacienți randomizați cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studii clinice placebo controlate pe termen scurt, pentru schizofrenie şi mania din cadrul bolii
bipolare, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizofrenie:
7,8% pentru quetiapină şi 8,0% pentru placebo; manie bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). O incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale a fost observată la pacienţii
trataţi cu quetiapină, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo, în studiile pe termen scurt,
controlate cu placebo la pacienţi cu tulburare depresivă majoră şi depresie bipolară. În studiile clinice
placebo controlate, pe termen scurt, realizate în tulburarea depresivă majoră (TDM) şi depresia din
cadrul tulburării bipolare, la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost observate o frecvenţă mai mare a
simptomelor extrapiramidale, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale la pacienții cu depresie bipolară a fost de 8,9% pentru quetiapină,
comparativ cu 3,8% pentru grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 5,4% pentru quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi
de 3,2% pentru placebo în tulburarea depresivă majoră în studiile clinice în monoterapie placebo-
controlate de scurtă durată. Într-un studiu clinic placebo-controlat de scurtă durată, cu monoterapie,
efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 9% pentru quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de
2,3% pentru placebo. În ambele cazuri depresia din cadrul tulburării bipolare şi tulburarea depresivă
majoră, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatisia, tulburare extrapiramidală,
tremurături, dischinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de tratament.
În studii placebo-controlate (variind de la 3 la 8 săptămâni) de scurtă durată, cu administrare de doze
fixe (50 mg pe zi la 800 mg pe zi), media creşterii ponderale pentru pacienţii trataţi cu quetiapină a
variat de la 0,8 kg pentru doza de 50 mg zilnic la 1,4 kg pentru doza zilnică de 600 mg (cu o creştere
mai mică pentru doza zilnică de 800 mg) comparativ cu 0,2 kg pentru pacienţii la care s-a administrat
placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină care au obţinut o creştere a greutăţii corporale ≥7%
a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere
mai mică pentru doze zilnice de 600 şi 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo.
22
Un studiu clinic randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi
quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea
quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită cu litiu determină mai multe reacţii
adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a
simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu
şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din
grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie
asociată quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită și litiu (12,7%) comparativ cu
grupul cu terapie asociată quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită și placebo
(5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au
prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu
terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de prevenire a recidivei pe termen mai lung au avut o perioadă deschisă (variind de la 4 la 36
de săptămâni) timp în care pacienţii erau trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de aşteptare
randomizată, timp în care pacienţii erau randomizaţi în vederea distribuirii în grupuri de tratament cu
quetiapină sau administrare de placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamentul cu
quetiapină, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până
în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg
comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru
administrarea de placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de
2,39 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89
kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, incidenţa reacţiilor
adverse cerebrovasculare la 100 pacient ani nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu quetiapină decât
la pacienţii la care s-a administrat placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo-controlate, cu administrare în monoterapie la pacienţii cu
numărul neutrofilelor la momentul iniţial ≥1,5 x 10
9/l, incidenţa unui episod de modificare a
numărului neutrofilelor până la valori 0,5-<1,0 x 10
9/l a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de
pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise cu
comparator activ) la pacienţii cu un număr al neutrofilelor la momentul iniţial ≥1,5 x 10
9/l trataţi cu
quetiapină, incidenţa unui episod de modificare a numărului de neutrofile la valori <1,5 x 109/l a fost
de 2,9% iar la valori <0,5 x 109/l a fost de 0,21% .
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţie de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină comparativ cu
2,7 % pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potenţial clinic semnificative pentru ambii
hormoni T
3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Scăderea fracţiunii libere şi totale a T4 a fost maximă pe parcursul primelor şase săptămâni de
tratament cu quetiapină, fără scăderi suplimentare în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru
aproape 2/3 din totalul cazurilor, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu o revenire
a efectelor asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
23
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200 -
800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2 - 8 mg), efectuat la pacienţi cu schizofrenie sau tulburare
schizoafectivă, procentul pacienţilor cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în
grupul de tratament cu quetiapină (4%) comparativ cu grupul de tratament cu risperidonă (10%), la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa utilizării quetiapinei au fost studiate într-un studiu placebo controlat pentru
tratamentul episoadelor maniacale (n = 284 pacienţi din SUA, cu vârsta între 10 – 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de studiu a avut un diagnostic suplimentar de ADHD. În plus, s-a
efectuat un studiu placebo controlat cu durata de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n =
222 pacienţi, cu vârsta între 13 – 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii cunoscuţi ca non-
respondenţi la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi şi în ziua 2
doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi, doza a fost ajustată până la o doză ţintă (manie 400 - 600
mg pe zi; schizofrenie 400 - 800 mg pe zi) utilizând creşteri cu câte 100 mg pe zi, administrată de
două sau de trei ori pe zi.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, diferenţa în modificarea medie a LS de la valorile de bază în
scorul total YMRS total (activ minus placebo) a fost -5,21 pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi şi
de -6,56 pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi. Frecvenţele de apariție a răspunsului la tratament
(îmbunătăţire a scorului YMRS ≥ 50%) au fost de 64% pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi, 58%
pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi şi de 37% pentru braţul la care s-a administrat placebo.
În studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de
momentul iniţial, a scorului total PANSS (activ minus placebo) a fost -8,16 pentru doza de quetiapină
400 mg pe zi şi de -9,29 pentru doza de quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu doze mici
de quetiapină (400 mg pe zi) şi nici schema terapeutică cu doze mari de quetiapină (800 mg pe zi) nu
au fost superioare administrării placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au prezentat
răspuns terapeutic, definit ca o scădere ≥ 30% faţă de momentul iniţial a scorului total PANSS. Atât în
cadrul studiului privind mania cât şi în cel pentru schizofrenie, administrarea de doze mari a
determinat incidenţe mai scăzute ale răspunsului la tratament.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, în cadrul căruia s-a utilizat monoterapie cu
quetiapină cu eliberare prelungită, la pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară,
eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranță clinică
La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul de
simptome extrapiramidale în braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo a fost de 12,9% comparativ cu 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu
schizofrenie, de 3,6% comparativ cu 1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară, şi de
1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥
7% faţă de valorile iniţiale în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul
24
efectuat la pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, şi de 12,5% comparativ cu 6% în studiul efectuat
la pacienţii cu depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu
substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu
1,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie,
1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0%
în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post-
tratament a studiului efectuat la pacienţii cu depresie bipolară, au apărut două evenimente asociate
suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma tratament cu quetiapină la producerea
evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),
cu quetiapină cu eliberare prelungită în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date
de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce
creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost
raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În legătură
cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe
termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea
iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii;
18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni de
tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. După adminstrarea de quetiapină sub forma
farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru
quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei este liniară pentru doze până la 800 mg pe zi. În cazul în
care quetiapina sub forma framaceutică de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată
pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat - forma farmaceutică cu eliberare imediată,
administrată în două prize zilnice, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
este echivalentă, dar la starea de echilibru concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13% mai
mică. Când quetiapina sub forma framaceutică de comprimate cu eliberare prelungită este comparată
cu quetiapina fumarat sub forma framaceutică cu eliberare imediată, ASC a metabolitului
norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, s-a arătat că o
masă hiperlipidică determină o creştere semnificativă a C
max şi ASC pentru quetiapina sub forma
farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită, de apoximativ 50% respectiv 20%. Nu se poate
exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra formei farmaceutice de quetiapină poate fi şi
mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei.
Se recomandă ca quetiapina sub forma farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită să se
administreze o dată pe zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 83%.
25
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intervenţia CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent
cu alte medicamente să rezulte o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului
P450, care să
influenţeze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se pare că
quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică, efectuat
la pacienţi cu psihoze, nu s-a înregistrat, însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai quetiapinei şi norquetiapinei sunt de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv se excretă în urină şi
21% în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active marcate radioactiv se elimină
sub formă nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ la
om, norquetiapina, se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât
la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73m
2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
26
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a
intervalului observat la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost
mai mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi
(13-17 ani), în comparaţie cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung:
La şobolani, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-
a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3 , scăderea
valorii hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat
opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută.
Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii
corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare cu cele obţinute după administrarea
dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi
şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creştere a intervalului precoital, reducere a frecvenţei
perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, din cauza diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 4000 mPas
Hipromeloză 100 mPas
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Citrat de disodiu dihidrat - numai în Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fosfat de disodiu dihidrat - numai în Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg comprimate cu eliberare
prelungită
Stearat de magneziu
Film
Kventiax EP 50 mg
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan
Macrogol 400
27
Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg
Alcool polivinilic
Dioxid de titan
Macrogol
Talc
Oxid roşu de fer (E172) – numai în Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxid galben de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 10, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare
prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Kventiax EP 50 mg
8809/2016/01-02-03-04-05-06
Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg
7339/2015/01-06
7340/2015/01-06
7341/2015/01-06
28
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Kventiax EP 50 mg – Aprilie 2016
Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg – Ianuarie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 50 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 150 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de hemifumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 119,44 mg și sodiu 8,44 mg.
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 37,57 mg și sodiu 14,53 mg.
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 50,09 mg și sodiu 19,38 mg.
2
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză 75,15 mg și sodiu 29,06 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Kventiax EP 50 mg
Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, ușor biconvexe, cu
margini teşite, marcate cu "50" pe una dintre fețe. Dimensiuni: lungime 16,2 mm, grosime 4,0 –
5,2 mm.
Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate de culoare roz portocalie, rotunde, biconvexe, cu margini teşite. Dimensiuni:
diametru 10 mm, grosime 4,6 – 6,0 mm.
Kventiax EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate de culoare galben-brun, ovale, biconvexe. Dimensiuni: lungime 16 mm, grosime
5,6 – 7,1 mm.
Kventiax EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate filmate de culoare galben-brun deschis, în formă de capsulă, biconvexe. Dimensiuni:
lungime 19,1 mm, grosime 5,9 – 7,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Kventiax EP este indicat în:
- tratamentul schizofreniei.
- tratamentul tulburării bipolare:
- tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare.
- tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară.
- prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la pacienţii cu tulburare
bipolară, care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
- tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca
terapie adjuvantăla pacienţii care nu au prezentat răspuns optim la monoterapia cu antidepresive
(vezi pct. 5.1).
Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al Kventiax
EP (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
3
Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de
faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării afective bipolare
Kventiax EP trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea
tratamentului este 300 mg în Ziua 1, 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg dar,
în funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi
ajustată în intervalul de doze eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu
este necesară.
Pentru tratamentul episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară
Kventiax EP trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile
de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4).
Doza zilnică recomandată este 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii
suplimentare în grupul la care s-a administrat doza de 600 mg, comparativ cu grupul la care s-a
administrat doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg.
Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul
tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate, studiile
clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.
Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă
bipolară, pacienţii care au răspuns la Kventiax EP ca tratament acut al tulburării afective bipolare-
trebuie să continue tratamentul cu Kventiax EP în aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de
Kventiax EP poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de
doze 300 mg – 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de
întreţinere.
Ca terapie adjuvantă la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM
Kventiax EP trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la începutul tratamentului este
de 50 mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la dozele de
150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă ca terapie adăugată (cu amitriptilină, bupropion,
citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi
la doze de 50 mg pe zi în studiile pe termen scurt cu monoterapie. Există un risc crescut de evenimente
adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată
cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg
pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în parte.
Trecerea de la tratamentul cu Kventiax EP comprimate cu eliberare imediată
Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Kventiax EP comprimate
cu eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Kventiax EP comprimate
cu eliberare prelungită utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină conţinută în
Kventiax EP comprimate cu eliberare imediată, care să fie administrată o singură dată pe zi. Pot fi
necesare ajustări individuale ale dozelor.
4
Vârstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Kventiax EP trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici,
mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de
Kventiax EP poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul
pacienţilor mai tineri.
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor
vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri.
Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu
câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu 50
mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele până la 100 mg pe zi în ziua 4 şi la 150 mg pe zi în ziua 8.
Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui
pacient în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg pe zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de
ziua 22 a tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din
cadrul tulburării afective bipolare.
Copii şi adolescenţi
Kventiax EP nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile din studiile placebo- controlate
pentru Kventiax EP sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.
Insuficienţa hepatică
Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Kventiax EP trebuie utilizat
cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de
iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să înceapă tratamentul cu 50 mg pe
zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
de tolerabilitatea pacientului.
Mod de administrare
Kventiax EP trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, fără să fie rupte, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului
P450, cum sunt inhibitorii de protează HIV, medicamente antimicotice azolice, eritromicină,
claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
5
Deoarece Kventiax EP este utilizat pentru mai multe indicaţii, trebuie luat în considerare profilul de
siguranţă, ţinând cont de diagnosticul individual al pacientului şi de doza care urmează a fi
administrată.
Eficacitatea si siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)
Kventiax EP nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să
susţină administrarea la această grupă de varstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale concentraţiei de
prolactină serică şi simptome extrapiramidale) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost
observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de
asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene.
De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii
şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen
lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.
În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţii trataţi cu quetiapină, quetiapina a
fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo, la
pacienţii trataţi pentru schizofrenie şi manie bipolară (vezi secţiunea 4.8).
Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare ,a riscului de autovătămare şi a riscului de
suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative.
Dacă îmbunătăţirea stării nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi
atent, deoarece riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru
afecţiunea tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Kventiax EP se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut
de evenimente legatede suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor
depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor
cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.
Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri
suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta
analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor
comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească
tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.
Pacienţii (şi persoanele care au grijă de aceştia) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări
orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice
alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic
dacă apar aceste simptome.
6
În studiile clinice de durată scurtă, controlate placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive
majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la
pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei din
grupul la care s-a administrat placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu
TDM, incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de
ani) a fost de 2,1% (3/144) în grupul tratat cu quetiapină şi de 1,3% (1/75) în grupul la care s-a
administrat placebo.
Risc metabolic
Poate fi posibilă agravarea profilului de risc metabolic la unii pacienţi, inclusiv modificări ale greutății
corporale, glicemiei (vezi hiperglicemie) și lipidemiei, observate în studiile clinice, de aceea
parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluați la inițierea tratamentului și, în mod regulat, pentru
parcursul tratamentului. Agravarea acestor parametri trebuie tratată corespunzător, în funcţie de starea
clinică (vezi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor
extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore din
cadrul tulburării bipolare (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Administrarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare subiectiv
neplăcută sau de nelinişte stresantă şi nevoia de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta
aşezat sau de a sta nemişcat. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă trebuie luate în considerare scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Aceste simptome de dikinezie tardivă se pot agrava sau chiar
pot apărea după întreruperea tratamentului (vezi secţiunea 4.8)
Somnolenţă şi ameţeală
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asemănătoare, cum este sedarea
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice privind tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul tulburării
bipolare, debutul acestor simptome a fost observat, de regulă, în decursul primelor 3 zile de tratament
şi acestea au fost predominant de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii cu depresie din cadrul
tulburării bipolare care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot necesita mai multă atenţie pentru
cel puţin 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până când simptomele se ameliorează şi trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli relaţionate cu
aceasta (vezi secţiunea 4.8) care similar somnolenţei a debutat, de regulă, pe parcursul perioadei
iniţiale de creştere treptată a dozelor. Aceasta ar putea duce la creşterea incidenței vătamărilor
accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. De aceea pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi
până când se obişnuiesc cu efectele potenţiale ale medicamentului.
Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară cunoscută sau cu
afecţiune cerebrovasculară sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Trebuie luată în
7
considerare scăderea dozei sau o creştere mai lentă a dozei dacă apare hipotensiune arterială
ortostatică, în special la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare de fond.
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții care primesc concomitent deprimante ale sistemului nervos central și
care au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau la cei cărora li s-a administrat placebo. Nu există date disponibile
referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice,
se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi
pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul cu medicamente antipsihotice, incluzând
quetiapina (vezi de asemenea pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, modificări ale
statusului mental, rigiditate musculară, instabilitate neuro-vegetativă şi creştere a concentraţiei
plasmatice a creatin-fosfokinazei. În cazul unui astfel de eveniment, administrarea de quetiapină
trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
două luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au existat cazuri de deces. Factorii de risc posibili
pentru neutropenie includ numărul mic de leucocite (WBC) preexistent şi antecedentele de
neutropenie indusă de medicamente. Cu toate acestea, au apărut unele cazuri la pacienți fără factori de
risc preexistent. Administrarea quetiapinei trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile <
1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru decelarea semnelor şi simptomelor de
infecţie, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat (până când numărul de neutrofile depăşeşte 1,5
X 10
9/l) (vezi pct. 5.1).
Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă infecție sau febră, mai ales în lipsa
unui factor/factori de risc evident/evidenți și trebuie instituit un tratament adecvat din punct de vedere
clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor de agranulocitoză sau
infecție (de exemplu, febră, slăbiciune, letargie, sau dureri în gât), în orice moment în timpul
tratamentului cu quetiapină. La acești pacienți trebuie efectuate prompt teste ale numărului de
leucocite și numărului absolut al neutrofilelor , mai ales în lipsa unor factori de risc.
Efecte anticolinergice
(muscarinice)
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice
când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent
cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată
cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
8
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție
urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate,
presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).
Interacţiuni
Vezi, de asemenea, pct. 4.5.
Administrarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum este
carbamazepina sau fenitoina scade semnificativ concentraţiile plasmatice de quetiapină, ceea ce poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii cărora li se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, iniţierea tratamentului cu quetiapină se poate face numai dacă medicul consideră
că beneficiul administrării quetiapinei depăşeşte riscul întreruperii inductorului enzimelor hepatice.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului să fie treptată şi, dacă este necesar, acesta
trebuie înlocuit cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu).
Greutate corporală
La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere ponderală, iar aceştia trebuie monitorizaţi şi
abordaţi terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare
la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă au fost raportate rar, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri s-a raportat
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizare clinică
adecvată, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice
medicament antipsihotic, incluzând quetiapină, trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de
hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu
factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat trebuie monitorizaţi regulat, pentru decelarea semnelor
de deteriorare a controlului glicemic. Greutatea trebuie monitorizată regulat.
Profil lipidic
În studiile clinice cu quetiapină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor,
LDL-colesterolului şi colesterolului total şi scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL-colesterolului
(vezi pct. 4.8). Modificările concentraţiilor plasmatice ale lipidelor trebuie abordate terapeutic, în
funcţie de starea clinică.
Prelungire a intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul administrării în conformitate cu RCP, quetiapina nu a fost asociată cu o
creştere persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. Ulterior punerii pe piaţă s-a raportat
prelungirea intervalului QT în cazul administrării de quetiapină la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în
caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice trebuie să se manifeste prudenţă atunci
când quetiapina este prescrisă la pacienţi cu boli cardiovasculare sau antecedente heredocolaterale de
prelungire a intervalului QT.
De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent fie
cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la
pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă,
hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
În studiile clinice și în timpul perioadei după punerea pe piață a medicamentului au fost raportate
9
cardiomiopatie și miocardită, cu toate acestea, nu a putut fi stabilită o relație cauzală cu administrarea
quetiapinei. La pacienții cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, tratamentul cu quetiapină
trebuie reevaluat.
Sindrom de întrerupere
După întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină au fost raportate simptome acute de
întrerupere, cum sunt insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Se recomandă
întreruperea treptată, pe parcursul unei perioade de cel puţin una sau două săptămâni (vezi pct. 4.8).
Vârstnici cu psihoză asociată demenţei
Quetiapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei asociate demenţei.
În studii clinice randomizate, placebo controlate, la pacienţii cu demenţă s-a observat creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei reacțiilor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele
antipsihotice atipice. Mecanismul de apariție pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut
nu poate fi exclus pentru alte antipsihotice sau la alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu
prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize a medicamentelor antipsihotice atipice s-a raportat că pacienţii vârstnici cu
psihoză asociată demenţei prezintă un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. În două studii
placebo controlate, cu durata de 10 săptămâni, efectuate la aceeaşi grupă de pacienţi (n=710; vârsta
medie: 83 ani; interval: 56-99 ani), incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de
5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii din aceste studii au
decedat din diverse cauze, care au fost de aşteptat pentru acest grup de pacienți.
Disfagie
Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată în cazul administrării quetiapinei. Quetiapina trebuie utilizată
cu prudenţă la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipatie si obstrucție intestinală
Constipatia reprezinta un factor de risc pentru obstrucție intestinală. În cazul administrării quetiapinei
au fost raportate constipație și obstrucție intestinală (vezi pct 4.8). Acestea includ cazurile de deces la
pacienții cu risc crescut de obstrucție intestinală, inclusiv cei trataţi concomitent cu medicamente care
scad motilitatea intestinală și/sau cei care nu raportează simptome de constipaţie. Pacienții cu
obstrucție intestinală/ileus trebuie tratați în regim de urgență și monitorizați atent.
Tromboembolism venos (TEV)
După administrarea medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de apariţie a
tromboembolismului venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori
de risc dobândiţi pentru TEV, înainte sau în timpul tratamentului cu quetiapina trebuie identificaţi toţi
factorii de risc posibili pentru TEV şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
În timpul studiilor clinice precum şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă a fost raportată apariția de
pancreatite, totuşi o relaţie de cauzalitate cu administrarea quetiapinei nu a fost stabilită. Dintre
raportările din timpul experienţei clinice ulterioare punerii pe piaţă, mulţi pacienţi au avut factori de
risc cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt creştere a trigliceridemiei (vezi pct. 4.4), litiază
biliară şi consum de alcool etilic.
Informaţii suplimentare
10
Datele referitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele
maniacale moderate până la severe sunt limitate; totuşi, tratamentul asociat a fost bine tolerat (vezi pct.
4.8 şi 5.1). Datele au arătat un efect aditiv în săptămâna a 3-a.
Utilizare improprie și abuz
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Ar putea fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri.
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sodiu
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 50 mg conţine sodiu 8,44 mg. Dozele mai
mari de 2 comprimate conțin 23 mg (1 mmol) sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare de către
pacienții care urmează o dietă hiposodată.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 150 mg conţine sodiu 14,53 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 200 mg conţine sodiu 19,38 mg.
Administrarea a mai mult de un comprimat implică o cantitate de sodiu mai mare de 23 mg (1 mmol).
Acest lucru trebuie luat în considerare de către pacienții care urmează o dietă hiposodată.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de Kventiax EP 300 mg conţine sodiu 29,06 mg.
Acest lucru trebuie luat în considerare de către pacienții care urmează o dietă hiposodată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere efectele principale ale quetiapinei asupra sistemului nervos central, quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivelul sistemului nervos
central şi cu alcoolul etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune efectuat la
voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (în doză de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Având în vedere
acest lucru, utilizarea concomitentă a quetiapinei cu inhibitorii CYP3A4 este contraindicată. De
asemenea, nu se recomandă consumarea sucului de grepfruit în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu cu administrare de doze repetate la pacienţi, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii
quetiapinei administrate înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al
enzimelor hepatice), utilizarea concomitentă de carbamazepină a crescut semnificativ clearance-ul
quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată
prin ASC) până la o medie de 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină, în
monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a
acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice de quetiapină, care ar putea afecta
eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
11
Administrarea concomitentă de quetiapină şi fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) a
determinat o creştere marcată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%.
La pacienţii cărora li se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină
trebuie efectuat numai dacă medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc
riscurile întreruperii utilizării inductorului enzimelor hepatice. Este important ca orice modificare a
dozei inductorului să se facă treptat şi, dacă este necesar, acesta să fie înlocuit cu un non-inductor (de
exemplu valproat de sodiu) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ influenţată de administrarea concomitentă a
antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP 3A4 şi CYP 2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost semnificativ modificată prin administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină a
determinat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată de administrarea concomitentă de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată de administrarea concomitentă de quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu şi Kventiax EP cu utilizarea placebo şi Kventiax EP la pacienţi adulţi cu manie
acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor),
somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a administrat litiu în asociere, comparativ cu
grupul la care s-a administrat
asociat placebo (vezi şi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificate într-o
măsură care să aibă relevanţă clinică, atunci când acestea au fost administrate concomitent. Într-un
studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat, quetiapină sau terapie combinată,
s-a observat o incidenţă mai mare a leucopeniei şi neutropeniei la grupul cu terapia asociată, în
comparaţie cu grupurile cu monoterapie.
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit în boli
cardiovasculare.
Este necesară prudenţă atunci când quetiapina este utilizată concomitent cu medicamente cunoscute că
determină dezechilibru electrolitic sau prelungire a intervalului QT.
La pacienţii care au utilizat quetiapină s-au raportat rezultate fals-pozitive ale testelor pentru metadonă
şi antidepresive triciclice efectuate prin metode imuno-enzimatice. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică adecvată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la
termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc
12
crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o
concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile
potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de
sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care
pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,
somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Kventiax EP,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date
preclinice de siguranţă).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere efectele sale principale asupra sistemului nervos central, quetiapina poate interfera cu
activităţile care necesită stare de vigilenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să nu folosească utilaje până când nu se cunoaşte sensibilitatea individuală la administrarea de
quetiapină.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (≥10%) sunt
somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale
trigliceridemiei, creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total (predominant LDL
colesterol), scădere a concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterol, creştere în greutate, scădere a
hemoglobinei şi simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000)
şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
please revise according to en version
13
Clasificare pe
aparate,
sisteme şi
organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente: Rare Foarte Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scăderea
hemoglobinei22 Leucopenie
1, 28,
scăderea numărului
de neutrofile1,
creşterea numărului
de eozinofile
27
Neutropenie1,
scăderea
numărului de
trombocite
13,
Anemie13 Agranulocito
za
26
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibili
tate
(incluzând
reacţii
alergice la
nivelul pielii) Reacţie
anafilactică5
Tulburări
endocrine Hiperprolactine-
mie15, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T 4 24, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T 4 24 liber, scăderi
ale T 3 24 total,
creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice ale
TSH24 Scăderi ale
concentraţiilo
r plasmatice
ale T 3
24
liber,
Hipotiroidism
21 Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
14
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Creşteri ale
trigliceridemiei
10,30
Creşteri ale
colesterolemiei
totale (predominant
LDL colesterol)
11, 30
Scădere a
concentraţiilor
plasmatice ale HDL
colesterol17,30,
Creştere
ponderală8,30 Apetit alimentar
crescut, creşterea
glucozei în sânge
până la valori
hiperglicemice6,30 Hiponatremie
19, Diabet
zaharat1,5
Exacerbare a
unui diabet
zaharat
preexistent Sindrom
metabolic
29
Tulburări
psihice Vise anormale şi
coşmaruri, ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20 Somnambulis
m şi
simptomatolo
gie asociată
ca vorbit în
somn sau
tulburări
alimentare în
somn
1. Vezi pct. 4.4.
2. Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se
remite la continuarea tratamentului cu quetiapină
3. S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori > 3X LSVN la orice moment)
ale valorilor serice ale transaminazelor (AST, ALT) sau ale γ - GT la anumiţi pacienţi la care s-a
administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu
quetiapină.
4. Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate
induce frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi
pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)
5. Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea
pe piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată
6. Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥200
mg/dl (≥11,1 mmol/l) cel puţin o dată.
7. S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.
8. Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul
primelor săptămâni de tratament.
9. Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
15
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea tratamentului.
10. Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) cel puţin o dată.
11. Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl
(≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a LDL colesterol ≥30 mg/dl
(≥0,769 mmol/l) a fost observată frecvent. Modificarea medie la pacienţii care prezintă această
creştere a fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/).
12. A se vedea textul de mai jos
13. Trombocite ≤100 x 10
9/l cel puţin o dată
14. Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign
15. Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
16. Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
17. HDL-colesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) la femei în orice
moment
18. Frecvenţa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie
≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de
prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.
19. Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare
20. Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
21. Vezi pct. 5.1.
22. Scădere a valorii hemoglobinei ≤ 13g/dl (8,07mmol/l) la bărbaţi şi ≤ 12g/dl (7,45mmol/l) la femei
la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în
toate studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei a fost de
-1,5 g/dl.
23. Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni arteriale
ortostatice şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente.
24. Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice
moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale T4
total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca 5 mUI/l la orice
determinare.
25. Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârsta ≥65 de ani).
26. Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 10
9/l la valori 1x 10^9 celule/l în orice
moment.
28. Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe
parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3X10
9 celule/l în orice
moment.
29. Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu
quetiapină.
30. În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o modificare în sensul agravării a mai mult de un
parametru metabolic , cum sunt greutatea, glicemia şi lipidemia (Vezi pct. 4.4).
31. Vezi pct. 4.6.
16
32. Poate apărea la sau la scurt timp după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune
arterială
şi/sau sincopă. Frecvenţă bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie şi evenimente
asociate din toate studiile cu quetiapină.
Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi
torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi
în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o
frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia
adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o
frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; >
26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o
creştere a valorii de prolactină > 100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului
Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10
mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6
săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite
la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
17
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate sunt determinate de exacerbarea efectelor farmacologice
cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie si hipotensiune arterială și efecte anticolinergice..
Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi moarte. Pacienţii cu
boală cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului
(vezi şi pct. 4.4. Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratament
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în
considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere
a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea unei
oxigenări si ventilaţii adecvate precum şi monitorizarea şi susţinerea sistemului cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, la pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat se poate
administra fizostigmină 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fizostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza
fizostigmină în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea
de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În cazul supradozajului cu quetiapină,, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri
adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice.
Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină, întrucât beta stimularea poate agrava
hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină.
Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC:
N05AH04.
18
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,
interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au
o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT
2 ) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi
D
2), de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu
selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT
2 , decât pentru receptorii D2 , stă la baza
atât a proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor
extrapiramidale (SEP), comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate
ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi
alfa
1 -adrenergici, o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2 -adrenergici.. Quetiapina are afinitate
mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate
moderată
spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice
(muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei
poate contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât
şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării
receptorilor D
2 .
Rezultatele studiilor preclinice efectuate la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP),
au arătat că quetiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu
determină stimularea excesivă a receptorilor D
2 -dopaminergici după administrarea cronică.
Quetiapina determină doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic
D
2 . Quetiapina acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării
neuronilor mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după
administrarea pe termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la
maimuţele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul,
după administrare pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8)
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un
studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, efectuat la pacienții care au îndeplinit
criteriile DSM-IV pentru schizofrenie, și într/un studiu clinic controlat activ cu comutare de la
administrarea de quetiapină cu eliberare imediată la utilizarea de quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienții din ambulatoriu cu schizofrenie, stabili clinic.
Criteriul principal de evaluare din studiul controlat cu placebo a fost modificarea în scorul total
PANSS, de la valoarea iniţială până la evaluare finală. Quetiapina cu eliberare prelungită, administrată
în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi și 800 mg pe zi, a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative
statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul dozelor de 600 mg și 800 mg a fost
mai mare decât al dozei de 400 mg.
În cadrul studiului de comutare, controlat activ, cu durata de 6 săptămâni, criteriul principal de
evaluare a fost proporția pacienților la care s-a observat lipsa eficacității, de exemplu, cei care au
întrerupt tratamentul din studiu din cauza lipsei de eficacitate sau cei al căror scor total PANSS a
19
crescut cu 20% sau mai mult de la randomizare la orice alt consult. La pacienții stabilizați terapeutic
cu quetiapină cu eliberare imediată în doză de 400 mg până la 800 mg pe zi, eficacitatea a fost
menținută atunci cand au fost trecuți la administrarea unei doze zilnice echivalente de quetiapină cu
eliberare prelungită.
Într-un studiu pe termen lung efectuat la pacienții cu schizofrenie stabilă clinic, care au efectuat
tratament de întreținere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, quetiapina cu
eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recidivei. Riscurile de recidivă
estimate după o perioadă de tratament de 6 luni au fost de 14,3% pentru grupul tratat cu quetiapină cu
eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 de mg. Nu au
existat date suplimentare cu privire la siguranța tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită de
până la 9 luni (în medie 7 luni). În special, frecvența raportărilor de reacții adverse asociate
simptomelor extrapiramidale și creștere în greutate nu a crescut în cazul tratamentului pe termen lung
cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburarea afectivă bipolară
În tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe, în două studii efectuate cu quetiapină
administrată în monoterapie a fost demonstrată eficacitatea superioară, comparativ cu placebo, în
scăderea incidenţei simptomelor maniacale, la 3 şi 12 săptămâni.
Eficacitatea semnificativă statistic a quetiapinei cu eliberare prelungită a fost demonstrată în
continuare, comparativ cu placebo, într-un studiu suplimentar de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare
prelungită a fost administrată într-un interval de doze de 400 mg până la 800 mg pe zi, cu o doză
medie de aproximativ 600 mg pe zi.
Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de
manie acute, moderat – severe la 3-6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost
bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un
efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu episoade depresive în cadrul tulburării afective bipolare tip
I sau II, quetiapina cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi a demonstrat
eficacitate superioară față de placebo în reducerea scorului total SDRMA.
În 4 studii clinice, cu durata de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate până
la severe din cadrul tulburării bipolare tip I sau II, administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în
doză de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară privind următorii indicatori, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat placebo: ameliorarea medie a simptomelor evaluate pe scala
SDRMA (Scala pentru Depresie Montgomery- Asberg) şi răspunsul definit ca cel puţin 50%
ameliorare a scorului SDRMA total, comparativ cu valoarea iniţială. Nu au existat diferenţe privind
magnitudinea efectului între pacienţii cărora li s-a administrat 300 mg quetiapină cu eliberare imediată
şi cei cărora li s-a administrat o doză de 600 mg.
În faza de continuare, în două din aceste studii s-a demonstrat că tratamentul de lungă durată, la
pacienţii care au răspuns la administrarea de quetiapină cu eliberare imediată în doze de 300 mg sau
600 mg a fost eficace comparativ cu placebo privind simptomele depresive, dar nu a avut efect asupra
simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţelor care au evaluat administrarea de quetiapină în asociere cu
stabilizatori ai dispoziţiei, la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, terapia asociată cu
quetiapină a fost superioară tratamentului în monoterapie cu st
abilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce
20
priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment referitor la dispoziţie
(maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi în doză totală de 400
mg până la 800 mg pe zi, ca terapie asociată la tratamentul cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asocierii litiu şi
quetiapină cu eliberare prelungită cu administrarea de placebo şi quetiapină cu eliberare prelungită la
pacienţi adulţi cu manie acută, diferenţa în îmbunătăţirea medie a YMRS între grupul tratat cu litiu şi
quetiapină cu eliberare prelungită şi grupul la care s-a administrat placebo şi quetiapină cu eliberare
prelungită a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala
YMRS comparativ cu valoarea iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu,
comparativ cu 68% în grupul la care s-a administrat asociat placebo).
Într-un studiu de lungă durată (până la 2 ani de tratament) de evaluare a prevenirii recurenţei la
pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, administrarea de quetiapină a fost superioară
faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea perioadei până la apariţia recurenţei oricărui eveniment
legat de dispoziţie (maniacal, mixt sau depresiv), la pacienţii cu tulburare bipolară tip I. Numărul
pacienţilor cu eveniment legat de dispoziţie a fost 91 (22,5%) în grupul de tratament cu quetiapină,
208 (51,5%) în grupul la care s-a administrat placebo şi, respectiv, 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu.
La pacienţii care au răspuns la quetiapină, la compararea tratamentului continuu cu quetiapină cu
schimbarea tratamentului de la quetiapină la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat că o schimbare
la tratamentul cu litiu nu pare să fie asociată cu o creştere a perioadei până la apariţia recurenţei
evenimentului legate de dispoziţie.
Episoade depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM)
Două studii pe termen scurt (6 săptămâni) au fost efectuate la pacienți cu răspuns inadecvat la cel
puțin un antidepresiv. Quetiapina cu eliberare prelungită administrată în doză de 150 mg și 300 mg pe
zi ca tratament adjuvant la terapia continuă cu antidepresive (amitriptilină, bupropion, citalopram,
duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate
fata de tratamentul în monoterapie cu antidepresive în reducerea simptomelor depresive, determinată
prin ameliorarea scorului SDRMA total (modificarea medie LS comparativ cu placebo de 2-3,3
puncte).
Eficacitatea pe termen lung și siguranța la pacienții cu TDM nu au fost evaluate în cadrul unei terapii
adjuvante, însă eficacitatea pe termen lung si siguranța au fost evaluate în monoterapie la pacienți
adulți (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină cu eliberare prelungită ca monoterapie, însă
quetiapina cu eliberare prelungită are indicație oficială aprobată numai pentru utilizare ca tratament
adjuvant:
În trei din patru studii clinice pe termen scurt (până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienți cu
tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită în doză de 50 mg, 150 mg și 300 mg pe
zi a demonstrat eficacitate superioară față de placebo în reducerea simptomelor depresive, demonstrată
prin îmbunătățirea scorului SDRMA total ( modificarea medie LS comparativ cu placebo, de 2-4
puncte).
Într-un studiu clinic cu monoterapie de prevenire a recăderilor, pacienții cu episoade depresive, care au
fost stabilizați clinic o perioadă de cel puțin 12 săptămâni cu quetiapină cu eliberare prelungită, au fost
randomizați în grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită o dată pe zi sau în grupul la
care s-a administrat placebo, timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare
21
prelungită în timpul fazei de randomizare a fost de 177 mg pe zi. Incidența recăderilor a fost de 14,2%
pentru pacienții tratați cu quetiapină cu eliberare prelungită și de 34,4% pentru pacienții la care s-a
administrat placebo.
Într-un studiu clinic pe termen scurt (9 săptămâni) la pacienți vârstnici fără demență (în vârstă de 66
ani până la 89 ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită, administrată în
interval de doze flexibil de la 50 mg până la 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară față de
placebo în reducerea simptomelor depresive, măsurată prin îmbunătățirea scorului SDRMA total (
modificarea medie LS față de placebo, de -7,54 puncte). În acest studiu, la pacienții randomizați în
grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele
1-3, iar doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe zi în ziua 8 și apoi până la 300
mg pe zi, în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate. Doza medie de quetiapină cu eliberare
prelungită a fost de 160 mg pe zi.
Suplimentar față de incidența simptomelor extrapiramidale (vezi pct 4.8 și paragraful "Siguranța
clinică" de mai jos), tolerabilitatea quetiapinei cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi la
pacienții vârstnici, a fost comparabilă cu cea observată la adulți (cu vârsta cuprinsă între 18-65 de ani).
Proporția de pacienți randomizați cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studii clinice placebo controlate pe termen scurt, pentru schizofrenie şi mania din cadrul bolii
bipolare, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu placebo (schizofrenie:
7,8% pentru quetiapină şi 8,0% pentru placebo; manie bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4%
pentru placebo). O incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale a fost observată la pacienţii
trataţi cu quetiapină, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo, în studiile pe termen scurt,
controlate cu placebo la pacienţi cu tulburare depresivă majoră şi depresie bipolară. În studiile clinice
placebo controlate, pe termen scurt, realizate în tulburarea depresivă majoră (TDM) şi depresia din
cadrul tulburării bipolare, la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost observate o frecvenţă mai mare a
simptomelor extrapiramidale, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale la pacienții cu depresie bipolară a fost de 8,9% pentru quetiapină,
comparativ cu 3,8% pentru grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 5,4% pentru quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi
de 3,2% pentru placebo în tulburarea depresivă majoră în studiile clinice în monoterapie placebo-
controlate de scurtă durată. Într-un studiu clinic placebo-controlat de scurtă durată, cu monoterapie,
efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 9% pentru quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de
2,3% pentru placebo. În ambele cazuri depresia din cadrul tulburării bipolare şi tulburarea depresivă
majoră, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatisia, tulburare extrapiramidală,
tremurături, dischinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de tratament.
În studii placebo-controlate (variind de la 3 la 8 săptămâni) de scurtă durată, cu administrare de doze
fixe (50 mg pe zi la 800 mg pe zi), media creşterii ponderale pentru pacienţii trataţi cu quetiapină a
variat de la 0,8 kg pentru doza de 50 mg zilnic la 1,4 kg pentru doza zilnică de 600 mg (cu o creştere
mai mică pentru doza zilnică de 800 mg) comparativ cu 0,2 kg pentru pacienţii la care s-a administrat
placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină care au obţinut o creştere a greutăţii corporale ≥7%
a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere
mai mică pentru doze zilnice de 600 şi 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo.
22
Un studiu clinic randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi
quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită comparativ cu placebo şi quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea
quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită cu litiu determină mai multe reacţii
adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a
simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu
şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor,
raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din
grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie
asociată quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită și litiu (12,7%) comparativ cu
grupul cu terapie asociată quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită și placebo
(5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au
prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu
terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de prevenire a recidivei pe termen mai lung au avut o perioadă deschisă (variind de la 4 la 36
de săptămâni) timp în care pacienţii erau trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de aşteptare
randomizată, timp în care pacienţii erau randomizaţi în vederea distribuirii în grupuri de tratament cu
quetiapină sau administrare de placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamentul cu
quetiapină, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până
în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg
comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru
administrarea de placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de
2,39 kg, şi până în săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89
kg comparativ cu valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, incidenţa reacţiilor
adverse cerebrovasculare la 100 pacient ani nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu quetiapină decât
la pacienţii la care s-a administrat placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo-controlate, cu administrare în monoterapie la pacienţii cu
numărul neutrofilelor la momentul iniţial ≥1,5 x 10
9/l, incidenţa unui episod de modificare a
numărului neutrofilelor până la valori 0,5-<1,0 x 10
9/l a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de
pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise cu
comparator activ) la pacienţii cu un număr al neutrofilelor la momentul iniţial ≥1,5 x 10
9/l trataţi cu
quetiapină, incidenţa unui episod de modificare a numărului de neutrofile la valori <1,5 x 109/l a fost
de 2,9% iar la valori <0,5 x 109/l a fost de 0,21% .
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţie de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2 % pentru quetiapină comparativ cu
2,7 % pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potenţial clinic semnificative pentru ambii
hormoni T
3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.
Scăderea fracţiunii libere şi totale a T4 a fost maximă pe parcursul primelor şase săptămâni de
tratament cu quetiapină, fără scăderi suplimentare în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru
aproape 2/3 din totalul cazurilor, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu o revenire
a efectelor asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
23
Cataractă/opacifiere a cristalinului
Într-un studiu clinic pentru evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200 -
800 mg pe zi) comparativ cu risperidona (2 - 8 mg), efectuat la pacienţi cu schizofrenie sau tulburare
schizoafectivă, procentul pacienţilor cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în
grupul de tratament cu quetiapină (4%) comparativ cu grupul de tratament cu risperidonă (10%), la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa utilizării quetiapinei au fost studiate într-un studiu placebo controlat pentru
tratamentul episoadelor maniacale (n = 284 pacienţi din SUA, cu vârsta între 10 – 17 ani).
Aproximativ 45% din populaţia de studiu a avut un diagnostic suplimentar de ADHD. În plus, s-a
efectuat un studiu placebo controlat cu durata de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n =
222 pacienţi, cu vârsta între 13 – 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii cunoscuţi ca non-
respondenţi la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi şi în ziua 2
doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi, doza a fost ajustată până la o doză ţintă (manie 400 - 600
mg pe zi; schizofrenie 400 - 800 mg pe zi) utilizând creşteri cu câte 100 mg pe zi, administrată de
două sau de trei ori pe zi.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, diferenţa în modificarea medie a LS de la valorile de bază în
scorul total YMRS total (activ minus placebo) a fost -5,21 pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi şi
de -6,56 pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi. Frecvenţele de apariție a răspunsului la tratament
(îmbunătăţire a scorului YMRS ≥ 50%) au fost de 64% pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi, 58%
pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi şi de 37% pentru braţul la care s-a administrat placebo.
În studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, diferenţa medie a valorilor mediei geometrice faţă de
momentul iniţial, a scorului total PANSS (activ minus placebo) a fost -8,16 pentru doza de quetiapină
400 mg pe zi şi de -9,29 pentru doza de quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu doze mici
de quetiapină (400 mg pe zi) şi nici schema terapeutică cu doze mari de quetiapină (800 mg pe zi) nu
au fost superioare administrării placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au prezentat
răspuns terapeutic, definit ca o scădere ≥ 30% faţă de momentul iniţial a scorului total PANSS. Atât în
cadrul studiului privind mania cât şi în cel pentru schizofrenie, administrarea de doze mari a
determinat incidenţe mai scăzute ale răspunsului la tratament.
Într-un al treilea studiu pe termen scurt, placebo-controlat, în cadrul căruia s-a utilizat monoterapie cu
quetiapină cu eliberare prelungită, la pacienţii copii şi adolescenţi (10 - 17 ani) cu depresie bipolară,
eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranță clinică
La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul de
simptome extrapiramidale în braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo a fost de 12,9% comparativ cu 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu
schizofrenie, de 3,6% comparativ cu 1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară, şi de
1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥
7% faţă de valorile iniţiale în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul
24
efectuat la pacienţi cu schizofrenie şi manie bipolară, şi de 12,5% comparativ cu 6% în studiul efectuat
la pacienţii cu depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu
substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu
1,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie,
1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0%
în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În timpul fazei extinse de monitorizare post-
tratament a studiului efectuat la pacienţii cu depresie bipolară, au apărut două evenimente asociate
suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma tratament cu quetiapină la producerea
evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),
cu quetiapină cu eliberare prelungită în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date
de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce
creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost
raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În legătură
cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe
termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea
iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii;
18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni de
tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. După adminstrarea de quetiapină sub forma
farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru
quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei este liniară pentru doze până la 800 mg pe zi. În cazul în
care quetiapina sub forma framaceutică de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată
pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat - forma farmaceutică cu eliberare imediată,
administrată în două prize zilnice, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
este echivalentă, dar la starea de echilibru concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13% mai
mică. Când quetiapina sub forma framaceutică de comprimate cu eliberare prelungită este comparată
cu quetiapina fumarat sub forma framaceutică cu eliberare imediată, ASC a metabolitului
norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, s-a arătat că o
masă hiperlipidică determină o creştere semnificativă a C
max şi ASC pentru quetiapina sub forma
farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită, de apoximativ 50% respectiv 20%. Nu se poate
exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra formei farmaceutice de quetiapină poate fi şi
mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei.
Se recomandă ca quetiapina sub forma farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită să se
administreze o dată pe zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 83%.
25
Metabolizare
Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în
formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată
radioactiv.
Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea
quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin
intervenţia CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in
vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari
decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni.
Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent
cu alte medicamente să rezulte o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului
P450, care să
influenţeze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se pare că
quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică, efectuat
la pacienţi cu psihoze, nu s-a înregistrat, însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după
administrarea de quetiapină.
Eliminare
Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai quetiapinei şi norquetiapinei sunt de aproximativ 7
ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv se excretă în urină şi
21% în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active marcate radioactiv se elimină
sub formă nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ la
om, norquetiapina, se excretă în proporţie de < 5% în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât
la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73m
2), dar valorile
clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o
metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii
plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.
4.2).
Copii şi adolescenţi
26
Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere cu 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La
atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17
ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C
max la copii a fost la limita superioară a
intervalului observat la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost
mai mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi
(13-17 ani), în comparaţie cu adulţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În
studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat
următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung:
La şobolani, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-
a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T
3 , scăderea
valorii hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat
opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută.
Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii
corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare cu cele obţinute după administrarea
dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi
şi sarcini false, durată prelungită a stresului, creştere a intervalului precoital, reducere a frecvenţei
perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, din cauza diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hipromeloză 4000 mPas
Hipromeloză 100 mPas
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Citrat de disodiu dihidrat - numai în Kventiax EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fosfat de disodiu dihidrat - numai în Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg comprimate cu eliberare
prelungită
Stearat de magneziu
Film
Kventiax EP 50 mg
Hipromeloză 5 cP
Dioxid de titan
Macrogol 400
27
Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg
Alcool polivinilic
Dioxid de titan
Macrogol
Talc
Oxid roşu de fer (E172) – numai în Kventiax EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Oxid galben de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 10, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare
prelungită.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto,
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Kventiax EP 50 mg
8809/2016/01-02-03-04-05-06
Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg
7339/2015/01-06
7340/2015/01-06
7341/2015/01-06
28
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Kventiax EP 50 mg – Aprilie 2016
Kventiax EP 150 mg, 200 mg și 300 mg – Ianuarie 2015.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
