PANZYGA 100 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Panzyga 100 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană normală (Ig i.v.)
Un ml conţine:
Imunoglobulină umană normală......................100 mg
(Puritate Ig minim 95%)
Fiecare flacon a 10 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1 g.
Fiecare flacon a 25 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 2,5 g.
Fiecare flacon a 50 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 5 g.
Fiecare flacon a 60 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 6 g.
Fiecare flacon a 100 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 10 g.
Fiecare flacon a 200 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 20 g.
Fiecare flacon a 300 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 30 g.
Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):
IgG
1 65%
IgG2 28%
IgG3 3%
IgG4 4%
Conţinutul maxim de IgA este de 300 micrograme/ml.
Produs din plasmă de la donatori umani.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. pH-ul soluţiei este cuprins
între 4,5 şi 5,0, osmolalitatea este ≥ 240 mosm/kg.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în:
Sindroame de imunodeficienţă primară (IDP) cu afectare a sintezei de anticorpi (vezi pct. 4.4).
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară
cronică, la care tratamentul profilactic cu antibiotice a eşuat.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu mielom multiplu în fază
de platou, care nu au prezentat răspuns la imunizarea pneumococică.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
SIDA congenital, cu infecţii bacteriene recurente.
Imunomodulare la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în:
Trombocitopenie imună primară (TIP) la pacienţi cu risc hemoragic crescut sau anterior unei
intervenţii chirurgicale pentru a corecta numărul de trombocite.
Sindrom Guillain Barré.
Boală Kawasaki.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul de substituţie trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul imunodeficienţelor.
Doze
Doza şi schema terapeutică se stabilesc în funcţie de indicaţie.
În tratamentul de substituţie, poate fi necesară ajustarea dozei pentru fiecare pacient în parte, în funcţie
de răspunsul farmacocinetic şi clinic. Următoarele scheme terapeutice sunt prezentate ca recomandări.
Tratament de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară (SIP)
Schema terapeutică trebuie să asigure obţinerea unei concentraţii plasmatice minime de IgG (măsurată
înainte de administrarea următoarei perfuzii) de cel puţin 5 - 6 g/l. Pentru echilibrare sunt necesare trei
până la şase luni de la începerea tratamentului. Doza iniţială recomandată este de 0,4 - 0,8 g/kg corp
administrată o dată, urmată de administrarea unor doze de cel puţin 0,2 g/kg corp la interval de 3-
4 săptămâni.
Doza necesară pentru a atinge concentraţia plasmatică minimă de 5 - 6 g/l este de aproximativ 0,2 -
0,8 g/kg corp şi lună. După ce s-a atins starea de echilibru, intervalul dintre administrări variază între 3
şi 4 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice minime trebuie măsurate şi evaluate având în vedere frecvenţa infecţiei.
Pentru a reduce frecvenţa infecţiei, poate fi necesar să se mărească doza şi să se încerce atingerea unor
concentraţii plasmatice minime mai mari.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică, la
care tratamentul profilactic cu antibiotice a eşuat; hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene
recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou care nu au prezentat răspuns la imunizarea
pneumococică; SIDA congenital cu infecţii bacteriene recurente
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg corp, la interval de 3-4 săptămâni.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem
hematopoietice
3
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg corp, la interval de 3-4 săptămâni. Concentraţiile plasmatice
minime trebuie menţinute la valori de peste 5 g/l.
Trombocitopenie imună primară (TIP)
Există două scheme de tratament alternative:
o doză de 0,8 - 1 g/kg corp administrată în prima zi; această doză se poate repeta încă o dată în
decurs de 3 zile
o doză de 0,4 mg/kg corp, administrată zilnic timp de 2-5 zile.
Tratamentul poate fi repetat în caz de recidivă.
Sindrom Guillain Barré
0,4 g/kg şi zi, timp de 5 zile.
Boala Kawasaki
1,6 - 2,0 g/kg corp, în prize divizate, în interval de 2 - 5 zile, sau o doză unică de 2,0 g/kg corp.
Pacienţii trebuie să utilizeze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic.
Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Indicaţiie Doză Frecvenţa injectărilor
Tratament de substituţie în
imunodeficienţele primare doză iniţială:
0,4–0,8 g/kg corp
în continuare:
0,2–0,8 g/kg corp
la interval de 3 - 4 săptămâni pentru a
se obţine concentraţii plasmatice
minime de IgG de cel puţin 5 – 6 g/l
Tratament de substituţie în
imunodeficienţe secundare 0,2–0,4 g/kg corp
la interval de 3 - 4 săptămâni pentru a
se obţine concentraţii plasmatice
minime de IgG de cel puţin 5 – 6 g/l
SIDA congenital 0,2–0,4 g/kg corp la interval de 3 - 4 săptămâni
Hipogamaglobulinemie (< 4 g/l) la
pacienţii cărora li s-a efectuat
transplant alogen de celule stem
hematopoietice 0,2–0,4 g/kg corp la interval de 3 - 4 săptămâni pentru a
obţine o concentraţie plasmatică
minimă de IgG peste 5 g/l
Imunomodulare:
Trombocitopenie imună primară
0,8–1 g/kg corp
sau
0,4 g/kg corp şi zi
în prima zi; această doză se poate repeta
o dată în decurs de 3 zile
timp de 2 - 5 zile
Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg corp şi zi timp de 5 zile
Boala Kawasaki 1,6 – 2 g/kg corp
sau
2 g/kg corp în doze divizate timp de 2 - 5 zile,
concomitent cu acid acetilsalicilic;
într-o singură doză, concomitent cu acid
acetilsalicilic;
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă faţă de
cele recomandate la adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de
greutatea corporală şi ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.
4
Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu o viteză iniţială
de 0,6 ml/kg corp şi oră, timp de aproximativ 30 minute. Dacă este bine tolerată (vezi pct. 4.4), viteza
de administrare poate fi crescută treptat, până la maximum 4,8 ml/kg corp şi oră.
În cazul pacienţilor cu IDP care au tolerat o viteză de perfuzare de 4,8 ml/kg şi oră, viteza de perfuzie
poate fi crescută treptat până la maxim 8,4 ml/kg şi oră.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4).
Hipersensibilitate la imunoglobulinele umane, în special la pacienţii cu anticorpi anti-IgA.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Anumite reacţii adverse severe pot fi asociate cu viteza de perfuzare. Viteza de perfuzare recomandată
la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, iar în timpul administrării
perfuziei trebuie observate toate simptomele.
Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent:
în cazul unei viteze crescute de perfuzare
la pacienţii cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în
cazuri rare, atunci când medicamentul care conţine imunoglobulină umană normală este
schimbat cu altul sau atunci când a trecut un interval de timp lung de la ultima perfuzie.
Complicaţiile posibile pot fi adesea prevenite dacă se asigură că pacienţii:
nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală, perfuzând la început medicamentul
foarte lent (0,6 - 1,2 ml/kg şi oră),
sunt monitorizaţi atent, observând orice simptom care apare în timpul perfuziei. În mod special,
pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a
schimbat medicamentul care conţine Ig i.v. sau atunci când a trecut un interval de timp lung de
la ultima administrare trebuie monitorizaţi în timpul perfuzării iniţiale şi în prima oră după
administrarea primei perfuzii, pentru a se observa eventualele reacţii adverse. Toţi ceilalţi
pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.
În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.
Tratamentul necesar depinde de tipul şi de gravitatea reacţiei adverse.
În caz de şoc, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc.
La toţi pacienţii, administrarea Ig i.v. necesită:
hidratare adecvată înainte de iniţierea perfuziei cu Ig i.v.
monitorizarea diurezei
monitorizarea concentraţiilor plasmatice de creatinină
evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă.
Hipersensibilitate
Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare. Acestea pot apărea în cazul pacienţilor care prezintă
anticorpi anti-IgA.
Administrarea de Ig i.v. nu este indicată la pacienţii care prezintă deficit selectiv de IgA, la care
deficitul de IgA este singura afecţiune care pune probleme.
Rareori, imunoglobulina umană normală poate provoca o scădere marcată a tensiunii arteriale cu
reacţie anafilactoidă, chiar şi la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu imunoglobulină
umană normală.
5
Tromboembolie
Există dovezi clinice privind asocierea dintre administrarea de Ig i.v. şi evenimentele tromboembolice
cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral (inclusiv apoplexie), embolie pulmonară şi
tromboză venoasă profundă, asociere care se presupune a fi legată de o creştere relativă a vâscozităţii
sângelui prin afluxul mare de imunoglobuline, la pacienţii cu risc. Prescrierea şi administrarea de Ig
i.v. trebuie efectuate cu prudenţă la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru
apariţia unor evenimente tromboembolice (cum sunt vârsta înaintată, hipertensiunea arterială, diabetul
zaharat şi antecedentele de afecţiuni vasculare sau episoade trombotice, pacienţii cu tulburări
trombofilice dobândite sau ereditare, cei cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţii cu
hipovolemie severă, pacienţii cu afecţiuni care cresc vâscozitatea sanguină).
La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie
perfuzate cu viteza şi doza minimă eficace.
Insuficienţă renală acută
S-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Ig
i.v. În majoritatea cazurilor, au fost identificaţi factori de risc cum sunt: insuficienţă renală
preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrarea concomitentă a unor medicamente
nefrotoxice sau vârsta peste 65 ani.
În caz de insuficienţă renală, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Ig i.v. În timp
ce aceste raportări de disfuncţie renală sau de insuficienţă renală acută s-au asociat cu administrarea
mai multor medicamente care conţin Ig i.v. autorizate, având în compoziţie diferiţi excipienţi, cum
sunt zahăr, glucoză şi maltoză, cele care conţin zahăr ca stabilizator s-au asociat cu o proporţie
anormal de mare din numărul total. La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea
medicamentelor care conţin Ig i.v. şi nu au în compoziţie aceşti excipienţi. Panzyga nu conţine zahăr,
maltoză sau glucoză.
La pacienţii cu risc de insuficienţă renală acută, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie perfuzate cu
viteza şi doza minimă eficace.
Sindrom de meningită aspetică (SMA)
S-a raportat apariţia sindromului de meningită aseptică în asociere cu tratamentul cu Ig i.v.
Întreruperea tratamentului cu Ig i.v. a determinat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele.
Sindromul începe, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig i.v.
Analizele lichidului cefalorahidian sunt frecvent pozitive, cu pleiocitoză până la câteva mii de celule
per mm
3, predominant din seria granulocitară, şi valori ale proteinelor până la câteva sute de mg/dl.
SMA poate apărea mai frecvent în asociere cu tratamentul cu doze mari de Ig i.v. (2 g/kg).
Anemie hemolitică
Medicamentele pe bază de Ig i.v. pot conţine anticorpi de grupă sanguină, care pot acţiona ca
hemolizine şi pot induce aglutinarea in vivo a hematiilor cu imunoglobulină, generând o reacţie
antiglobulină directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate apărea
ulterior tratamentului cu Ig i.v, din cauza sechestrării crescute a hematiilor. Pacienţii cărora li se
administrează tratament cu Ig i.v. trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor şi simptomelor
clinice de hemoliză (vezi pct. 4.8).
Interferenţă cu testele serologice
După administrarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a titrurilor
diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate duce la obţinerea unor rezultate fals pozitive la testele
serologice.
Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera
cu unele teste serologice pentru detectarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul antiglobulinic
direct (DAT, testul Coombs direct).
6
Microorganisme transmisibile
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor dobândite din utilizarea medicamentelor preparate din
sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei probe donate şi a rezervei de
plasmă, pentru a evidenţia markerii specifici ai infecţiei şi introducerea în procesul de fabricaţie a unor
etape eficiente pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestor măsuri, atunci când se
administrează medicamente preparate din sânge uman sau plasmă nu se poate exclude în totalitate
posibilitatea transmiterii unor infecţii. Acest aspect se aplică, de asemenea, în cazul virusurilor
necunoscute sau nou apărute şi al altor tipuri de microorganisme patogene.
Măsurile adoptate sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul
imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC) şi pentru
virusuri neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) şi parvovirusul B19.
Experienţa clinică nu a evidenţiat transmiterea hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin administrarea
de imunoglobuline şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa antivirală o
are conţinutul de anticorpi.
Se recomandă ferm ca, de fiecare dată în care se administrează Panzyga unui pacient, să se înregistreze
numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se menţine o legătură între pacient şi seria
medicamentului.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conţine sodiu peste 0,03 mmol (sau 0,69 mg) per ml. Acest aspect trebuie luat în
considerare la pacienţii care urmează o dietă cu conţinut controlat de sodiu.
Copii şi adolescenţi
Atenţionările şi precauţiile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
Administrarea de imunoglobuline poate afecta eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt
vaccinurile pentru rujeolă, rubeolă, oreion şi varicelă, pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi
până la 3 luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte
de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de afectare a
eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează
vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
Copii şi adolescenţi
Interacţiunile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice
controlate şi, de aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide şi la cele care alăptează. S-a
demonstrat că medicamentele care conţin Ig i.v traversează placenta, în proporţie crescută în cursul
celui de al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se
anticipează efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele se excretă în laptele uman şi pot contribui la protecţia nou născutului împotriva
microorganismelor cu poartă de intrare prin mucoase.
Fertilitatea
Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se anticipează efecte nocive asupra
fertilităţii.
7
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi diminuată de anumite reacţii adverse
asociate cu Panzyga. Pacienţii care prezintă reacţii adverse pe parcursul tratamentului trebuie să
aştepte dispariţia acestor reacţii, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ocazional, pot apărea reacţii adverse cum sunt: frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii
alergice, greaţă, artralgie, hipotensiune arterială şi lombalgii moderate.
Rareori, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în
cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar dacă pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările
anterioare.
După administrarea de imunoglobulină umană normală s-au observat cazuri de meningită aseptică
reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii. Reacţii hemolitice reversibile au fost observate
la pacienţi, în special la cei cu grupele sanguine A, B şi AB. Rareori, anemia hemolitică care necesită
transfuzie se poate dezvolta ca urmare a unui tratament cu Ig i.v. în doze mari (vezi şi pct. 4.4).
S-au observat creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.
Foarte rar: reacţii tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolie
pulmonară, tromboze venoase profunde.
Pentru informaţii privind siguranţa din punct de vedere al microorganismelor transmisibile, vezi
pct. 4.4.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos respectă clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii
preferaţi).
Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
8
Frecvenţa reacţiilor adverse în studiile clinice cu Panzyga:
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
(ASO) în următoarea
ordine: Reacţie adversă Frecvenţă per
perfuzie
Tulburări hematologice şi
limfatice Hemoliză†, anemie, leucopenie Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee
----------------------------------------
Meningită aseptică, hipoestezie,
ameţeli Frecvente
----------------------------
Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Prurit ocular Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Otalgie Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Tahicardie Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Greaţă
----------------------------------------
Vărsături, durere abdominală,
disconfort abdominal Frecvente
----------------------------
Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie, mialgie, durere sau
rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare Febră
----------------------------------------
Frisoane, durere toracică, durere,
senzaţie de frig, astenie,
oboseală, prurit la nivelul locului
de perfuzie Frecvente
-----------------------------
Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere a concentraţiei
plasmatice a enzimelor hepatice Mai puţin frecvente
† caz subclinic
9
Apariţia următoarelor reacţii a fost raportată în cazul tratamentului cu Ig i.v. şi este posibilă, de
asemenea, în cazul administrării Panzyga :
Clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi or
gane Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, reacţie anafilactică, reacţie
anafilactoidă, angioedem, edem facial
Tulburări metabolice şi de nutriţie Supraîncărcare volemică, (pseudo)hiponatremie
Tulburări psihice Agitaţie, stare confuzională, anxietate, nervozitate
Tulburări ale sistemului nervos Accident vascular cerebral, comă, pierdere a
conştienţei, convulsii, encefalopatie, migrenă,
tulburări de vorbire, fotofobie, parestezie, tremor
Tulburări cardiace Stop cardiac, angină pectorală, bradicardie, palpitaţii,
cianoză
Tulburări vasculare Insuficienţă circulatorie periferică sau colaps, flebită,
paloare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Insuficienţă respiratorie, apnee, sindrom de detresă
respiratorie acută, edem pulmonar, bronhospasm,
hipoxie, wheezing
Tulburări gastro-intestinale Diaree
Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom Stenvens-Johnson, epidermoliză, exfoliere a
pielii, eritem (polimorf), eczemă, urticarie, erupţie
cutanată tranzitorie (eritematoasă), dermatită
(buloasă), prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor, durere cervicală,
spasm muscular
Tulburări renale şi ale căilor urinare Nefropatie osmotică, durere renală
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Reacţie la locul de injectare, disconfort toracic,
hiperemie, simptomatologie de tip gripal, senzaţie de
căldură, eritem facial, edem, letargie, senzaţie de
arsură, hiperhidroză, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Test Coombs direct pozitiv, viteză de sedimentare a
hematiilor fals crescută, saturaţie a oxigenului
scăzută
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Leziuni pulmonare acute legate de transfuzie
(LPALT)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pentru descrierea reacţiilor adverse selectate, cum sunt reacţiile de hipersensibilitate, tromboembolie,
insuficienţă renală acută, sindrom de meningită aseptică şi anemie hemolitică, vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt identice cu cele observate la
adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care
prezintă risc, incluzând pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: seruri imune şi imunoglobuline; imunoglobuline umane normale pentru
administrare intravasculară, codul ATC: J06B A02.
Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de
anticorpi împotriva diverselor microorganisme infecţioase.
Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi la populaţia normală. De obicei, este
preparată din rezerve de plasmă provenind de la minimum 1000 donatori. Conţine o distribuţie a
subclaselor de imunoglobulină G foarte asemănătoare, proporţional, cu cea din plasma umană nativă.
Dozele adecvate din acest medicament pot să readucă în limitele normale concentraţiile anormal de
mici ale IgG.
Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este complet elucidat, dar
include efecte imunomodulatoare.
Studii clinice
Un studiu prospectiv, deschis, necontrolat a fost efectuat la 51 pacienţi cu sindroame de
imunodeficienţă primară. Pacienţii au fost incluşi în 3 grupe de vârstă (cu vârsta cuprinsă între 2 ani
şi < 12 ani, între 12 ani şi < 16 ani şi între 16 ani şi 75 ani). Criteriul final principal al studiului a
fost frecvenţa infecţiilor bacteriene grave (IBG) per persoană-an în timpul tratamentului. În cursul
acestui studiu, pacienţilor li s-a administrat un număr total de 17 sau 13 perfuzii de Panzyga , în
funcţie de faptul dacă intervalele periodice dintre tratamente erau de 3, respectiv 4 săptămâni. Doza a
fost de 0,2 - 0,8 g/kg corp, administrată cu viteze de perfuzie crescânde, până la maximum 0,08 ml/kg
corp şi minut. Doi pacienţi au dezvoltat 4 IBG. Cu un total de 49,2 pacient-an expunere, rezultatul
acestui criteriu final principal a fost de 0,08 IBG/pacient-an expunere, cu o limită superioară a
intervalului de încredere 99% de 0,5. De asemenea, alţi parametri de eficacitate, calculaţi în funcţie de
pacient-an expunere, cum sunt alte infecţii şi zilele în care s-au administrat antibiotice, în care au avut
loc absenţe de la şcoală sau de la locul de muncă şi spitalizări din cauza infecţiilor, au corespuns celor
publicaţi pentru alte Ig i.v. dezvoltate anterior.
Acest studiu a fost urmat de un studiu de extensie efectuat în scopul evaluării tolerabilităţii Panzyga
atunci când a fost administrat la viteze de perfuzare mai mari (cuprinse între 0,08 ml/kg şi min şi
0,14 ml/kg şi min). În total au fost înrolaţi 21 pacienţi. Medicamentul a fost bine tolerat şi toţi pacienţii
au terminat studiul conform programării. Au fost raportate evenimentele adverse (EA) legate de
medicamentul de studiu la 2 copii şi 2 adulţi; cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost greaţă
şi cefalee.
Un alt studiu prospectiv, deschis, necontrolat, a fost efectuat la 40 pacienţi cu purpură
trombocitopenică imună, cu durata de cel puţin 12 luni. Pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică
de 1 g/kg timp de 2 zile consecutive. Conform recomandărilor EMA, un răspuns alternativ (RA) a fost
definit prin creşterea numărului de trombocite până la ≥ 30 x 109/l şi cel puţin dublu faţă de numărul
de trombocite iniţial, confirmat în cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile, în
absenţa sângerării. Un RA a fost observat la 24 pacienţi (66,7%).
Conform recomandărilor EMA, un răspuns complet (RC) a fost definit prin obţinerea unui număr de
trombocite de ≥ 100 x 10
9/L, evidenţiat la cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile,
în absenţa unor sângerări noi. Un RC a fost observat la 18 pacienţi (50,0%).
11
Pierderea unui RA/RC a fost definită în cazul în care criteriile pentru RA/RC au fost întrunite dar s-au
modificat ulterior, prin scăderea numărului de trombocite la < 30 x 10
9/l (RA) sau < 100 x 109/l (RC)
sau la mai puţin de dublu faţă de numărul iniţial sau prin apariţia unei sângerări. Pierderea RA a fost
observată la 11 din 24 pacienţi (45,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RA. Pierderea RC a fost
observată la 14 din 18 pacienţi (77,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RC.
Pentru informaţii privind siguranţa rezultate în urma studiilor clinice, vezi pct. 4.8.
Copii şi adolescenţi
Nu au existat diferenţe majore în ceea ce priveşte procentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu EA,
comparativ cu adulţii. EA legate de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe „Infecţii şi infestări“ au
fost cele mai frecvente EA apărute la toate grupele de vârstă; cu toate acestea, au fost raportate în
procent mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi. Aceeaşi diferenţă a fost observată în ceea ce priveşte
EA legate de tulburările gastro-intestinale. De asemenea s-a observat că un procent mai mare de
pacienţi din grupul de vârstă reprezentat de copii şi adolescenţi au avut EA legate de „Afecţiuni
cutanate şi ale ţesutului subcutanat“ conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ca urmare a administrării intravenoase, imunoglobulina normală umană este biodisponibilă imediat şi
complet în circulaţie. Se distribuie relativ rapid între plasmă şi lichidul extracelular; echilibrul între
compartimentele intra- şi extravascular este atins după aproximativ 3-5 zile.
Panzyga are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 26–39 zile. Acest timp de înjumătăţire
plasmatică poate fi variabil în funcţie de pacient, în special în cazul imunodeficienţei primare.
IgG şi complexele care conţin IgG sunt scindate la nivelul celulelor din sistemul reticuloendotelial.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor farmacocinetice la diferite grupe de vârstă la pacienţii copii şi adolescenţi sunt
rezumate în tabelul următor, comparativ cu adulţii.
Sinteza caracteristicilor farmacocinetice ale IgG totale pentru Panzyga divizate pe diferite grupe de
vârstă (valori mediane)
Copii şi adolescenţi
Adulţi
Toate grupele
de vârstă
Copii Adolescenţi
≥ 2 şi
< 12 ani ≥ 12 şi
< 16 ani ≥ 16 şi
≤ 75 ani
Parametr
u Unitat
e N= 13 N= 12 N= 26 N= 51
Cmax g/l 18,6 19,3 17,1 18,2
Cmin
[interval] g/l 10,7
[7,2 – 16,8] 9,3
[7,4 – 20,4] 10,1
[6,8 – 20,6] 9,9
[6,8 – 20,6]
ASC0-tau oră g/l 6957 6826 7224 7182
t½ zile 36 33 37 36
5.3 Date preclinice de siguranţă
Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman.
Siguranţa Panzyga a fost demonstrată în mai multe studii non-clinice privind siguranţa farmacologică
(efecte cardiovasculare, respiratorii şi bronhospastice, potenţial trombogen) şi studii toxicologice
(toxicitate acută, toleranţă locală). Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe
baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicităţii. Studiile privind
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale
nu sunt posibile din cauza inducţiei anticorpilor şi interferenţei acestora asupra proteinelor heterologe.
Deoarece experienţa clinică nu a adus dovezi privind existenţa unui potenţial carcinogen al
12
imunoglobulinelor, nu au fost efectuate studii experimentale privind genotoxicitatea/carcinogenitatea
la specii heterogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C–8°C). A nu se congela. A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de
lumină.
Medicamentul poate fi păstrat la temperaturi cuprinse între +8°C şi +25°C timp de cel mult 6 luni, fără
a mai fi introdus în frigider în cursul acestei perioade, iar după aceea trebuie aruncat.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimi de ambalaj:
1 g în 10 ml în flacon cu capacitatea de 20 ml
2,5 g în 25 ml în flacon cu capacitatea de 30 ml
5 g în 50 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml
6 g în 60 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml
10 g în 100 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml
3 x 10 g în 3 x 100 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml
20 g în 200 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml
3 x 20 g în 3 x 200 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml
30 g în 300 ml în flacon cu capacitatea de 300 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Flacoanele sunt fabricate din sticlă de tip II, închise cu dopuri din cauciuc bromobutilic şi sigilate cu
capse detaşabile din aluminiu.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului.
Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben pal.
Nu trebuie utilizate soluţii care sunt tulburi sau care au depuneri.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Din cauza posibilităţii de contaminare bacteriană, orice conţinut rămas trebuie aruncat.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
OCTAPHARMA (IP) LIMITED
The Zenith Building
26 Spring Gardens
Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8813/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Panzyga 100 mg/ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană normală (Ig i.v.)
Un ml conţine:
Imunoglobulină umană normală......................100 mg
(Puritate Ig minim 95%)
Fiecare flacon a 10 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1 g.
Fiecare flacon a 25 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 2,5 g.
Fiecare flacon a 50 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 5 g.
Fiecare flacon a 60 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 6 g.
Fiecare flacon a 100 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 10 g.
Fiecare flacon a 200 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 20 g.
Fiecare flacon a 300 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 30 g.
Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):
IgG
1 65%
IgG2 28%
IgG3 3%
IgG4 4%
Conţinutul maxim de IgA este de 300 micrograme/ml.
Produs din plasmă de la donatori umani.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţia este limpede sau uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal. pH-ul soluţiei este cuprins
între 4,5 şi 5,0, osmolalitatea este ≥ 240 mosm/kg.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratament de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în:
Sindroame de imunodeficienţă primară (IDP) cu afectare a sintezei de anticorpi (vezi pct. 4.4).
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară
cronică, la care tratamentul profilactic cu antibiotice a eşuat.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu mielom multiplu în fază
de platou, care nu au prezentat răspuns la imunizarea pneumococică.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TCSH).
SIDA congenital, cu infecţii bacteriene recurente.
Imunomodulare la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) în:
Trombocitopenie imună primară (TIP) la pacienţi cu risc hemoragic crescut sau anterior unei
intervenţii chirurgicale pentru a corecta numărul de trombocite.
Sindrom Guillain Barré.
Boală Kawasaki.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul de substituţie trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul imunodeficienţelor.
Doze
Doza şi schema terapeutică se stabilesc în funcţie de indicaţie.
În tratamentul de substituţie, poate fi necesară ajustarea dozei pentru fiecare pacient în parte, în funcţie
de răspunsul farmacocinetic şi clinic. Următoarele scheme terapeutice sunt prezentate ca recomandări.
Tratament de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară (SIP)
Schema terapeutică trebuie să asigure obţinerea unei concentraţii plasmatice minime de IgG (măsurată
înainte de administrarea următoarei perfuzii) de cel puţin 5 - 6 g/l. Pentru echilibrare sunt necesare trei
până la şase luni de la începerea tratamentului. Doza iniţială recomandată este de 0,4 - 0,8 g/kg corp
administrată o dată, urmată de administrarea unor doze de cel puţin 0,2 g/kg corp la interval de 3-
4 săptămâni.
Doza necesară pentru a atinge concentraţia plasmatică minimă de 5 - 6 g/l este de aproximativ 0,2 -
0,8 g/kg corp şi lună. După ce s-a atins starea de echilibru, intervalul dintre administrări variază între 3
şi 4 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice minime trebuie măsurate şi evaluate având în vedere frecvenţa infecţiei.
Pentru a reduce frecvenţa infecţiei, poate fi necesar să se mărească doza şi să se încerce atingerea unor
concentraţii plasmatice minime mai mari.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică, la
care tratamentul profilactic cu antibiotice a eşuat; hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene
recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou care nu au prezentat răspuns la imunizarea
pneumococică; SIDA congenital cu infecţii bacteriene recurente
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg corp, la interval de 3-4 săptămâni.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem
hematopoietice
3
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg corp, la interval de 3-4 săptămâni. Concentraţiile plasmatice
minime trebuie menţinute la valori de peste 5 g/l.
Trombocitopenie imună primară (TIP)
Există două scheme de tratament alternative:
o doză de 0,8 - 1 g/kg corp administrată în prima zi; această doză se poate repeta încă o dată în
decurs de 3 zile
o doză de 0,4 mg/kg corp, administrată zilnic timp de 2-5 zile.
Tratamentul poate fi repetat în caz de recidivă.
Sindrom Guillain Barré
0,4 g/kg şi zi, timp de 5 zile.
Boala Kawasaki
1,6 - 2,0 g/kg corp, în prize divizate, în interval de 2 - 5 zile, sau o doză unică de 2,0 g/kg corp.
Pacienţii trebuie să utilizeze tratament concomitent cu acid acetilsalicilic.
Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Indicaţiie Doză Frecvenţa injectărilor
Tratament de substituţie în
imunodeficienţele primare doză iniţială:
0,4–0,8 g/kg corp
în continuare:
0,2–0,8 g/kg corp
la interval de 3 - 4 săptămâni pentru a
se obţine concentraţii plasmatice
minime de IgG de cel puţin 5 – 6 g/l
Tratament de substituţie în
imunodeficienţe secundare 0,2–0,4 g/kg corp
la interval de 3 - 4 săptămâni pentru a
se obţine concentraţii plasmatice
minime de IgG de cel puţin 5 – 6 g/l
SIDA congenital 0,2–0,4 g/kg corp la interval de 3 - 4 săptămâni
Hipogamaglobulinemie (< 4 g/l) la
pacienţii cărora li s-a efectuat
transplant alogen de celule stem
hematopoietice 0,2–0,4 g/kg corp la interval de 3 - 4 săptămâni pentru a
obţine o concentraţie plasmatică
minimă de IgG peste 5 g/l
Imunomodulare:
Trombocitopenie imună primară
0,8–1 g/kg corp
sau
0,4 g/kg corp şi zi
în prima zi; această doză se poate repeta
o dată în decurs de 3 zile
timp de 2 - 5 zile
Sindrom Guillain Barré 0,4 g/kg corp şi zi timp de 5 zile
Boala Kawasaki 1,6 – 2 g/kg corp
sau
2 g/kg corp în doze divizate timp de 2 - 5 zile,
concomitent cu acid acetilsalicilic;
într-o singură doză, concomitent cu acid
acetilsalicilic;
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă faţă de
cele recomandate la adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de
greutatea corporală şi ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.
Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.
4
Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu o viteză iniţială
de 0,6 ml/kg corp şi oră, timp de aproximativ 30 minute. Dacă este bine tolerată (vezi pct. 4.4), viteza
de administrare poate fi crescută treptat, până la maximum 4,8 ml/kg corp şi oră.
În cazul pacienţilor cu IDP care au tolerat o viteză de perfuzare de 4,8 ml/kg şi oră, viteza de perfuzie
poate fi crescută treptat până la maxim 8,4 ml/kg şi oră.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4).
Hipersensibilitate la imunoglobulinele umane, în special la pacienţii cu anticorpi anti-IgA.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Anumite reacţii adverse severe pot fi asociate cu viteza de perfuzare. Viteza de perfuzare recomandată
la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, iar în timpul administrării
perfuziei trebuie observate toate simptomele.
Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent:
în cazul unei viteze crescute de perfuzare
la pacienţii cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în
cazuri rare, atunci când medicamentul care conţine imunoglobulină umană normală este
schimbat cu altul sau atunci când a trecut un interval de timp lung de la ultima perfuzie.
Complicaţiile posibile pot fi adesea prevenite dacă se asigură că pacienţii:
nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală, perfuzând la început medicamentul
foarte lent (0,6 - 1,2 ml/kg şi oră),
sunt monitorizaţi atent, observând orice simptom care apare în timpul perfuziei. În mod special,
pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a
schimbat medicamentul care conţine Ig i.v. sau atunci când a trecut un interval de timp lung de
la ultima administrare trebuie monitorizaţi în timpul perfuzării iniţiale şi în prima oră după
administrarea primei perfuzii, pentru a se observa eventualele reacţii adverse. Toţi ceilalţi
pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare.
În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.
Tratamentul necesar depinde de tipul şi de gravitatea reacţiei adverse.
În caz de şoc, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc.
La toţi pacienţii, administrarea Ig i.v. necesită:
hidratare adecvată înainte de iniţierea perfuziei cu Ig i.v.
monitorizarea diurezei
monitorizarea concentraţiilor plasmatice de creatinină
evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă.
Hipersensibilitate
Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare. Acestea pot apărea în cazul pacienţilor care prezintă
anticorpi anti-IgA.
Administrarea de Ig i.v. nu este indicată la pacienţii care prezintă deficit selectiv de IgA, la care
deficitul de IgA este singura afecţiune care pune probleme.
Rareori, imunoglobulina umană normală poate provoca o scădere marcată a tensiunii arteriale cu
reacţie anafilactoidă, chiar şi la pacienţii care au tolerat un tratament anterior cu imunoglobulină
umană normală.
5
Tromboembolie
Există dovezi clinice privind asocierea dintre administrarea de Ig i.v. şi evenimentele tromboembolice
cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral (inclusiv apoplexie), embolie pulmonară şi
tromboză venoasă profundă, asociere care se presupune a fi legată de o creştere relativă a vâscozităţii
sângelui prin afluxul mare de imunoglobuline, la pacienţii cu risc. Prescrierea şi administrarea de Ig
i.v. trebuie efectuate cu prudenţă la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru
apariţia unor evenimente tromboembolice (cum sunt vârsta înaintată, hipertensiunea arterială, diabetul
zaharat şi antecedentele de afecţiuni vasculare sau episoade trombotice, pacienţii cu tulburări
trombofilice dobândite sau ereditare, cei cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţii cu
hipovolemie severă, pacienţii cu afecţiuni care cresc vâscozitatea sanguină).
La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie
perfuzate cu viteza şi doza minimă eficace.
Insuficienţă renală acută
S-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Ig
i.v. În majoritatea cazurilor, au fost identificaţi factori de risc cum sunt: insuficienţă renală
preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrarea concomitentă a unor medicamente
nefrotoxice sau vârsta peste 65 ani.
În caz de insuficienţă renală, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Ig i.v. În timp
ce aceste raportări de disfuncţie renală sau de insuficienţă renală acută s-au asociat cu administrarea
mai multor medicamente care conţin Ig i.v. autorizate, având în compoziţie diferiţi excipienţi, cum
sunt zahăr, glucoză şi maltoză, cele care conţin zahăr ca stabilizator s-au asociat cu o proporţie
anormal de mare din numărul total. La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea
medicamentelor care conţin Ig i.v. şi nu au în compoziţie aceşti excipienţi. Panzyga nu conţine zahăr,
maltoză sau glucoză.
La pacienţii cu risc de insuficienţă renală acută, medicamentele care conţin Ig i.v. trebuie perfuzate cu
viteza şi doza minimă eficace.
Sindrom de meningită aspetică (SMA)
S-a raportat apariţia sindromului de meningită aseptică în asociere cu tratamentul cu Ig i.v.
Întreruperea tratamentului cu Ig i.v. a determinat remisia SMA în decurs de câteva zile, fără sechele.
Sindromul începe, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig i.v.
Analizele lichidului cefalorahidian sunt frecvent pozitive, cu pleiocitoză până la câteva mii de celule
per mm
3, predominant din seria granulocitară, şi valori ale proteinelor până la câteva sute de mg/dl.
SMA poate apărea mai frecvent în asociere cu tratamentul cu doze mari de Ig i.v. (2 g/kg).
Anemie hemolitică
Medicamentele pe bază de Ig i.v. pot conţine anticorpi de grupă sanguină, care pot acţiona ca
hemolizine şi pot induce aglutinarea in vivo a hematiilor cu imunoglobulină, generând o reacţie
antiglobulină directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate apărea
ulterior tratamentului cu Ig i.v, din cauza sechestrării crescute a hematiilor. Pacienţii cărora li se
administrează tratament cu Ig i.v. trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor şi simptomelor
clinice de hemoliză (vezi pct. 4.8).
Interferenţă cu testele serologice
După administrarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a titrurilor
diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate duce la obţinerea unor rezultate fals pozitive la testele
serologice.
Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera
cu unele teste serologice pentru detectarea anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul antiglobulinic
direct (DAT, testul Coombs direct).
6
Microorganisme transmisibile
Măsurile standard de prevenire a infecţiilor dobândite din utilizarea medicamentelor preparate din
sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea fiecărei probe donate şi a rezervei de
plasmă, pentru a evidenţia markerii specifici ai infecţiei şi introducerea în procesul de fabricaţie a unor
etape eficiente pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. În pofida acestor măsuri, atunci când se
administrează medicamente preparate din sânge uman sau plasmă nu se poate exclude în totalitate
posibilitatea transmiterii unor infecţii. Acest aspect se aplică, de asemenea, în cazul virusurilor
necunoscute sau nou apărute şi al altor tipuri de microorganisme patogene.
Măsurile adoptate sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul
imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC) şi pentru
virusuri neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) şi parvovirusul B19.
Experienţa clinică nu a evidenţiat transmiterea hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin administrarea
de imunoglobuline şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa antivirală o
are conţinutul de anticorpi.
Se recomandă ferm ca, de fiecare dată în care se administrează Panzyga unui pacient, să se înregistreze
numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se menţine o legătură între pacient şi seria
medicamentului.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament conţine sodiu peste 0,03 mmol (sau 0,69 mg) per ml. Acest aspect trebuie luat în
considerare la pacienţii care urmează o dietă cu conţinut controlat de sodiu.
Copii şi adolescenţi
Atenţionările şi precauţiile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
Administrarea de imunoglobuline poate afecta eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt
vaccinurile pentru rujeolă, rubeolă, oreion şi varicelă, pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi
până la 3 luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte
de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de afectare a
eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează
vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
Copii şi adolescenţi
Interacţiunile prezentate sunt valabile atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice
controlate şi, de aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide şi la cele care alăptează. S-a
demonstrat că medicamentele care conţin Ig i.v traversează placenta, în proporţie crescută în cursul
celui de al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se
anticipează efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii sau asupra fătului şi nou-născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele se excretă în laptele uman şi pot contribui la protecţia nou născutului împotriva
microorganismelor cu poartă de intrare prin mucoase.
Fertilitatea
Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează faptul că nu se anticipează efecte nocive asupra
fertilităţii.
7
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi diminuată de anumite reacţii adverse
asociate cu Panzyga. Pacienţii care prezintă reacţii adverse pe parcursul tratamentului trebuie să
aştepte dispariţia acestor reacţii, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ocazional, pot apărea reacţii adverse cum sunt: frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii
alergice, greaţă, artralgie, hipotensiune arterială şi lombalgii moderate.
Rareori, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în
cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar dacă pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările
anterioare.
După administrarea de imunoglobulină umană normală s-au observat cazuri de meningită aseptică
reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii. Reacţii hemolitice reversibile au fost observate
la pacienţi, în special la cei cu grupele sanguine A, B şi AB. Rareori, anemia hemolitică care necesită
transfuzie se poate dezvolta ca urmare a unui tratament cu Ig i.v. în doze mari (vezi şi pct. 4.4).
S-au observat creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.
Foarte rar: reacţii tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolie
pulmonară, tromboze venoase profunde.
Pentru informaţii privind siguranţa din punct de vedere al microorganismelor transmisibile, vezi
pct. 4.4.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos respectă clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii
preferaţi).
Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
8
Frecvenţa reacţiilor adverse în studiile clinice cu Panzyga:
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
(ASO) în următoarea
ordine: Reacţie adversă Frecvenţă per
perfuzie
Tulburări hematologice şi
limfatice Hemoliză†, anemie, leucopenie Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee
----------------------------------------
Meningită aseptică, hipoestezie,
ameţeli Frecvente
----------------------------
Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Prurit ocular Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Otalgie Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Tahicardie Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Greaţă
----------------------------------------
Vărsături, durere abdominală,
disconfort abdominal Frecvente
----------------------------
Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii Mai puţin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie, mialgie, durere sau
rigiditate musculo-scheletică Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare Febră
----------------------------------------
Frisoane, durere toracică, durere,
senzaţie de frig, astenie,
oboseală, prurit la nivelul locului
de perfuzie Frecvente
-----------------------------
Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere a concentraţiei
plasmatice a enzimelor hepatice Mai puţin frecvente
† caz subclinic
9
Apariţia următoarelor reacţii a fost raportată în cazul tratamentului cu Ig i.v. şi este posibilă, de
asemenea, în cazul administrării Panzyga :
Clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi or
gane Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, reacţie anafilactică, reacţie
anafilactoidă, angioedem, edem facial
Tulburări metabolice şi de nutriţie Supraîncărcare volemică, (pseudo)hiponatremie
Tulburări psihice Agitaţie, stare confuzională, anxietate, nervozitate
Tulburări ale sistemului nervos Accident vascular cerebral, comă, pierdere a
conştienţei, convulsii, encefalopatie, migrenă,
tulburări de vorbire, fotofobie, parestezie, tremor
Tulburări cardiace Stop cardiac, angină pectorală, bradicardie, palpitaţii,
cianoză
Tulburări vasculare Insuficienţă circulatorie periferică sau colaps, flebită,
paloare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Insuficienţă respiratorie, apnee, sindrom de detresă
respiratorie acută, edem pulmonar, bronhospasm,
hipoxie, wheezing
Tulburări gastro-intestinale Diaree
Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom Stenvens-Johnson, epidermoliză, exfoliere a
pielii, eritem (polimorf), eczemă, urticarie, erupţie
cutanată tranzitorie (eritematoasă), dermatită
(buloasă), prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor, durere cervicală,
spasm muscular
Tulburări renale şi ale căilor urinare Nefropatie osmotică, durere renală
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Reacţie la locul de injectare, disconfort toracic,
hiperemie, simptomatologie de tip gripal, senzaţie de
căldură, eritem facial, edem, letargie, senzaţie de
arsură, hiperhidroză, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Test Coombs direct pozitiv, viteză de sedimentare a
hematiilor fals crescută, saturaţie a oxigenului
scăzută
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Leziuni pulmonare acute legate de transfuzie
(LPALT)
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pentru descrierea reacţiilor adverse selectate, cum sunt reacţiile de hipersensibilitate, tromboembolie,
insuficienţă renală acută, sindrom de meningită aseptică şi anemie hemolitică, vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt identice cu cele observate la
adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care
prezintă risc, incluzând pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: seruri imune şi imunoglobuline; imunoglobuline umane normale pentru
administrare intravasculară, codul ATC: J06B A02.
Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de
anticorpi împotriva diverselor microorganisme infecţioase.
Imunoglobulina umană normală conţine anticorpi IgG prezenţi la populaţia normală. De obicei, este
preparată din rezerve de plasmă provenind de la minimum 1000 donatori. Conţine o distribuţie a
subclaselor de imunoglobulină G foarte asemănătoare, proporţional, cu cea din plasma umană nativă.
Dozele adecvate din acest medicament pot să readucă în limitele normale concentraţiile anormal de
mici ale IgG.
Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este complet elucidat, dar
include efecte imunomodulatoare.
Studii clinice
Un studiu prospectiv, deschis, necontrolat a fost efectuat la 51 pacienţi cu sindroame de
imunodeficienţă primară. Pacienţii au fost incluşi în 3 grupe de vârstă (cu vârsta cuprinsă între 2 ani
şi < 12 ani, între 12 ani şi < 16 ani şi între 16 ani şi 75 ani). Criteriul final principal al studiului a
fost frecvenţa infecţiilor bacteriene grave (IBG) per persoană-an în timpul tratamentului. În cursul
acestui studiu, pacienţilor li s-a administrat un număr total de 17 sau 13 perfuzii de Panzyga , în
funcţie de faptul dacă intervalele periodice dintre tratamente erau de 3, respectiv 4 săptămâni. Doza a
fost de 0,2 - 0,8 g/kg corp, administrată cu viteze de perfuzie crescânde, până la maximum 0,08 ml/kg
corp şi minut. Doi pacienţi au dezvoltat 4 IBG. Cu un total de 49,2 pacient-an expunere, rezultatul
acestui criteriu final principal a fost de 0,08 IBG/pacient-an expunere, cu o limită superioară a
intervalului de încredere 99% de 0,5. De asemenea, alţi parametri de eficacitate, calculaţi în funcţie de
pacient-an expunere, cum sunt alte infecţii şi zilele în care s-au administrat antibiotice, în care au avut
loc absenţe de la şcoală sau de la locul de muncă şi spitalizări din cauza infecţiilor, au corespuns celor
publicaţi pentru alte Ig i.v. dezvoltate anterior.
Acest studiu a fost urmat de un studiu de extensie efectuat în scopul evaluării tolerabilităţii Panzyga
atunci când a fost administrat la viteze de perfuzare mai mari (cuprinse între 0,08 ml/kg şi min şi
0,14 ml/kg şi min). În total au fost înrolaţi 21 pacienţi. Medicamentul a fost bine tolerat şi toţi pacienţii
au terminat studiul conform programării. Au fost raportate evenimentele adverse (EA) legate de
medicamentul de studiu la 2 copii şi 2 adulţi; cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost greaţă
şi cefalee.
Un alt studiu prospectiv, deschis, necontrolat, a fost efectuat la 40 pacienţi cu purpură
trombocitopenică imună, cu durata de cel puţin 12 luni. Pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică
de 1 g/kg timp de 2 zile consecutive. Conform recomandărilor EMA, un răspuns alternativ (RA) a fost
definit prin creşterea numărului de trombocite până la ≥ 30 x 109/l şi cel puţin dublu faţă de numărul
de trombocite iniţial, confirmat în cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile, în
absenţa sângerării. Un RA a fost observat la 24 pacienţi (66,7%).
Conform recomandărilor EMA, un răspuns complet (RC) a fost definit prin obţinerea unui număr de
trombocite de ≥ 100 x 10
9/L, evidenţiat la cel puţin 2 evaluări separate, la intervale de cel puţin 7 zile,
în absenţa unor sângerări noi. Un RC a fost observat la 18 pacienţi (50,0%).
11
Pierderea unui RA/RC a fost definită în cazul în care criteriile pentru RA/RC au fost întrunite dar s-au
modificat ulterior, prin scăderea numărului de trombocite la < 30 x 10
9/l (RA) sau < 100 x 109/l (RC)
sau la mai puţin de dublu faţă de numărul iniţial sau prin apariţia unei sângerări. Pierderea RA a fost
observată la 11 din 24 pacienţi (45,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RA. Pierderea RC a fost
observată la 14 din 18 pacienţi (77,8%) care au îndeplinit criteriile pentru RC.
Pentru informaţii privind siguranţa rezultate în urma studiilor clinice, vezi pct. 4.8.
Copii şi adolescenţi
Nu au existat diferenţe majore în ceea ce priveşte procentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu EA,
comparativ cu adulţii. EA legate de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe „Infecţii şi infestări“ au
fost cele mai frecvente EA apărute la toate grupele de vârstă; cu toate acestea, au fost raportate în
procent mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi. Aceeaşi diferenţă a fost observată în ceea ce priveşte
EA legate de tulburările gastro-intestinale. De asemenea s-a observat că un procent mai mare de
pacienţi din grupul de vârstă reprezentat de copii şi adolescenţi au avut EA legate de „Afecţiuni
cutanate şi ale ţesutului subcutanat“ conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ca urmare a administrării intravenoase, imunoglobulina normală umană este biodisponibilă imediat şi
complet în circulaţie. Se distribuie relativ rapid între plasmă şi lichidul extracelular; echilibrul între
compartimentele intra- şi extravascular este atins după aproximativ 3-5 zile.
Panzyga are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 26–39 zile. Acest timp de înjumătăţire
plasmatică poate fi variabil în funcţie de pacient, în special în cazul imunodeficienţei primare.
IgG şi complexele care conţin IgG sunt scindate la nivelul celulelor din sistemul reticuloendotelial.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor farmacocinetice la diferite grupe de vârstă la pacienţii copii şi adolescenţi sunt
rezumate în tabelul următor, comparativ cu adulţii.
Sinteza caracteristicilor farmacocinetice ale IgG totale pentru Panzyga divizate pe diferite grupe de
vârstă (valori mediane)
Copii şi adolescenţi
Adulţi
Toate grupele
de vârstă
Copii Adolescenţi
≥ 2 şi
< 12 ani ≥ 12 şi
< 16 ani ≥ 16 şi
≤ 75 ani
Parametr
u Unitat
e N= 13 N= 12 N= 26 N= 51
Cmax g/l 18,6 19,3 17,1 18,2
Cmin
[interval] g/l 10,7
[7,2 – 16,8] 9,3
[7,4 – 20,4] 10,1
[6,8 – 20,6] 9,9
[6,8 – 20,6]
ASC0-tau oră g/l 6957 6826 7224 7182
t½ zile 36 33 37 36
5.3 Date preclinice de siguranţă
Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman.
Siguranţa Panzyga a fost demonstrată în mai multe studii non-clinice privind siguranţa farmacologică
(efecte cardiovasculare, respiratorii şi bronhospastice, potenţial trombogen) şi studii toxicologice
(toxicitate acută, toleranţă locală). Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe
baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicităţii. Studiile privind
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale
nu sunt posibile din cauza inducţiei anticorpilor şi interferenţei acestora asupra proteinelor heterologe.
Deoarece experienţa clinică nu a adus dovezi privind existenţa unui potenţial carcinogen al
12
imunoglobulinelor, nu au fost efectuate studii experimentale privind genotoxicitatea/carcinogenitatea
la specii heterogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C–8°C). A nu se congela. A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de
lumină.
Medicamentul poate fi păstrat la temperaturi cuprinse între +8°C şi +25°C timp de cel mult 6 luni, fără
a mai fi introdus în frigider în cursul acestei perioade, iar după aceea trebuie aruncat.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimi de ambalaj:
1 g în 10 ml în flacon cu capacitatea de 20 ml
2,5 g în 25 ml în flacon cu capacitatea de 30 ml
5 g în 50 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml
6 g în 60 ml în flacon cu capacitatea de 70 ml
10 g în 100 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml
3 x 10 g în 3 x 100 ml în flacon cu capacitatea de 100 ml
20 g în 200 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml
3 x 20 g în 3 x 200 ml în flacon cu capacitatea de 250 ml
30 g în 300 ml în flacon cu capacitatea de 300 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Flacoanele sunt fabricate din sticlă de tip II, închise cu dopuri din cauciuc bromobutilic şi sigilate cu
capse detaşabile din aluminiu.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului.
Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau galben pal.
Nu trebuie utilizate soluţii care sunt tulburi sau care au depuneri.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Din cauza posibilităţii de contaminare bacteriană, orice conţinut rămas trebuie aruncat.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
OCTAPHARMA (IP) LIMITED
The Zenith Building
26 Spring Gardens
Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8813/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
