WAMLOX 5 mg/80mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Wamlox 5 mg/80 mg comprimate filmate
Wamlox 5 mg/160 mg comprimate filmate
Wamlox 10 mg/160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Wamlox 5 mg/80 mg
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
valsartan 80 mg.
Wamlox 5 mg/160 mg
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
valsartan 160 mg
Wamlox 10 mg/160 mg
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
valsartan 160 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Wamlox 5 mg/80 mg
Comprimate filmate, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, de culoare galben-brun, cu posibile
pete întunecate. Dimensiunile comprimatului: diametru 8 mm, grosime 3,0 - 4,3 mm.
Wamlox 5 mg/160
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, cu posibile pete întunecate.
Dimensiunile comprimatului: 13 x 8 mm, grosime 3,8 - 5,4 mm
Wamlox 10 mg/160
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare galben-brun deschis. Dimensiunile comprimatului:
13 x 8 mm, grosime 3,8 - 5,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Wamlox este indicat pentru administrare la adulţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Doza recomandată de Wamlox este de un comprimat pe zi.
Wamlox 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.
Wamlox 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.
Wamlox 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg.
Wamlox poate fi administrat cu sau fără alimente.
Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan)
înainte de alegerea combinaţiei cu doză fixă. Poate fi avută în vedere trecerea directă de la
monoterapie la combinaţia cu doză fixă atunci când se consideră adecvat din punct de vedere clinic.
Pentru confort, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule
separate pot fi trecuţi la tratamentul Wamlox având componentele în aceleaşi doze.
Insuficienţă renală
Nu există date clinice disponibile la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Insuficienţă hepatică
Administrarea Wamlox este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea Wamlox pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau cu tulburări
biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără
colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite recomandări cu
privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Atunci când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu
amlodipină sau Wamlox, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a
componentei amlodipină.
Pacienţii vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Când pacienţii vârstnici
hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Wamlox,
trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Wamlox la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea Wamlox cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.
Administrarea concomitentă a Wamlox cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu
3
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Hipotensiune arterială severă.
Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au
un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune
arterială fără complicaţii, care au fost trataţi cu amlodipină/valsartan în cadrul studiilor placebo
controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu depleţie
lichidiană şi/sau sodică cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se administrează
inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Se
recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea amlodipină/valsartan sau o supraveghere
medicală atentă la începutul tratamentului.
Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea Wamlox, pacientul trebuie menţinut în poziţie
orizontală şi dacă este cazul trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic.
Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu, diuretice care reţin potasiu, substituente minerale
pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi monitorizarea frecventă a
concentraţiilor potasiului.
Stenoza arterei renale
Asocierea amlodipină/valsartan trebuie utilizată cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii
cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic, deoarece ureea şi
creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării asocierii amlodipină/valsartan de către
pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă
hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă la administrarea
asocierii amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu
tulburări biliare obstructive.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă
recomandată de valsartan este de 80 mg.
4
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată (RFG >30 ml/min/1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului
şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II,
pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.
Angioedem
A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor
respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii
dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv
inhibitori ECA. Administrarea asocierii amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii
care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.
Insuficienţă cardiacă/ după un infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale
funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror
funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu
inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia
progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul
valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau după infarct miocardic trebuie să
includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), controlat cu placebo, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie
non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări
de edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei
cardiace comparativ cu placebo.
Medicamentele blocante ale canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor
evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală
Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care prezintă stenoză
de valvă mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Wamlox nu a fost studiat la nicio altă grupă de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu hipertensiune
arterială.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni frecvente ale acestei combinaţii în doză fixă
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Wamlox cu alte medicamente.
5
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte medicamente antihipertensive
Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) şi alte
medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice,
alfablocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul
antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă.
Interacţiuni legate de amlodipină
Administrare concomitentă nerecomandată
Grepfrut sau suc de grepfrut
Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a
tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori
de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la
amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante [cum sunt carbamazepină, fenobarbital,
fenitoină, fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum)
Nu există date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum
perforatum) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie
utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu inductori CYP3A4.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg
a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de
simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la
pacienţii cărora li se administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt
observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente
de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte informaţii
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica
atorvastatinei,digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Interacţiuni legate de valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Litiu
6
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.
Dacă se administrează şi un diurectic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la
administrarea amlodipină/valsartan.
Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat
care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu
valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi), şi AINS non-selective
Când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu AINS poate apare atenuarea
efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul
tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului.
Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux
(ritonavir)
Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un
substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau
ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea
concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a
reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte substanţe
În monoterapie cu valtarsan nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu
următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamid.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Amlodipină
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în
sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în
sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul
primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe
durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
7
creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat
cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista
pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu
ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul,
trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu
ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu există informaţii disponibile privind utilizarea combinației amlodipină/valsartan în timpul
alăptării, prin urmare, combinațiaamlodipină/valsartan nu este recomandată şi sunt de preferat
tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine cunoscute în timpul alăptării, în special în
cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea combinaţiei în doză fuxă
amlodipină/valsartan.
Valsartan
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la
care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză
de
6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care utilizează combinațiaamlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje
trebuie să se aibă în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau
greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării combinației amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii
clinice controlate incluzând 5175 pacienţi, dintre care la 2613 le-a fost administrat valsartan în
asociere cu amlodipină. Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente
8
sau cele mai semnificative sau severe: nazofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă,
hipotensiune arterială ortostatică, edem, edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate,
eritem facial, astenie şi bufeuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Combinația
în doză fixă
amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Infecţii şi infestări Nasofaringită Frecvente -- --
Gripă Frecvente -- --
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scăderea valorilor
hemoglobinei şi hematocritului-- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Leucopenie -- Foarte rare --
Neutropenie -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Trombocitopenie, uneori cu
purpură -- Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Mai puţin
frecvente -- --
Hipercalcemie Mai puţin
frecvente -- --
Hiperglicemie -- Foarte rare --
Hiperlipidemie Mai puţin
frecvente -- --
Hiperuricemie Mai puţin
frecvente -- --
Hipokaliemie Frecvente -- --
Hiponatremie Mai puţin
frecvente -- --
Tulburări psihice Depresie -- Mai puţin
frecvente --
Anxietate Rare -- --
Insomnie/tulburări de somn -- Mai puţin
frecvente --
Schimbări de dispoziţie -- Mai puţin
frecvente --
Confuzie -- Rare --
Tulburări ale
sistemului nervos Tulburări de coordonare Mai puţin
frecvente -- --
Ameţeală Mai puţin
frecvente Frecvente --
9
Ameţeală posturală Mai puţin
frecvente -- --
Disgeuzie -- Mai puţin
frecvente --
Sindrom extrapiramidal -- Cu frecvenţă
necunoscută --
Cefalee Frecvente Frecvente --
Hipertonie -- Foarte rare --
Parestezie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Neuropatie periferică,
neuropatie -- Foarte rare --
Somnolenţă Mai puţin
frecvente Frecvente --
Sincopă -- Mai puţin
frecvente --
Tremor -- Mai puţin
frecvente --
Hipoestezie -- Mai puţin
frecvente --
Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai puţin
frecvente --
Afectare vizuală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Tulburări acustice
şi vestibulare Tinitus Rare Mai puţin
frecvente --
Vertij Mai puţin
frecvente -- Mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace Palpitaţii Mai puţin
frecvente Frecvente --
Sincopă Rare -- --
Tahicardie Mai puţin
frecvente -- --
Aritmii (inclusiv bradicardia,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială) -- Foarte rare --
Infarct miocardic -- Foarte rare --
Tulburări
vasculare Înroşire trecătoare a feţei -- Frecvente --
Hipotensiune arterială Rare Mai puţin
frecvente --
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puţin
frecvente -- --
Vasculită -- Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Mai puţin
frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Dispnee -- Mai puţin
frecvente --
Durere faringolaringiană Mai puţin
frecvente -- --
Rinită -- Mai puţin
frecvente --
10
Tulburări gastro-
intestinale Disconfort abdominal, durere
în regiunea superioară a
abdomenului Mai puţin
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Modificarea obiceiurilor
intestinale -- Mai puţin
frecvente --
Constipaţie Mai puţin
frecvente -- --
Diaree Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Senzaţie de uscăciune a
gurii Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Dispepsie -- Mai puţin
frecvente --
Gastrită -- Foarte rare --
Hiperplazie gingivală -- Foarte rare --
Greaţă Mai puţin
frecvente Frecvente --
Pancreatită -- Foarte rare --
Vărsături -- Mai puţin
frecvente --
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale ale testelor
hepatice, inclusiv creşterea
nivelului bilirubinei plasmatice-- Foarte rare* Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită -- Foarte rare --
Colestază intrahepatică,
icter -- Foarte rare --
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie -- Mai puţin
frecvente --
Angioedem -- Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Dermatită buloasă -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Eritem Mai puţin
frecvente -- --
Eritem multiform -- Foarte rare --
Exantem Rare Mai puţin
frecvente --
Hiperhidroză Rare Mai puţin
frecvente --
Reacţie de fotosensibilitate -- Mai puţin
frecvente --
Prurit Rare Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Purpură -- Mai puţin
frecvente --
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Decolorare a pielii -- Mai puţin
frecvente --
Urticarie şi alte forme de
erupţii cutanate tranzitorii -- Foarte rare --
Dermatită exfoliativă -- Foarte rare --
Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare --
Edem Quincke -- Foarte rare --
11
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Dureri de spate Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Edem la nivelul articulaţiilor Mai puţin
frecvente -- --
Spasme musculare Rare Mai puţin
frecvente --
Mialgie -- Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Edem la nivelul gleznei -- Frecvente --
Senzaţie de greutate Rare -- --
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Creşterea valorilor creatininei
plasmatice -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări de micţiune -- Mai puţin
frecvente --
Nicturie -- Mai puţin
frecvente --
Polachiurie Rare Mai puţin
frecvente --
Poliurie Rare -- --
Insuficienţă renală şi afectare a
funcţiei renale -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă Rare -- --
Disfuncţie erectilă -- Mai puţin
frecvente --
Ginecomastie Frecvente Mai puţin
frecvente --
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente --
Disconfort, stare generală
proastă -- Mai puţin
frecvente --
Oboseală Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Frecvente -- --
Înroşire trecătoare a feţei,
înroşire cu bufeuri Frecvente -- --
Durere toracică non-
cardiacă -- Mai puţin
frecvente --
Edem Frecvente Frecvente --
Edem periferic Frecvente -- --
Durere -- Mai puţin
frecvente --
Edem cu godeu Frecvente -- --
Investigaţii
diagnostice Scăderea concentraţiei
plasmatice de potasiu -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Creştere în greutate -- Mai puţin
frecvente --
Scădere în greutate -- Mai puţin
frecvente --
*în principal corelate cu colestază
Informaţii suplimentare privind combinaţia
Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă
mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan decât la
cei cărora li s- a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice dublu-oarbe, controlate,
12
incidenţa edemului periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:
% pacienţilor care au prezentat
edem periferic Valsartan (mg)
0 40 80 160 320
Amlodipină
(mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9
2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
10 10,3 Nu este
cazul Nu este
cazul 9,0 9,5
Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru
combinaţia amlodipină/valsartan.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau
valsartan) pot constitui posibile reacţii adverse şi pentru Wamlox, chiar dacă nu au fost observate în
timpul studiilor clinice sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă.
Amlodipină
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureriabdominale, greaţă, edemla nivelulgleznelor.
Maipuţin
frecvente Insomnie, tulburăriale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor, tulburări ale
gustului, sincopă, hipoestezie, tulburăride vedere (inclusiv diplopie), tinitus,
hipotensiune arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie, alopecie, purpură,
modificări de culoare a tegumentului, hiperhidroză, prurit, exantem, mialgie, crampe
musculare, durere, tulburări ale micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor, impotenţă,
ginecomastie, dureri toracice, stare generală de rău, creştere în greutate, scădere în
greutate.
Rare Confuzie
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice, hiperglicemie, hipertonie, neuropatie
periferică, infarctmiocardic, tulburăride ritm (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială), vasculită, pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală,
hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*, angioedem, eritem
polimorf,urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate.
* * în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal
Valsartan
Cu
frecvenţă
necunoscută Scăderea valorii hemoglobinei, scăderea valorii hematocritului, neutropenie,
trombocitopenie, creşterea valorii kaliemiei, creşterea valorilor indicatorilor funcţiei
hepatice, inclusiv creşterea valorii bilirubinei serice, insuficienţă şi disfuncţie renală,
creşterea valorii creatininei serice, angioedem, mialgie, vasculită, hipersensibilitate,
inclusiv boală serică..
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
13
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui
supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală.
Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie
reflexă. S-au raportat hipotensiune arterială sistemică pronunţată până la inclusiv şoc cu sfârşit letal.
Tratament
Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile
gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau
până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.
Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu
amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă incluzând monitorizarea
frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de
restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un
vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca
utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru
inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;
antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de
calciu, codul ATC: C09DB01
Asocierea amlodipină/valsartan asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare,
pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei
de antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor
substanţeare un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare
dintrecomponente în mod individual.
Amlodipină/Valsartan
Combinaţia în doză fuxă de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale, în
funcţie de doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure
doze de combinaţie în doză fuxă s-a menţinut timp de 24 ore.
Studii controlate cu placebo
Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a două
studii controlate cu placebo. Au fost incluşi în studiu adulţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară
până la moderată, fără complicaţii (tensiunea arterială diastolică medie măsurată când pacientul este
aşezat ≥95 şi <110 mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă
cardiacă, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau
accident cerebral în decursul unui an.
Studii controlate activ, la pacienţi care nu au raspuns la monoterapie
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod
adecvat cu valsartan 160 mg, la 75% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi
la 62% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre
subiecţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut
ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi
14
respectiv 3,9/2,9 mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg.
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod
adecvat cu amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg,
comparativ cu 67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea
valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale
sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mm Hg comparativ cu pacienţii care au fost trataţi doar cu amlodipină
10 mg.
De asemenea, combinația în doză fuxă amlodipină/valsartan a fost studiată în cadrul unui studiu
controlat activ la 130 pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat
≥110 mmHg şi <120 mmHg. În cadrul acestui studiu (valoarea iniţială a tensiunii arteriale 171/113
mmHg), tratamentul cu amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus
tensiunea arterială măsurată când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg,
rezultatul unui tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.
În cadrul extensiilor de lungă durată a două studii, efectul amlodipină/valsartan s-a menţinut timp de
peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu amlodipină/valsartan nu a fost asociată cu o
creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul
la tratamentul cu amlodipină/valsartan.
Combinația în doză fuxă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi cu
excepţia pacienţilor cu hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi după infarct
miocardic şi cu insuficienţă cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică,
cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Amlodipină
Amlodipina din combinația în doză fuxă amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a
ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune
antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare
netede producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele
experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-
dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de
deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce
vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste
scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale
valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs
scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic
renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.
Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace
efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu
funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a
indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului
telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată
cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi
oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.
15
Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi
oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu
betablocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială fie de angină, nu s-au observat
efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.
Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul
privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru
prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină
2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii
de primă linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială
uşoară până la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi
urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar
privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6
luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total51,5%),
diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) -
colesterol 1,25-1,52] p
0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după
administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT
1, care sunt
responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de
angiotensină II, ca urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT
1, pot stimula receptorii de
subtip AT
2 care tind să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu a demonstrat o
activitate agonistă parţială la nivelul receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de
aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT
1 decât pentru receptorul AT2.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina
I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte
asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea
antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat
cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p <0,05) la
pacienţii trataţi cu valtarsan decât la cei trataţi cu inhibitor ECA (2,6% comparativ cu respectiv
7,9%). În cadrul unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul
tratamentului cu inhibitori ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi
19,0% dintre cei care fost trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre
cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05). Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori
hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii
cardiovasculare.
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii
arteriale fără a afecta pulsul.
La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea
unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul
16
antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea
maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine
în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost
asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi unui BRA.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi BRA.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie
diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar
evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială
şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Liniaritate
Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară.
Amlodipină/Valsartan
După administrarea orală de amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale
valsartanului şi amlodipinei se ating după 3 şi respectiv 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie ale
combinației amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei,
când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.
Amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia
plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea
absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea
de alimente.
17
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că
aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi
inactivi.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin
eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins
după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi
60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan
se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează
expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică
maximă (C
max) cu aproximativ 50%, cu toate că începând cu 8 ore după administrarea dozei,
concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale
celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare
semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul poate fi administrat
cu sau fără alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este
de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi.
Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.
Metabolizare
Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă
de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din
ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t
½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9
ore). Valsartanul se elimină în principal prin materii fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină
(aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării
intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său
renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi ( cu vârsta sub 18 ani)
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii
tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă
determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei
tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După
18
cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance- ul
plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la
valsartan.
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut ceea ce determină o
creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară
până la moderată expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea
observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi
greutatea). Trebuie să se manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu afecţiune hepatică (vezi pct.
4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de
vedere clinic, sunt următoarele:
S-au observat simptome histopatologice de inflamare a stomacului glandular la şobolanii masculi
expuşi la aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan
160 mg şi amlodipină 10 mg. În cazul unor expuneri mai mari au apărut ulceraţii şi eroziuni ale
mucoasei de la nivelul stomacului atât la femele cât şi la masculi. S-au observat modificări similare
şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan
160 mg).
S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării şi
desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei arteriolare mediale, la
expuneri de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie
(expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea
incidenţei ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare
neosificate în cazul expunerii la aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipine) ori dozele clinice
pentru valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la
grupul tratat doar cu valsartan în monoterapie (expunere la 12 ori doza clinică pentru valsartan160
mg). În cadrul acestui studiu s-au observat doar simptome minore de toxicitate maternă (reducere
moderată a greutăţii corporale). Doza fără efect toxic observabil asupra dezvoltării s-a observat la o
expunere de 3 (valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).
La compuşii individuali nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au
arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în
cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile,
la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii
19
plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă
tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Valsartan
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii,
carcinogenităţii, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi
o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular)
la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18
ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a
provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea
hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a
uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan
(între
200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze
de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare,
dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere
a uremiei şi a creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan
administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Manitol (E 421)
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
20
Laurilsulfat de sodiu
Film
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8842/2016/01-09
8843/2016/01-09
8844/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Wamlox 5 mg/80 mg comprimate filmate
Wamlox 5 mg/160 mg comprimate filmate
Wamlox 10 mg/160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Wamlox 5 mg/80 mg
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
valsartan 80 mg.
Wamlox 5 mg/160 mg
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
valsartan 160 mg
Wamlox 10 mg/160 mg
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi
valsartan 160 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Wamlox 5 mg/80 mg
Comprimate filmate, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, de culoare galben-brun, cu posibile
pete întunecate. Dimensiunile comprimatului: diametru 8 mm, grosime 3,0 - 4,3 mm.
Wamlox 5 mg/160
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, cu posibile pete întunecate.
Dimensiunile comprimatului: 13 x 8 mm, grosime 3,8 - 5,4 mm
Wamlox 10 mg/160
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare galben-brun deschis. Dimensiunile comprimatului:
13 x 8 mm, grosime 3,8 - 5,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Wamlox este indicat pentru administrare la adulţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Doza recomandată de Wamlox este de un comprimat pe zi.
Wamlox 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.
Wamlox 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.
Wamlox 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg.
Wamlox poate fi administrat cu sau fără alimente.
Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan)
înainte de alegerea combinaţiei cu doză fixă. Poate fi avută în vedere trecerea directă de la
monoterapie la combinaţia cu doză fixă atunci când se consideră adecvat din punct de vedere clinic.
Pentru confort, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule
separate pot fi trecuţi la tratamentul Wamlox având componentele în aceleaşi doze.
Insuficienţă renală
Nu există date clinice disponibile la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu este necesară ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea
concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Insuficienţă hepatică
Administrarea Wamlox este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea Wamlox pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau cu tulburări
biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără
colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite recomandări cu
privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Atunci când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu
amlodipină sau Wamlox, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a
componentei amlodipină.
Pacienţii vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Când pacienţii vârstnici
hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Wamlox,
trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină, respectiv a componentei amlodipină.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Wamlox la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă administrarea Wamlox cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.
Administrarea concomitentă a Wamlox cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu
3
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Hipotensiune arterială severă.
Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).
Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul
sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au
un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ
(vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau lichidiană
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune
arterială fără complicaţii, care au fost trataţi cu amlodipină/valsartan în cadrul studiilor placebo
controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu depleţie
lichidiană şi/sau sodică cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se administrează
inhibitori ai receptorilor angiotensinei, poate apare hipotensiunea arterială simptomatică. Se
recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea amlodipină/valsartan sau o supraveghere
medicală atentă la începutul tratamentului.
Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea Wamlox, pacientul trebuie menţinut în poziţie
orizontală şi dacă este cazul trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic.
Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu, diuretice care reţin potasiu, substituente minerale
pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia
plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi monitorizarea frecventă a
concentraţiilor potasiului.
Stenoza arterei renale
Asocierea amlodipină/valsartan trebuie utilizată cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii
cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic, deoarece ureea şi
creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.
Transplant renal
Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării asocierii amlodipină/valsartan de către
pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă
hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă la administrarea
asocierii amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu
tulburări biliare obstructive.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă
recomandată de valsartan este de 80 mg.
4
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată (RFG >30 ml/min/1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului
şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II,
pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.
Angioedem
A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor
respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii
dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv
inhibitori ECA. Administrarea asocierii amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii
care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.
Insuficienţă cardiacă/ după un infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale
funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror
funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu
inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia
progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul
valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau după infarct miocardic trebuie să
includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), controlat cu placebo, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie
non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări
de edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei
cardiace comparativ cu placebo.
Medicamentele blocante ale canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor
evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală
Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care prezintă stenoză
de valvă mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
Wamlox nu a fost studiat la nicio altă grupă de pacienţi cu excepţia pacienţilor cu hipertensiune
arterială.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni frecvente ale acestei combinaţii în doză fixă
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile Wamlox cu alte medicamente.
5
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte medicamente antihipertensive
Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu alfablocante, diuretice) şi alte
medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice,
alfablocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul
antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă.
Interacţiuni legate de amlodipină
Administrare concomitentă nerecomandată
Grepfrut sau suc de grepfrut
Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a
tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori
de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la
amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante [cum sunt carbamazepină, fenobarbital,
fenitoină, fosfenitoină, primidonă], rifampicină, Hypericum perforatum)
Nu există date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum
perforatum) poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie
utilizată cu precauţie în cazul asocierii cu inductori CYP3A4.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg
a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de
simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la
pacienţii cărora li se administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt
observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente
de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte informaţii
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica
atorvastatinei,digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Interacţiuni legate de valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Litiu
6
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.
Dacă se administrează şi un diurectic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la
administrarea amlodipină/valsartan.
Diuretice care reţin potasiu, suplimente cu potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat
care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu
valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi), şi AINS non-selective
Când antagoniştii angiotensinei II se administrează concomitent cu AINS poate apare atenuarea
efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul
tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului.
Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux
(ritonavir)
Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un
substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux hepatic MRP2.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau
ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea
concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a
reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care
acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte substanţe
În monoterapie cu valtarsan nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu
următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamid.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Amlodipină
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în
sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în
sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul
primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe
durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
7
creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat
cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista
pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu
ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul,
trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu
ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu există informaţii disponibile privind utilizarea combinației amlodipină/valsartan în timpul
alăptării, prin urmare, combinațiaamlodipină/valsartan nu este recomandată şi sunt de preferat
tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine cunoscute în timpul alăptării, în special în
cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea combinaţiei în doză fuxă
amlodipină/valsartan.
Valsartan
Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la
care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză
de
6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care utilizează combinațiaamlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje
trebuie să se aibă în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau
greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării combinației amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii
clinice controlate incluzând 5175 pacienţi, dintre care la 2613 le-a fost administrat valsartan în
asociere cu amlodipină. Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente
8
sau cele mai semnificative sau severe: nazofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă,
hipotensiune arterială ortostatică, edem, edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate,
eritem facial, astenie şi bufeuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Combinația
în doză fixă
amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Infecţii şi infestări Nasofaringită Frecvente -- --
Gripă Frecvente -- --
Tulburări
hematologice şi
limfatice Scăderea valorilor
hemoglobinei şi hematocritului-- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Leucopenie -- Foarte rare --
Neutropenie -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Trombocitopenie, uneori cu
purpură -- Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Mai puţin
frecvente -- --
Hipercalcemie Mai puţin
frecvente -- --
Hiperglicemie -- Foarte rare --
Hiperlipidemie Mai puţin
frecvente -- --
Hiperuricemie Mai puţin
frecvente -- --
Hipokaliemie Frecvente -- --
Hiponatremie Mai puţin
frecvente -- --
Tulburări psihice Depresie -- Mai puţin
frecvente --
Anxietate Rare -- --
Insomnie/tulburări de somn -- Mai puţin
frecvente --
Schimbări de dispoziţie -- Mai puţin
frecvente --
Confuzie -- Rare --
Tulburări ale
sistemului nervos Tulburări de coordonare Mai puţin
frecvente -- --
Ameţeală Mai puţin
frecvente Frecvente --
9
Ameţeală posturală Mai puţin
frecvente -- --
Disgeuzie -- Mai puţin
frecvente --
Sindrom extrapiramidal -- Cu frecvenţă
necunoscută --
Cefalee Frecvente Frecvente --
Hipertonie -- Foarte rare --
Parestezie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Neuropatie periferică,
neuropatie -- Foarte rare --
Somnolenţă Mai puţin
frecvente Frecvente --
Sincopă -- Mai puţin
frecvente --
Tremor -- Mai puţin
frecvente --
Hipoestezie -- Mai puţin
frecvente --
Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai puţin
frecvente --
Afectare vizuală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Tulburări acustice
şi vestibulare Tinitus Rare Mai puţin
frecvente --
Vertij Mai puţin
frecvente -- Mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace Palpitaţii Mai puţin
frecvente Frecvente --
Sincopă Rare -- --
Tahicardie Mai puţin
frecvente -- --
Aritmii (inclusiv bradicardia,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială) -- Foarte rare --
Infarct miocardic -- Foarte rare --
Tulburări
vasculare Înroşire trecătoare a feţei -- Frecvente --
Hipotensiune arterială Rare Mai puţin
frecvente --
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puţin
frecvente -- --
Vasculită -- Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Mai puţin
frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Dispnee -- Mai puţin
frecvente --
Durere faringolaringiană Mai puţin
frecvente -- --
Rinită -- Mai puţin
frecvente --
10
Tulburări gastro-
intestinale Disconfort abdominal, durere
în regiunea superioară a
abdomenului Mai puţin
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Modificarea obiceiurilor
intestinale -- Mai puţin
frecvente --
Constipaţie Mai puţin
frecvente -- --
Diaree Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Senzaţie de uscăciune a
gurii Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Dispepsie -- Mai puţin
frecvente --
Gastrită -- Foarte rare --
Hiperplazie gingivală -- Foarte rare --
Greaţă Mai puţin
frecvente Frecvente --
Pancreatită -- Foarte rare --
Vărsături -- Mai puţin
frecvente --
Tulburări
hepatobiliare Valori anormale ale testelor
hepatice, inclusiv creşterea
nivelului bilirubinei plasmatice-- Foarte rare* Cu frecvenţă
necunoscută
Hepatită -- Foarte rare --
Colestază intrahepatică,
icter -- Foarte rare --
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Alopecie -- Mai puţin
frecvente --
Angioedem -- Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Dermatită buloasă -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Eritem Mai puţin
frecvente -- --
Eritem multiform -- Foarte rare --
Exantem Rare Mai puţin
frecvente --
Hiperhidroză Rare Mai puţin
frecvente --
Reacţie de fotosensibilitate -- Mai puţin
frecvente --
Prurit Rare Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Purpură -- Mai puţin
frecvente --
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Decolorare a pielii -- Mai puţin
frecvente --
Urticarie şi alte forme de
erupţii cutanate tranzitorii -- Foarte rare --
Dermatită exfoliativă -- Foarte rare --
Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare --
Edem Quincke -- Foarte rare --
11
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Dureri de spate Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente --
Edem la nivelul articulaţiilor Mai puţin
frecvente -- --
Spasme musculare Rare Mai puţin
frecvente --
Mialgie -- Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Edem la nivelul gleznei -- Frecvente --
Senzaţie de greutate Rare -- --
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Creşterea valorilor creatininei
plasmatice -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări de micţiune -- Mai puţin
frecvente --
Nicturie -- Mai puţin
frecvente --
Polachiurie Rare Mai puţin
frecvente --
Poliurie Rare -- --
Insuficienţă renală şi afectare a
funcţiei renale -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Impotenţă Rare -- --
Disfuncţie erectilă -- Mai puţin
frecvente --
Ginecomastie Frecvente Mai puţin
frecvente --
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente --
Disconfort, stare generală
proastă -- Mai puţin
frecvente --
Oboseală Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Frecvente -- --
Înroşire trecătoare a feţei,
înroşire cu bufeuri Frecvente -- --
Durere toracică non-
cardiacă -- Mai puţin
frecvente --
Edem Frecvente Frecvente --
Edem periferic Frecvente -- --
Durere -- Mai puţin
frecvente --
Edem cu godeu Frecvente -- --
Investigaţii
diagnostice Scăderea concentraţiei
plasmatice de potasiu -- -- Cu frecvenţă
necunoscută
Creştere în greutate -- Mai puţin
frecvente --
Scădere în greutate -- Mai puţin
frecvente --
*în principal corelate cu colestază
Informaţii suplimentare privind combinaţia
Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă
mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan decât la
cei cărora li s- a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice dublu-oarbe, controlate,
12
incidenţa edemului periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:
% pacienţilor care au prezentat
edem periferic Valsartan (mg)
0 40 80 160 320
Amlodipină
(mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9
2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
10 10,3 Nu este
cazul Nu este
cazul 9,0 9,5
Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru
combinaţia amlodipină/valsartan.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Reacţiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau
valsartan) pot constitui posibile reacţii adverse şi pentru Wamlox, chiar dacă nu au fost observate în
timpul studiilor clinice sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă.
Amlodipină
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureriabdominale, greaţă, edemla nivelulgleznelor.
Maipuţin
frecvente Insomnie, tulburăriale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor, tulburări ale
gustului, sincopă, hipoestezie, tulburăride vedere (inclusiv diplopie), tinitus,
hipotensiune arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie, alopecie, purpură,
modificări de culoare a tegumentului, hiperhidroză, prurit, exantem, mialgie, crampe
musculare, durere, tulburări ale micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor, impotenţă,
ginecomastie, dureri toracice, stare generală de rău, creştere în greutate, scădere în
greutate.
Rare Confuzie
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice, hiperglicemie, hipertonie, neuropatie
periferică, infarctmiocardic, tulburăride ritm (inclusiv bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie atrială), vasculită, pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală,
hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*, angioedem, eritem
polimorf,urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate.
* * în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal
Valsartan
Cu
frecvenţă
necunoscută Scăderea valorii hemoglobinei, scăderea valorii hematocritului, neutropenie,
trombocitopenie, creşterea valorii kaliemiei, creşterea valorilor indicatorilor funcţiei
hepatice, inclusiv creşterea valorii bilirubinei serice, insuficienţă şi disfuncţie renală,
creşterea valorii creatininei serice, angioedem, mialgie, vasculită, hipersensibilitate,
inclusiv boală serică..
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
13
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui
supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală.
Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie
reflexă. S-au raportat hipotensiune arterială sistemică pronunţată până la inclusiv şoc cu sfârşit letal.
Tratament
Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile
gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau
până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.
Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu
amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă incluzând monitorizarea
frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de
restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un
vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca
utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru
inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;
antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de
calciu, codul ATC: C09DB01
Asocierea amlodipină/valsartan asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare,
pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei
de antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor
substanţeare un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare
dintrecomponente în mod individual.
Amlodipină/Valsartan
Combinaţia în doză fuxă de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale, în
funcţie de doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure
doze de combinaţie în doză fuxă s-a menţinut timp de 24 ore.
Studii controlate cu placebo
Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a două
studii controlate cu placebo. Au fost incluşi în studiu adulţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară
până la moderată, fără complicaţii (tensiunea arterială diastolică medie măsurată când pacientul este
aşezat ≥95 şi <110 mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă
cardiacă, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau
accident cerebral în decursul unui an.
Studii controlate activ, la pacienţi care nu au raspuns la monoterapie
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod
adecvat cu valsartan 160 mg, la 75% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi
la 62% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre
subiecţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut
ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi
14
respectiv 3,9/2,9 mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au fost trataţi doar cu valsartan 160 mg.
Un studiu desfăşurat în mai multe centre, randomizat, dublu orb, controlat activ, pe grupuri paralele a
evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (presiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este
aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod
adecvat cu amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg,
comparativ cu 67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea
valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a presiunii arteriale
sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mm Hg comparativ cu pacienţii care au fost trataţi doar cu amlodipină
10 mg.
De asemenea, combinația în doză fuxă amlodipină/valsartan a fost studiată în cadrul unui studiu
controlat activ la 130 pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat
≥110 mmHg şi <120 mmHg. În cadrul acestui studiu (valoarea iniţială a tensiunii arteriale 171/113
mmHg), tratamentul cu amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus
tensiunea arterială măsurată când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg,
rezultatul unui tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.
În cadrul extensiilor de lungă durată a două studii, efectul amlodipină/valsartan s-a menţinut timp de
peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu amlodipină/valsartan nu a fost asociată cu o
creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul
la tratamentul cu amlodipină/valsartan.
Combinația în doză fuxă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi cu
excepţia pacienţilor cu hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi după infarct
miocardic şi cu insuficienţă cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică,
cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Amlodipină
Amlodipina din combinația în doză fuxă amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a
ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune
antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare
netede producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele
experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-
dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de
deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce
vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste
scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale
valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.
La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs
scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic
renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.
Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace
efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu
funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a
indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului
telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată
cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi
oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.
15
Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi
oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu
betablocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială fie de angină, nu s-au observat
efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.
Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială
A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul
privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru
prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină
2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii
de primă linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială
uşoară până la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi
urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar
privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6
luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total51,5%),
diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) -
colesterol 1,25-1,52] p
0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după
administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT
1, care sunt
responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de
angiotensină II, ca urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT
1, pot stimula receptorii de
subtip AT
2 care tind să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu a demonstrat o
activitate agonistă parţială la nivelul receptorilor AT
1 şi are o afinitate mult mai mare (de
aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT
1 decât pentru receptorul AT2.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina
I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte
asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea
antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat
cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p <0,05) la
pacienţii trataţi cu valtarsan decât la cei trataţi cu inhibitor ECA (2,6% comparativ cu respectiv
7,9%). În cadrul unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul
tratamentului cu inhibitori ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi
19,0% dintre cei care fost trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre
cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05). Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori
hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii
cardiovasculare.
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii
arteriale fără a afecta pulsul.
La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea
unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul
16
antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea
maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine
în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost
asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi unui BRA.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind
proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi
inhibitori ai ECA şi BRA.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie
diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar
evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială
şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Liniaritate
Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară.
Amlodipină/Valsartan
După administrarea orală de amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale
valsartanului şi amlodipinei se ating după 3 şi respectiv 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie ale
combinației amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei,
când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.
Amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia
plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea
absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea
de alimente.
17
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că
aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi
inactivi.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin
eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins
după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi
60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan
se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează
expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică
maximă (C
max) cu aproximativ 50%, cu toate că începând cu 8 ore după administrarea dozei,
concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale
celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare
semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul poate fi administrat
cu sau fără alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este
de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi.
Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.
Metabolizare
Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă
de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din
ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t
½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9
ore). Valsartanul se elimină în principal prin materii fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină
(aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării
intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său
renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi ( cu vârsta sub 18 ani)
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii
tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă
determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei
tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După
18
cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance- ul
plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la
valsartan.
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut ceea ce determină o
creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară
până la moderată expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea
observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi
greutatea). Trebuie să se manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu afecţiune hepatică (vezi pct.
4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de
vedere clinic, sunt următoarele:
S-au observat simptome histopatologice de inflamare a stomacului glandular la şobolanii masculi
expuşi la aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan
160 mg şi amlodipină 10 mg. În cazul unor expuneri mai mari au apărut ulceraţii şi eroziuni ale
mucoasei de la nivelul stomacului atât la femele cât şi la masculi. S-au observat modificări similare
şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan
160 mg).
S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării şi
desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei arteriolare mediale, la
expuneri de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori dozele clinice pentru valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie
(expunere la 8,5-11,0 ori doza clinică pentru valsartan 160 mg).
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea
incidenţei ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare
neosificate în cazul expunerii la aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipine) ori dozele clinice
pentru valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la
grupul tratat doar cu valsartan în monoterapie (expunere la 12 ori doza clinică pentru valsartan160
mg). În cadrul acestui studiu s-au observat doar simptome minore de toxicitate maternă (reducere
moderată a greutăţii corporale). Doza fără efect toxic observabil asupra dezvoltării s-a observat la o
expunere de 3 (valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).
La compuşii individuali nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au
arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în
cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile,
la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii
19
plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă
tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Valsartan
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii,
carcinogenităţii, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi
o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular)
la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18
ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare
administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a
provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea
hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a
uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan
(între
200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze
de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare,
dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere
a uremiei şi a creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan
administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Manitol (E 421)
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 25
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
20
Laurilsulfat de sodiu
Film
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8842/2016/01-09
8843/2016/01-09
8844/2016/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
