AMLODIPINA/VALSARTAN ZENTIVA 5 mg/160 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan 80 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 9,25 mg (E 420).
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan 160 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg (E 420).
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan
160 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg (E 420).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare
galbenă, cu dimensiunea de aproximativ 9 mm.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, de culoare
galben deschis, cu dimensiunea de aproximativ 14 x7 mm.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, de culoare
galbenă, prevăzute cu linie mediană, dimensiunea de aproximativ 14 x7 mm. Linia mediană nu este
destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Amlodipină/Valsartan Zentiva este indicat pentru administrare la adulţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Amlodipină/Valsartan Zentiva este de un comprimat pe zi.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu
este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu
este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu
este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg sau cu
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg.
Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan) înainte de
trecerea la combinaţia în doză fixă. Atunci când se consideră adecvat din punct de vedere clinic, poate fi
luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.
Pentru confort, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule separate
pot fi trecuţi la tratamentul cu Amlodipină/Valsartan Zentiva care conţine componentele în aceleaşi doze.
Insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date clinice la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă
monitorizarea concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Insuficienţă hepatică
Administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva pacienţilor cu insuficienţă hepatică
sau cu tulburări biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite
recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată.
u insuficienţă hepatică, trec la tratamentul cu
amlodipină sau Amlodipină/Valsartan Zentiva, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de
amlodipină în monoterapie sau, respectiv, de amlodipină conţinută.
Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Atunci când pacienţii vârstnici
hipertensivi eligibili (vezi pct. 4.1) trec la tratamentul cu amlodipină sau Amlodipină/Valsartan Zentiva,
trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină în monoterapie sau, respectiv, de amlodipină
conţinută.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Amlodipină/Valsartan Zentiva la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
3
Administrare orală.
Se recomandă administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva cu puţină apă. Amlodipină/Valsartan Zentiva
poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.
- Administrarea concomitentă a Amlodipină/Valsartan Zentiva cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Hipotensiune arterială severă.
- Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
- Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică semnificativă).
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau lichidiană
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială
fără complicaţii, care au fost trataţi cu combinaţia amlodipină/valsartan în cadrul studiilor
placebo-controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu
depleţie volemică şi/sau de sodiu cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se
administrează blocante ale receptorilor de angiotensină, poate apărea hipotensiunea arterială
simptomatică. Se recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea de amlodipină/valsartan sau
o supraveghere medicală atentă la începutul tratamentului.
Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan, pacientul trebuie
menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu
soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu obişnuită. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii
arteriale.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituenţi de sare
care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparina,
etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor potasiului.
Stenoza arterei renale
Combinaţia amlodipină/valsartan trebuie utilizată cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii arteriale la
pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece
concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei pot creşte la aceşti pacienţi.
4
Transplant renal
Până în prezent, nu există date privind siguranţa utilizării combinaţiei amlodipină/valsartan de către
pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică;
nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă sporită la administrarea
combinaţiei amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu
tulburări biliare obstructive.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă
recomandată de valsartan este de 80 mg.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată (RFG > 30 ml/min şi 1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
potasiului şi creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru
că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.
Angioedem
La pacienţii trataţi cu valsartan, a fost raportată apariţia angioedemului, inclusiv umflarea laringelui şi
glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau
limbii. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente,
inclusiv inhibitori ECA. Administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la
pacienţii care dezvoltă angioedem şi nu trebuie reluată.
Insuficienţă cardiacă/ după un infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei
renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală
poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ECA şi
cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu
insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau după infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), controlat cu placebo, efectuat la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu
etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de
raportări de edem pulmonar, în ciuda absenţei unor diferenţe semnificative în incidenţa agravării
insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo.
Medicamentele blocante ale canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei ulterioare de
evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală
Ca şi în cazul celorlalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care prezintă
stenoză de valvă mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
5
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi, cu excepţia
pacienţilor cu hipertensiune arterială.
Excipienţi
Amlodipină/Valsartan Zentiva conţine sorbitol (E-420). Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă
la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni frecvente ale combinaţiei în doză fixă
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan cu alte
medicamente.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte medicamente antihipertensive
Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu α-blocante, diuretice) şi alte medicamente
care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice, α-blocante utilizate în
tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă.
Interacţiuni legate de amlodipină
Administrare concomitentă nerecomandată
Grepfrut sau suc de grepfrut
Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a
tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a
acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Astfel, pot fi necesare
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4 [medicamente anticonvulsivante (cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul,
fenitoina, fosfenitoina, primidona), rifampicina, Hypericum perforatum]
Nu există date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum) poate determina
scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul
6
asocierii cu inductori ai CYP3A4.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a
determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea de simvastatină în
monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se
administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt observate
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei trataţi pentru
hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente cu blocante ale canalelor de calciu,
cum este amlodipina.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte informaţii
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Interacţiuni legate de valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării
concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau ARAII, inclusiv valsartan.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul
administrării concomitente. Dacă se administrează şi un diurectic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate
continua să crească la administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau
alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu valsartan,
se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS non-selective
Atunci când ARAII se administrează concomitent cu AINS poate apărea atenuarea efectului
antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de ARA II şi AINS poate determina creşterea
riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Astfel, se
recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a
pacientului.
Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux
(ritonavir)
Rezultatele unui studiu in vitro efectuat cu ţesut hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un
substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides 1 B1) şi
al transportorului de eflux hepatic MRP2 (Multidrug-Resistant Proteins 2). Administrarea concomitentă a
inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux
(ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Blocarea dublă a SRAA cu BRA, inhibitori ECA sau aliskiren
7
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Alte substanţe
În monoterapia cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu
următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Amlodipină
Siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită la om. În studiile la animale, s-au
observat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este
recomandată doar atunci când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine
reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu
administrarea de ARAII, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARAII
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu există informaţii disponibile privind utilizarea combinaţiei amlodipină/valsartan în timpul alăptării;
prin urmare, nu este recomandată combinaţia amlodipină/valsartan şi sunt de preferat tratamente
alternative cu profiluri de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării
unui nou-născut sau a unui prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan.
Valsartan
8
Valsartanul nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care
s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai
mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculele presupun administrarea orală
a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan, s-au înregistrat reacţii adverse asupra
fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care utilizează combinaţia amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să
se aibă în vedere că uneori poate apărea ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării combinaţiei amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice
controlate incluzând 5175 pacienţi, dintre care 2613 au fost trataţi cu valsartan în asociere cu amlodipină.
Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau
severe: rinofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune arterială ortostatică, edem,
edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie şi bufeuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Infecţii şi infestări Rinofaringită Frecvente – –
Gripă Frecvente – –
Tulburări hematologice şi
limfatice Scăderea valorilor
hemoglobinei şi
hematocritului – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Leucopenie – Foarte rare –
Neutropenie – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Trombocitopenie, uneori cu
purpură – Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
9
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie Mai puţin
frecvente – –
Hipercalcemie Mai puţin
frecvente – –
Hiperglicemie – Foarte rare –
Hiperlipidemie Mai puţin
frecvente – –
Hiperuricemie Mai puţin
frecvente – –
Hipokalemie Frecvente – –
Hiponatremie Mai puţin
frecvente – –
Tulburări psihice Depresie – Mai puţin
frecvente –
Anxietate Rare – –
Insomnie/tulburări de somn – Mai puţin
frecvente –
Schimbări de dispoziţie – Mai puţin
frecvente –
Confuzie – Rare –
Tulburări ale sistemului
nervos Coordonare anormală Mai puţin
frecvente – –
Ameţeală Mai puţin
frecvente Frecvente –
Ameţeală posturală Mai puţin
frecvente – –
Disgeuzie – Mai puţin
frecvente –
Sindrom extrapiramidal – Cu frecvenţă
necunoscută –
Cefalee Frecvente Frecvente –
Hipertonie – Foarte rare –
Parestezie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Neuropatie periferică,
neuropatie – Foarte rare –
Somnolenţă Mai puţin
frecvente Frecvente –
Sincopă – Mai puţin
frecvente –
Tremor – Mai puţin
frecvente –
Hipoestezie – Mai puţin
frecvente –
Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai puţin
frecvente –
Afectare vizuală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
10
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Rare Mai puţin
frecvente –
Vertij Mai puţin
frecvente – Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin
frecvente Frecvente –
Sincopă Rare – –
Tahicardie Mai puţin
frecvente – –
Aritmii (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială) – Foarte rare –
Infarct miocardic – Foarte rare –
Tulburări vasculare Înroşire trecătoare a feţei – Frecvente –
Hipotensiune arterială Rare Mai puţin
frecvente –
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puţin
frecvente – –
Vasculită – Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse Mai puţin
frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Dispnee – Mai puţin
frecvente –
Durere faringolaringiană Mai puţin
frecvente – –
Rinită – Mai puţin
frecvente –
Tulburări gastrointestinale Disconfort abdominal,
durere în regiunea
superioară a abdomenului Mai puţin
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Modificarea obiceiurilor
intestinale – Mai puţin
frecvente –
Constipaţie Mai puţin
frecvente – –
Diaree Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Xerostomie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Dispepsie – Mai puţin
frecvente –
Gastrită – Foarte rare –
Hiperplazie gingivală – Foarte rare –
Greaţă Mai puţin
frecvente Frecvente –
Pancreatită – Foarte rare –
11
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Vărsături – Mai puţin
frecvente –
Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor
hepatice, inclusiv creşterea
concentraţiei plasmatice a
bilirubinei – Foarte rare* Cu
frecvenţă
necunoscută
Hepatită – Foarte rare –
Colestază intrahepatică,
icter – Foarte rare –
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie – Mai puţin
frecvente –
Angioedem – Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Dermatită buloasă – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Eritem Mai puţin
frecvente – –
Eritem poliform – Foarte rare –
Exantem Rare Mai puţin
frecvente –
Hiperhidroză Rare Mai puţin
frecvente –
Reacţie de fotosensibilitate – Mai puţin
frecvente –
Prurit Rare Mai puţin
frecvente Cu
frecvenţă
necunoscută
Purpură – Mai puţin
frecvente –
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Cu
frecvenţă
necunoscută
Decolorare a pielii – Mai puţin
frecvente –
Urticarie şi alte forme de
erupţii cutanate tranzitorii – Foarte rare –
Dermatită exfoliativă – Foarte rare –
Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare –
Edem Quincke – Foarte rare –
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Artralgie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Dureri de spate Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Inflamare a articulaţiilor Mai puţin
frecvente – –
12
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Spasme musculare Rare Mai puţin
frecvente –
Mialgie – Mai puţin
frecvente Cu
frecvenţă
necunoscută
Edem la nivelul gleznei – Frecvente –
Senzaţie de greutate Rare – –
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale creatininei – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări de micţiune – Mai puţin
frecvente –
Nicturie – Mai puţin
frecvente –
Polachiurie Rare Mai puţin
frecvente –
Poliurie Rare – –
Insuficienţă renală şi
afectare a funcţiei renale – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Impotenţă – Mai puţin
frecvente –
Disfuncţie erectilă Rare – –
Ginecomastie – Mai puţin
frecvente –
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente –
Disconfort,stare generală de
rău – Mai puţin
frecvente –
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Frecvente – –
Înroşire trecătoare a feţei,
înroşire cu bufeuri Frecvente – –
Durere toracică non-
cardiacă – Mai puţin
frecvente –
Edem Frecvente Frecvente –
Edem periferic Frecvente – –
Durere – Mai puţin
frecvente –
Edem cu godeu Frecvente – –
Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Creştere în greutate – Mai puţin
frecvente –
Scădere în greutate – Mai puţin
frecvente –
13
*în principal corelate cu colestază
Informaţii suplimentare privind combinaţia în doză fixă
Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă mai
mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan, decât la cei cărora
li s-a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice controlate, dublu-orb, incidenţa edemului
periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:
% pacienţilor care au prezentat
edem periferic Valsartan (mg)
0 40 80 160 320
Amlodipină (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9
2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
10 10,3 NA NA 9,0 9,5
Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru
combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Amlodipină
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureri abdominale, greaţă, edem la nivelul
gleznelor.
Mai puţin frecvente Insomnie, modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie, tulburări de vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune
arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie, alopecie, purpură, modificări de
culoare a pielii, hiperhidroză, prurit, exantem, mialgie, crampe musculare, durere,
tulburări ale micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor, impotenţă, ginecomastie,
dureri toracice, stare generală de rău, creştere în greutate, scădere în greutate.
Rare Confuzie.
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice, hiperglicemie, hipertonie, neuropatie
periferică, infarct miocardic, aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială), vasculită, pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală, hepatită,
icter, creştere a valorilor enzimelor hepatice*, angioedem, eritem polimorf,
urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate.
* în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Valsartan
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea concentraţiei hemoglobinei, scăderea valorii hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie, creşterea concentraţiei serice a potasiului,
creşterea valorilor indicatorilor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea
concentraţiei serice a bilirubinei, insuficienţă şi disfuncţie renală, creşterea
concentraţiei serice a creatininei, angioedem, mialgie, vasculită,
hipersensibilitate, inclusiv boala serului. Reacţiile adverse semnalate anterior
pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau valsartan) pot
constitui posibile reacţii adverse şi pentru combinaţia amlodipină /valsartan,
chiar dacă nu au fost observate în timpul studiilor clinice sau în perioada
ulterioară punerii pe piaţă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
14
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu combinaţia amlodipină/valsartan. Principalul simptom al
unui supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată însoţită de ameţeală.
Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă.
S-au raportat hipotensiune arterială sistemică posibil prelungită, până la şi inclusiv şoc cu evoluţie letală.
Tratament
Dacă ingestia a avut loc recent, se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice.
S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două
ore de la ingestia amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină. Hipotensiunea arterială
semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu combinaţia în doză fixă
amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară intensivă, incluzând monitorizarea
frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul
corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină eliminată. Un vasoconstrictor poate
ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie
contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;
antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de calciu,
codul ATC: C09DB01
Amlodipină/Valsartan Zentiva asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare,
pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei de
antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor substanţe
are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente
în mod individual.
Amlodipină/Valsartan
Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure
doze de combinaţie în doză fixă s-a menţinut timp de 24 ore.
\Studii controlate cu placebo
Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu combinaţia amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a
două studii controlate cu placebo. Au fost incluşi în studiu adulţi cu hipertensiune arterială esenţială
15
uşoară până la moderată, fără complicaţii (tensiune arterială diastolică medie măsurată când pacientul este
aşezat ≥95 şi <110 mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă cardiacă,
diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau accident
vascular cerebral în decursul unui an.
Studii controlate activ, la pacienţi care nu au raspuns la monoterapie
Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat-activ, pe grupuri paralele a evidenţiat
normalizarea tensiunii arteriale (tensiune arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat
<90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu
valsartan 160 mg, la 75% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi la 62% dintre
subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre pacienţii care au
continuat tratamentul doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut ca rezultat o
scădere mai accentuată a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi, respectiv, cu
3,9/2,9 mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au continuat tratamentul doar cu valsartan 160 mg.
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, pe grupuri paralele a evidenţiat
normalizarea tensiunii arteriale (tensiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat
<90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu
amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg, comparativ cu
67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea valsartanului 160 mg a avut
ca rezultat o scădere mai accentuată a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mmHg, comparativ
cu pacienţii care au continuat tratamentul doar cu amlodipină 10 mg.
De asemenea, combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan a fost studiată în cadrul unui studiu controlat
activ, efectuat la 130 pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat ≥110
mmHg şi <120 mmHg. În cadrul acestui studiu (valoarea tensiunii arteriale la momentul iniţial de 171/113
mmHg), tratamentul cu amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus tensiunea
arterială măsurată când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg în cazul unui
tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.
În cadrul a două studii de urmărire de lungă durată, efectul combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan
s-a menţinut timp de peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu combinaţia amlodipină/valsartan
nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m
2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul la
tratamentul cu combinaţia amlodipină/valsartan.
Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi, cu excepţia
pacienţilor cu hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi post infarct miocardic şi cu
insuficienţă cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină
vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Amlodipină
Amlodipina din combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a
ionilor de calciu în musculatura netedă cardiacă sau vasculară. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al
amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede producând
reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele experimentale sugerează că
amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice, cât şi cele non-dihidropirinice. Funcţia contractilă a
miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în
interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce
vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale
16
tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor
plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării cronice.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri, cât şi la cei vârstnici.
6 luni înainte de înrolare)
sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat de tip 2
(36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol 1,25-1,52] p 0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare
orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT
1, care sunt responsabili pentru efectele
cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca urmare a blocării
de către valsartan a receptorilor AT
1, pot stimula receptorii de subtip AT2, care nu sunt blocaţi şi care tind
să contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la
17
nivelul receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT1
decât pentru receptorul AT
2.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina I în
angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte asupra
ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea antagoniştilor
angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor al
ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p tan şi 19,0% dintre cei care fost trataţi cu un
diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca
fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale
fără a afecta frecvenţa cardiacă.
La majoritatea pacienţilor, declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei
singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv
durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii
arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul tratamentului
de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune
arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
18
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Liniaritate
Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară.
Amlodipină/valsartan
După administrarea orală a combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice
maxime ale valsartanului şi amlodipinei se ating după 3 şi, respectiv, 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie
al combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi
amlodipinei când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.
Amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică
maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează
între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că
aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi
inactivi.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin
eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după
o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea iniţială de amlodipină şi 60% din
metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se
atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea
(calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu
aproximativ 50%, cu toate că începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale
valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu
toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a
efectului terapeutic, astfel valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie a valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de
aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.
Metabolizare
19
Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de
metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t
½α căzut, ceea ce determină o creştere a ASC
de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o afecţiune cronică hepatică uşoară până la moderată,
expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii
sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Trebuie să se
manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu afecţiune hepatică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de vedere
clinic, sunt următoarele:
S-au observat semne histopatologice de inflamaţie a stomacului glandular la şobolanii masculi expuşi la
doze de aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori mai mari decât dozele clinice, de 160 mg
valsartan şi 10 mg amlodipină. În cazul unor expuneri mai mari, au apărut ulceraţii şi eroziuni ale
mucoasei de la nivelul stomacului, atât la femele, cât şi la masculi. S-au observat modificări similare şi la
grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere de 8,5-11,0 ori mai mare decât doza clinică, de
160 mg valsartan).
S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării şi
desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei mediei arteriolare, la expuneri
de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori mai amri decât dozele clinice, de valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie
(expunere de 8,5-11,0 ori mai mare decât doza clinică de 160 mg valsartan).
20
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea incidenţei
ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare neosificate în
cazul expunerii de aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipine) ori mai mari decât dozele clinice, de
valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la grupul tratat doar
cu valsartan în monoterapie (expunere de 12 ori mai mare decât doza clinică de 160 mg valsartan). În
cadrul acestui studiu, s-au observat doar semen minore de toxicitate maternă (reducere moderată a
ezvoltării s-a observat la o expunere de 3
(valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).
Pentru compuşii individuali, nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată
la om, de 10 mg, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o
doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei
şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenicitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină cu alimentaţia timp de doi ani, în concentraţii
calculate să asigure doze zilnice cu valori de 0,5 mg/kg şi zi, 1,25 mg/kg şi zi şi 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost
observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică
maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolan o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a
fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoarece, dar nu şi pentru şobolan.
Studiile de mutagenicitate nu au evidenţiat efecte determinate de medicament la nivel genic sau
cromozomial.
*Pe baza unei greutăţi a pacienţilor de 50 kg.
Valsartan
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, carcinogenităţii,
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui
(vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculul ia în considerare administrarea orală
a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a
ărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei,
21
hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie
tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi)
sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2
(calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de
60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai
severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a
creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan
administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată (Celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru)
Sorbitol (E 420)
Amestec carbonat de magneziu+ amidon pregelatinizat de porumb
Amidon pregelatinizat de porumb
Povidonă 25
Stearilfumarat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Film
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E171)
Talc
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
22
Blistere din PVC-Aclar-PVC/Al
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8845/2016/01-07
8846/2016/01-07
8847/2016/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan 80 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 9,25 mg (E 420).
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan 160 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg (E 420).
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan
160 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg (E 420).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare
galbenă, cu dimensiunea de aproximativ 9 mm.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, de culoare
galben deschis, cu dimensiunea de aproximativ 14 x7 mm.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, de culoare
galbenă, prevăzute cu linie mediană, dimensiunea de aproximativ 14 x7 mm. Linia mediană nu este
destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Amlodipină/Valsartan Zentiva este indicat pentru administrare la adulţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Amlodipină/Valsartan Zentiva este de un comprimat pe zi.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu
este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu
este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg.
Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu
este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg sau cu
Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg.
Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan) înainte de
trecerea la combinaţia în doză fixă. Atunci când se consideră adecvat din punct de vedere clinic, poate fi
luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.
Pentru confort, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule separate
pot fi trecuţi la tratamentul cu Amlodipină/Valsartan Zentiva care conţine componentele în aceleaşi doze.
Insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date clinice la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă
monitorizarea concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Insuficienţă hepatică
Administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva pacienţilor cu insuficienţă hepatică
sau cu tulburări biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite
recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată.
u insuficienţă hepatică, trec la tratamentul cu
amlodipină sau Amlodipină/Valsartan Zentiva, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de
amlodipină în monoterapie sau, respectiv, de amlodipină conţinută.
Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Atunci când pacienţii vârstnici
hipertensivi eligibili (vezi pct. 4.1) trec la tratamentul cu amlodipină sau Amlodipină/Valsartan Zentiva,
trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină în monoterapie sau, respectiv, de amlodipină
conţinută.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Amlodipină/Valsartan Zentiva la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost
stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
3
Administrare orală.
Se recomandă administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva cu puţină apă. Amlodipină/Valsartan Zentiva
poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază.
- Administrarea concomitentă a Amlodipină/Valsartan Zentiva cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Hipotensiune arterială severă.
- Şoc (inclusiv şoc cardiogen).
- Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică semnificativă).
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau lichidiană
S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială
fără complicaţii, care au fost trataţi cu combinaţia amlodipină/valsartan în cadrul studiilor
placebo-controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu
depleţie volemică şi/sau de sodiu cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se
administrează blocante ale receptorilor de angiotensină, poate apărea hipotensiunea arterială
simptomatică. Se recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea de amlodipină/valsartan sau
o supraveghere medicală atentă la începutul tratamentului.
Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan, pacientul trebuie
menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu
soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu obişnuită. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii
arteriale.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituenţi de sare
care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparina,
etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor potasiului.
Stenoza arterei renale
Combinaţia amlodipină/valsartan trebuie utilizată cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii arteriale la
pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece
concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei pot creşte la aceşti pacienţi.
4
Transplant renal
Până în prezent, nu există date privind siguranţa utilizării combinaţiei amlodipină/valsartan de către
pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.
Insuficienţă hepatică
Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică;
nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă sporită la administrarea
combinaţiei amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu
tulburări biliare obstructive.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă
recomandată de valsartan este de 80 mg.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată (RFG > 30 ml/min şi 1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
potasiului şi creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru
că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.
Angioedem
La pacienţii trataţi cu valsartan, a fost raportată apariţia angioedemului, inclusiv umflarea laringelui şi
glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau
limbii. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente,
inclusiv inhibitori ECA. Administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la
pacienţii care dezvoltă angioedem şi nu trebuie reluată.
Insuficienţă cardiacă/ după un infarct miocardic
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei
renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală
poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ECA şi
cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu
insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea
pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau după infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea
funcţiei renale.
În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), controlat cu placebo, efectuat la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu
etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de
raportări de edem pulmonar, în ciuda absenţei unor diferenţe semnificative în incidenţa agravării
insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo.
Medicamentele blocante ale canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei ulterioare de
evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală
Ca şi în cazul celorlalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care prezintă
stenoză de valvă mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
5
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi, cu excepţia
pacienţilor cu hipertensiune arterială.
Excipienţi
Amlodipină/Valsartan Zentiva conţine sorbitol (E-420). Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă
la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni frecvente ale combinaţiei în doză fixă
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan cu alte
medicamente.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte medicamente antihipertensive
Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu α-blocante, diuretice) şi alte medicamente
care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice, α-blocante utilizate în
tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă.
Interacţiuni legate de amlodipină
Administrare concomitentă nerecomandată
Grepfrut sau suc de grepfrut
Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a
tensiunii arteriale.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a
acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Astfel, pot fi necesare
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4 [medicamente anticonvulsivante (cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul,
fenitoina, fosfenitoina, primidona), rifampicina, Hypericum perforatum]
Nu există date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum) poate determina
scăderea concentraţiei plasmatice de amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în cazul
6
asocierii cu inductori ai CYP3A4.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a
determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea de simvastatină în
monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se
administrează amlodipină.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt observate
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei trataţi pentru
hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente cu blocante ale canalelor de calciu,
cum este amlodipina.
A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente
Alte informaţii
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Interacţiuni legate de valsartan
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Litiu
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării
concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau ARAII, inclusiv valsartan.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul
administrării concomitente. Dacă se administrează şi un diurectic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate
continua să crească la administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau
alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu valsartan,
se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS non-selective
Atunci când ARAII se administrează concomitent cu AINS poate apărea atenuarea efectului
antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de ARA II şi AINS poate determina creşterea
riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Astfel, se
recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a
pacientului.
Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux
(ritonavir)
Rezultatele unui studiu in vitro efectuat cu ţesut hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un
substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides 1 B1) şi
al transportorului de eflux hepatic MRP2 (Multidrug-Resistant Proteins 2). Administrarea concomitentă a
inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux
(ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.
Blocarea dublă a SRAA cu BRA, inhibitori ECA sau aliskiren
7
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Alte substanţe
În monoterapia cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu
următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Amlodipină
Siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită la om. În studiile la animale, s-au
observat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este
recomandată doar atunci când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine
reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Valsartan
Utilizarea ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere
uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu
administrarea de ARAII, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARAII
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu există informaţii disponibile privind utilizarea combinaţiei amlodipină/valsartan în timpul alăptării;
prin urmare, nu este recomandată combinaţia amlodipină/valsartan şi sunt de preferat tratamente
alternative cu profiluri de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării
unui nou-născut sau a unui prematur.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan.
Valsartan
8
Valsartanul nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care
s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai
mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculele presupun administrarea orală
a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).
Amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan, s-au înregistrat reacţii adverse asupra
fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care utilizează combinaţia amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să
se aibă în vedere că uneori poate apărea ameţeală sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării combinaţiei amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice
controlate incluzând 5175 pacienţi, dintre care 2613 au fost trataţi cu valsartan în asociere cu amlodipină.
Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau
severe: rinofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune arterială ortostatică, edem,
edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie şi bufeuri.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Infecţii şi infestări Rinofaringită Frecvente – –
Gripă Frecvente – –
Tulburări hematologice şi
limfatice Scăderea valorilor
hemoglobinei şi
hematocritului – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Leucopenie – Foarte rare –
Neutropenie – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Trombocitopenie, uneori cu
purpură – Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
9
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie Mai puţin
frecvente – –
Hipercalcemie Mai puţin
frecvente – –
Hiperglicemie – Foarte rare –
Hiperlipidemie Mai puţin
frecvente – –
Hiperuricemie Mai puţin
frecvente – –
Hipokalemie Frecvente – –
Hiponatremie Mai puţin
frecvente – –
Tulburări psihice Depresie – Mai puţin
frecvente –
Anxietate Rare – –
Insomnie/tulburări de somn – Mai puţin
frecvente –
Schimbări de dispoziţie – Mai puţin
frecvente –
Confuzie – Rare –
Tulburări ale sistemului
nervos Coordonare anormală Mai puţin
frecvente – –
Ameţeală Mai puţin
frecvente Frecvente –
Ameţeală posturală Mai puţin
frecvente – –
Disgeuzie – Mai puţin
frecvente –
Sindrom extrapiramidal – Cu frecvenţă
necunoscută –
Cefalee Frecvente Frecvente –
Hipertonie – Foarte rare –
Parestezie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Neuropatie periferică,
neuropatie – Foarte rare –
Somnolenţă Mai puţin
frecvente Frecvente –
Sincopă – Mai puţin
frecvente –
Tremor – Mai puţin
frecvente –
Hipoestezie – Mai puţin
frecvente –
Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai puţin
frecvente –
Afectare vizuală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
10
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Rare Mai puţin
frecvente –
Vertij Mai puţin
frecvente – Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin
frecvente Frecvente –
Sincopă Rare – –
Tahicardie Mai puţin
frecvente – –
Aritmii (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială) – Foarte rare –
Infarct miocardic – Foarte rare –
Tulburări vasculare Înroşire trecătoare a feţei – Frecvente –
Hipotensiune arterială Rare Mai puţin
frecvente –
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puţin
frecvente – –
Vasculită – Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse Mai puţin
frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Dispnee – Mai puţin
frecvente –
Durere faringolaringiană Mai puţin
frecvente – –
Rinită – Mai puţin
frecvente –
Tulburări gastrointestinale Disconfort abdominal,
durere în regiunea
superioară a abdomenului Mai puţin
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Modificarea obiceiurilor
intestinale – Mai puţin
frecvente –
Constipaţie Mai puţin
frecvente – –
Diaree Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Xerostomie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Dispepsie – Mai puţin
frecvente –
Gastrită – Foarte rare –
Hiperplazie gingivală – Foarte rare –
Greaţă Mai puţin
frecvente Frecvente –
Pancreatită – Foarte rare –
11
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Vărsături – Mai puţin
frecvente –
Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor
hepatice, inclusiv creşterea
concentraţiei plasmatice a
bilirubinei – Foarte rare* Cu
frecvenţă
necunoscută
Hepatită – Foarte rare –
Colestază intrahepatică,
icter – Foarte rare –
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie – Mai puţin
frecvente –
Angioedem – Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Dermatită buloasă – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Eritem Mai puţin
frecvente – –
Eritem poliform – Foarte rare –
Exantem Rare Mai puţin
frecvente –
Hiperhidroză Rare Mai puţin
frecvente –
Reacţie de fotosensibilitate – Mai puţin
frecvente –
Prurit Rare Mai puţin
frecvente Cu
frecvenţă
necunoscută
Purpură – Mai puţin
frecvente –
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Cu
frecvenţă
necunoscută
Decolorare a pielii – Mai puţin
frecvente –
Urticarie şi alte forme de
erupţii cutanate tranzitorii – Foarte rare –
Dermatită exfoliativă – Foarte rare –
Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare –
Edem Quincke – Foarte rare –
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Artralgie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Dureri de spate Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente –
Inflamare a articulaţiilor Mai puţin
frecvente – –
12
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse Frecvenţă
Amlodipină/
valsartan Amlodipină Valsartan
Spasme musculare Rare Mai puţin
frecvente –
Mialgie – Mai puţin
frecvente Cu
frecvenţă
necunoscută
Edem la nivelul gleznei – Frecvente –
Senzaţie de greutate Rare – –
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Creşterea concentraţiilor
plasmatice ale creatininei – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări de micţiune – Mai puţin
frecvente –
Nicturie – Mai puţin
frecvente –
Polachiurie Rare Mai puţin
frecvente –
Poliurie Rare – –
Insuficienţă renală şi
afectare a funcţiei renale – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului Impotenţă – Mai puţin
frecvente –
Disfuncţie erectilă Rare – –
Ginecomastie – Mai puţin
frecvente –
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie Frecvente Mai puţin
frecvente –
Disconfort,stare generală de
rău – Mai puţin
frecvente –
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Frecvente – –
Înroşire trecătoare a feţei,
înroşire cu bufeuri Frecvente – –
Durere toracică non-
cardiacă – Mai puţin
frecvente –
Edem Frecvente Frecvente –
Edem periferic Frecvente – –
Durere – Mai puţin
frecvente –
Edem cu godeu Frecvente – –
Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului – – Cu
frecvenţă
necunoscută
Creştere în greutate – Mai puţin
frecvente –
Scădere în greutate – Mai puţin
frecvente –
13
*în principal corelate cu colestază
Informaţii suplimentare privind combinaţia în doză fixă
Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă mai
mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan, decât la cei cărora
li s-a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice controlate, dublu-orb, incidenţa edemului
periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:
% pacienţilor care au prezentat
edem periferic Valsartan (mg)
0 40 80 160 320
Amlodipină (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9
2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
10 10,3 NA NA 9,0 9,5
Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru
combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan.
Informaţii suplimentare privind componentele individuale
Amlodipină
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureri abdominale, greaţă, edem la nivelul
gleznelor.
Mai puţin frecvente Insomnie, modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie, tulburări de vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune
arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie, alopecie, purpură, modificări de
culoare a pielii, hiperhidroză, prurit, exantem, mialgie, crampe musculare, durere,
tulburări ale micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor, impotenţă, ginecomastie,
dureri toracice, stare generală de rău, creştere în greutate, scădere în greutate.
Rare Confuzie.
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice, hiperglicemie, hipertonie, neuropatie
periferică, infarct miocardic, aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială), vasculită, pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală, hepatită,
icter, creştere a valorilor enzimelor hepatice*, angioedem, eritem polimorf,
urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke,
fotosensibilitate.
* în principal corelate cu colestază
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Valsartan
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea concentraţiei hemoglobinei, scăderea valorii hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie, creşterea concentraţiei serice a potasiului,
creşterea valorilor indicatorilor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea
concentraţiei serice a bilirubinei, insuficienţă şi disfuncţie renală, creşterea
concentraţiei serice a creatininei, angioedem, mialgie, vasculită,
hipersensibilitate, inclusiv boala serului. Reacţiile adverse semnalate anterior
pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau valsartan) pot
constitui posibile reacţii adverse şi pentru combinaţia amlodipină /valsartan,
chiar dacă nu au fost observate în timpul studiilor clinice sau în perioada
ulterioară punerii pe piaţă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
14
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu combinaţia amlodipină/valsartan. Principalul simptom al
unui supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată însoţită de ameţeală.
Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă.
S-au raportat hipotensiune arterială sistemică posibil prelungită, până la şi inclusiv şoc cu evoluţie letală.
Tratament
Dacă ingestia a avut loc recent, se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice.
S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două
ore de la ingestia amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină. Hipotensiunea arterială
semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu combinaţia în doză fixă
amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară intensivă, incluzând monitorizarea
frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul
corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină eliminată. Un vasoconstrictor poate
ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie
contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină;
antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de calciu,
codul ATC: C09DB01
Amlodipină/Valsartan Zentiva asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare,
pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei de
antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor substanţe
are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente
în mod individual.
Amlodipină/Valsartan
Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure
doze de combinaţie în doză fixă s-a menţinut timp de 24 ore.
\Studii controlate cu placebo
Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu combinaţia amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a
două studii controlate cu placebo. Au fost incluşi în studiu adulţi cu hipertensiune arterială esenţială
15
uşoară până la moderată, fără complicaţii (tensiune arterială diastolică medie măsurată când pacientul este
aşezat ≥95 şi <110 mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă cardiacă,
diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau accident
vascular cerebral în decursul unui an.
Studii controlate activ, la pacienţi care nu au raspuns la monoterapie
Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat-activ, pe grupuri paralele a evidenţiat
normalizarea tensiunii arteriale (tensiune arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat
<90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu
valsartan 160 mg, la 75% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi la 62% dintre
subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre pacienţii care au
continuat tratamentul doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut ca rezultat o
scădere mai accentuată a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi, respectiv, cu
3,9/2,9 mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au continuat tratamentul doar cu valsartan 160 mg.
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, pe grupuri paralele a evidenţiat
normalizarea tensiunii arteriale (tensiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat
<90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu
amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg, comparativ cu
67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea valsartanului 160 mg a avut
ca rezultat o scădere mai accentuată a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mmHg, comparativ
cu pacienţii care au continuat tratamentul doar cu amlodipină 10 mg.
De asemenea, combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan a fost studiată în cadrul unui studiu controlat
activ, efectuat la 130 pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat ≥110
mmHg şi <120 mmHg. În cadrul acestui studiu (valoarea tensiunii arteriale la momentul iniţial de 171/113
mmHg), tratamentul cu amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus tensiunea
arterială măsurată când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg în cazul unui
tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.
În cadrul a două studii de urmărire de lungă durată, efectul combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan
s-a menţinut timp de peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu combinaţia amlodipină/valsartan
nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.
Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m
2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul la
tratamentul cu combinaţia amlodipină/valsartan.
Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi, cu excepţia
pacienţilor cu hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi post infarct miocardic şi cu
insuficienţă cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină
vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.
Amlodipină
Amlodipina din combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a
ionilor de calciu în musculatura netedă cardiacă sau vasculară. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al
amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede producând
reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele experimentale sugerează că
amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice, cât şi cele non-dihidropirinice. Funcţia contractilă a
miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în
interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.
În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce
vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale
16
tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor
plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării cronice.
Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri, cât şi la cei vârstnici.
6 luni înainte de înrolare)
sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat de tip 2
(36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol 1,25-1,52] p 0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare
orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT
1, care sunt responsabili pentru efectele
cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca urmare a blocării
de către valsartan a receptorilor AT
1, pot stimula receptorii de subtip AT2, care nu sunt blocaţi şi care tind
să contrabalanseze efectul receptorilor AT
1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la
17
nivelul receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT1
decât pentru receptorul AT
2.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina I în
angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte asupra
ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea antagoniştilor
angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor al
ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p tan şi 19,0% dintre cei care fost trataţi cu un
diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).
Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca
fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.
Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale
fără a afecta frecvenţa cardiacă.
La majoritatea pacienţilor, declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei
singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv
durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii
arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul tratamentului
de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune
arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.
Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
18
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Liniaritate
Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară.
Amlodipină/valsartan
După administrarea orală a combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice
maxime ale valsartanului şi amlodipinei se ating după 3 şi, respectiv, 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie
al combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi
amlodipinei când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.
Amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică
maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează
între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că
aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi
inactivi.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin
eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după
o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea iniţială de amlodipină şi 60% din
metaboliţii săi se excretă prin urină.
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se
atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea
(calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu
aproximativ 50%, cu toate că începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale
valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu
toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a
efectului terapeutic, astfel valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
Volumul de distribuţie a valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de
aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.
Metabolizare
19
Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de
metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t
½α căzut, ceea ce determină o creştere a ASC
de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o afecţiune cronică hepatică uşoară până la moderată,
expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii
sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Trebuie să se
manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu afecţiune hepatică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Amlodipină/Valsartan
Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de vedere
clinic, sunt următoarele:
S-au observat semne histopatologice de inflamaţie a stomacului glandular la şobolanii masculi expuşi la
doze de aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori mai mari decât dozele clinice, de 160 mg
valsartan şi 10 mg amlodipină. În cazul unor expuneri mai mari, au apărut ulceraţii şi eroziuni ale
mucoasei de la nivelul stomacului, atât la femele, cât şi la masculi. S-au observat modificări similare şi la
grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere de 8,5-11,0 ori mai mare decât doza clinică, de
160 mg valsartan).
S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării şi
desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei mediei arteriolare, la expuneri
de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori mai amri decât dozele clinice, de valsartan 160 mg şi
amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie
(expunere de 8,5-11,0 ori mai mare decât doza clinică de 160 mg valsartan).
20
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea incidenţei
ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare neosificate în
cazul expunerii de aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipine) ori mai mari decât dozele clinice, de
valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la grupul tratat doar
cu valsartan în monoterapie (expunere de 12 ori mai mare decât doza clinică de 160 mg valsartan). În
cadrul acestui studiu, s-au observat doar semen minore de toxicitate maternă (reducere moderată a
ezvoltării s-a observat la o expunere de 3
(valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).
Pentru compuşii individuali, nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată
la om, de 10 mg, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la
şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o
doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei
şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenicitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină cu alimentaţia timp de doi ani, în concentraţii
calculate să asigure doze zilnice cu valori de 0,5 mg/kg şi zi, 1,25 mg/kg şi zi şi 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost
observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică
maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolan o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a
fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoarece, dar nu şi pentru şobolan.
Studiile de mutagenicitate nu au evidenţiat efecte determinate de medicament la nivel genic sau
cromozomial.
*Pe baza unei greutăţi a pacienţilor de 50 kg.
Valsartan
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, carcinogenităţii,
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o
întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui
(vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2 (calculul ia în considerare administrarea orală
a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a
ărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei,
21
hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie
tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi)
sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m
2
(calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de
60 kg).
La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai
severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a
creatininemiei.
De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate
modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce
hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan
administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină silicifiată (Celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru)
Sorbitol (E 420)
Amestec carbonat de magneziu+ amidon pregelatinizat de porumb
Amidon pregelatinizat de porumb
Povidonă 25
Stearilfumarat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Film
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E171)
Talc
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
22
Blistere din PVC-Aclar-PVC/Al
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8845/2016/01-07
8846/2016/01-07
8847/2016/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
