FLUVESTRANT TEVA 250 mg
Substanta activa: FULVESTRANTUMClasa ATC: L02BA03Forma farmaceutica: SOL INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 seringa preumpluta din sticla incolora cu piston din PP, prevazuta cu sistem de inchidere cu sigiliu si un ac, cu 5 ml sol. inj.
Producator: PLIVA CROATIA LTD. - CROATIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fulvestrant Teva 250 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută conţine fulvestrant 250 mg.
Fiecare ml conține fulvestrant 50 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut
Fiecare seringă preumplută conține:
500 mg etanol 96% (alcool)
500 mg alcool benzilic
750 mg benzoat de benzil
Până la 5 ml ulei de ricin rafinat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută
Soluţie vâscoasă, limpede, incoloră până la galbenă. Soluţiile parenterale trebuie inspectate vizual
pentru particule şi decolorări înaintea administrării.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fulvestrant Teva este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat loco-regional sau metastazat,
cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză, în caz de recidivă survenită în timpul sau
după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Femei adulte (inclusiv vârstnice)
Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg
administrată la două săptămâni după doza iniţială.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut)
nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării
medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi,
ca urmare, se recomandă prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
2
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu
toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu
precauţie la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la paciente cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Fulvestrant Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu
au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, însă nu se pot face
recomandări privind dozele.
Mod de administrare
Fulvestrant Teva trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară
lentă (1-2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă.
Pentru instrucţiunile complete privind modul de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare
Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/minut).
Datorită administrării intramusculare, Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă în cazul
tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament
anticoagulant.
Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu neoplasm mamar în stadiu
avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu fulvestrant (vezi pct. 4.8). Aceasta trebuie
luată în considerare atunci când Fulvestrant Teva este prescris pacientelor aflate în grupa de risc.
Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Datorită
mecanismului de acţiune al fulvestrant, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant Teva nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au
fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Fulvestrant Teva conține 96% alcool etilic (alcool)
Acest medicament conține 96% alcool etilic (alcool), de exemplu până la 1000 mg per doză,
echivalent cu 20 ml bere sau 8 ml vin per doză. Medicamentul poate afecta persoanele care suferă de
alcoolism. Conţinutul în alcool trebuie luat în considerare la gravide sau femei care alăpteză, copii şi
grupuri cu risc crescut, cum ar fi pacienţi cu afectare hepatică sau epilepsie.
Fulvestrant Teva conține alcool benzilic
Acest medicament conține alcool benzilic. Cantitatea de alcool benzilic per doză este de 500 mg per 5
ml (100 mg per 1 ml), care poate provoca reacții anafilactoide.
Fulvestrant Teva conține ulei de ricin rafinat
Acest medicament conține ulei de ricin rafinat, care poate provoca reacții alergice severe.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un studiu clinic privind interacţiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat că
fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina (inductor al
CYP3A4) şi ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de
vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, la pacientele care utilizează concomitent
fulvestrant şi inhibitori sau inductori ai CYP3A4 nu este necesară ajustarea dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcină
Fulvestrant Teva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure s-a
demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare
intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere,
inclusiv o incidenţă crescută a malformaţiilor şi mortalităţii fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în
cursul administrării Fulvestrant Teva, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la care este
expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fulvestrant Teva. Fulvestrantul se excretă în
laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă fulvestrantul se excretă în laptele uman. Având în
vedere riscul reacţiilor adverse grave determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în timpul
alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele Fulvestrant Teva asupra fertilităţii la om nu au fost studiate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fulvestrant Teva nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte frecvent în
timpul tratamentului cu Fulvestrant Teva, pacientele care prezintă această reacţie adversă trebuie să fie
prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după
punerea pe piaţă şi raportări spontane. Reacţiile adverse raportate frecvent sunt reacţii adverse la locul
injectării, astenie, greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).
Următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe
baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă pe eşantioane din studiile
CONFIRM (studiu D6997C00002), FINDER 1 (studiu D6997C00004), FINDER 2 (studiu
D6997C00006) şi NEWEST (studiu D6997C00003) care au comparat fulvestrant 500 mg cu
fulvestrant 250 mg. Frecvenţele din următorul tabel s-au bazat pe toate evenimentele raportate,
indiferent de evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator.
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe
(SOC). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente(≥1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În fiecare grupă de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1 Reacţii adverse
4
Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Reducerea numărului
plachetelor sanguine
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexiea
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Tromboembolism venosa,
bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice
(ALT, AST,ALP)a
Frecvente Creşteri ale bilirubineia
Mai puţin frecvente Insuficiență hepaticăc, hepatităc,
creşterea nivelului gama-GT
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Durere de spatea
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin frecvente Moniliază vaginală, leucoree
hemoragii vaginale
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Foarte frecvente Asteniea, reacții la locul
injectăriib
Mai puţin frecvente Hemoragie la locul injectării,
hematom la locul injectării
a Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată
din cauza afecţiunii de bază.
b Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării şi hematom la
locul injectării
c Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95%
pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/560 (unde 560 este numărul pacienţilor din
majoritatea studiilor clinice importante) ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţin
frecvente'.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind supradozajul la om. Studiile la animale nu au evidenţiat pentru doze mai
mari de fulvestrant alte efecte în afară de cele care au legătură în mod direct sau indirect cu activitatea
antiestrogenică (vezi pct. 5.3). În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină, Antiestrogeni, codul ATC: L02BA03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabilă cu
cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă
vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acţiune este
asociat cu fenomenul de scădere a densităţii (down-regulation) proteinelor receptoare estrogenice.
Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă neoplasm mamar primar au
demonstrat că fulvestrant realizează în cazul tumorilor cu receptori estrogenici o scădere semnificativă
a densităţii proteinelor RE comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere semnificativă a
expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste estrogenice
intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a proteinelor RE şi
a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în tumorile mamare
la femei postmenopauza si tratament neoadjuvant.
Eficacitatea clinică şi siguranţa în neoplasmul mamar stadiu avansat
Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar
în stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant
sau progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 pacienţi
care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice şi 313 pacienţi care au
prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest
studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n=362) şi fulvestrant 250 mg
(n=374). Criteriul final principal a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SPB) timpul până la
progresie, iar criteriile secundare au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic
(RBC) şi supravieţuirea globală (SG). Eficacitatea rezultatelor pentru studiul CONFIRM sunt
prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezumatul rezultatelor criteriului final primar de evaluare (PFS) şi criteriilor
finale secundare cheie de evaluare în studiul CONFIRM
Variabilă Tipul
estimării;
comparaţia
tratamentului Fulvestrant
500 mg
(N=362) Fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparaţie între grupuri
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250
mg)
Riscul relativ IÎ 95%valoarea
p
SPB mediana K-M
în luni;
riscul relativ
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=423)
-Subgrupul IA (n=313)
a 6,5
8,6
5,4 5,5
5,8
4,1 0,80
0,76
0,85 0,68, 0,94
0,62, 0,94
0,67, 1,08 0,006
0,013
0,195
SGb mediana K-M
în luni;
riscul relativ
26,4
30,6
24,1
22,3
23,9
20,8
0,81
0,79
0,86
0,69, 0,96
0,63, 0,99
0,67, 1,11
0,016
c
0,038c
0,241c
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=423)
-Subgrupul IA (n=313)
a
Variabilă Tipul estimării;
comparaţia
tratamentului Fulvestrant
500 mg
(N=362) Fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparaţie între grupuri
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250
mg)
Diferența absolută în IÎ 95%
%
ORRd % pacienţi cu
RO;diferenţa
6
absolută în %
13,8
18,1
7,3
14,6
19,1
8,3
-0,8
-1,0
-1,0
-5,8, 6,3
-8,2, 9,3
-5,5, 9,8
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=296)
-Subgrupul IA (n=205)
a
RBC
e % pacienţi cu
CB;diferenţa
absolută în %
6,0
7,3
3,9
-1,1, 13,3
-2,2, 16,6
-6,1, 15,2
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=423)
-Subgrupul IA (n=313)
a 45,6
52,4
36,2 39,6
45,1
32,3 a Fulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau progresat sub tratament
antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente.
b Analiza finală a supravieţuirii globale efectuată la 75% maturitate a datelor. c Valoarea p nominală fără ajustări pentru multiplicitate între analiza supravieţuirii globale la 50%
maturitate a datelor şi analiza actualizată a supravieţuirii la 75% maturitate a datelor.
d RRO a fost măsurată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de exemplu cele
cu boala evaluabilă la înrolare: 240 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 500 mg şi 261 paciente în
grupul tratat cu fulvestrant 250 mg).
e Pacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului parţial sau
bolii stabile mai mult de 24 săptămâni.
SPB: supravieţuirea fără progresia bolii; RRO: rata de răspuns obiectiv; OR: răspuns obiectiv; RBC:
rata beneficiului clinic; BC: beneficiu clinic; SG: supravieţuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ:
interval de încredere; IA: inhibitor de aromatază; AE: antiestrogen.
Au fost definitivate două studii clinice de fază III care au inclus în total 851 femei aflate în
postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, care prezentau recidivă survenită în timpul sau
după terapia hormonală adjuvantă sau evoluţie a bolii după terapia hormonală a stadiilor avansate de
boală. 77% din populaţia din studiu avea neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi. Aceste
studii au comparat siguranţa şi eficacitatea administrării lunare a fulvestrant 250 mg comparativ cu
administrarea zilnică a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromatază). În general, fulvestrant administrat în
doză lunară de 250 mg a fost cel puţin la fel de eficace ca anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără progresia bolii, răspunsul obiectiv şi durata de supravieţuire. Niciunul dintre aceste criterii de
evaluare nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între cele două
grupuri de tratament. Supravieţuirea fără progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final
principal. Analiza combinată a ambelor studii a demonstrat că evoluţia bolii s-a înregistrat la 83%
dintre pacientele tratate cu fulvestrant, respectiv 85% dintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza
combinată a ambelor studii a arătat că riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în
ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii a fost 0,95 (IÎ 95% 0,82 până la 1,1). Rata
răspunsului obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2%, comparativ cu 16,5% pentru
anastrozol. Durata medie de supravieţuire a fost de 27,4 luni în cazul pacientelor tratate cu fulvestrant
şi 27,6 luni pentru pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la
anastrozol în ceea ce priveşte durata de supravieţuire a fost 1,01 (IÎ 95% 0,86 până la 1,19).
Efecte asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză
Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului
femeilor aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la
voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat că
pretratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a
endometrului femeilor aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată
prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale.
Tratamentul neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu neoplasm mamar care au fost
tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic
ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse
endometriale la pacientele cu neoplasm mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia
7
endometrului.
În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) la paciente aflate în premenopauză, care
prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii
mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a
administrat placebo.
Efecte asupra sistemului osos
Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Tratamentul
neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu neoplasm mamar care au fost tratate fie cu
fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale
markerilor turn-over-ului osos.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a
Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu
fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în neoplasmul mamar (vezi pct. 4.2 pentru
informații privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Un studiu clinic deschis de fază II care a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica (PK)
fulvestrant la 30 paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce
Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doză de
fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe
criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a
ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fulvestrant la starea de echilibru la copiii incluşi în
acest studiu a fost similară cu cea de la adulţi (vezi pct. 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în
cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile datele la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară de fulvestrant cu efect de lungă durată, fulvestrantul se absoarbe lent,
iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului
de tratament cu fulvestrant 500 mg obţine nivele de expunere egale cu, sau aproape de, starea de
echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng.zile/ml, C
max 25,1 [35,3%]
ng/ml, C
min 16,3 [25,9%] ng/ml, respectiv). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale
fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de
aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este
aproximativ direct proporţională cu doza pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg.
Distribuţie
Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul aparent de
distribuţie mare (aproximativ 3 până la 5 l/kg) sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul
extravascular. Fulvestrant se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice. Fracţiunile
lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL)
reprezintă principalele substraturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile
medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei
transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.
Metabolizare
Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai
multor posibile căi de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. La modelele de
studiu, metaboliţii identificaţi (incluzând metaboliţii 17-ceto, sulfono, 3-sulfat, 3 şi 17-
glucuronoconjugaţi) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în
cursul cărora s-au utilizat preparate hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că
CYP3A4 este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea,
căile de metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo. Datele
8
obţinute în urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450.
Eliminare
Fulvestrant este eliminat mai ales sub formă de metaboliţi. Materiile fecale reprezintă principala cale
de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1%. Fulvestrant are un clearance rapid, 11±1,7
ml/minut şi kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare (t
1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a fost
estimat la 50 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute în urma studiilor de fază III nu a evidenţiat
nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant determinată de vârstă (limite cuprinse între 33
şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de
vedere clinic farmacocinetica fulvestrant.
Insuficienţă hepatică
Proprietăţile farmacocinetice ale fulvestrant au fost studiate într-un studiu clinic cu doză unică efectuat
la paciente cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi B). Doza mare
utilizată în studiu a fost administrată intramuscular rapid. S-au înregistrat creşteri de aproximativ 2,5
ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile sănătoase. La pacientele
tratate cu fulvestrant este de aşteptat ca o expunere atât de mare să fie bine tolerată. Pacientele cu
insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al fulvestrant a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu Pubertate
Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Media
geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea de
echilibru (C
min, ss) şi ASCss a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng*oră/ml. Deşi datele
colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a
fulvestrant la copii au fost similare cu cele de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă.
Fulvestrant şi alte medicamente care conţin fulvestrant au fost bine tolerate de speciile de animale
folosite în cursul studiilor după doze repetate. Reacţiile adverse apărute la nivelul locului de
administrare, inclusiv miozita şi granulomul, au fost atribuite solventului, dar la iepuri gradul de
severitate al miozitei a crescut după administrarea fulvestrant comparativ cu soluţia salină de control.
În cursul studiilor de toxicitate după doze intramusculare repetate de fulvestrant, efectuate la şobolan
şi câine, activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii
evenimentelor adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al
femelelor, dar şi alte organe influenţate hormonal, ale ambelor sexe. Arterita care implică o serie de
ţesuturi diferite a fost observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni).
În cursul studiilor efectuate la câine, după administrarea orală şi intravenoasă au fost observate efecte
asupra aparatului cardio-vascular (uşoare supradenivelări ale segmentului ST pe ECG [administrare
orală] şi bloc sinusal atrial la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere
la doze mai mari decât cele utilizate la pacienţi (C
max >15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie
limitată pentru siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice.
Fulvestrant nu a demonstrat potenţial genotoxic.
9
La doze similare celor terapeutice, s-au observat efectele fulvestrant asupra funcţiei de reproducere şi
a dezvoltării embrionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La şobolan s-au observat
reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o
creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora
li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea
greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepure, s-a observat o incidenţă crescută a
malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale).
Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolan pe o perioadă de doi ani (administrare
intramusculară a fulvestrant), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule
granuloase la femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15 zile, şi a
tumorilor testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o
perioadă de doi ani la şoarece (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a
tumorilor stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg şi zi. Pe baza
acestor rezultate, la şobolan, la doze ce nu au determinat niciun efect, nivelul de expunere sistemică
(ASC) a fost de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul
femelelor si de 0,8 ori în cazul masculilor; la şoarece nivelul de expunere sistemică a fost de
aproximativ 0,8 ori mai mare comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât si la
femele. Inducerea unor astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al
nivelului de gonadotropine determinate de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la
animalele cu reproducere periodică. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru
utilizarea fulvestrant la femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu neoplasm de sân în stadiu
avansat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol (96%)
Alcool benzilic
Benzoat de benzil
Ulei de ricin rafinat
6.2 Incompatibilităţi
În absenta studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C).
Variaţii de temperatură în afara limitelor cuprinse între 2°C şi 8°C trebuie să fie limitate. Acest lucru
include evitarea depozitării la temperaturi de peste 30°C şi nedepăşirea unei perioade mai mari de 28
zile în cazul în care temperatura medie de păstrare a medicamentului este sub 25°C (dar peste 2°C -
8°C). În urma expunerii la variaţiile de temperatură, medicamentul trebuie cât mai repede stocat la
condiţiile de depozitare recomandate (depozitare şi transport la frigider la 2°C - 8°C).
Variaţiile de temperatură au un efect cumulativ asupra calităţii medicamentului iar perioada de 28 zile
nu trebuie să fie depăşită pe durata perioadei de valabilitate de 2 ani a Fulvestrant Teva (vezi pct. 6.3).
Expunerea la temperaturi mai mici de 2°C nu va deteriora medicamentul cu condiţia ca acesta să nu fie
depozitat la temperaturi sub - 20° C.
A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Prezentarea seringii preumplute constă în:
O seringă preumplută din sticlă incoloră tip I cu piston din polistiren, prevăzută cu un sistem de
închidere cu sigiliu, conţinând 5 ml Fulvestrant Teva soluţie injectabilă.
De asemenea, este furnizat un ac cu sistem de siguranţă pentru a fi ataşat la seringă.
Sau
Două seringi preumplute din sticlă incoloră tip I cu cu piston din polistiren, prevăzute cu un sistem de
închidere cu sigiliu, fiecare seringă conţinând 5 ml Fulvestrant Teva soluţie injectabilă. De asemenea,
sunt furnizate ace cu sisteme de siguranţă pentru a fi ataşate la fiecare seringă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni pentru administrare
Avertisment - Nu sterilizaţi în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranţă.
Mâinile trebuie menţinute permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării.
Pentru fiecare dintre cele două seringi:
Luaţi corpul de sticlă al seringii din suport şi
verificaţi să nu fie deteriorat.
Rupeţi sigiliul carcasei albe de plastic de pe
conectorul Luer-Lock al seringii Luer pentru a
înlătura carcasa cu capacul de cauciuc ataşat (vezi
Figura 1).
Figura 1
Desfaceţi ambalajul exterior al acului prevăzut cu
sistem de siguranţă. Ataşaţi acul de siguranţă la Luer-
Lock (vezi Figura 2).
Rotiţi până este fixat ferm.
Figura 2
Rotiţi pentru a fixa acul la conectorul Luer.
Trageţi capacul de siguranţă drept de pe ac pentru a
evita deteriorarea vârfului acului (vezi Figura 3).
Figura 3
Duceţi seringa umplută la punctul de administrare.
Soluţiile parenterale trebuie inspectate vizual pentru
particule şi decolorări înaintea administrării. Figura 4
11
Eliminaţi aerul în exces din seringă.
Administraţi intramuscular lent (1-2 minute/injecţie)
în fesă. Pentru convenienţa utilizatorului, bizoul
acului este orientat superior spre braţul pârghie (vezi
Figura 4).
După injecţie, aplicaţi imediat un singur deget pe
braţul pârghie asistat de activare pentru a activa
mecanismul de protecţie (vezi Figura 5).
OBSERVAŢIE: Activaţi departe de sine şi de alţii.
Ascultaţi după un clic şi confirmaţi vizual că vârful
acului este complet acoperit.
Figura 5
Eliminarea reziduurilor
Seringa preumplută este numai de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8905/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fulvestrant Teva 250 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută conţine fulvestrant 250 mg.
Fiecare ml conține fulvestrant 50 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut
Fiecare seringă preumplută conține:
500 mg etanol 96% (alcool)
500 mg alcool benzilic
750 mg benzoat de benzil
Până la 5 ml ulei de ricin rafinat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută
Soluţie vâscoasă, limpede, incoloră până la galbenă. Soluţiile parenterale trebuie inspectate vizual
pentru particule şi decolorări înaintea administrării.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fulvestrant Teva este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat loco-regional sau metastazat,
cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză, în caz de recidivă survenită în timpul sau
după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Femei adulte (inclusiv vârstnice)
Doza recomandată este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg
administrată la două săptămâni după doza iniţială.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacientele cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/minut)
nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării
medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut), şi,
ca urmare, se recomandă prudenţă în cazul acestor paciente (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
2
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cu
toate acestea, deoarece expunerea la fulvestrant poate fi crescută, Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu
precauţie la aceste paciente. Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea la paciente cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Fulvestrant Teva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu
au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, însă nu se pot face
recomandări privind dozele.
Mod de administrare
Fulvestrant Teva trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară
lentă (1-2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă.
Pentru instrucţiunile complete privind modul de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii de utilizare
Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/minut).
Datorită administrării intramusculare, Fulvestrant Teva trebuie utilizat cu prudenţă în cazul
tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament
anticoagulant.
Evenimentele tromboembolice sunt observate în mod frecvent la femeile cu neoplasm mamar în stadiu
avansat şi au fost observate în cursul studiilor clinice cu fulvestrant (vezi pct. 4.8). Aceasta trebuie
luată în considerare atunci când Fulvestrant Teva este prescris pacientelor aflate în grupa de risc.
Nu există date privind efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Datorită
mecanismului de acţiune al fulvestrant, există un risc potenţial de apariţie a osteoporozei.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant Teva nu este recomandat la copii şi adolescenţi deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au
fost stabilite la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Fulvestrant Teva conține 96% alcool etilic (alcool)
Acest medicament conține 96% alcool etilic (alcool), de exemplu până la 1000 mg per doză,
echivalent cu 20 ml bere sau 8 ml vin per doză. Medicamentul poate afecta persoanele care suferă de
alcoolism. Conţinutul în alcool trebuie luat în considerare la gravide sau femei care alăpteză, copii şi
grupuri cu risc crescut, cum ar fi pacienţi cu afectare hepatică sau epilepsie.
Fulvestrant Teva conține alcool benzilic
Acest medicament conține alcool benzilic. Cantitatea de alcool benzilic per doză este de 500 mg per 5
ml (100 mg per 1 ml), care poate provoca reacții anafilactoide.
Fulvestrant Teva conține ulei de ricin rafinat
Acest medicament conține ulei de ricin rafinat, care poate provoca reacții alergice severe.
3
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Un studiu clinic privind interacţiunea cu midazolamul (substrat al CYP3A4) a demonstrat că
fulvestrant nu inhibă CYP3A4. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina (inductor al
CYP3A4) şi ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări relevante din punct de
vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant. Prin urmare, la pacientele care utilizează concomitent
fulvestrant şi inhibitori sau inductori ai CYP3A4 nu este necesară ajustarea dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcină
Fulvestrant Teva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). La şobolan şi iepure s-a
demonstrat că fulvestrantul traversează bariera feto-placentară după o singură administrare
intramusculară. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere,
inclusiv o incidenţă crescută a malformaţiilor şi mortalităţii fetale (vezi pct. 5.3). Dacă sarcina apare în
cursul administrării Fulvestrant Teva, pacienta trebuie informată asupra riscului potenţial la care este
expus fătul, cât şi asupra celui de a pierde sarcina.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Fulvestrant Teva. Fulvestrantul se excretă în
laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă fulvestrantul se excretă în laptele uman. Având în
vedere riscul reacţiilor adverse grave determinate de fulvestrant la sugari, administrarea în timpul
alăptării este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele Fulvestrant Teva asupra fertilităţii la om nu au fost studiate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fulvestrant Teva nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece astenia a fost raportată foarte frecvent în
timpul tratamentului cu Fulvestrant Teva, pacientele care prezintă această reacţie adversă trebuie să fie
prudente atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Această secţiune oferă informaţii bazate pe toate reacţiile adverse din studii clinice, studii după
punerea pe piaţă şi raportări spontane. Reacţiile adverse raportate frecvent sunt reacţii adverse la locul
injectării, astenie, greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST, ALP).
Următoarele categorii de frecvenţă pentru reacţiile adverse la medicament (RA) au fost calculate pe
baza grupului de tratament cu fulvestrant 500 mg în analize de siguranţă pe eşantioane din studiile
CONFIRM (studiu D6997C00002), FINDER 1 (studiu D6997C00004), FINDER 2 (studiu
D6997C00006) şi NEWEST (studiu D6997C00003) care au comparat fulvestrant 500 mg cu
fulvestrant 250 mg. Frecvenţele din următorul tabel s-au bazat pe toate evenimentele raportate,
indiferent de evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator.
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate după frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe
(SOC). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente(≥1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În fiecare grupă de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt raportate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1 Reacţii adverse
4
Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Reducerea numărului
plachetelor sanguine
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Reacţii de hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexiea
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Tromboembolism venosa,
bufeuri
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice
(ALT, AST,ALP)a
Frecvente Creşteri ale bilirubineia
Mai puţin frecvente Insuficiență hepaticăc, hepatităc,
creşterea nivelului gama-GT
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Durere de spatea
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin frecvente Moniliază vaginală, leucoree
hemoragii vaginale
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare Foarte frecvente Asteniea, reacții la locul
injectăriib
Mai puţin frecvente Hemoragie la locul injectării,
hematom la locul injectării
a Include reacţiile adverse pentru care proporţia exactă a contribuţiei fulvestrant nu poate fi evaluată
din cauza afecţiunii de bază.
b Termenul reacţii la locul injectării nu include termenii hemoragie la locul injectării şi hematom la
locul injectării
c Evenimentul nu a fost observat în studiile clinice importante (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frecvenţa a fost calculată utilizând limita superioară a intervalului de încredere de 95%
pentru valoarea estimată. Aceasta este calculată ca 3/560 (unde 560 este numărul pacienţilor din
majoritatea studiilor clinice importante) ceea ce este echivalent cu categoria de frecvenţă 'mai puţin
frecvente'.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă privind supradozajul la om. Studiile la animale nu au evidenţiat pentru doze mai
mari de fulvestrant alte efecte în afară de cele care au legătură în mod direct sau indirect cu activitatea
antiestrogenică (vezi pct. 5.3). În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină, Antiestrogeni, codul ATC: L02BA03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici (RE) cu o afinitate comparabilă cu
cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă
vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a estrogenului). Mecanismul de acţiune este
asociat cu fenomenul de scădere a densităţii (down-regulation) proteinelor receptoare estrogenice.
Studiile clinice efectuate la femeile aflate în postmenopauză, care prezintă neoplasm mamar primar au
demonstrat că fulvestrant realizează în cazul tumorilor cu receptori estrogenici o scădere semnificativă
a densităţii proteinelor RE comparativ cu placebo. De asemenea, a existat o reducere semnificativă a
expresiei receptorilor progesteronici, în concordanţă cu absenţa efectelor agoniste estrogenice
intrinseci. De asemenea, s-a demonstrat că fulvestrant 500 mg determină o scădere a proteinelor RE şi
a factorului de proliferare Ki67 într-o măsură mai mare decât fulvestrant 250 mg în tumorile mamare
la femei postmenopauza si tratament neoadjuvant.
Eficacitatea clinică şi siguranţa în neoplasmul mamar stadiu avansat
Un studiu clinic de fază III a fost efectuat la 736 femei aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar
în stadiu avansat, care au prezentat recurenţa bolii în timpul sau după tratamentul endocrin adjuvant
sau progresie în timpul tratamentului endocrin pentru boala avansată. Studiul a inclus 423 pacienţi
care au prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei antiestrogenice şi 313 pacienţi care au
prezentat recurenţa sau progresia în timpul terapiei cu inhibitori de aromatază (subgrup IA). Acest
studiu a comparat eficacitatea şi siguranţa între fulvestrant 500 mg (n=362) şi fulvestrant 250 mg
(n=374). Criteriul final principal a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SPB) timpul până la
progresie, iar criteriile secundare au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic
(RBC) şi supravieţuirea globală (SG). Eficacitatea rezultatelor pentru studiul CONFIRM sunt
prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezumatul rezultatelor criteriului final primar de evaluare (PFS) şi criteriilor
finale secundare cheie de evaluare în studiul CONFIRM
Variabilă Tipul
estimării;
comparaţia
tratamentului Fulvestrant
500 mg
(N=362) Fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparaţie între grupuri
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250
mg)
Riscul relativ IÎ 95%valoarea
p
SPB mediana K-M
în luni;
riscul relativ
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=423)
-Subgrupul IA (n=313)
a 6,5
8,6
5,4 5,5
5,8
4,1 0,80
0,76
0,85 0,68, 0,94
0,62, 0,94
0,67, 1,08 0,006
0,013
0,195
SGb mediana K-M
în luni;
riscul relativ
26,4
30,6
24,1
22,3
23,9
20,8
0,81
0,79
0,86
0,69, 0,96
0,63, 0,99
0,67, 1,11
0,016
c
0,038c
0,241c
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=423)
-Subgrupul IA (n=313)
a
Variabilă Tipul estimării;
comparaţia
tratamentului Fulvestrant
500 mg
(N=362) Fulvestrant
250 mg
(N=374) Comparaţie între grupuri
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250
mg)
Diferența absolută în IÎ 95%
%
ORRd % pacienţi cu
RO;diferenţa
6
absolută în %
13,8
18,1
7,3
14,6
19,1
8,3
-0,8
-1,0
-1,0
-5,8, 6,3
-8,2, 9,3
-5,5, 9,8
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=296)
-Subgrupul IA (n=205)
a
RBC
e % pacienţi cu
CB;diferenţa
absolută în %
6,0
7,3
3,9
-1,1, 13,3
-2,2, 16,6
-6,1, 15,2
Toți pacienții
-Subgrupul AE (n=423)
-Subgrupul IA (n=313)
a 45,6
52,4
36,2 39,6
45,1
32,3 a Fulvestrant este indicat la pacientele a căror boală a recidivat sau progresat sub tratament
antiestrogenic. Rezultatele din subgrupul IA sunt neconcludente.
b Analiza finală a supravieţuirii globale efectuată la 75% maturitate a datelor. c Valoarea p nominală fără ajustări pentru multiplicitate între analiza supravieţuirii globale la 50%
maturitate a datelor şi analiza actualizată a supravieţuirii la 75% maturitate a datelor.
d RRO a fost măsurată la pacientele care au fost evaluabile pentru răspuns la înrolare (de exemplu cele
cu boala evaluabilă la înrolare: 240 paciente în grupul tratat cu fulvestrant 500 mg şi 261 paciente în
grupul tratat cu fulvestrant 250 mg).
e Pacientele cu cel mai bun răspuns obiectiv ca urmare a răspunsului complet, răspunsului parţial sau
bolii stabile mai mult de 24 săptămâni.
SPB: supravieţuirea fără progresia bolii; RRO: rata de răspuns obiectiv; OR: răspuns obiectiv; RBC:
rata beneficiului clinic; BC: beneficiu clinic; SG: supravieţuire globală; K-M: Kaplan-Meier; IÎ:
interval de încredere; IA: inhibitor de aromatază; AE: antiestrogen.
Au fost definitivate două studii clinice de fază III care au inclus în total 851 femei aflate în
postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, care prezentau recidivă survenită în timpul sau
după terapia hormonală adjuvantă sau evoluţie a bolii după terapia hormonală a stadiilor avansate de
boală. 77% din populaţia din studiu avea neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi. Aceste
studii au comparat siguranţa şi eficacitatea administrării lunare a fulvestrant 250 mg comparativ cu
administrarea zilnică a 1 mg anastrozol (inhibitor de aromatază). În general, fulvestrant administrat în
doză lunară de 250 mg a fost cel puţin la fel de eficace ca anastrozol în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără progresia bolii, răspunsul obiectiv şi durata de supravieţuire. Niciunul dintre aceste criterii de
evaluare nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între cele două
grupuri de tratament. Supravieţuirea fără progresia bolii a reprezentat criteriul de evaluare final
principal. Analiza combinată a ambelor studii a demonstrat că evoluţia bolii s-a înregistrat la 83%
dintre pacientele tratate cu fulvestrant, respectiv 85% dintre pacientele tratate cu anastrozol. Analiza
combinată a ambelor studii a arătat că riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la anastrozol în
ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii a fost 0,95 (IÎ 95% 0,82 până la 1,1). Rata
răspunsului obiectiv pentru fulvestrant 250 mg a fost de 19,2%, comparativ cu 16,5% pentru
anastrozol. Durata medie de supravieţuire a fost de 27,4 luni în cazul pacientelor tratate cu fulvestrant
şi 27,6 luni pentru pacientele tratate cu anastrozol. Riscul relativ pentru fulvestrant 250 mg raportat la
anastrozol în ceea ce priveşte durata de supravieţuire a fost 1,01 (IÎ 95% 0,86 până la 1,19).
Efecte asupra endometrului femeilor aflate în postmenopauză
Datele preclinice nu indică faptul că fulvestrantul va avea un efect stimulator asupra endometrului
femeilor aflate în postmenopauză (vezi pct. 5.3). Un studiu cu durata de 2 săptămâni, efectuat la
voluntare sănătoase aflate în postmenopauză, tratate cu 20 μg etinilestradiol pe zi a demonstrat că
pretratamentul cu fulvestrant 250 mg a avut ca rezultat o stimulare semnificativ mai mică a
endometrului femeilor aflate în postmenopauză, comparativ cu pre-tratamentul cu placebo, obiectivată
prin măsurarea ecografică a grosimii mucoasei endometriale.
Tratamentul neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu neoplasm mamar care au fost
tratate fie cu fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic
ale grosimii endometrului, indicând lipsa efectului antagonist. Nu există indicii de reacţii adverse
endometriale la pacientele cu neoplasm mamar studiate. Nu sunt disponibile date privind morfologia
7
endometrului.
În două studii clinice de scurtă durată (1 şi 12 săptămâni) la paciente aflate în premenopauză, care
prezentau afecţiuni ginecologice benigne, nu au fost observate diferenţe semnificative ale grosimii
mucoasei endometriale, evaluată ecografic între grupul tratat cu fulvestrant şi cel la care s-a
administrat placebo.
Efecte asupra sistemului osos
Nu există date cu privire la efectele pe termen lung ale fulvestrant asupra sistemului osos. Tratamentul
neoadjuvant timp de până la 16 săptămâni la pacientele cu neoplasm mamar care au fost tratate fie cu
fulvestrant 500 mg sau fulvestrant 250 mg nu a determinat modificări semnificative clinic ale
markerilor turn-over-ului osos.
Copii şi adolescenţi
Fulvestrant nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Agenţia Europeană a
Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu
fulvestrant la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în neoplasmul mamar (vezi pct. 4.2 pentru
informații privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Un studiu clinic deschis de fază II care a investigat siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica (PK)
fulvestrant la 30 paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 1 şi 8 ani cu Pubertate Precoce
Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (SMA). Pacientelor li s-a administrat o doză de
fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Acest studiu cu durata de 12 luni a investigat mai multe
criterii de evaluare a SMA şi a evidenţiat o reducere a frecvenţei sângerărilor vaginale şi o reducere a
ratei de creştere a vârstei osoase. Concentraţiile de fulvestrant la starea de echilibru la copiii incluşi în
acest studiu a fost similară cu cea de la adulţi (vezi pct. 5.2). Nu au existat probleme de siguranţă în
cadrul acestui studiu mic, însă nu sunt disponibile datele la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară de fulvestrant cu efect de lungă durată, fulvestrantul se absoarbe lent,
iar concentraţia plasmatică maximă (C
max) se obţine după aproximativ 5 zile. Administrarea regimului
de tratament cu fulvestrant 500 mg obţine nivele de expunere egale cu, sau aproape de, starea de
echilibru în prima lună de administrare ([CV] medie: ASC 475 [33,4%] ng.zile/ml, C
max 25,1 [35,3%]
ng/ml, C
min 16,3 [25,9%] ng/ml, respectiv). La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale
fulvestrantului sunt menţinute între limite relativ apropiate, concentraţiile plasmatice maxime fiind de
aproximativ 3 ori mai mari decât cele minime. După administrarea intramusculară, expunerea este
aproximativ direct proporţională cu doza pentru doze cuprinse între 50 şi 500 mg.
Distribuţie
Fulvestrant este supus unei distribuţii ample şi rapide. La starea de echilibru, volumul aparent de
distribuţie mare (aproximativ 3 până la 5 l/kg) sugerează că distribuţia se face mai ales în spaţiul
extravascular. Fulvestrant se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice. Fracţiunile
lipoproteice cu densitate foarte mică (VLDL), cu densitate mică (LDL) şi cu densitate mare (HDL)
reprezintă principalele substraturi de fixare. Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile
medicamentoase în competiţia pentru situsurile de legare ale proteinelor plasmatice. Rolul globulinei
transportoare a hormonilor sexuali (SHBG) nu a fost determinat.
Metabolizare
Procesul de metabolizare a fulvestrantului nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai
multor posibile căi de biotransformare similare celor urmate de steroizii endogeni. La modelele de
studiu, metaboliţii identificaţi (incluzând metaboliţii 17-ceto, sulfono, 3-sulfat, 3 şi 17-
glucuronoconjugaţi) sunt fie mai puţin activi, fie au o activitate similară cu fulvestrant. Studiile în
cursul cărora s-au utilizat preparate hepatice umane sau enzime umane recombinante au indicat că
CYP3A4 este singura izoenzimă P450 implicată în procesul de oxidare a fulvestrant; cu toate acestea,
căile de metabolizare care nu implică izoenzimele P450 par a fi mai importante in vivo. Datele
8
obţinute în urma studiilor in vitro sugerează că fulvestrantul nu inhibă izoenzimele CYP450.
Eliminare
Fulvestrant este eliminat mai ales sub formă de metaboliţi. Materiile fecale reprezintă principala cale
de excreţie, în urină fiind excretat mai puţin de 1%. Fulvestrant are un clearance rapid, 11±1,7
ml/minut şi kg, ceea ce sugerează o rată de extracţie hepatică mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare (t
1/2) după administrare intramusculară este determinat de rata absorbţiei şi a fost
estimat la 50 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Analiza populaţională a datelor farmacocinetice obţinute în urma studiilor de fază III nu a evidenţiat
nicio diferenţă în profilul farmacocinetic al fulvestrant determinată de vârstă (limite cuprinse între 33
şi 89 ani), greutate (40-127 kg) sau rasă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat într-o măsură semnificativă din punct de
vedere clinic farmacocinetica fulvestrant.
Insuficienţă hepatică
Proprietăţile farmacocinetice ale fulvestrant au fost studiate într-un studiu clinic cu doză unică efectuat
la paciente cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi B). Doza mare
utilizată în studiu a fost administrată intramuscular rapid. S-au înregistrat creşteri de aproximativ 2,5
ori ale ASC la pacientele cu insuficienţă hepatică, comparativ cu femeile sănătoase. La pacientele
tratate cu fulvestrant este de aşteptat ca o expunere atât de mare să fie bine tolerată. Pacientele cu
insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) nu au fost evaluate.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al fulvestrant a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat la 30 fete cu Pubertate
Precoce Progresivă asociată cu Sindromul McCune Albright (vezi pct. 5.1). Pacientelor cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 8 ani li s-a administrat o doză de fulvestrant de 4 mg/kg intramuscular lunar. Media
geometrică (deviaţia standard) a concentraţiei înaintea administrării următoarei doze, la starea de
echilibru (C
min, ss) şi ASCss a fost 4,2 (0,9) ng/ml şi respectiv 3680 (1020) ng*oră/ml. Deşi datele
colectate au fost limitate, concentraţiile înaintea administrării următoarei doze, la starea de echilibru a
fulvestrant la copii au fost similare cu cele de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea acută a fulvestrantului este redusă.
Fulvestrant şi alte medicamente care conţin fulvestrant au fost bine tolerate de speciile de animale
folosite în cursul studiilor după doze repetate. Reacţiile adverse apărute la nivelul locului de
administrare, inclusiv miozita şi granulomul, au fost atribuite solventului, dar la iepuri gradul de
severitate al miozitei a crescut după administrarea fulvestrant comparativ cu soluţia salină de control.
În cursul studiilor de toxicitate după doze intramusculare repetate de fulvestrant, efectuate la şobolan
şi câine, activitatea antiestrogenică a fulvestrant a fost răspunzătoare pentru apariţia majorităţii
evenimentelor adverse observate, în special a celor care au afectat sistemul de reproducere al
femelelor, dar şi alte organe influenţate hormonal, ale ambelor sexe. Arterita care implică o serie de
ţesuturi diferite a fost observată la unii câini după administrarea cronică (12 luni).
În cursul studiilor efectuate la câine, după administrarea orală şi intravenoasă au fost observate efecte
asupra aparatului cardio-vascular (uşoare supradenivelări ale segmentului ST pe ECG [administrare
orală] şi bloc sinusal atrial la un câine [administrare intravenoasă]). Acestea au apărut după expunere
la doze mai mari decât cele utilizate la pacienţi (C
max >15 ori) şi este posibil să aibă o semnificaţie
limitată pentru siguranţa administrării la om a dozelor terapeutice.
Fulvestrant nu a demonstrat potenţial genotoxic.
9
La doze similare celor terapeutice, s-au observat efectele fulvestrant asupra funcţiei de reproducere şi
a dezvoltării embrionare/fetale, specifice activităţii sale antiestrogenice. La şobolan s-au observat
reducerea reversibilă a fertilităţii femelelor şi a duratei de supravieţuire embrionare, distocie şi o
creştere a incidenţei anomaliilor fetale, inclusiv a curburii oaselor tarsiene. Femelele de iepure cărora
li s-a administrat fulvestrant nu au putut menţine sarcina până la termen. Au fost observate creşterea
greutăţii placentei şi expulzarea fătului după implantare. La iepure, s-a observat o incidenţă crescută a
malformaţiilor fetale (rotaţia posterioară a centurii pelvine şi prezenţa a 27 vertebre presacrale).
Un studiu privind oncogenitatea, efectuat la şobolan pe o perioadă de doi ani (administrare
intramusculară a fulvestrant), a evidenţiat o incidenţă crescută a tumorilor ovariene benigne cu celule
granuloase la femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze mari, 10 mg/şobolan/15 zile, şi a
tumorilor testiculare cu celule Leydig la masculi. Într-un studiu privind carcinogenitatea, efectuat pe o
perioadă de doi ani la şoarece (administrare zilnică pe cale orală) s-a constatat o incidenţă crescută a
tumorilor stromei ovariene (atât benigne, cât şi maligne) la doze de 150 şi 500 mg/kg şi zi. Pe baza
acestor rezultate, la şobolan, la doze ce nu au determinat niciun efect, nivelul de expunere sistemică
(ASC) a fost de aproximativ 1,5 ori mai mare decât nivelul de expunere aşteptat la om în cazul
femelelor si de 0,8 ori în cazul masculilor; la şoarece nivelul de expunere sistemică a fost de
aproximativ 0,8 ori mai mare comparativ cu nivelul de expunere aşteptat la om, atât la masculi cât si la
femele. Inducerea unor astfel de tumori este în concordanţă cu alterările feedback-ului endocrin al
nivelului de gonadotropine determinate de efectul farmacologic al administrării de anti-estrogeni la
animalele cu reproducere periodică. Prin urmare, aceste studii nu sunt considerate relevante pentru
utilizarea fulvestrant la femeile aflate în postmenopauză, diagnosticate cu neoplasm de sân în stadiu
avansat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol (96%)
Alcool benzilic
Benzoat de benzil
Ulei de ricin rafinat
6.2 Incompatibilităţi
În absenta studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra şi transporta la frigider (2°C – 8°C).
Variaţii de temperatură în afara limitelor cuprinse între 2°C şi 8°C trebuie să fie limitate. Acest lucru
include evitarea depozitării la temperaturi de peste 30°C şi nedepăşirea unei perioade mai mari de 28
zile în cazul în care temperatura medie de păstrare a medicamentului este sub 25°C (dar peste 2°C -
8°C). În urma expunerii la variaţiile de temperatură, medicamentul trebuie cât mai repede stocat la
condiţiile de depozitare recomandate (depozitare şi transport la frigider la 2°C - 8°C).
Variaţiile de temperatură au un efect cumulativ asupra calităţii medicamentului iar perioada de 28 zile
nu trebuie să fie depăşită pe durata perioadei de valabilitate de 2 ani a Fulvestrant Teva (vezi pct. 6.3).
Expunerea la temperaturi mai mici de 2°C nu va deteriora medicamentul cu condiţia ca acesta să nu fie
depozitat la temperaturi sub - 20° C.
A se păstra seringa preumplută în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Prezentarea seringii preumplute constă în:
O seringă preumplută din sticlă incoloră tip I cu piston din polistiren, prevăzută cu un sistem de
închidere cu sigiliu, conţinând 5 ml Fulvestrant Teva soluţie injectabilă.
De asemenea, este furnizat un ac cu sistem de siguranţă pentru a fi ataşat la seringă.
Sau
Două seringi preumplute din sticlă incoloră tip I cu cu piston din polistiren, prevăzute cu un sistem de
închidere cu sigiliu, fiecare seringă conţinând 5 ml Fulvestrant Teva soluţie injectabilă. De asemenea,
sunt furnizate ace cu sisteme de siguranţă pentru a fi ataşate la fiecare seringă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni pentru administrare
Avertisment - Nu sterilizaţi în autoclav acul prevăzut cu sistem de siguranţă.
Mâinile trebuie menţinute permanent în spatele acului în timpul utilizării şi eliminării.
Pentru fiecare dintre cele două seringi:
Luaţi corpul de sticlă al seringii din suport şi
verificaţi să nu fie deteriorat.
Rupeţi sigiliul carcasei albe de plastic de pe
conectorul Luer-Lock al seringii Luer pentru a
înlătura carcasa cu capacul de cauciuc ataşat (vezi
Figura 1).
Figura 1
Desfaceţi ambalajul exterior al acului prevăzut cu
sistem de siguranţă. Ataşaţi acul de siguranţă la Luer-
Lock (vezi Figura 2).
Rotiţi până este fixat ferm.
Figura 2
Rotiţi pentru a fixa acul la conectorul Luer.
Trageţi capacul de siguranţă drept de pe ac pentru a
evita deteriorarea vârfului acului (vezi Figura 3).
Figura 3
Duceţi seringa umplută la punctul de administrare.
Soluţiile parenterale trebuie inspectate vizual pentru
particule şi decolorări înaintea administrării. Figura 4
11
Eliminaţi aerul în exces din seringă.
Administraţi intramuscular lent (1-2 minute/injecţie)
în fesă. Pentru convenienţa utilizatorului, bizoul
acului este orientat superior spre braţul pârghie (vezi
Figura 4).
După injecţie, aplicaţi imediat un singur deget pe
braţul pârghie asistat de activare pentru a activa
mecanismul de protecţie (vezi Figura 5).
OBSERVAŢIE: Activaţi departe de sine şi de alţii.
Ascultaţi după un clic şi confirmaţi vizual că vârful
acului este complet acoperit.
Figura 5
Eliminarea reziduurilor
Seringa preumplută este numai de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8905/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
