QUETIAPINA ALAPIS 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapina Alapis 25 mg
Quetiapina Alapis 100 mg
Quetiapina Alapis 200 mg
Quetiapina Alapis 300 mg
Quetiapina Alapis 400 mg
comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Quetiapina Alapis 25 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 28.78 mg).
Quetiapina Alapis 100 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 115.13 mg).
Quetiapina Alapis 200 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 230.26 mg).
Quetiapina Alapis 300 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 345.39 mg).
Quetiapina Alapis 400 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 460.52 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Descriere:
Quetiapină Alapis 25 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare roz, cu diametrul de 6 mm.
Quetiapină Alapis 100 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galbenă, cu diametrul de 9
mm.
Quetiapină Alapis 200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare albă, cu diametrul de 12
mm.
Quetiapină Alapis 300 mg: comprimate filmate ovale, de culoare albă cu o lungime de 16 mm.
Quetiapină Alapis 400 mg: comprimate filmate ovale, de culoare albă cu o lungime de 20 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapina Alapis este indicat pentru tratamentul:
Schizofreniei.
Tulburării bipolare care include:
episoade maniacale asociate cu tulburări bipolare.
episoade depresive majore în boala bipolară.
prevenirea recidivei afecţiunii bipolare la pacienţii la care episoadele maniacale, mixte sau
depresive au răspuns la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Quetiapina Alapis poate fi administrat cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei
Quetiapina Alapis trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de
tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Începând cu Ziua
4, doza trebuie crescută treptat până la doza uzuală eficace de 300 - 450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, doza poate fi ajustată în intervalul 150-750 mg/zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale din cadrul bolii bipolare
Quetiapina Alapis trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de
tratament este de 100 mg (Ziua 1), 200 mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4). Ajustarea
ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi începând cu Ziua 6 se va face cu creşteri care nu vor fi mai mari
200 mg pe zi.
Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient la valori cuprinse
între 200 şi 800 mg pe zi. Doza eficace este de obicei cuprinsă între 400 şi 800 mg pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive din cadrul bolii bipolare
Quetiapina Alapis trebuie administrat o dată pe zi înainte de culcare, astfel încât posibilitatea de sedare în
timpul zilei să fie redusă.. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este 50 mg (Ziua 1),
100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este 300 mg. În studiile
clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar la grupul cu 600 mg în comparaţie cu cel cu 300
mg . Unii pacienţi pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Studiile clinice au indicat că
poate fi luată în considerare reducerea dozei la 200 mg la unii pacienţi,dacă apar probleme legate de
tolerabilitate.
Dacă Quetiapina Alapis este indicată pentru tratamentul episodului depresiv din cadrul bolii bipolare,
tratamentul trebuie să fie efectuat de către un medic cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte ale bolii bipolare, pacienţii care au
răspuns la quetiapină pentru tratamentul acut al bolii bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi
doză. Doza poate fi ulterior ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, în
intervalul 300 până la 800 mg/zi administrate de două ori pe zi. Se recomandă folosirea celei mai scăzute
doze eficiente în terapia de menţinere.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă sporită la administrarea Quetiapina Alapis la vârstnici,
în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Tratamentul pacienţilor vârstnici trebuie iniţiat
3
cu o doză de quetiapină de 25 mg pe zi. Doza poate fi crescută zilnic cu câte 25 până la 50 mg, până la o
doză eficace, care de obicei este mai mică decât în cazul pacienţilor mai tineri.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul bolii bipolare.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de informaţii
despre utilizarea acestuia la acest grup de pacienţi. Datele existente din studiile controlate placebo sunt
prezentate la punctele 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la administrarea
quetiapinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale de
administrare.La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută se va începe cu doze de 25 mg/zi. Dozele vor
fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 3A4, cum sunt
inhibitorii de protează HIV, antimicotice de tip azolic, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Quetiapina nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de informaţii
asupra utilizării acestuia la acest grup de pacienţi. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct 4.8), unele reacţii adverse s-au produs cu o frecvenţă mai
mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creştrea apetitului alimentar, creşteri ale valorii
prolactinei serice şi simptome extrapiramidale) şi a fost identificată o reacţie adversă care nu fusese
observată la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost, de asemenea observate, modificări ale testelor
funcţiei tiroidei la copii şi adolescenţi.
Mai mult, nu au fost studiate implicaţiile siguranţei pe termen lung a tratamentului asupra creşterii sau
maturizării la peste 26 săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării
cognitive şi comportamentale.
În studiile clinice controlate placebo la pacienţii copii şi adolescent, quetiapina a fost asociată cu o
incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie şi tulburare maniacală în cadrul bolii bipolare (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia în boala bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la remisia semnificativă. Este posibil ca ameliorarea să
nu se producă în primele săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuind monitorizaţi atent până
apar semnele de ameliorare. Experienţa clinică generală arată faptul că riscul de suicid poate creşte în
etapele timpurii ale recuperării.
4
În studiile clinice asupra pacienţilor cu episoade depresive majore în boala bipolară, a fost observant un
risc ridicat de evenimente legate de suicide la pacienţii adulţi tineri, cu vârsta sub 25 de ani care erau
trataţi cu quetiapină comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0% vs. respectiv 0%).
În plus, medicii trebuie să aibă în vedere riscul potenţial de evenimente legate de suicide după întreruperea
tratamentului cu quetiapină, datorită factorilor de risc cunoscuţi pentru boala tratată.
Somnolenţă
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi pct.
4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu dep
simptom s-a produs în mod obişnuit în primele 3 zile de tratament şi a fost în special de intensitate scăzută
până la moderată. Pacienţii cu depresie în cadrul bolii bipolare care prezintă somnolenţă de intensitate
severă pot necesita un contact mai frecvent pentru minim 2 săptămâni de la apariţia somnolenţei, sau până
la ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerarea întreruperea tratamentului.
Boli cardiovasculare
Se recomandă o atenţie sporită la utilizarea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Quetiapina poate provoca
hipotensiune arterială ortostatică, în special în timpul perioadei iniţiale de administrare a dozei şi de aceea
se recomandă reducerea dozei sau o ajustare graduală a dozei dacă există acest risc.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire persistentă
absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului QT la doze
terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice,
se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli cardiovasculare sau
antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă în prescrierea
quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc şi în administrare
concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Convulsii
Studiile clinice controlate nu au relevat diferenţe privind incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu
quetiapină sau placebo. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor cu
antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile placebo controlate la pacienţi adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a
simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu palcebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în boala bipolară (vezi pct 4.8).
Dischinezie tardivă
În cazul unor semne sau simptome de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele dischineziei tardive se pot înrăutăţi sau chiar pot
apărea după intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu tratamentul cu
quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermia, afectarea statusului mintal, rigiditate
musculară, instabilitate vegetativă şi valori crescute ale creatin fosfokinazei. În acest caz, se recomandă
întreruperea tratamentului cu quetiapină şi prescrierea unui tratament medical de susţinere adecvat.
Neutropenie severă
5
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada după punerea pe piaţă, remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei a urmat după
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se numără pre-
existenţa unui număr mic de leucocite (WBC) şi neutropenie indusă de medicamente în antecedente.
Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/L. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor
(până când acestea depăşesc < 1,5 X 10
9/
L). (vezi pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice).
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întreruperea tratamentului cum sunt insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături,
ameţeli şi iritabilitate au fost raportate ulterior întreruperii bruşte a quetiapinei. De asemenea, poate să
reapară simptome psihotice şi tulburări involuntare de mişcare (cum sunt acatisia, distonia şi diskinezia)
Se recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de o săptamână până la două (vezi
punctul 4.8).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum ar fi
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele
tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă este
necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul
de sodiu).
Hiperglicemia
În timpul tratamentului cu quetiapină a fost raportată hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat
preexistent. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienţilor diabetici şi a pacienţilor cu factori
de risc de apariţie a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8).
Lipide
În studiile clinice cu quetiapină a fost observată o creştere a valorilor trigliceridelor şi a colesterolului
(vezi pct. 4.8). Creşterea valorilor lipidelor trebuie abordată terapeutic după cum este necesar din punct de
vedere clinic.
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru
alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru
accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi
grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii pacienţii au
6
decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de
cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu demenţă.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la tratamentul cu medicamentele antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, toţi
timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie
luate măsuri preventive.
Efecte hepatice
În cazul apriţiei icterului,administrarea quetiapinei trebuei întreruptă.
Boli asociate
Disfagia (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse) şi sindromul de aspiraţie au fost raportate la pacienţii trataţi cu
quetiapină. Deşi o relaţie de cauzalitate cu pneumonie de aspiraţie nu a fost stabilită, quetiapina ar trebui
să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, se
recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central,
precum şi împreună cu alcoolul etilic.
CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei. Într-un
studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a quetiapinei (doze de
25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori mai mare a
ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă administrarea quetiapinei cu suc de grapefruit.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate anterior
sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea
concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a
clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în medie cu 13%
faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea, la unii pacienţi s-a
observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor
plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina. Administrarea concomitentă a
quetiapinei cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale), a provocat o creştere semnificativă a
clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450 %. La pacienţii la care se administrează un
inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele
tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este
important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este
cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ de administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a quetiapinei şi tioridazinei a
provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu quetiapina.
7
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu a fost modificată semnificativ din punct de vedere
clinic în momentul administrării lor concomitente.
nte cardiovasculare folosite frecvent.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie că
provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea quetiapinei pe perioada sarcinii la om. Până în acest moment,
testele la animale nu au indicat efecte daunătoare; cu toate acestea posibilele efecte asupra ochiului fătului
nu au fost cercetate, având în vedere efectele observate la câine (vezi pct 5.3). De aceea, se recomandă
administrarea quetiapinei în timpul sarcinii doar dacă avantajele justifică posibilele riscuri. În urma
monitorizării sarcinilor în care s-a administrat quetiapină au fost observate simptome de întrerupere la
nou-născut.
Nu se cunoaşte masura în care este excretată quetiapina în laptele uman. Se recomandă ca femeile care
alăptează să evite alăptarea pe perioada administrării de quetiapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, quetiapina
poate afecta activităţile care necesită vigilenţă mintală. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau
să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării acestui medicament includ somnolenţa,
ameţeli, xerostomie, astenie uşoară, constipaţia, tahicardia, hipotensiunea arterială ortostatică şi dispepsie.
Similar altor antipsihotice, creştere ponderală, sincopa, sindromul neuroleptic malign, leucopenia,
neutropenia şi edemele periferice au fost asociate cu acest medicament.
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe Medicale
(CIOMS III Working Group; 1995).
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10,000, <1/1000) şi foarte rare
(<1/10,000).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie1
Mai puţin frecvente Eosinofilie, Trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută Neutropenie1
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Foarte rare Reacţie anafilactică6
Tulburări endocrine
Frecvente Hiperprolactinemia16
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar crescut
Foarte rare Diabet zaharat1,5,6
Tulburări psihice
Frecvente Vise anormale şi coşmaruri
9
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli 4,17, somnolenţă 2,17, cefalee
Frecvente Sincopă 4, Simptome extrapiramidale 1, 13, Dizartia
Mai puţin frecvente Convulsii 1, sindromul picioarelor neliniştite,, Dischinezie tardivă6
Tulburări cardiace
Frecvente Tahicardie4
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică4
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente xerostomie
Frecvente Constipaţie, dispepsie
Mai puţin frecvente Disfagie
8
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter
6
Foarte rare Hepatită6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem
6, sindromul Stevens-Johnson6
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Priapism, galactoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Simptome de întrerupere 1,10
Frecvente Astenie uşoară, edeme periferice, iritabilitate
Rare Sindromul neuroleptic malign
1
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creşterea valorilor trigliceridelor serice11, creşterea valorilor colesterolului total
(în special colesterolului LDL)12, scăderi ale colesterolului HDL18, creşteri
ponderale.
Frecvente Creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALT, AST)
3, reducerea numărului
de neutrofile, creşterea valorilor glicemiei până la valori hiperglicemice7
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor gamma-GT3, scăderea numarului de trombocite.
Rare Creşterea valorilor creatin fosfokinazei sângvine15, tromboembolism venos.
(1) vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.
(2) Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea dispare
în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
10
(3) La unii pacienţi cărora li s-a administrat quetiapină s-au observat creşteri asimptomatice ale
valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau ale valorilor gamma-GT. Aceste creşteri au fost în
general reversibile la tratamentul continuu cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate alpha
1-adrenergică, quetiapina poate provoca în mod
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în
special în timpul perioadei iniţiale de ajustare a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) În cazuri rare s-a raportat exacerbarea diabetului zaharat preexistent.
(6) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată pornind doar de la datele obţinute după punerea pe
piaţă a medicamentului.
(7) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mg/dL) sau glicemie postprandială ≥
200 mg/dL (≥ 11,1 mg/dL) cel puţin o dată.
(8) O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapina vs. placebo a fost
observată doar în studiile clinice asupra depresiei bipolare.
(9) Pe baza creşterii ponderale cu >7% faţă greutatea de la începutul studiului. Se întâmplă
predominant în timpul primelor săptamâni de tratament.
(10) În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat
simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului
de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a
scăzut semnificativ după o săptămână de la întreruperea tratamentului
(11) Trigliceride ≥ 200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥1.694 mmol/L)
(pacienţi e, creşterea creatinin fosfochinazei sângelui nu
este asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(16) Nivelul prolactinei (pacienţi >18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/L) bărbaţi; >30μg/L (>1304,34
pmol/L) femei la toate determinările.
(17) Poate duce la căderi.
(18) Colesterolul HDL: 40 mg/dL (1,025 mmol/L) la bărbaţi; 50 mg/dL (1,282 mmol/L) la femei la
toate determinările.
În urma administrării de neuroleptice s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie
ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate efecte de
clasă. (vezi pct 4.4)
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra schizofreniei şi maniei bipolare incidenţa
cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea placebo (schizofrenia: 7,8% pentru
quetiapină şi 8,0% pentru placebo; manie bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În
studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra depresiei bipolare incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo, cu
toate că incidenţa reactiilor adverse individuale (de exemplu akatisia, tulburări extrapiramidale, tremor,
dichinezie, distonie, nelinişte, contracture musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate
musculară) a fost, în general scăzută şi nu a deposit 4% la orice grup de tratament.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu uşoare scăderi dependente de doză ale valorilor hormonilor
tiroidieni, în special T4 total şi T4 liber. Scăderea valorii T4 total şi a hormonului T4 liber a fost maximă
în primele două - patru săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără nicio altă scădere în timpul
tratamentului de lungă durată. În marea majoritate a cazurilor, întreruperea tratamentului cu quetiapină a
11
fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra T4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Scăderi mai mici ale valorii hormonilor tiroidieni T3 total şi T3 revers au fost constatate doar la dozele
mai mari. Valorile TBG au rămas neschimbate şi, în general, nu s-au observat creşteri reciproce ale TSH,
fără nicio indicaţie că quetiapina ar putea provoca hipotiroidism relevant din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi (vârste între 10 şi 17 ani)
Aceleşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi
ă sau reacţiile adverse care nu au fost
identificate la populaţia adultă.
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, 18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/L) bărbaţi; >26 μg/L (>1130,428
pmol/L) femei la toate determinările. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere a valorilor
prolactinei cu >100 μg/L.
(2) Bazate pe modificări aparute la valori mai mari decât plafoanele clinic semnificative (adaptate din
criteriile Institutului Naţional de Sănatate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiune arteriala sistolică sau
>10 mmHg pentru tensiune arteriala diastolică la oricare determinare în două studii clinice acut placebo
controlate (3-6 săptamâni) la copii şi adolescenţi.
(3) Vezi punctul 5.1.
(4) Notă: Frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată cu
diferite implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4.9 Supradozaj
În studii clinice s-a raportat supravieţuirea în situaţii de supradozaj acut cu până la 30 grame de
quetiapină. Majoritatea pacienţilor cu supradozaj nu au prezentat reacţii adverse sau şi-au revenit complet
după eveniment. A fost raportat un deces într-un studiu clinic în urma unui supradozaj de 13,6 grame de
quetiapină,iar după punerea pe piată s-a raportat un deces în urma unui supradozaj de 6 grame. În
experienţa ulterioară punerii pe piaţă, au fost foarte puţine situaţii de supradozaj doar cu quetiapină, care
au avut ca efect decesul sau coma sau prelngirea intervalului QT.
12
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse la
supradozaj. (vezi pct 4.4 Cardiovascular).
În general, semnele şi simptomele raportate au vizat o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute ale
substanţei, mai precis somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială.
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestăriilor severe, se va lua în calcul
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi sunt recomandate proceduri de terapie intensivă,
inclusiv eliberarea şi menţinerea căilor respiratorii libere, asigurându-se oxigenarea şi ventilaţiea
corespunzătoare, precum şi monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului cardiovascular. Deşi nu a
, trebuie avut în vedere lavajul gastric (după
intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea acestuia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, N-dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.
Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2)
şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este
cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse extrapiramidale (RAE)
reduse ale quetiapinei. În plus, N-dezalchil quetiapina are o mare afinitate pentru transportorii de
norepinefrină (NET). Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă o afinitate ridicată pentru receptorii
histaminergici şi α
1-adrenergici, cu o afinitate mai scăzută pentru receptorii α2-adrenergici şi
serotoninergici 5-HT1A. Quetiapina nu are o afinitate semnificativă faţă de receptorii muscarinici sau
benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic
şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un profil
atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după administrare pe
termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul
dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic prin provocarea unei
blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel
nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică quetiapina manifestă
un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au
fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
În trei studii clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie, inclusiv un studiu controlat cu doze
fixe de quetiapină situate între 75 şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la frecvenţa
simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice.
În patru studii controlate cu placebo, evaluând dozele de quetiapină de până la 800 mg pe zi în tratamentul
episodului maniacal din tulburarea bipolară, două cu monoterapie şi ca tratament adjuvant cu litiu sau
valproat de sodiu, nu au existat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi cel la care s-a administrat
13
placebo în ceea ce priveşte incidenţa simptomelor extrapiramidale sau utilizarea concomitentă de
anticolinergice.
În studiile clinice, quetiapina s-a dovedit a fi eficace în tratamentul simptomelor pozitive şi negative ale
schizofreniei. Într-un studiu comparativ cu clorpromazina şi alte două studii comparative cu haloperidol,
quetiapina a demonstrat o eficacitate similară pe termen scurt.
În studiile clinice, quetiapina s-a dovedit a fi eficace ca monoterapie sau ca terapie adjuvantă în reducerea
simptomelor maniacale la pacienţi cu manie bipolară. Doză medie în ultima săptămână de utilizare a
quetiapinei la cei care au răspuns la tratament, a fost de aproximativ 600 mg şi aproximativ 85% din cei
care au răspuns utilizau quetiapina în intervalul de doze de la 400 la 800 mg pe zi.
În patru studii clinice la pacienţi cu episoade depresive în cadrul bolii bipolare de tip I sau II, cu şi fără
cicluri rapide, 51% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină au avut cel puţin o ameliorare cu 50% în scorul
total MADRS în săptămâna 8, comparativ cu 37% din pacienţii trataţi cu placebo. Efectul anti-depresiv a
fost semnificativă la Ziua 8 (săptămâna 1). Au fost mai puţine episoade de manie apărute în timpul
tratamentului cu quetiapina comparativ cu placebo. În continuarea tratamentului efectul antidepresiv a fost
menţinut la pacienţii trataţi cu quetiapină (durata medie a tratamentului 30 săptămâni). Quetiapina a redus
riscul recurenţelor (maniacală şi depresie), cu 49%. Quetiapina a fost superioară faţă de placebo în tratarea
simptomelor de anxietate asociate cu depresia bipolară, evaluate prin ameliorarea medie faţă de momentul
iniţial în săptămâna 8, din scorul total HAM-A.
Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament, expunere medie la quetiapină, 191 zile) care a
evaluat prevenirea recidivei la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, quetiapina a fost
superioară placebo prin creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de
dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt), la pacienţii cu boală bipolara tip I. Numărul pacienţilor cu
evenimente legate de dispoziţie a fost de 91 (22,55) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul
placebo şi respectiv 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu. La pacienţii care au raspuns la tratamentul cu
quetiapină, comparativ cu pacienţii trataţi cu litiu, rezultatele au indicat că trecerea la tratamentul cu litiu
nu pare să fie asociată cu creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat
de dispoziţie
În două studii de prevenire a recidivei care au evaluat quetiapina în combinaţie cu stabilizatorii de
dispoziţie la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, asocierea quetiapinei a fost superioară
monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei prin creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei
oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt). Quetiapina a fost administrată
de două ori pe zi, doza totală între 400 mg şi 800 mg pe zi ca terapie asociată cu litiu sau valproat.
În studiile controlate cu placebo, în monoterapie, efectuate la pacienţi cu un număr iniţial al neutrofilelor ≥
1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 1,5 X 109/l a fost de
1,72% la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu 0,73% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ; pacienţi un număr iniţial al
neutrofilelor ≥ 1,5 X 10
9/l), incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 0,5 X
109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0% la pacienţii cărora li s-a administrat cu
placebo, iar incidenţa ≥ 0,5 - < 1,0 X 1091% la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu clinic placebo-controlat, cu o durată de
3 săptămâni, pentru tratamentul maniei (n= 284 pacienţi din SUA, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani).
Aproximativ 45% dintre pacienţi au avut suplimentar diagnosticul de ADHD. În plus, s-a desfasurat şi un
studiu clinic placebo-controlat, pe o perioadă de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani). În ambele studii, au fost exclusi pacienţii cu o lipsă de răspuns
cunoscută la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50 mg pe zi şi din ziua 2 s-a crescut la
14
100 mg pe zi; ulterior doza a fost stabilită la o doză ţintă (manie 400-600 mg pe zi; schizofrenie 400-800
mg pe zi folosing creşteri de 100 mg pe zi. Administrarea s-a făcut în două sau trei prize zilnic.
În studiul privind tratamentul maniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la
scorul total YMRS (activ minus placebo) a fost de –5.21 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi
şi –6.56 pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi. Ratele de răspuns (îmbunătăţirea YMRS
50%)
au fost de 64% pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi, 58% pentru administrarea de 600 mg
quetiapină pe zi şi 37% pe braţul de placebo.
În studiul privind tratamentul schizofreniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială
la scorul total PANSS (activ minus placebo) a fost de –8.16 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe
zi şi –9.29 pentru administrarea de 800 mg quetiapină pe zi. Nici la administrarea unei doze mai mici (400
mg pe zi) nici la administrarea unei doze mai mari (800 mg pe zi) quetiapina nu a fost superioară faţă de
placebo, în ceea ce priveste procetul de pacienţi care au răspuns tratamentului, definit ca o reducere
30%
de la valoarea iniţială la scorul totalPANSS. Atât în tratamentul maniei cât şi în al schizofreniei dozele
mai mari au determinat o rată de răspuns numeric mai scăzută.
Nu sunt date disponibile privind efectul quetiapinei în tratamentul de întreţinere la acest grup de vârstă.
Un studiu clinic deschis, desfăşurat pe o perioadă de 26 săptămâni (n= 380 pacienţi), cu administrare de
doze flexibile de quetiapină cuprinse între 400-800 mg pe zi, a furnizat date suplimentare privind
siguranţa. S-au raportat creşterea tensiunii arteriale şi a poftei de mâncare, simptome extrapiramidale şi
creşterea nivelelor serice ale prolactinei, cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi
(vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt placebo controlat la copii şi adolescenţi (vârsta între 13 şi
17 ani) cu schizofrenie, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale a fost de 12,9% pentru quetiapină
şi 5,3% pentru placebo, cu toate că încidenţa efectelor adverse individuale (de ex. acatizie, tremor,
tulburare extrapiramidală, hipochinezie, nelinişte, hiperactivitate psihomotorie, rigiditate musculară,
dischinezie) nu a depăşit 4,1% în toate grupele de tratament. Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt
7 ani) cu manie bipolară, incidenţa globală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6% pentru quetiapină şi 1,1% pentru placebo. Într-un studiu
deschis pe termen lung asupra schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţa globală a SEP provocate de
tratament a fost de 10%.
Creşteri ponderale
În studii clinice pe termen scurt la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani), 17% din pacienţii trataţi
cu quetiapină şi 2,5% din pacienţii trataţi cu placebo au suferit o creştere ponderală cu ≥ 7%. Pentru
ajustări ca urmare a creşterii fiziologice pe o perioada lungă de timp, s-a considerat semnificativă clinic o
creştere cu cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii
trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au satisfăcut acest criteriu.
Ideaţie suicidară sau înrăutăţire clinică
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate efectuate la pacienţi cu schizofrenie, incidenţa
evenimentelor legate de suicid a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo la
pacienţii cu vârste sub 18 ani. În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate efectuate la pacienţi cu
manie bipolară, incidenţa evenimentelor legate de suicidul a fost de 1,0% (2/193) pentru quetiapină şi 0%
pentru placebo la pacienţii cu vârste sub 18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ afectată de administrarea sa împreună cu alimentele.
Quetiapina se leagă în proportţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice. Concentraţiile plasmatice
maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ N-dezalchil quetiapina reprezintă 35% din cel
observat în cazul quetiapinei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi N-
.
Studiile clinice au demostrat eficacitatea quetiapinei la administrarea de două ori pe zi. Acest aspect este
susţinut de date obţinute dintr-un studiu care a utilizat tomografia cu emisie de pozitroni (TEP) şi care a
identified ca nivelul de ocupare al receptorilor 5HT
2 şi D2 este menţinut timp de 12 ore de la administrarea
quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi N-desalchil quetiapinei sunt liniare în intervalul de dozaj recomandat.
Cinetica quetiapinei nu diferă în funcţie de sex.
u aproximativ 30 până la 50% mai mic decât
cel observat la pacienţii adulţi cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min şi 1,73m
2), dar valorile individuale ale clearance-ului
se situează în limite pentru subiecţii normali Fracţia medie molară a dozei de quetiapină liberă şi a
metabolitului activ din plasma umană, N-dezalchil quetiapină este excretată în proporţie de < 5% în urină.
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare de către ficat, medicamentul nemodificat reprezentând mai
puţin de 5% din materialul legat de medicamentul nemodificat, în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Aproximativ 73% din radioactivitate este
excretată în urină şi 21% în materiile fecale..La persoanele cu disfuncţie hepatică cunoscută (ciroză
alcoolică compensată), clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este redus cu aprox 25%. Deoarece
quetiapina este în mare măsură metabolizată în ficat, se pot aştepta concentraţii plasmatice mai mari la
pacienţii cu disfuncţie hepatică. Astfel, poate fi necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Investigaţiile in vitro au stabilit faptul că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450
responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează N-dezalchil quetiapina şi este
eliminată prin CYP3A4.
Într-un studiu clinic cu doze multiple la voluntari sănătoşi pentru determinarea farmacocineticii
quetiapinei administrată înainte şi concomitent cu ketoconazol, co–administrarea ketoconazolului a
determinat o creştere a indicilor C
max mediu şi a ASC ai quetiapinei cu 235% şi respectiv 522%, cu o
scădere corespunzătoare a clearance-ului mediu oral cu 84%. Timpul de înjumătăţire mediu al quetiapinei
a crescut de la 2,6 la 6,8 ore, insă t
max mediu a rămas neschimbat.
S-a descoperit că quetiapina şi mai mulţi din metaboliţii săi (inclusiv N-dezalchil quetiapina) sunt
inhibitori slabi ai activităţilor izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro.
Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari
decât cele observate la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este
puţin probabil ca administrarea quetiapinei împreună cu alte medicamente să faciliteze inhibarea
semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului
P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzime ale citocromului P450. Cu toate
acestea, în cadrul unui studiu specific de interacţiune la pacienţii psihotici nu s-a constatat vreo
intensificare a activităţii citocromului P450 ulterior administrării de quetiapină.
Copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost distribuite pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori pe
zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la copii şi
adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C
max la copii a fost la limita
superioară a nivelului observat la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ, N-dezalchil
quetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28% şi
respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo. La
animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat
hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului şi
cataractă.
Ca urmare, beneficiile tratamentului cu quetiapină trebuie evaluate comparativ cu riscurile referitoare la
siguranţa pacientului
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Povidonă K 25
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Quetiapina Alapis 25 mg:
Opadry white 03B28796
- Hipromeloza 6cP
- Dioxid de titan (E 171)
- Macrogol 400
Opadry brown OF23883
- Hipromeloza 5cP
- Dioxid de titan (E 171)
- Macrogol 6000
- Oxid galben de fer (E 172)
- Oxid rosu de fer (E 172)
Quetiapina Alapis 100 mg:
Opadry yellow
- Hipromeloza 6cP
- Dioxid de titan (E 171)
- Macrogol 400
- Oxid galben de fer (E 172)
- Oxid rosu de fer (E 172)
Quetiapina Alapis 200 mg, 300 mg, 400 mg:
Opadry white 03B28796
- Hipromeloza 6cP
- Dioxid de titan (E171)
17
- Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Quetiapina Alapis 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg:
Blister transparent din PVC-PVdC/Al în cutie cu 30, 60, 100, 500 comprimate filmate
Blister transparent din PVC/Al în cutie cu 30, 60, 100, 500 comprimate filmate
Quetiapina Alapis 400 mg
Flacon alb din PEID cu capac cu filet din PE şi opritor, cu 30, 60, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alapis Romania S.r.l.
59, J.L. Caleron str. Sector 2,București,
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8915/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8916/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8917/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8918/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8919/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapina Alapis 25 mg
Quetiapina Alapis 100 mg
Quetiapina Alapis 200 mg
Quetiapina Alapis 300 mg
Quetiapina Alapis 400 mg
comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Quetiapina Alapis 25 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 25 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 28.78 mg).
Quetiapina Alapis 100 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 115.13 mg).
Quetiapina Alapis 200 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 230.26 mg).
Quetiapina Alapis 300 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 345.39 mg).
Quetiapina Alapis 400 mg: Fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină 460.52 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Descriere:
Quetiapină Alapis 25 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare roz, cu diametrul de 6 mm.
Quetiapină Alapis 100 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galbenă, cu diametrul de 9
mm.
Quetiapină Alapis 200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare albă, cu diametrul de 12
mm.
Quetiapină Alapis 300 mg: comprimate filmate ovale, de culoare albă cu o lungime de 16 mm.
Quetiapină Alapis 400 mg: comprimate filmate ovale, de culoare albă cu o lungime de 20 mm.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapina Alapis este indicat pentru tratamentul:
Schizofreniei.
Tulburării bipolare care include:
episoade maniacale asociate cu tulburări bipolare.
episoade depresive majore în boala bipolară.
prevenirea recidivei afecţiunii bipolare la pacienţii la care episoadele maniacale, mixte sau
depresive au răspuns la tratamentul cu quetiapină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Quetiapina Alapis poate fi administrat cu sau fără alimente.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei
Quetiapina Alapis trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de
tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Începând cu Ziua
4, doza trebuie crescută treptat până la doza uzuală eficace de 300 - 450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, doza poate fi ajustată în intervalul 150-750 mg/zi.
Pentru tratamentul episoadelor maniacale din cadrul bolii bipolare
Quetiapina Alapis trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de
tratament este de 100 mg (Ziua 1), 200 mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4). Ajustarea
ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi începând cu Ziua 6 se va face cu creşteri care nu vor fi mai mari
200 mg pe zi.
Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient la valori cuprinse
între 200 şi 800 mg pe zi. Doza eficace este de obicei cuprinsă între 400 şi 800 mg pe zi.
Pentru tratamentul episoadelor depresive din cadrul bolii bipolare
Quetiapina Alapis trebuie administrat o dată pe zi înainte de culcare, astfel încât posibilitatea de sedare în
timpul zilei să fie redusă.. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este 50 mg (Ziua 1),
100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este 300 mg. În studiile
clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar la grupul cu 600 mg în comparaţie cu cel cu 300
mg . Unii pacienţi pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Studiile clinice au indicat că
poate fi luată în considerare reducerea dozei la 200 mg la unii pacienţi,dacă apar probleme legate de
tolerabilitate.
Dacă Quetiapina Alapis este indicată pentru tratamentul episodului depresiv din cadrul bolii bipolare,
tratamentul trebuie să fie efectuat de către un medic cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte ale bolii bipolare, pacienţii care au
răspuns la quetiapină pentru tratamentul acut al bolii bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi
doză. Doza poate fi ulterior ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, în
intervalul 300 până la 800 mg/zi administrate de două ori pe zi. Se recomandă folosirea celei mai scăzute
doze eficiente în terapia de menţinere.
Vârstnici
Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă sporită la administrarea Quetiapina Alapis la vârstnici,
în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Tratamentul pacienţilor vârstnici trebuie iniţiat
3
cu o doză de quetiapină de 25 mg pe zi. Doza poate fi crescută zilnic cu câte 25 până la 50 mg, până la o
doză eficace, care de obicei este mai mică decât în cazul pacienţilor mai tineri.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul bolii bipolare.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de informaţii
despre utilizarea acestuia la acest grup de pacienţi. Datele existente din studiile controlate placebo sunt
prezentate la punctele 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la administrarea
quetiapinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale de
administrare.La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută se va începe cu doze de 25 mg/zi. Dozele vor
fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea fiecărui pacient.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 3A4, cum sunt
inhibitorii de protează HIV, antimicotice de tip azolic, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi pct.
4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 10 şi 17 ani)
Quetiapina nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de informaţii
asupra utilizării acestuia la acest grup de pacienţi. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de
siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct 4.8), unele reacţii adverse s-au produs cu o frecvenţă mai
mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creştrea apetitului alimentar, creşteri ale valorii
prolactinei serice şi simptome extrapiramidale) şi a fost identificată o reacţie adversă care nu fusese
observată la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost, de asemenea observate, modificări ale testelor
funcţiei tiroidei la copii şi adolescenţi.
Mai mult, nu au fost studiate implicaţiile siguranţei pe termen lung a tratamentului asupra creşterii sau
maturizării la peste 26 săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării
cognitive şi comportamentale.
În studiile clinice controlate placebo la pacienţii copii şi adolescent, quetiapina a fost asociată cu o
incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie şi tulburare maniacală în cadrul bolii bipolare (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia în boala bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la remisia semnificativă. Este posibil ca ameliorarea să
nu se producă în primele săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuind monitorizaţi atent până
apar semnele de ameliorare. Experienţa clinică generală arată faptul că riscul de suicid poate creşte în
etapele timpurii ale recuperării.
4
În studiile clinice asupra pacienţilor cu episoade depresive majore în boala bipolară, a fost observant un
risc ridicat de evenimente legate de suicide la pacienţii adulţi tineri, cu vârsta sub 25 de ani care erau
trataţi cu quetiapină comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0% vs. respectiv 0%).
În plus, medicii trebuie să aibă în vedere riscul potenţial de evenimente legate de suicide după întreruperea
tratamentului cu quetiapină, datorită factorilor de risc cunoscuţi pentru boala tratată.
Somnolenţă
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi pct.
4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu dep
simptom s-a produs în mod obişnuit în primele 3 zile de tratament şi a fost în special de intensitate scăzută
până la moderată. Pacienţii cu depresie în cadrul bolii bipolare care prezintă somnolenţă de intensitate
severă pot necesita un contact mai frecvent pentru minim 2 săptămâni de la apariţia somnolenţei, sau până
la ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerarea întreruperea tratamentului.
Boli cardiovasculare
Se recomandă o atenţie sporită la utilizarea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Quetiapina poate provoca
hipotensiune arterială ortostatică, în special în timpul perioadei iniţiale de administrare a dozei şi de aceea
se recomandă reducerea dozei sau o ajustare graduală a dozei dacă există acest risc.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire persistentă
absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului QT la doze
terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice,
se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli cardiovasculare sau
antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă în prescrierea
quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc şi în administrare
concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital,
insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Convulsii
Studiile clinice controlate nu au relevat diferenţe privind incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu
quetiapină sau placebo. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor cu
antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile placebo controlate la pacienţi adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a
simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu palcebo la pacienţii trataţi pentru episoade depresive
majore în boala bipolară (vezi pct 4.8).
Dischinezie tardivă
În cazul unor semne sau simptome de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele dischineziei tardive se pot înrăutăţi sau chiar pot
apărea după intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu tratamentul cu
quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermia, afectarea statusului mintal, rigiditate
musculară, instabilitate vegetativă şi valori crescute ale creatin fosfokinazei. În acest caz, se recomandă
întreruperea tratamentului cu quetiapină şi prescrierea unui tratament medical de susţinere adecvat.
Neutropenie severă
5
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile
clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de
câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza
administrată. În perioada după punerea pe piaţă, remiterea leucopeniei şi/sau neutropeniei a urmat după
întreruperea tratamentului cu quetiapină. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se numără pre-
existenţa unui număr mic de leucocite (WBC) şi neutropenie indusă de medicamente în antecedente.
Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/L. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor
(până când acestea depăşesc < 1,5 X 10
9/
L). (vezi pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice).
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întreruperea tratamentului cum sunt insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături,
ameţeli şi iritabilitate au fost raportate ulterior întreruperii bruşte a quetiapinei. De asemenea, poate să
reapară simptome psihotice şi tulburări involuntare de mişcare (cum sunt acatisia, distonia şi diskinezia)
Se recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de o săptamână până la două (vezi
punctul 4.8).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum ar fi
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele
tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic.
Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă este
necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul
de sodiu).
Hiperglicemia
În timpul tratamentului cu quetiapină a fost raportată hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat
preexistent. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienţilor diabetici şi a pacienţilor cu factori
de risc de apariţie a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8).
Lipide
În studiile clinice cu quetiapină a fost observată o creştere a valorilor trigliceridelor şi a colesterolului
(vezi pct. 4.8). Creşterea valorilor lipidelor trebuie abordată terapeutic după cum este necesar din punct de
vedere clinic.
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru
alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru
accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a
riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi
grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii pacienţii au
6
decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au stabilit o relaţie de
cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu demenţă.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la tratamentul cu medicamentele antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, toţi
timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie
luate măsuri preventive.
Efecte hepatice
În cazul apriţiei icterului,administrarea quetiapinei trebuei întreruptă.
Boli asociate
Disfagia (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse) şi sindromul de aspiraţie au fost raportate la pacienţii trataţi cu
quetiapină. Deşi o relaţie de cauzalitate cu pneumonie de aspiraţie nu a fost stabilită, quetiapina ar trebui
să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată
(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, se
recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central,
precum şi împreună cu alcoolul etilic.
CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei. Într-un
studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a quetiapinei (doze de
25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori mai mare a
ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă administrarea quetiapinei cu suc de grapefruit.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate anterior
sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea
concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a
clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în medie cu 13%
faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea, la unii pacienţi s-a
observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor
plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina. Administrarea concomitentă a
quetiapinei cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale), a provocat o creştere semnificativă a
clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450 %. La pacienţii la care se administrează un
inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele
tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este
important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este
cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ de administrarea concomitentă a
antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a quetiapinei şi tioridazinei a
provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu quetiapina.
7
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu a fost modificată semnificativ din punct de vedere
clinic în momentul administrării lor concomitente.
nte cardiovasculare folosite frecvent.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie că
provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea quetiapinei pe perioada sarcinii la om. Până în acest moment,
testele la animale nu au indicat efecte daunătoare; cu toate acestea posibilele efecte asupra ochiului fătului
nu au fost cercetate, având în vedere efectele observate la câine (vezi pct 5.3). De aceea, se recomandă
administrarea quetiapinei în timpul sarcinii doar dacă avantajele justifică posibilele riscuri. În urma
monitorizării sarcinilor în care s-a administrat quetiapină au fost observate simptome de întrerupere la
nou-născut.
Nu se cunoaşte masura în care este excretată quetiapina în laptele uman. Se recomandă ca femeile care
alăptează să evite alăptarea pe perioada administrării de quetiapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, quetiapina
poate afecta activităţile care necesită vigilenţă mintală. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau
să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării acestui medicament includ somnolenţa,
ameţeli, xerostomie, astenie uşoară, constipaţia, tahicardia, hipotensiunea arterială ortostatică şi dispepsie.
Similar altor antipsihotice, creştere ponderală, sincopa, sindromul neuroleptic malign, leucopenia,
neutropenia şi edemele periferice au fost asociate cu acest medicament.
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe Medicale
(CIOMS III Working Group; 1995).
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10,000, <1/1000) şi foarte rare
(<1/10,000).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie1
Mai puţin frecvente Eosinofilie, Trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută Neutropenie1
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Foarte rare Reacţie anafilactică6
Tulburări endocrine
Frecvente Hiperprolactinemia16
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar crescut
Foarte rare Diabet zaharat1,5,6
Tulburări psihice
Frecvente Vise anormale şi coşmaruri
9
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli 4,17, somnolenţă 2,17, cefalee
Frecvente Sincopă 4, Simptome extrapiramidale 1, 13, Dizartia
Mai puţin frecvente Convulsii 1, sindromul picioarelor neliniştite,, Dischinezie tardivă6
Tulburări cardiace
Frecvente Tahicardie4
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică4
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente xerostomie
Frecvente Constipaţie, dispepsie
Mai puţin frecvente Disfagie
8
Tulburări hepatobiliare
Rare Icter
6
Foarte rare Hepatită6
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare Angioedem
6, sindromul Stevens-Johnson6
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Priapism, galactoree
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Simptome de întrerupere 1,10
Frecvente Astenie uşoară, edeme periferice, iritabilitate
Rare Sindromul neuroleptic malign
1
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creşterea valorilor trigliceridelor serice11, creşterea valorilor colesterolului total
(în special colesterolului LDL)12, scăderi ale colesterolului HDL18, creşteri
ponderale.
Frecvente Creşteri ale valorilor transaminazelor serice (ALT, AST)
3, reducerea numărului
de neutrofile, creşterea valorilor glicemiei până la valori hiperglicemice7
Mai puţin frecvente Creşteri ale valorilor gamma-GT3, scăderea numarului de trombocite.
Rare Creşterea valorilor creatin fosfokinazei sângvine15, tromboembolism venos.
(1) vezi pct 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.
(2) Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea dispare
în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
10
(3) La unii pacienţi cărora li s-a administrat quetiapină s-au observat creşteri asimptomatice ale
valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau ale valorilor gamma-GT. Aceste creşteri au fost în
general reversibile la tratamentul continuu cu quetiapină.
(4) Similar altor antipsihotice cu activitate alpha
1-adrenergică, quetiapina poate provoca în mod
frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în
special în timpul perioadei iniţiale de ajustare a dozei (vezi pct. 4.4).
(5) În cazuri rare s-a raportat exacerbarea diabetului zaharat preexistent.
(6) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată pornind doar de la datele obţinute după punerea pe
piaţă a medicamentului.
(7) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mg/dL) sau glicemie postprandială ≥
200 mg/dL (≥ 11,1 mg/dL) cel puţin o dată.
(8) O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapina vs. placebo a fost
observată doar în studiile clinice asupra depresiei bipolare.
(9) Pe baza creşterii ponderale cu >7% faţă greutatea de la începutul studiului. Se întâmplă
predominant în timpul primelor săptamâni de tratament.
(10) În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat
simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului
de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a
scăzut semnificativ după o săptămână de la întreruperea tratamentului
(11) Trigliceride ≥ 200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥1.694 mmol/L)
(pacienţi e, creşterea creatinin fosfochinazei sângelui nu
este asociată cu sindromul neuroleptic malign.
(16) Nivelul prolactinei (pacienţi >18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/L) bărbaţi; >30μg/L (>1304,34
pmol/L) femei la toate determinările.
(17) Poate duce la căderi.
(18) Colesterolul HDL: 40 mg/dL (1,025 mmol/L) la bărbaţi; 50 mg/dL (1,282 mmol/L) la femei la
toate determinările.
În urma administrării de neuroleptice s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie
ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate efecte de
clasă. (vezi pct 4.4)
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra schizofreniei şi maniei bipolare incidenţa
cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea placebo (schizofrenia: 7,8% pentru
quetiapină şi 8,0% pentru placebo; manie bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În
studiile clinice pe termen scurt placebo controlate asupra depresiei bipolare incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo, cu
toate că incidenţa reactiilor adverse individuale (de exemplu akatisia, tulburări extrapiramidale, tremor,
dichinezie, distonie, nelinişte, contracture musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate
musculară) a fost, în general scăzută şi nu a deposit 4% la orice grup de tratament.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu uşoare scăderi dependente de doză ale valorilor hormonilor
tiroidieni, în special T4 total şi T4 liber. Scăderea valorii T4 total şi a hormonului T4 liber a fost maximă
în primele două - patru săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără nicio altă scădere în timpul
tratamentului de lungă durată. În marea majoritate a cazurilor, întreruperea tratamentului cu quetiapină a
11
fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra T4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Scăderi mai mici ale valorii hormonilor tiroidieni T3 total şi T3 revers au fost constatate doar la dozele
mai mari. Valorile TBG au rămas neschimbate şi, în general, nu s-au observat creşteri reciproce ale TSH,
fără nicio indicaţie că quetiapina ar putea provoca hipotiroidism relevant din punct de vedere clinic.
Copii şi adolescenţi (vârste între 10 şi 17 ani)
Aceleşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi
ă sau reacţiile adverse care nu au fost
identificate la populaţia adultă.
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, 18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/L) bărbaţi; >26 μg/L (>1130,428
pmol/L) femei la toate determinările. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere a valorilor
prolactinei cu >100 μg/L.
(2) Bazate pe modificări aparute la valori mai mari decât plafoanele clinic semnificative (adaptate din
criteriile Institutului Naţional de Sănatate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiune arteriala sistolică sau
>10 mmHg pentru tensiune arteriala diastolică la oricare determinare în două studii clinice acut placebo
controlate (3-6 săptamâni) la copii şi adolescenţi.
(3) Vezi punctul 5.1.
(4) Notă: Frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată cu
diferite implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4.9 Supradozaj
În studii clinice s-a raportat supravieţuirea în situaţii de supradozaj acut cu până la 30 grame de
quetiapină. Majoritatea pacienţilor cu supradozaj nu au prezentat reacţii adverse sau şi-au revenit complet
după eveniment. A fost raportat un deces într-un studiu clinic în urma unui supradozaj de 13,6 grame de
quetiapină,iar după punerea pe piată s-a raportat un deces în urma unui supradozaj de 6 grame. În
experienţa ulterioară punerii pe piaţă, au fost foarte puţine situaţii de supradozaj doar cu quetiapină, care
au avut ca efect decesul sau coma sau prelngirea intervalului QT.
12
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse la
supradozaj. (vezi pct 4.4 Cardiovascular).
În general, semnele şi simptomele raportate au vizat o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute ale
substanţei, mai precis somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială.
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestăriilor severe, se va lua în calcul
posibilitatea implicării mai multor medicamente şi sunt recomandate proceduri de terapie intensivă,
inclusiv eliberarea şi menţinerea căilor respiratorii libere, asigurându-se oxigenarea şi ventilaţiea
corespunzătoare, precum şi monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului cardiovascular. Deşi nu a
, trebuie avut în vedere lavajul gastric (după
intubare, dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului vor fi continuate până la recuperarea acestuia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, N-dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.
Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2)
şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este
cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse extrapiramidale (RAE)
reduse ale quetiapinei. În plus, N-dezalchil quetiapina are o mare afinitate pentru transportorii de
norepinefrină (NET). Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă o afinitate ridicată pentru receptorii
histaminergici şi α
1-adrenergici, cu o afinitate mai scăzută pentru receptorii α2-adrenergici şi
serotoninergici 5-HT1A. Quetiapina nu are o afinitate semnificativă faţă de receptorii muscarinici sau
benzodiazepinici.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic
şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un profil
atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după administrare pe
termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul
dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic prin provocarea unei
blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel
nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică quetiapina manifestă
un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au
fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
În trei studii clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie, inclusiv un studiu controlat cu doze
fixe de quetiapină situate între 75 şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la frecvenţa
simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice.
În patru studii controlate cu placebo, evaluând dozele de quetiapină de până la 800 mg pe zi în tratamentul
episodului maniacal din tulburarea bipolară, două cu monoterapie şi ca tratament adjuvant cu litiu sau
valproat de sodiu, nu au existat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi cel la care s-a administrat
13
placebo în ceea ce priveşte incidenţa simptomelor extrapiramidale sau utilizarea concomitentă de
anticolinergice.
În studiile clinice, quetiapina s-a dovedit a fi eficace în tratamentul simptomelor pozitive şi negative ale
schizofreniei. Într-un studiu comparativ cu clorpromazina şi alte două studii comparative cu haloperidol,
quetiapina a demonstrat o eficacitate similară pe termen scurt.
În studiile clinice, quetiapina s-a dovedit a fi eficace ca monoterapie sau ca terapie adjuvantă în reducerea
simptomelor maniacale la pacienţi cu manie bipolară. Doză medie în ultima săptămână de utilizare a
quetiapinei la cei care au răspuns la tratament, a fost de aproximativ 600 mg şi aproximativ 85% din cei
care au răspuns utilizau quetiapina în intervalul de doze de la 400 la 800 mg pe zi.
În patru studii clinice la pacienţi cu episoade depresive în cadrul bolii bipolare de tip I sau II, cu şi fără
cicluri rapide, 51% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină au avut cel puţin o ameliorare cu 50% în scorul
total MADRS în săptămâna 8, comparativ cu 37% din pacienţii trataţi cu placebo. Efectul anti-depresiv a
fost semnificativă la Ziua 8 (săptămâna 1). Au fost mai puţine episoade de manie apărute în timpul
tratamentului cu quetiapina comparativ cu placebo. În continuarea tratamentului efectul antidepresiv a fost
menţinut la pacienţii trataţi cu quetiapină (durata medie a tratamentului 30 săptămâni). Quetiapina a redus
riscul recurenţelor (maniacală şi depresie), cu 49%. Quetiapina a fost superioară faţă de placebo în tratarea
simptomelor de anxietate asociate cu depresia bipolară, evaluate prin ameliorarea medie faţă de momentul
iniţial în săptămâna 8, din scorul total HAM-A.
Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament, expunere medie la quetiapină, 191 zile) care a
evaluat prevenirea recidivei la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, quetiapina a fost
superioară placebo prin creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de
dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt), la pacienţii cu boală bipolara tip I. Numărul pacienţilor cu
evenimente legate de dispoziţie a fost de 91 (22,55) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul
placebo şi respectiv 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu. La pacienţii care au raspuns la tratamentul cu
quetiapină, comparativ cu pacienţii trataţi cu litiu, rezultatele au indicat că trecerea la tratamentul cu litiu
nu pare să fie asociată cu creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat
de dispoziţie
În două studii de prevenire a recidivei care au evaluat quetiapina în combinaţie cu stabilizatorii de
dispoziţie la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, asocierea quetiapinei a fost superioară
monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei prin creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei
oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt). Quetiapina a fost administrată
de două ori pe zi, doza totală între 400 mg şi 800 mg pe zi ca terapie asociată cu litiu sau valproat.
În studiile controlate cu placebo, în monoterapie, efectuate la pacienţi cu un număr iniţial al neutrofilelor ≥
1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 1,5 X 109/l a fost de
1,72% la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu 0,73% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ; pacienţi un număr iniţial al
neutrofilelor ≥ 1,5 X 10
9/l), incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 0,5 X
109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0% la pacienţii cărora li s-a administrat cu
placebo, iar incidenţa ≥ 0,5 - < 1,0 X 1091% la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu clinic placebo-controlat, cu o durată de
3 săptămâni, pentru tratamentul maniei (n= 284 pacienţi din SUA, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani).
Aproximativ 45% dintre pacienţi au avut suplimentar diagnosticul de ADHD. În plus, s-a desfasurat şi un
studiu clinic placebo-controlat, pe o perioadă de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222
pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani). În ambele studii, au fost exclusi pacienţii cu o lipsă de răspuns
cunoscută la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50 mg pe zi şi din ziua 2 s-a crescut la
14
100 mg pe zi; ulterior doza a fost stabilită la o doză ţintă (manie 400-600 mg pe zi; schizofrenie 400-800
mg pe zi folosing creşteri de 100 mg pe zi. Administrarea s-a făcut în două sau trei prize zilnic.
În studiul privind tratamentul maniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la
scorul total YMRS (activ minus placebo) a fost de –5.21 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi
şi –6.56 pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi. Ratele de răspuns (îmbunătăţirea YMRS
50%)
au fost de 64% pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi, 58% pentru administrarea de 600 mg
quetiapină pe zi şi 37% pe braţul de placebo.
În studiul privind tratamentul schizofreniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială
la scorul total PANSS (activ minus placebo) a fost de –8.16 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe
zi şi –9.29 pentru administrarea de 800 mg quetiapină pe zi. Nici la administrarea unei doze mai mici (400
mg pe zi) nici la administrarea unei doze mai mari (800 mg pe zi) quetiapina nu a fost superioară faţă de
placebo, în ceea ce priveste procetul de pacienţi care au răspuns tratamentului, definit ca o reducere
30%
de la valoarea iniţială la scorul totalPANSS. Atât în tratamentul maniei cât şi în al schizofreniei dozele
mai mari au determinat o rată de răspuns numeric mai scăzută.
Nu sunt date disponibile privind efectul quetiapinei în tratamentul de întreţinere la acest grup de vârstă.
Un studiu clinic deschis, desfăşurat pe o perioadă de 26 săptămâni (n= 380 pacienţi), cu administrare de
doze flexibile de quetiapină cuprinse între 400-800 mg pe zi, a furnizat date suplimentare privind
siguranţa. S-au raportat creşterea tensiunii arteriale şi a poftei de mâncare, simptome extrapiramidale şi
creşterea nivelelor serice ale prolactinei, cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi
(vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Simptome extrapiramidale
Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt placebo controlat la copii şi adolescenţi (vârsta între 13 şi
17 ani) cu schizofrenie, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale a fost de 12,9% pentru quetiapină
şi 5,3% pentru placebo, cu toate că încidenţa efectelor adverse individuale (de ex. acatizie, tremor,
tulburare extrapiramidală, hipochinezie, nelinişte, hiperactivitate psihomotorie, rigiditate musculară,
dischinezie) nu a depăşit 4,1% în toate grupele de tratament. Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt
7 ani) cu manie bipolară, incidenţa globală a
simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6% pentru quetiapină şi 1,1% pentru placebo. Într-un studiu
deschis pe termen lung asupra schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţa globală a SEP provocate de
tratament a fost de 10%.
Creşteri ponderale
În studii clinice pe termen scurt la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani), 17% din pacienţii trataţi
cu quetiapină şi 2,5% din pacienţii trataţi cu placebo au suferit o creştere ponderală cu ≥ 7%. Pentru
ajustări ca urmare a creşterii fiziologice pe o perioada lungă de timp, s-a considerat semnificativă clinic o
creştere cu cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii
trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au satisfăcut acest criteriu.
Ideaţie suicidară sau înrăutăţire clinică
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate efectuate la pacienţi cu schizofrenie, incidenţa
evenimentelor legate de suicid a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo la
pacienţii cu vârste sub 18 ani. În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate efectuate la pacienţi cu
manie bipolară, incidenţa evenimentelor legate de suicidul a fost de 1,0% (2/193) pentru quetiapină şi 0%
pentru placebo la pacienţii cu vârste sub 18 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
După administrarea orală, quetiapina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare.
Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ afectată de administrarea sa împreună cu alimentele.
Quetiapina se leagă în proportţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice. Concentraţiile plasmatice
maxime la starea de echilibru ale metabolitului activ N-dezalchil quetiapina reprezintă 35% din cel
observat în cazul quetiapinei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi N-
.
Studiile clinice au demostrat eficacitatea quetiapinei la administrarea de două ori pe zi. Acest aspect este
susţinut de date obţinute dintr-un studiu care a utilizat tomografia cu emisie de pozitroni (TEP) şi care a
identified ca nivelul de ocupare al receptorilor 5HT
2 şi D2 este menţinut timp de 12 ore de la administrarea
quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi N-desalchil quetiapinei sunt liniare în intervalul de dozaj recomandat.
Cinetica quetiapinei nu diferă în funcţie de sex.
u aproximativ 30 până la 50% mai mic decât
cel observat la pacienţii adulţi cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min şi 1,73m
2), dar valorile individuale ale clearance-ului
se situează în limite pentru subiecţii normali Fracţia medie molară a dozei de quetiapină liberă şi a
metabolitului activ din plasma umană, N-dezalchil quetiapină este excretată în proporţie de < 5% în urină.
Quetiapina este metabolizată în proporţie mare de către ficat, medicamentul nemodificat reprezentând mai
puţin de 5% din materialul legat de medicamentul nemodificat, în urină şi materiile fecale, după
administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. Aproximativ 73% din radioactivitate este
excretată în urină şi 21% în materiile fecale..La persoanele cu disfuncţie hepatică cunoscută (ciroză
alcoolică compensată), clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este redus cu aprox 25%. Deoarece
quetiapina este în mare măsură metabolizată în ficat, se pot aştepta concentraţii plasmatice mai mari la
pacienţii cu disfuncţie hepatică. Astfel, poate fi necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Investigaţiile in vitro au stabilit faptul că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450
responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează N-dezalchil quetiapina şi este
eliminată prin CYP3A4.
Într-un studiu clinic cu doze multiple la voluntari sănătoşi pentru determinarea farmacocineticii
quetiapinei administrată înainte şi concomitent cu ketoconazol, co–administrarea ketoconazolului a
determinat o creştere a indicilor C
max mediu şi a ASC ai quetiapinei cu 235% şi respectiv 522%, cu o
scădere corespunzătoare a clearance-ului mediu oral cu 84%. Timpul de înjumătăţire mediu al quetiapinei
a crescut de la 2,6 la 6,8 ore, insă t
max mediu a rămas neschimbat.
S-a descoperit că quetiapina şi mai mulţi din metaboliţii săi (inclusiv N-dezalchil quetiapina) sunt
inhibitori slabi ai activităţilor izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro.
Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari
decât cele observate la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este
puţin probabil ca administrarea quetiapinei împreună cu alte medicamente să faciliteze inhibarea
semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului
P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzime ale citocromului P450. Cu toate
acestea, în cadrul unui studiu specific de interacţiune la pacienţii psihotici nu s-a constatat vreo
intensificare a activităţii citocromului P450 ulterior administrării de quetiapină.
Copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani)
Datele farmacocinetice au fost distribuite pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori pe
zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la copii şi
adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C
max la copii a fost la limita
superioară a nivelului observat la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ, N-dezalchil
quetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28% şi
respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo. La
animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, s-a observat depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat
hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului şi
cataractă.
Ca urmare, beneficiile tratamentului cu quetiapină trebuie evaluate comparativ cu riscurile referitoare la
siguranţa pacientului
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Povidonă K 25
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Quetiapina Alapis 25 mg:
Opadry white 03B28796
- Hipromeloza 6cP
- Dioxid de titan (E 171)
- Macrogol 400
Opadry brown OF23883
- Hipromeloza 5cP
- Dioxid de titan (E 171)
- Macrogol 6000
- Oxid galben de fer (E 172)
- Oxid rosu de fer (E 172)
Quetiapina Alapis 100 mg:
Opadry yellow
- Hipromeloza 6cP
- Dioxid de titan (E 171)
- Macrogol 400
- Oxid galben de fer (E 172)
- Oxid rosu de fer (E 172)
Quetiapina Alapis 200 mg, 300 mg, 400 mg:
Opadry white 03B28796
- Hipromeloza 6cP
- Dioxid de titan (E171)
17
- Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Quetiapina Alapis 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg:
Blister transparent din PVC-PVdC/Al în cutie cu 30, 60, 100, 500 comprimate filmate
Blister transparent din PVC/Al în cutie cu 30, 60, 100, 500 comprimate filmate
Quetiapina Alapis 400 mg
Flacon alb din PEID cu capac cu filet din PE şi opritor, cu 30, 60, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alapis Romania S.r.l.
59, J.L. Caleron str. Sector 2,București,
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8915/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8916/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8917/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8918/2016/01-02-03-04-05-06-07-08
8919/2016/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
