SYMBICORT 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalatie
Substanta activa: COMBINATII (BUDESONIDUM + FORMOTEROLUM)Clasa ATC: R03AK07Forma farmaceutica: SUSP. DE INHALAT PRESURIZATA
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 1 punga din folie laminata+1 dispozitiv de inhalare alcatuit dintr-un flac. presurizat,inchis cu o valva dozatoare si atasat unui indicator al dozelor,inclus intr-un diapozitiv inhalator din plastic de culoare rosie cu 120 actionari
Producator: ASTRAZENECA DUNKERQUE PRODUCTION - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalație suspensie de inhalat presurizată
2. COMPOZIȚIA CANTITATIVĂ ȘI CALITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă 160
micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.
Aceasta este echivalentă cu o doză măsurată care conține budesonidă 200 micrograme/inhalație și fumarat de
formoterol dihidrat 6 micrograme/inhalație.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie de inhalat presurizată.
Suspensie de culoare albă în flacon de aluminiu ambalat într-un dispozitiv de culoare roșie cu capac de
protecție de culoare gri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Bronhopneumopatie obstructivă cronică BPOC
Symbicort este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu
BPOC cu volumul expirator maxim în prima secundă (VEMS) < 70% din valoarea normală prezisă (post-
bronhodilatator) şi antecedente de exacerbări repetate în pofida terapiei cronice cu bronhodilatatoare cu
durată lungă de acţiune (vezi și pct. 4.4).
4.2 Doze și mod de administrare
Mod de administrare: administrare inhalatorie
BPOC
Doza recomandată:
Adulți: 2 inhalații de două ori pe zi.
Informații generale
Grupe speciale de pacienți:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea
Symbicort la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de eliminare al
budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat în cazul
pacienţilor cu ciroză hepatică severă.
Copii și adolescenți
2
Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii cu vârsta de
11 ani și mai mică și adolescenți cu vârsta de 12-17 ani ca tratament simptomatic în BPOC.
Instrucțiuni pentru utilizarea corectă a Symbicort
La fiecare inhalație de Symbicort, un volum de suspensie este expulzat din flacon cu viteză crescută. În
momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, în același timp cu acționarea inhalatorului, substanţa
va urma aerul inspirat până la nivelul căilor respiratorii.
Notă: Pacienții trebuie instruiți cu privire la tehnica corectă de inhalare.
Este important ca pacientul să fie instruit să:
Să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat împreună cu
fiecare dispozitiv inhalator.
Dacă agentul desicant, care se găsește în ambalaj, s-a scurs din pachet, să nu utilizeze inhalatorul.
Să agite bine inhalatorul cel puțin 5 secunde înainte de fiecare utilizare pentru a amesteca conținutul în
mod corespunzător.
Să activeze inhalatorul acționându-l în aer de două ori atunci când inhalatorul este nou, nu a fost
utilizat mai mult de o săptămână sau a fost scăpat.
Să îndepărteze capacul piesei bucale.
Să țină inhalatorul drept.
Să așeze piesa bucală în gură. În timp ce inspiră încet și profund, să apese ferm dispozitivul pentru
eliberarea medicației. Pacientul va continua să inspire și să își țină respirația aproximativ 10 secunde
sau mai mult, cât de mult se simte confortabil. Inhalând în același timp cu eliberarea dozei, substanța
activă ajunge la plămâni.
Să agite inhalatorul din nou și să repete.
Să acopere piesa bucală cu capacul.
Să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei prescrise pentru a reduce la minim riscul apariţiei
unei candidoze orofaringiene.
Să curețe piesa bucală a inhalatorului în mod regulat, cel puțin o dată pe săptămână, cu o cârpă curată
și uscată.
Să nu pună inhalatorul în apă.
Pentru a asigura depunerea substanței active la nivelul plămânilor, eliberarea dozei trebuie coordonată cu
inhalarea ei. Nu există date suficiente pentru a susține utilizarea unui spacer pentru a facilita administrarea.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment inhalatorul la nevoie.
Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort, conform prescripţiei,
chiar şi în perioadele asimptomatice.
Se recomandă ca tratamentul cu Symbicort să nu fie oprit fără supravegherea unui medic.
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi, trebuie solicitat consult medical. Deteriorarea
bruscă şi progresivă a controlului BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă
unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai agresive
cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în cazul
prezenţei unei infecţii.
Nu sunt disponibile studii clinice cu Symbicort la pacienți cu BPOC și VEMS pre-bronhodilatator >50% din
valoarea normală prezisă și VEMS post-bronhodilatator <70% din valoarea normală prezisă (vezi pct. 5.1).
3
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi dificultăți la respirație după administrarea dozei. Dacă pacientul
prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort trebuie întreruptă imediat; tratamentul trebuie
reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă. Bronhospasmul paradoxal răspunde la
bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8).
Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe
perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse apar mai puţin decât în cazul corticosteroizilor administraţi pe
cale orală. Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia
glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii osoase, cataractă, glaucom şi
mai rar, un palier de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări
de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii) (vezi pct.4.8).
Posibilele efecte asupra densităţii minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienţii aflaţi în
tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenţi pentru osteoporoză. Studiile
pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze medii de 400 micrograme
(doza măsurată) sau la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme (doza măsurată) nu au demonstrat efecte
semnificative asupra densităţii minerale osoase. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la efectul
Symbicort în doze mai mari.
Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia glandelor suprarenale este alterată datorită unei terapii
sistemice anterioare cu corticosteroizi, se recomandă prudență la schimbarea tratamentului la Symbicort.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii utilizării
corticosteroizilor orali, dar pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne
cu riscul afectării funcţiei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După întreruperea
tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp şi, de aceea,
pacienţii corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată inhalator pot fi
consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă lungă de timp. În
aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari decât cele
recomandate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale semnificativă clinic. Prin
urmare, o terapie adițională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul perioadelor de
stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă a dozei de
corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza
suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate,
oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, modificări ale stării de
conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi
hipoglicemie.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali.
În timpul schimbării tratamentului de la terapie orală la Symbicort, poate fi observată o scădere a acţiunii
corticosteroizilor sistemici, care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita,
eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific. În cazuri rare,
la apariţia unor simptome, cum sunt oboseală, cefalee, greaţă şi vărsături, se poate suspecta un efect
insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o creştere temporară a
dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacienţii
trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei.
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai CYP3A4
(vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările medicamentelor care
interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil.
4
Symbicort trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet zaharat,
hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară idiopatică,
hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiacă
ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.
Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate induce
prelungirea intervalului QT.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti beta
2-
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta
2-adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice,
poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta
2-adrenergic. În aceste condiții, este
recomandat ca valorile potasiului seric să fie monitorizate.
Similar tuturor agoniştilor beta
2-adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ concentraţia
plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil,
intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare posibil (vezi
pct. 4.4).
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut nivelele
plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de aproximativ
şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei, concentraţia a crescut
în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare poate reduce creşterea
nivelelor plasmatice. Datele limitate despre această interacţiune pentru doze mari de budesonidă administrată
inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în medie de patru ori) poate apărea dacă
itraconazol 200 mg o dată pe zi este administrat concomitent cu budesonidă inhalatorie (în doză unică de
1000 µg).
Interacțiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort nu trebuie
administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile oftalmice), cu excepţia
cazurilor riguros motivate.
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină şi antidepresive triciclice
poate determina prelungirea intervalului QT
c şi creşterea riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare.
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de β
2-
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu hidrocarburi
halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
5
Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrarea Symbicort sau la
tratamentul concomitent cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la
şoarece nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele asupra
funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari ale expunerii
sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat creșterea riscului teratogen asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii au dovedit că induc apariția
malformaţiilor (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Symbicort trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.
Alăptarea
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun
efect asupra copiilor alăptaţi. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La şobolani, au fost
detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Symbicort la femeile care alăptează
trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern este mai mare decât oricare dintre
riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile priving potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind efectele
formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat, în cazul expunerii sistemice mari,
reducerea într-un anumit grad a fertilității la șobolanii masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Symbicort nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Deoarece Symbicort conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de reacţii adverse ca
şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate. Nu a fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor
adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate
de medicament sunt reprezentate de reacţiile adverse previzibile ale terapiei β
2-agoniste, cum sunt tremorul şi
palpitaţiile. Acestea tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament.
La pacienții cu BPOC au fost raportate cazuri de pneumonie după administrarea corticosteroizilor inhalatori.
Un studiu de caz controlat a arătat un risc crescut de pneumonie la pacienții nou-diagnosticati cu BPOC care
încep tratamentul cu corticosteroizi inhalatori.
Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte frecvente (1/10),
6
frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000) şi foarte
rare (<1/10000).
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi întârziată,
de exemplu, exantem, urticarie, prurit, dermatită,
angioedem şi reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresia glandelor suprarenale,
întârzierea creşterii, scăderea densităţii minerale
osoase
Tulburări metabolice și de
nutriție Rare Hipokaliemie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puțin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (mai ales la
copii)
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee, tremor
Mai puțin frecvente Ameţeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Foarte rare Cataractă și glaucom
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu, fibrilaţie atrială,
tahicardie supraventriculară, extrasistole
Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului QTc
Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse, răguşeală
Rare Bronhospasm
Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Echimoze
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Infecţii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză va minimiza riscul. Infecţiile candidozice orofaringiene
răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea corticosteroidului administrat pe
cale inhalatorie.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai puţin
de 1 din 10000 pacienţi, bronhospasmul paradoxal cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi apariția
dificultăților la respirație după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare
cu acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort trebuie întreruptă
imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la
doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea de apariție a acestor efecte este mult mai mică
decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii adverse sistemice includ sindromul
Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea
densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom. Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea
capacităţii de adaptare la stres. Aceste reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere,
expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.
7
Tratamentul cu β
2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor graşi
liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Este foarte probabil ca supradozajul formoterolului să fie urmat de dezvoltarea unor reacţii adverse tipice
agoniştilor β
2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardie,
hiperglicemie, hipokaliemie, prelungirea intervalului QT
c, aritmii, greaţă şi vărsături. Poate fi indicat
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme de formoterol administrată
în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranţa
terapeutică.
Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În cazul
utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum sunt
hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Symbicort trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie luată în
considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii
obstructive: adrenergice, inhalatorii, codul ATC: R03AK07
Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
Symbicort conține formoterol și budesonidă, care au moduri diferite de acțiune și prezintă efecte aditive în
ceea ce privește reducerea exacerbărilor BPOC.
Budesonidă
Budesonida este un glucocorticosteroid care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie, are o acţiune
antiinflamatorie dependentă de doză la nivelul căilor aeriene, având drept rezultat reducerea
simptomatologiei şi exacerbărilor BPOC. Budesonida administrată pe cale inhalatorie se asociază cu mai
puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact
răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterol
Formoterolul este un agonist β
2-adrenergic selectiv care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie,
determină relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienții cu obstrucție a căilor
respiratorii. Efectul bronhodilatator este dependent de doză, cu debutul efectului la aproximativ 1-3 minute
de la inhalare. Durata efectului este de cel puţin 12 ore după administrarea unei doze unice.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea și siguranța Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme în
tratamentul symptomatic al pacienților cu BPOC au fost evaluate în două studii clinice cu durata de 12 luni
(Studiile 001 și 003) și într-un studiu cu durata de 6 luni (Studiul 002). Symbicort 160 micrograme/4,5
micrograme, 2 inhalații de două ori pe zi, a fost comparat cu doza corespunzătoare de fumarat de formoterol
8
dihidrat (4,5 µg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiile 001, 002 și 003 și cu doza corespunzătoare de
budesonide (160 µg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiul 002.
Obiectivul primar a fost evaluarea VEMS pre-doză și VEMS la 1 oră post-doză (Studiile 001 și 002) și a
exacerbărilor BPOC (Studiul 003). În total, în cele 3 studii au fost randomizați 4887 de pacienți cu BPOC
moderat sau sever, din care 1178 au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. În toate cele trei
studii, unul dintre criteriile de includere a fost VEMS 15% a valorii VEMS) a fost de 5 minute la
pacienții care au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. Creșterea maximală a VEMS a fost
observată la aproximativ 2 ore post-doză, iar efectul bronhodilatator post-doză s-a menținut în general pe o
perioadă de 12 ore.
În cel de al doilea studiu cu durata de 12 luni (003), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat
reducerea semnificativă statistic a exacerbărilor severe comparativ cu formoterol, cu o reducere de 35% a
numărului exacerbărilor (p<0,001) și cu 21% a riscului de apariție a primei exacerbări (p=0,026).
Tratamentul a fost bine tolerat. Evaluarea siguranței în cele 3 studii a arătat că profilul de siguranță
Symbicort a fost similar profilului stabilit al Symbicort Turbuhaler și componentelor budesonidă și
formoterol administrate inhalator.
Copii și adolescenți
Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii sau
adolescenți în tratamentul simptomatic al BPOC.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absobție
După administrarea Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme (două sau
patru inhalații de două ori pe zi) timp de 5 zile la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice de budesonidă
au crescut în general direct proporțional cu doza. Indexul de acumulare pentru grupul care a primit două
inhalații de două ori pe zi a fost 1,32 pentru budesonidă și 1,77 pentru formoterol.
9
Într-un studiu cu doză unică, pacienților cu BPOC le-au fost administrate 12 inhalații de Symbicort
(suspensie de inhalat presurizată) 80/4,5 µg (doză totală 960/54 µg). Valoarea medie a concentrației
plasmatice de vârf pentru budesonidă de 3,3 mmol/l a fost observată la 30 de minute după administrare, iar
valoarea medie a concentrației plasmatice de vârf pentru formoterol de 167 pmol/l a fost obținută rapid la 15
minute după administrare.
Într-un studiu cu doză unică, 8 inhalații de Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5
micrograme (doză totală 1280/36 µg) și Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5 micrograme (doză totală
1280/36 µg) au fost administrate la voluntari sănătoși. Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a eliberat
în circulația sistemică o cantitate de substanță activă comparabilă cu Symbicort Turbuhaler. ASC pentru
component budesonidă din Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a fost 116% din comparatorul
Turbuhaler.
Nu există dovezi ale interacțiunilor farmacocinetice între budesonidă și formoterol.
Distribuție și metabolizare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru
budesonidă.Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg în cazul
budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc formarea
metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub forma conjugaţilor
inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de metabolizare la primul
pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor
principali, 6-beta-hidroxi-budesonidă şi 16-alfa-hidroxi-prednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a
budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe
proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este eliminată
pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină sub formă
nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/minut) şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de enzimele CYP3A4. Metaboliţii
budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate numai
cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a clearance-ului
sistemic (aproximativ 1,2 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare
intravenoasă este în medie de 4 ore.
Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută.
Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau în
combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este budesonida,
au determinat apariția unor malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate acestea,
aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în cazul administrării în
dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au
evidenţiat reducerea într-un anumit grad a fertilității şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari,
pierderea produsului de implantare, precum şi o rată redusă a supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea
greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri sistemice considerabil mai mari decât cele realizate în practica
clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om.
10
Datele preclinice privind propulsorul HFA 227, care nu conține CFC, nu au arătat niciun risc special pentru
om, pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, de
evaluare a potențialului carcinogenic și toxicitate asupra funcției de reproducere și a dezvoltării.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Povidonă K 25
Macrogol 1000
Apafluran (HFA 227)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate pentru Symbicort, în forma de prezentare pentru comercializare, este de 2 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere este de 3 luni.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Pentru cele mai bune rezultate, acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare. A
nu se congela; a nu se păstra la frigider. A se proteja de îngheț și ferit de lumina directă a soarelui.
Acoperiți piesa bucală cu capacul cu fermitate și fixați-o în poziția corespunzătoare, după utilizarea
inhalatorului.
Ca în cazul celor mai multe medicamente inhalatorii furnizate în flacoane presurizate, efectul terapeutic al
acestui medicament scade atunci când flaconul este rece. Medicamentul trebuie să fie la temperatura camerei
înainte de utilizare. Flaconul conține un lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi mai mari de 50°C. A
nu se perfora flaconul. Inhalatorul nu trebuie spart, perforat sau ars, chiar dacă pare gol.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Un flacon presurizat care cuprinde un recipient căptușit la interior cu aluminiu, închis cu o valvă cu sistem de
măsurare și atașat unui indicator al dozelor. Flaconul este inclus într-un dispozitiv inhalator roșu de plastic,
cu o piesă bucală și capac de plastic gri, pentru protecție împotriva prafului. Fiecare inhalator eliberează 120
de doze de budesonidă/fumarat de formoterol dihidrat 160/4,5 micrograme după armarea inițială. Fiecare
inhalator este ambalat individual într-o pungă de folie laminată care conține un desicant.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8942/2016/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalație suspensie de inhalat presurizată
2. COMPOZIȚIA CANTITATIVĂ ȘI CALITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă 160
micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.
Aceasta este echivalentă cu o doză măsurată care conține budesonidă 200 micrograme/inhalație și fumarat de
formoterol dihidrat 6 micrograme/inhalație.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie de inhalat presurizată.
Suspensie de culoare albă în flacon de aluminiu ambalat într-un dispozitiv de culoare roșie cu capac de
protecție de culoare gri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Bronhopneumopatie obstructivă cronică BPOC
Symbicort este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu
BPOC cu volumul expirator maxim în prima secundă (VEMS) < 70% din valoarea normală prezisă (post-
bronhodilatator) şi antecedente de exacerbări repetate în pofida terapiei cronice cu bronhodilatatoare cu
durată lungă de acţiune (vezi și pct. 4.4).
4.2 Doze și mod de administrare
Mod de administrare: administrare inhalatorie
BPOC
Doza recomandată:
Adulți: 2 inhalații de două ori pe zi.
Informații generale
Grupe speciale de pacienți:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea
Symbicort la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de eliminare al
budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat în cazul
pacienţilor cu ciroză hepatică severă.
Copii și adolescenți
2
Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii cu vârsta de
11 ani și mai mică și adolescenți cu vârsta de 12-17 ani ca tratament simptomatic în BPOC.
Instrucțiuni pentru utilizarea corectă a Symbicort
La fiecare inhalație de Symbicort, un volum de suspensie este expulzat din flacon cu viteză crescută. În
momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, în același timp cu acționarea inhalatorului, substanţa
va urma aerul inspirat până la nivelul căilor respiratorii.
Notă: Pacienții trebuie instruiți cu privire la tehnica corectă de inhalare.
Este important ca pacientul să fie instruit să:
Să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat împreună cu
fiecare dispozitiv inhalator.
Dacă agentul desicant, care se găsește în ambalaj, s-a scurs din pachet, să nu utilizeze inhalatorul.
Să agite bine inhalatorul cel puțin 5 secunde înainte de fiecare utilizare pentru a amesteca conținutul în
mod corespunzător.
Să activeze inhalatorul acționându-l în aer de două ori atunci când inhalatorul este nou, nu a fost
utilizat mai mult de o săptămână sau a fost scăpat.
Să îndepărteze capacul piesei bucale.
Să țină inhalatorul drept.
Să așeze piesa bucală în gură. În timp ce inspiră încet și profund, să apese ferm dispozitivul pentru
eliberarea medicației. Pacientul va continua să inspire și să își țină respirația aproximativ 10 secunde
sau mai mult, cât de mult se simte confortabil. Inhalând în același timp cu eliberarea dozei, substanța
activă ajunge la plămâni.
Să agite inhalatorul din nou și să repete.
Să acopere piesa bucală cu capacul.
Să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei prescrise pentru a reduce la minim riscul apariţiei
unei candidoze orofaringiene.
Să curețe piesa bucală a inhalatorului în mod regulat, cel puțin o dată pe săptămână, cu o cârpă curată
și uscată.
Să nu pună inhalatorul în apă.
Pentru a asigura depunerea substanței active la nivelul plămânilor, eliberarea dozei trebuie coordonată cu
inhalarea ei. Nu există date suficiente pentru a susține utilizarea unui spacer pentru a facilita administrarea.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment inhalatorul la nevoie.
Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort, conform prescripţiei,
chiar şi în perioadele asimptomatice.
Se recomandă ca tratamentul cu Symbicort să nu fie oprit fără supravegherea unui medic.
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi, trebuie solicitat consult medical. Deteriorarea
bruscă şi progresivă a controlului BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă
unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai agresive
cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în cazul
prezenţei unei infecţii.
Nu sunt disponibile studii clinice cu Symbicort la pacienți cu BPOC și VEMS pre-bronhodilatator >50% din
valoarea normală prezisă și VEMS post-bronhodilatator <70% din valoarea normală prezisă (vezi pct. 5.1).
3
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi dificultăți la respirație după administrarea dozei. Dacă pacientul
prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort trebuie întreruptă imediat; tratamentul trebuie
reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă. Bronhospasmul paradoxal răspunde la
bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8).
Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe
perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse apar mai puţin decât în cazul corticosteroizilor administraţi pe
cale orală. Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia
glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii osoase, cataractă, glaucom şi
mai rar, un palier de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări
de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii) (vezi pct.4.8).
Posibilele efecte asupra densităţii minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienţii aflaţi în
tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenţi pentru osteoporoză. Studiile
pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze medii de 400 micrograme
(doza măsurată) sau la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme (doza măsurată) nu au demonstrat efecte
semnificative asupra densităţii minerale osoase. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la efectul
Symbicort în doze mai mari.
Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia glandelor suprarenale este alterată datorită unei terapii
sistemice anterioare cu corticosteroizi, se recomandă prudență la schimbarea tratamentului la Symbicort.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii utilizării
corticosteroizilor orali, dar pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne
cu riscul afectării funcţiei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După întreruperea
tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp şi, de aceea,
pacienţii corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată inhalator pot fi
consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă lungă de timp. În
aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari decât cele
recomandate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale semnificativă clinic. Prin
urmare, o terapie adițională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul perioadelor de
stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă a dozei de
corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza
suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate,
oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, modificări ale stării de
conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi
hipoglicemie.
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali.
În timpul schimbării tratamentului de la terapie orală la Symbicort, poate fi observată o scădere a acţiunii
corticosteroizilor sistemici, care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita,
eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific. În cazuri rare,
la apariţia unor simptome, cum sunt oboseală, cefalee, greaţă şi vărsături, se poate suspecta un efect
insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o creştere temporară a
dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacienţii
trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei.
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai CYP3A4
(vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările medicamentelor care
interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil.
4
Symbicort trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet zaharat,
hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară idiopatică,
hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiacă
ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.
Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate induce
prelungirea intervalului QT.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti beta
2-
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta
2-adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice,
poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta
2-adrenergic. În aceste condiții, este
recomandat ca valorile potasiului seric să fie monitorizate.
Similar tuturor agoniştilor beta
2-adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ concentraţia
plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil,
intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare posibil (vezi
pct. 4.4).
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut nivelele
plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de aproximativ
şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei, concentraţia a crescut
în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare poate reduce creşterea
nivelelor plasmatice. Datele limitate despre această interacţiune pentru doze mari de budesonidă administrată
inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în medie de patru ori) poate apărea dacă
itraconazol 200 mg o dată pe zi este administrat concomitent cu budesonidă inhalatorie (în doză unică de
1000 µg).
Interacțiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort nu trebuie
administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile oftalmice), cu excepţia
cazurilor riguros motivate.
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină şi antidepresive triciclice
poate determina prelungirea intervalului QT
c şi creşterea riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare.
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de β
2-
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu hidrocarburi
halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
5
Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrarea Symbicort sau la
tratamentul concomitent cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la
şoarece nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele asupra
funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari ale expunerii
sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat creșterea riscului teratogen asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii au dovedit că induc apariția
malformaţiilor (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Symbicort trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.
Alăptarea
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun
efect asupra copiilor alăptaţi. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La şobolani, au fost
detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Symbicort la femeile care alăptează
trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern este mai mare decât oricare dintre
riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile priving potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind efectele
formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat, în cazul expunerii sistemice mari,
reducerea într-un anumit grad a fertilității la șobolanii masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Symbicort nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Deoarece Symbicort conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de reacţii adverse ca
şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate. Nu a fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor
adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate
de medicament sunt reprezentate de reacţiile adverse previzibile ale terapiei β
2-agoniste, cum sunt tremorul şi
palpitaţiile. Acestea tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament.
La pacienții cu BPOC au fost raportate cazuri de pneumonie după administrarea corticosteroizilor inhalatori.
Un studiu de caz controlat a arătat un risc crescut de pneumonie la pacienții nou-diagnosticati cu BPOC care
încep tratamentul cu corticosteroizi inhalatori.
Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte frecvente (1/10),
6
frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000) şi foarte
rare (<1/10000).
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi
organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi întârziată,
de exemplu, exantem, urticarie, prurit, dermatită,
angioedem şi reacţie anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresia glandelor suprarenale,
întârzierea creşterii, scăderea densităţii minerale
osoase
Tulburări metabolice și de
nutriție Rare Hipokaliemie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puțin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (mai ales la
copii)
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee, tremor
Mai puțin frecvente Ameţeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Foarte rare Cataractă și glaucom
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu, fibrilaţie atrială,
tahicardie supraventriculară, extrasistole
Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului QTc
Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse, răguşeală
Rare Bronhospasm
Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Echimoze
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Infecţii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză va minimiza riscul. Infecţiile candidozice orofaringiene
răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea corticosteroidului administrat pe
cale inhalatorie.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai puţin
de 1 din 10000 pacienţi, bronhospasmul paradoxal cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi apariția
dificultăților la respirație după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare
cu acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort trebuie întreruptă
imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la
doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea de apariție a acestor efecte este mult mai mică
decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii adverse sistemice includ sindromul
Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea
densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom. Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea
capacităţii de adaptare la stres. Aceste reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere,
expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.
7
Tratamentul cu β
2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor graşi
liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Este foarte probabil ca supradozajul formoterolului să fie urmat de dezvoltarea unor reacţii adverse tipice
agoniştilor β
2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardie,
hiperglicemie, hipokaliemie, prelungirea intervalului QT
c, aritmii, greaţă şi vărsături. Poate fi indicat
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme de formoterol administrată
în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranţa
terapeutică.
Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În cazul
utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum sunt
hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Symbicort trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie luată în
considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii
obstructive: adrenergice, inhalatorii, codul ATC: R03AK07
Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
Symbicort conține formoterol și budesonidă, care au moduri diferite de acțiune și prezintă efecte aditive în
ceea ce privește reducerea exacerbărilor BPOC.
Budesonidă
Budesonida este un glucocorticosteroid care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie, are o acţiune
antiinflamatorie dependentă de doză la nivelul căilor aeriene, având drept rezultat reducerea
simptomatologiei şi exacerbărilor BPOC. Budesonida administrată pe cale inhalatorie se asociază cu mai
puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact
răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterol
Formoterolul este un agonist β
2-adrenergic selectiv care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie,
determină relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienții cu obstrucție a căilor
respiratorii. Efectul bronhodilatator este dependent de doză, cu debutul efectului la aproximativ 1-3 minute
de la inhalare. Durata efectului este de cel puţin 12 ore după administrarea unei doze unice.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea și siguranța Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme în
tratamentul symptomatic al pacienților cu BPOC au fost evaluate în două studii clinice cu durata de 12 luni
(Studiile 001 și 003) și într-un studiu cu durata de 6 luni (Studiul 002). Symbicort 160 micrograme/4,5
micrograme, 2 inhalații de două ori pe zi, a fost comparat cu doza corespunzătoare de fumarat de formoterol
8
dihidrat (4,5 µg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiile 001, 002 și 003 și cu doza corespunzătoare de
budesonide (160 µg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiul 002.
Obiectivul primar a fost evaluarea VEMS pre-doză și VEMS la 1 oră post-doză (Studiile 001 și 002) și a
exacerbărilor BPOC (Studiul 003). În total, în cele 3 studii au fost randomizați 4887 de pacienți cu BPOC
moderat sau sever, din care 1178 au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. În toate cele trei
studii, unul dintre criteriile de includere a fost VEMS 15% a valorii VEMS) a fost de 5 minute la
pacienții care au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. Creșterea maximală a VEMS a fost
observată la aproximativ 2 ore post-doză, iar efectul bronhodilatator post-doză s-a menținut în general pe o
perioadă de 12 ore.
În cel de al doilea studiu cu durata de 12 luni (003), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat
reducerea semnificativă statistic a exacerbărilor severe comparativ cu formoterol, cu o reducere de 35% a
numărului exacerbărilor (p<0,001) și cu 21% a riscului de apariție a primei exacerbări (p=0,026).
Tratamentul a fost bine tolerat. Evaluarea siguranței în cele 3 studii a arătat că profilul de siguranță
Symbicort a fost similar profilului stabilit al Symbicort Turbuhaler și componentelor budesonidă și
formoterol administrate inhalator.
Copii și adolescenți
Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii sau
adolescenți în tratamentul simptomatic al BPOC.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absobție
După administrarea Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme (două sau
patru inhalații de două ori pe zi) timp de 5 zile la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice de budesonidă
au crescut în general direct proporțional cu doza. Indexul de acumulare pentru grupul care a primit două
inhalații de două ori pe zi a fost 1,32 pentru budesonidă și 1,77 pentru formoterol.
9
Într-un studiu cu doză unică, pacienților cu BPOC le-au fost administrate 12 inhalații de Symbicort
(suspensie de inhalat presurizată) 80/4,5 µg (doză totală 960/54 µg). Valoarea medie a concentrației
plasmatice de vârf pentru budesonidă de 3,3 mmol/l a fost observată la 30 de minute după administrare, iar
valoarea medie a concentrației plasmatice de vârf pentru formoterol de 167 pmol/l a fost obținută rapid la 15
minute după administrare.
Într-un studiu cu doză unică, 8 inhalații de Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5
micrograme (doză totală 1280/36 µg) și Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5 micrograme (doză totală
1280/36 µg) au fost administrate la voluntari sănătoși. Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a eliberat
în circulația sistemică o cantitate de substanță activă comparabilă cu Symbicort Turbuhaler. ASC pentru
component budesonidă din Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a fost 116% din comparatorul
Turbuhaler.
Nu există dovezi ale interacțiunilor farmacocinetice între budesonidă și formoterol.
Distribuție și metabolizare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru
budesonidă.Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg în cazul
budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc formarea
metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub forma conjugaţilor
inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de metabolizare la primul
pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor
principali, 6-beta-hidroxi-budesonidă şi 16-alfa-hidroxi-prednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a
budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe
proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este eliminată
pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină sub formă
nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/minut) şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de enzimele CYP3A4. Metaboliţii
budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate numai
cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a clearance-ului
sistemic (aproximativ 1,2 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare
intravenoasă este în medie de 4 ore.
Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută.
Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau în
combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este budesonida,
au determinat apariția unor malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate acestea,
aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în cazul administrării în
dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au
evidenţiat reducerea într-un anumit grad a fertilității şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari,
pierderea produsului de implantare, precum şi o rată redusă a supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea
greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri sistemice considerabil mai mari decât cele realizate în practica
clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om.
10
Datele preclinice privind propulsorul HFA 227, care nu conține CFC, nu au arătat niciun risc special pentru
om, pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, de
evaluare a potențialului carcinogenic și toxicitate asupra funcției de reproducere și a dezvoltării.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Povidonă K 25
Macrogol 1000
Apafluran (HFA 227)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate pentru Symbicort, în forma de prezentare pentru comercializare, este de 2 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere este de 3 luni.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Pentru cele mai bune rezultate, acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare. A
nu se congela; a nu se păstra la frigider. A se proteja de îngheț și ferit de lumina directă a soarelui.
Acoperiți piesa bucală cu capacul cu fermitate și fixați-o în poziția corespunzătoare, după utilizarea
inhalatorului.
Ca în cazul celor mai multe medicamente inhalatorii furnizate în flacoane presurizate, efectul terapeutic al
acestui medicament scade atunci când flaconul este rece. Medicamentul trebuie să fie la temperatura camerei
înainte de utilizare. Flaconul conține un lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi mai mari de 50°C. A
nu se perfora flaconul. Inhalatorul nu trebuie spart, perforat sau ars, chiar dacă pare gol.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Un flacon presurizat care cuprinde un recipient căptușit la interior cu aluminiu, închis cu o valvă cu sistem de
măsurare și atașat unui indicator al dozelor. Flaconul este inclus într-un dispozitiv inhalator roșu de plastic,
cu o piesă bucală și capac de plastic gri, pentru protecție împotriva prafului. Fiecare inhalator eliberează 120
de doze de budesonidă/fumarat de formoterol dihidrat 160/4,5 micrograme după armarea inițială. Fiecare
inhalator este ambalat individual într-o pungă de folie laminată care conține un desicant.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8942/2016/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
