RETRIKIL 600 mg/300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Retrikil 600 mg/ 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine abacavir 600 mg şi lamivudină 300 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Galben amurg FCF lac de aluminiu (E 110) 1,86 mg per comprimat.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsulă modificată, de culoare portocalie, cu dimensiunile de 19,4 mm x
10,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Retrikil este indicat în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecţiei cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel puţin 25 kg (vezi pct. 4.4
şi 5.1).
Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei
HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de rasă (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie
utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.
4.2 Doze și mod de administrare
Terapia trebuie prescrisă de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
Doze
Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel puţin 25 kg:
Doza recomandată de Retrikil este de un comprimat o dată pe zi.
Copii cu greutatea sub 25 kg:
2
Retrikil nu trebuie administrat la copiii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un comprimat cu o combinaţie
în doză fixă, care nu poate fi redusă.
Retrikil sunt comprimate sub formă de combinaţie în doză fixă şi nu trebuie prescris la pacienţi la care
sunt necesare ajustări ale dozelor. Sunt disponibile medicamente care conţin doar abacavir sau lamivudină,
destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active.
În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Până în prezent, nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Se
recomandă precauţie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum ar fi
scăderea funcţiei renale şi modificări ale parametrilor hematologici.
Insuficienţă renală:
Nu se recomandă utilizarea Retrikil la pacienţii cu clearance al creatininei < 50 ml/minut, deoarece nu pot
fi făcute ajustările de doză necesare (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică:
Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată; de aceea nu se
recomandă utilizarea Retrikil, cu excepţia cazurilor în care se consideră necesar. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi moderată este necesară monitorizare atentă, şi dacă este posibil, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Este contraindicată
utilizarea Retrikil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea Retrikil la copii cu greutatea sub 25 kg .
5.2, însă nu se pot face recomandări cu privire
la doze.
Mod de administrare
Administrare orală
Retrikil poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4
şi 4.8.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
La acest punct sunt incluse precauţiile şi atenţionările speciale legate de utilizarea de abacavir şi de
lamivudină.
Nu există precauţii şi atenţionări suplimentare legate de utilizarea Retrikil.
3
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate
măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Reacţii de hipersensibilitate (vezi şi pct. 4.8)
Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct 4.8) caracterizate prin
manifestări ca febră și/sau erupții cutanate cu alte simptome indicând implicarea mai multor organe. RHS
au fost observate la abacavir, iar unele dintre acestea au pus viața în pericol, și în cazuri rare au fost letale,
dacă nu au fost controlate corespunzător.
Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este ridicat la pacienții purtători ai alelei HLA-B*5701.
Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută și la
pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.
Prin urmare, trebuie respectate următoarele:
- Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.
- ii cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la
pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament
anterior cu abacavir.
- Tratamentul cu Retrikil trebuie întrerupt imediat, chiar în absența alelei HLA- B*5701, dacă este
suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Retrikil după declanșarea hipersensibilității
poate determina o reacție care să pună viața în pericol.
- După oprirea tratamentului cu Retrikil ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Retrikil sau
cu orice alt medicament care conține abacavir, nu mai trebuie reinițiat niciodată.
- Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS dată de abacavir,
poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este
mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în
pericol și deces.
- Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS trebuie
instruiţi să arunce comprimatele de Retrikil rămase.
• Descrierea clinică a RHS la abacavir
RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul urmăririi
după punerea pe piață. În mod obişnuit, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata medie
până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot apărea
oricând în timpul terapiei.
Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră și/sau erupție cutanată. Alte semne și simptome
observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacțiilor
adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastro-intestinale. Este important de ştiut că astfel de
simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronșită,
faringită), sau gastroenterită.
Simptomele legate de RHS sunt agravate de continuarea terapiei şi pot pune în pericol viaţa. Aceste
simptome dispar în mod obişnuit la întreruperea abacavirului.
4
Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au
confruntat de asemenea cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la re-inițierea
terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate). Reînceperea administrării de
abacavir la astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de
urgență.
Acidoză lactică
În timpul folosirii de analogi nucleozidici, s-a raportat apariţia acidozei lactice, asociate de obicei cu
hepatomegalie şi cu steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactatemie simptomatică) includ
simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare de rău nespecifică, pierdere a
apetitului alimentar, scădere ponderală, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau
simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).
Acidoza lactică are mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau
insuficienţă renală.
Acidoza lactică apare în general după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt la apariţia hiperlactatemiei simptomatice şi a
acidozei lactice/metabolice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor plasmatice a
transaminazelor.
Se recomandă precauţie la administrarea analogilor nucleozidici la orice pacient (în special în cazul
femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alt factor de risc cunoscut pentru boală hepatică şi steatoză
hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente şi consumul de alcool etilic). Pot prezenta un risc
special, pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină.
Pacienţii cu risc crescut trebuie urmăriţi atent.
Lipodistrofie
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii
cu infecţie cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu se cunosc în acest moment.
Cunoştinţele despre mecanismul implicat sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza
viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază
(INRT). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali precum vârsta înaintată şi cu
factori legaţi de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antriretroviral şi cu tulburări
metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să cuprindă evaluarea eventualelor semne fizice de
redistribuţie a grăsimii. Trebuie luată în considerare determinarea à jeun a lipidelor plasmatice şi a
glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic se tratează corespunzător (vezi pct. 4.8).
Pancreatită
S-a raportat apariţia pancreatitei, dar o legătură cauzală cu lamivudina şi abacavirul este incertă.
Risc de eşec terapeutic din punct de vedere virusologic
- Tripla terapie cu analogi nucleozidici: s-au raportat rate mari de eşec terapeutic din punct de vedere
lamivudina au fost asociate cu tenofovir
disoproxil fumarat, cu administrare o dată pe zi.
- Riscul de eşec virusologic cu Retrikil poate fi mai mare decât cu alte opţiuni terapeutice (vezi pct. 5.1).
Boală hepatică
5
Siguranţa şi eficacitatea Retrikil nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente
semnificative. Retrikil este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită
cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie
monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există dovezi de
agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Pacienţi cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și C
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut
l folosirii concomitente a terapiei antivirale
pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente.
Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi cu virus hepatitic B
(VHB), informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul infecţiei cu virusul
hepatitic B pot fi găsite în Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care conţin lamivudină
şi sunt indicate pentru tratamentul infecţiei cu VHB.
Dacă administrarea Retrikil este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB, se recomandă
monitorizarea periodică atât a testelor funcţiei hepatice, cât şi a markerilor de replicare a VHB, deoarece
întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului medicamentelor care conţin lamivudină şi sunt indicate pentru tratamentul infecţiei cu VHB).
Deoarece abacavirul şi ribavirina împart aceleași căi de fosforilare, a fost vehiculată o posibilă interacţiune
intracelulară între cele două medicamente, care ar putea duce la o reducere a metaboliţilor fosforilaţi
intracelular ai ribavirinei şi, ca o posibilă consecinţă, la o reducere a şansei de răspuns virusologic susţinut
(RVS) pentru hepatita C (VHC) la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi cu interferon pegylat
și RBV. În literatura de specialitate au fost raportate date clinice contradictorii privind administrarea
concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV şi
infecţie concomitentă cu VHC la care se adminstrează abacavir în cadrul terapiei antiretrovirale pot
prezenta riscul unei rate reduse de răspuns terapeutic la terapia cu interferon pegylat/ribavirină.
Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin abacavir şi ribavirină necesită precauţie (vezi
pct. 4.5).
Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici produc diferite grade de afectare
mitocondrială. S-au raportat cazuri de disfuncţii mitocondriale la copii fără infecţie cu HIV, care au fost
expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele reacţii adverse raportate sunt
tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie).
Aceste reacţii sunt adesea tranzitorii. S-au raportat şi unele tulburări neurologice, cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt
tranzitorii sau permanente. Orice copil, chiar şi fără infecţie cu HIV, care a fost expus intrauterin la
analogi nucleozidici şi nucleotidici, trebuie monitorizat clinic şi prin analize de laborator, iar în cazul
prezenţei unor semne sau simptome relevante trebuie investigat complet pentru detectarea unei eventuale
disfuncţii mitocondriale. Aceste date nu modifică recomandările naţionale actuale de utilizarea a
medicamentelor antiretrovirale la gravide pentru prevenirea transmiterii materno-fetale a HIV.
Sindromul de reactivare imună
6
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (combination antiretroviral therapy - CART) poate apare o reacţie inflamatorie la germenii
patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, şi poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea
simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la iniţierea CART.
Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau generalizate cu mycobacterii
şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar,
trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul
sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste
evenimente pot apare la multe luni de la iniţierea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizare de corticosteroizi, consum de
alcool, imunosupresie severă, indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri de osteonecroză
mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie
îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la
mişcare.
Infecţii oportuniste
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu Retrikil sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infecţia cu
HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte infecţiei cu HIV. De aceea,
pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratarea
acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.
Infarct miocardic
Studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului. Subiecţii
studiului au fost în principal pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute în urma studiilor
clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se astfel exclude o uşoară
creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale şi studii clinice randomizate
prezintă unele neconcordanţe, neputând confirma sau infirma o relaţie cauzală între tratamentul cu
abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un mecanism biologic care să
explice o potenţială creştere a riscului. În momentul prescrierii Retrikil se vor lua măsuri pentru reducerea
la minim a factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu fumat, hipertensiune arterială,
dislipidemie).
Interacţiuni medicamentoase:
Retrikil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină sau medicamente
care conţin emtricitabină.
Combinaţia lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Excipienţi
Retrikil conţine un colorant azoic, galben amurg (E110), care poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Retrikil conţine abacavir şi lamivudină, de aceea, orice interacţiune identificată individual pentru aceste
substanţe este importantă pentru Retrikil. În studii clinice s-a demonstrat că nu există interacţiuni
semnificative clinic între abacavir şi lamivudină.
7
Abacavirul este metabolizat de enzimele UDP-glucuroniltransferază (UGT) şi alcooldehidrogenază;
administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori enzimatici ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin
intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimină renal.
Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici
organici (TCO); administrarea concomitentă a lamivudinei cu inhibitori ai TCO poate creşte expunerea la
lamivudină.
Abacavirul şi lamivudina nu sunt metabolizate semnificativ de către enzimele citocromului P450 (cum ar
fi CYP 3A4, CYP 2C9 sau CYP 2D6) şi nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem enzimatic.
Prin urmare, există un risc redus de interacţiuni cu inhibitori de protează antiretrovirali, analogi
nonnucleozidici şi alte medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450.
Retrikil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină (vezi pct. 4.4).
Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu trebuie considerată exhaustivă, dar este reprezentativă pentru
clasele de medicamente studiate.
Medicamente clasificate în
funcţie de Aria Terapeutică Modificarea medie geometrică (%) a
interacţiunii
(Mecanism posibil) Recomandare cu privire
la administrarea
concomitentă
MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE
Didanozină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei
Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Zidovudină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Zidovudină/Lamivudină
Zidovudină 300 mg în doză
unică
Lamivudină 150 mg în doză
unică Lamivudină: ASC ↔
Zidovudină : ASC
↔
Emtricitabină/Lamivudină Având in vedere
asemănările, Retrikil nu
trebuie administrat
concomitent cu alţi analogi
de citidină, cum este
emtricitabina.
8
MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cot
rimoxazol)/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei de Retrikil.
Când administrarea
concomitentă cu
cotrimoxazol este
necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi clinic. Doze
crescute de trimetoprim/
sulfametoxazol pentru
tratamentul pneumoniei cu
Pneumocystis jirovecii
(PPC) şi toxoplasmozei nu
au fost studiate şi trebuie
evitate.
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Lamivudină
(160 mg/800 mg o dată pe zi,
timp de 5 zile/300 mg în doză
unică) Lamivudină: ASC ↑40%
Trimetoprim: ASC
↔
Sulfametoxazol: ASC
↔
(inhibarea transportorilor cationici
organici)
MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIILOR CU
MICOBACTE
RII
Rifampicină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de abacavir
prin inducţia UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbital/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de abacavir
prin inducţia UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei
Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Fenitoină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de abacavir
prin inducţia UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice
de fenitoină.
Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H
2)
Ranitidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Interacţiunile semnificative din punct de
vedere clinic sunt puţin probabile.
Ranitidina se elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor cationici
organici renali.
9
Cimetidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei.
Cimetidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Nu sunt anticipate interacţiuni
semnificative din punct de vedere clinic.
Cimetidina se elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor cationici
organici renali.
CITOTOXICE
Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
In vitro, lamivudina inhibă
fosforilarea intracelulară a cladribinei
ducând la un potenţial risc de pierdere
a eficacităţii cladribinei în caz de
asociere clinică. Unele descoperiri
clinice susţin, de asemenea, o posibilă
interacţiune între lamivudină și
cladribină. De aceea, utilizarea
concomitentă a
lamivudinei cu cladribina
nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
OPIOIDE
Metadonă/Abacavir
(40 până la 90 mg o dată pe zi,
timp de 14 zile/ 600 mg în
doză unică, apoi 600 mg de
două ori pe zi, timp de 14 zile) Abacavir: ASC ↔
C
ma x ↓35%
Metadonă: CL/F
↑22% Nu este necesară ajustarea
dozei de Retrikil.
Ajustarea dozei de
metadonă este puţin
probabilă la majoritatea
pacienţilor; ocazional,
poate fi necesară ajustarea
dozei de metadonă.
Methadonă/Lamivudină Interaţiunea nu a fost studiată.
RETINOIZI
Retinoizi (de exemplu
isotretinoin)/Abacavir Interaţiunea nu a fost studiată.
Interacţiune posibilă având în vedere
calea de eliminare comună, prin
intermediul alcooldehidrogenazei. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Retinoizi (de exemplu
isotretinoin)/Lamivudină
Fără studii de interacţiune
medicamentoasă Interaţiunea nu a fost studiată.
ANTIVIRALE
Ribavirină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Posibil potenţial de reducere a
metaboliţilor fosforilaţi intracelular. Administrarea
concomitentă a celor două
medicamente necesită
precauţie (vezi pct. 4.4).
10
ALTELE
Etanol/Abacavir
(0,7 g/kg în doză unică/ 600
mg în doză unică) Abacavir: ASC ↑41% Etanol:
ASC
↔
(Inhibarea
alcooldehidrogenazei) Nu este necesară ajustarea
dozei.
Etanol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Abrevieri: ↑ =Creştere; ↓=Scădere; ↔= nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba
concentraţiei plasmatice faţă de timp; C
max=concentraţia maximă observată; CL/F=clearance-ul oral
aparent
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei
cu HIV la gravide şi, consecutiv pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la
nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la
gravide.
Studiile cu abacavir efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra dezvoltării embrionului şi fetusului
la şobolan, dar nu şi la iepure. Studiile cu lamivudină efectuate la animale au arătat o creştere a numărului
de decese embrionare precoce la iepure, dar nu şi la şobolan (vezi pct. 5.3). Substanţele active din Retrikil
pot inhiba replicarea celulară a ADN-ului, iar abacavirul s-a dovedit a fi carcinogen pe modele animale
(vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. La om, s-a demonstrat că are loc
transfer placentar de abacavir şi lamivudină.
Rezultatele obţinute la femeile gravide tratate cu abacavir, cu mai mult de 800 de rezultate după primul
trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 de rezultate după al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, nu au
indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal. Rezultatele obţinute la femeile gravide tratate cu
lamivudină, cu mai mult de 1000 de rezultate după primul trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 după al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină, nu au indicat un efect malformativ sau un efect feto/neonatal. Nu
sunt disponibile date privind utilizarea Retrikil în sarcină, cu toate acestea, pe baza datelor, riscul
malformativ la om este improbabil.
Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic care sunt tratate cu medicamente care conţin
lamivudină precum Retrikil, şi care rămân gravide ulterior, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenţei
hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.
Disfuncţia mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de
leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la feţi/nou-născuţi cu
HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de
asemenea excretat în laptele matern.
11
Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că
concentraţiile serice de lamivudina la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte
mici ( 1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare
(> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimat din datele
disponibile).
Aparate, organe şi Abacavir Lamivudină
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente:
Neutropenie şi anemie
(ambele ocazional severe),
trombocitopenie
Foarte rare: Aplazie
eritrocitară pură
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente: hipersensibilitate
12
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente: anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente: cefalee Frecvente: Cefalee,
insomnie
Foarte rare: S-au raportat
cazuri de neuropatie
periferică (sau parestezii)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Frecvente: Tuse, simptome
nazale
Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, vărsături, diaree
Rare: s-a raportat pancreatită, dar
legătura cauzală cu tratamentul cu
abacavir nu este sigură Frecvente: Greaţă,
vărsături, crampe sau dureri
abdominale, diaree
Rare: Creşteri ale
concentraţiei plasmatice de
amilază. S-au raportat cazuri
de pancreatită
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Creşteri
tranzitorii ale enzimelor
hepatice (AST, ALT)
Rar: hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
(fără simptome sistemice)
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică Frecvente: Erupţii cutanate
tranzitorii, alopecie
Rare: Angioedem
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii,
tulburări musculare
Rare: Rabdomioliză
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente: febră, letargie, fatigabilitate Frecvente: fatigabilitate,
stare generală de rău, febră
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma
studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10% dintre
pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.
Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/ sau erupții
cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deşi au fost observate și
reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate sau febră. Alte simptome cheie includ simptome gastro-
intestinale, respiratorii sau constituționale cum ar fi letargia și starea generală de rău.
Cutanat Erupții cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian)
Tract gastrointestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații bucale
Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult ,
insuficiență respiratorie
13
Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem, limfadenopatie,
hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie
Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie
Hematologice Limfopenie
Ficat/pancreas Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, hepatită,
insuficiență hepatică
Musculo-scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a creatinfosfokinazei
Urologice Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală
Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în pericol şi
în cazuri rare au fost letale.
Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire promptă a
simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât
manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții
similare s-au produs ocazional după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au prezentat
doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir, și
în cazuri foarte rare au fost, de asemenea întâlnite la pacienții care au reînceput terapia fără simptome
anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior cu toleranță la abacavir).
Acidoză lactică
acidoză lactică, uneori letală, de regulă
asociată cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Lipodistrofie
Terapia antiretrovirală combinată (TARC) a fost asociată la pacienţii cu HIV cu redistribuirea ţesutului
adipos (lipodistrofie), incluzând dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea
adipozităţii viscerale şi intraabdominale, hipertrofia sânilor şi acumulare de grăsime dorsocervicală (ceafă
de bizon).
Anomalii metabolice
TARC s-a asociat cu anomalii metabolice ca hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la
insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. Boli
autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare
imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este mai variabil şi poate să apară la câteva luni de
la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct.
4.4).
Copii şi adolescenţi
14
Datele referitoare la siguranţă care susţin administrarea în doză unică zilnică la copii şi adolescenţi provin
din studiul clinic ARROW (COL105677), în care 669 de copii infectaţi cu HIV-1 (având vârste cuprinse
între 12 luni şi ≤ 17 ani) au primit abacavir şi lamivudină fie o dată pe zi, fie de două ori pe zi (vezi pct.
5.1). În cadrul acestei populaţii, la 104 copii infectaţi cu HIV-1, având greutatea de cel puţin 25 kg, s-a
administrat abacavir şi lamivudină combinaţie în doză fixă, o dată pe zi. Nu au fost identificate probleme
de siguranţă suplimentare la copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat doza o dată pe zi sau de ori pe
zi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj cu abacavir sau cu lamivudină, cu
excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.
Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru evidenţierea semnelor de toxicitate (vezi
pct. 4.8) şi trebuie instituit tratamentul de susţinere standard conform necesităţilor. Deoarece lamivudina
este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a
fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin
hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV,
combinaţii, codul ATC: J05AR02
Mecanism de acţiune: Abacavirul şi lamivudina sunt INRT şi sunt inhibitori selectivi potenţi ai replicării
HIV-1 şi ai HIV-2 (LAV2 şi EHO). Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi secvenţial de
către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespondenţi, care reprezintă formele active.
Lamivudina-TP şi carbovirul – TP (forma trifosfat activă a abacavirului) reprezintă substraturi şi inhibitori
competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor principală antivirală este
realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului.
Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele
celulelor gazdă.
S-a evidenţiat că lamivudina are o acţiune sinergică intensă cu zidovudina, inhibând replicarea HIV în
culturi celulare. S-a evidenţiat că abacavirul are acţiune sinergică in vitro în asociere cu nevirapina şi
zidovudina. S-a evidenţiat o acţiune aditivă în asociere cu didanozina, stavudina şi lamivudina.
Activitatea antivirală in vitro
15
S-a demonstat că atât abacavirul cât şi lamivudina inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator
sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, linii celulare
derivate de monocite/macrofage şi culturi primare de limfocite activate din sângele periferic şi
monocite/macrofage. Concentraţia de medicament necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50%
(CE
50) sau concentraţie inhibitorie 50% (CI50) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă.
Pentru abacavir, CE
50 medie contra tulpinilor de laborator de HIV-1IIIB şi HIV-1HXB2 a variat de la 1,4
la 5,8 µM. Valoarea mediană sau valorile medii ale CE
50 pentru lamivudină împotriva tulpinilor de
laborator de HIV-1 a variat de la 0,007 la 2,3 µM. Valoarea medie a CE
50 împotriva tulpinilor de laborator
de HIV-2 (LAV2 şi EHO) a variat de la 1,57 la 7,5 µM pentru abacavir şi de la 0,16 la 0,51 µM pentru
lamivudină.
Valorile CE
50 de abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la
1,179 µM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 µM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la
0,49 µM. Pentru lamivudină, valorile CE
50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la
0,170 µM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 µM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la
0,120 µM în celulele mononucleate din sângele periferic.
Probele iniţiale de HIV-1, provenite de la subiecţi netrataţi anterior, cu nicio substituţie de aminoacid
asociat cu rezistenţă, au fost evaluate folosind testarea Virco Antivirogram™ cu cicluri multiple (n = 92
de la COL40263), fie testarea Monogram Biosciences PhenoSense™ cu un singur ciclu (n = 138 de la
ESS30009). Acestea au determinat valori mediane ale CE
50 de 0,912 µM (interval: 0,493–5,017 µM) şi de
1,26 µM (interval: 0,72–1,91 µM), pentru abacavir şi valori mediane ale CE
50 de 0,429 µM (interval:
0,200–2,007 µM ) şi de 2,38 µM (1,37–3,68 µM) pentru lamivudină.
Analiza susceptibilităţii fenotipice a izolatelor clinice provenite de la pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale, cu subtipuri non-B din grupul M de HIV-1 în cadrul a trei studii, a raportat în fiecare caz,
că toate virusurile au fost complet susceptibile atât la abacavir cât şi la lamivudină; un studiu pe 104
izolate, care a inclus subtipurile A şi A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) şi formele circulante recombinate
(CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) şi un complex recombinant de inter-subtip cpx (n = 1), un al doilea studiu
pe 18 izolate, incluzând subtipul G (n = 14) şi CRF_AG (n = 4) din Nigeria, şi un al treilea studiu pe şase
izolate (n = CRF_AG, n = 1 A şi n = 1 nedeterminat) de la Abidjan (Coasta de Fildeş).
Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37
pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (CI
50 modificări < 2,5 ori), şi
lamivudină (CI
50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi 3,4
ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate pentru
activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile.
Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva
izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele din
subtipul B.
Rezistenţă
Rezistenţa in vivo
Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro din tulpina de HIV-1 de tip sălbatic
(HXB2) şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V,
K65R, L74V şi Y115). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de două ori a
CI
50. Continuarea incubării virale la concentraţii crescânde de medicament a determinat selecţia mutaţiilor
duble RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutaţiei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat
16
modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult
de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii. Incubarea virală cu izolatul clinic
rezistent la zidovudină RTMC, a avut de asemenea afinitate pentru mutaţia 184V.
Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai
frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Incubarea HIV-1 (HXB2) în
prezenţa concentraţiilor 3TC crescătoare determină virusuri rezistente la concentraţii mari de lamivudină
(> 100 până la > 500 ori) şi o selecţie rapidă a mutaţiei M184I RT sau mutaţiei V. CI
50 pentru tipul
sălbatic de HXB2 este 0,24 până la 0,6 µM, în timp ce CI
50 pentru HXB2 conţinând M184V este de > 100
până la 500 µM.
Activitatea antivirală în conformitate cu rezistenţa genotipică/fenotipică
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care nu au urmat tratament anterior)
Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care
conţin lamivudină.
Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu un regim conţinând abacavir în
studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de momentul iniţial (45%), fie
numai selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală de selectare a M184V sau a
M184I a fost mare (54%), dar mai puţin frecventă a fost selecţia L74V (5%), K65R (1%) şi a Y115F (1%)
(vezi tabelul de mai jos). Includerea zidovudinei în regimul de tratament a demonstrat reducerea frecvenţei
de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu zidovudină: 0/40, fără zidovudină: 15/192, 8%).
Tratament Abacavir +
Combivir
1 Abacavir +
lamivudină +
INNRT Abacavir +
lamivudină + IP
(sau
IP/ritonavir)Total
Număr de subiecţi 282 1094 909 2285
Număr de eşecuri
virusologice 43 90 158 306
Număr de
genotipuri în
tratament 40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%) 232 (100%)
K65R 0 1 (2%)2 (1%)3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
MAT3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%) 1 Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină 2ogice neconfirmate 3 Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT)
MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase studii
clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar
s-au selectat în cazul regimurilor conţinând abacavir şi analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).
Rezistenţa in vivo (Pacienţii care au urmat tratament anterior)
17
Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care
conţin lamivudină şi conferă un grad foarte ridicat de rezistenţă la lamivudină. Datele in vitro tind să
sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei
M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale
compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice
disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este
de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării
tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei
mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu este disponibil.
A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale
pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi
inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care ABC a fost adăugat pentru
intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut T215Y/F,
45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D67N. K65R a fost absentă, iar
L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru
genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+,
numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii
asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai
multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). Suplimentar, complexul inserat în poziţia 69 sau
mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină
o creştere a rezistenţei la abacavir.
Mutaţia revers
transcriptazei la momentul
iniţial Săptămâna 4
(n = 166)
n Valoarea mediană a
modificării ARNv
(lo
g10c/ml)Procentul pacienţilor cu
<400 copii/ml ARNv
Niciuna 15 -0,96 40%
Numai M184V 75 -0,74 64%
Oricare o singură mutaţie
asociată cu IN
RT 82 -0,72 65%
Oricare două mutaţii
asociate cu IN
RT 22 -0,82 32%
Oricare trei mutaţii asociate
cu INRT 19 -0,30 5%
Patru sau mai multe mutaţii
asociate cu INRT 28 -0,07 11%
Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată
Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie selectivă la
abacavir sau mutaţia M184V cu MAT multiple. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi INRT asociată
doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi tenofovirul îşi
menţin proprietăţile lor antiretrovirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa M184V cu K65R
determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină, iar M184V cu L74V
determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F
determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină. Algoritmii de interpretare a rezistenţei
genotipice la medicament disponibili în prezent şi testele de detecţie şi monitorizare a susceptibilităţii
existente pe piaţă au stabilit limitele clinice pentru activitatea redusă pentru abacavir şi lamivudină
considerate ca entităţi medicamentoase distincte care prezic susceptibilitatea, susceptibilitatea parţială sau
rezistenţa fenotipică fie prin măsurarea directă a susceptibilităţii, fie prin calcularea rezistenţei fenotipice
18
la genotipul viral HIV-1. Abacavirul şi lamivudina pot fi utilizate adecvat luând în considerare algoritmii
de rezistenţă recomandaţi în prezent.
Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir sau lamivudină şi alte clase de
antiretrovirale de exemplu IP sau INNRT.
Experienţă clinică
Experienţa clinică utilizând combinaţia abacavir şi lamivudină cu administrare o dată pe zi se bazează în
principal pe rezultatele obţinute din patru studii clinice care au inclus subiecţi netrataţi anterior,
CNA30021, EPZ104057 (studiul HEAT), ACTG5202, şi CNA109586 (studiul ASSERT) şi din două
studii clinice la subiecţi trataţi anterior, CAL30001 şi ESS30008.
Pacienţi netrataţi anterior
Folosirea combinaţiei de abacavir şi lamivudină, cu administrare o dată pe zi, este susţinută de rezultatele
unui studiu controlat, dublu - orb, multicentric, cu durata de 48 săptămâni (CNA30021) efectuat la 770
pacienţi adulţi infectaţi cu HIV şi netrataţi anterior. Aceştia au fost în principal pacienţi asimptomatici
infectaţi cu HIV (CDC stadiul A). Pacienţii au fost randomizaţi să utilizeze fie abacavir (ABC) 600 mg o
dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu lamivudină 300 mg o dată pe zi şi efavirenz 600 mg
o dată pe zi. Rezultatele sunt prezentate succint pe subgrupuri în tabelul de mai jos:
Criteriul final de evaluare a eficacităţii la săptămâna 48 în studiul CNA30021 în funcţie de
categoriile iniţiale ARN HIV-1 şi CD4 (Populaţie în intenţie de tratament - TSPRV, subiecţi
netrataţi anterior cu antiretrovirale).
ABC QD
+3TC+EFV
(n=384) ABC BID +3TC+EFV
(n=386)
Populaţie în intenţie de tratament
Analiza TSPRV Procentul cu ARN HIV-1350 71/109 (65%) 76/105 (72%)
Reducerea ARN HIV > log 1sau <50
copii/ml
Toţi pacienţii 372/384 (97%) 373/386 (97%)
19
Pentru ambele scheme terapeutice s-au obţinut succese clinice similare (estimarea diferenţei între
tratamente: -1,7; IÎ 95% –8,4; 4,9). Pe baza acestor rezultate se poate concluziona, cu un interval de
încredere de 95%, că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4% în favoarea regimului terapeutic cu
administrare de douăori pe zi. Această eventuală diferenţă este suficient de mică pentru a se putea
concluziona că, per total, administrarea o dată pe zi a abacavirului nu este inferioară ca eficacitate
administrării de două ori pe zi.
Incidenţa eşecului terapeutic din punct de vedere virusologic (încărcare virală > 50 copii/ml), a fost mică
şi, per total, similară pentru ambele loturi de tratament, cu administrare o dată sau de două ori pe zi (10%
şi respectiv 8%). În lotul de mici dimensiuni pentru analiza genotipică, s-a observat o tendinţă de creştere
a ratei mutaţiilor asociate tratamentului cu INRT în schema terapeutică cu abacavir cu administrare o dată
pe zi, comparativ cu administrarea de două ori pe zi. Nu s-au putut stabili concluzii definitive, deoarece
datele obţinute din acest studiu sunt limitate.
În unele studii comparative cu abacavir/lamivudină, există date contradictorii ca de exemplu HEAT,
ACTG5202 şi ASSERT:
Studiul EPZ104057 (studiul HEAT) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de 96
săptămâni, multicentric, al cărui obiectiv principal a fost evaluarea eficacităţii relative a
abacavir/lamivudină (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC, 300 mg/200 mg),
fiecare administrat o dată pe zi, în asociere cu lopinavir/ritonavir (LPV/ r, 800 mg/200 mg) la adulţi
infectaţi cu HIV, netrataţi anterior. Analiza eficacităţii primare a fost efectuată la 48 săptămâni, cu
continuarea studiului până în săptămâna 96 şi a demonstrat non-inferioritatea. Rezultatele sunt rezumate
mai jos:
Răspunsul virusologic bazat pe concentraţia plasmatică de ARN HIV-1 < 50 copii/ml
Populaţie în intenţie de tratament - populaţie expusă M=F schimbare inclusă
Răspuns virusologic ABC/3TC + LPV/r
(N = 343) TDF/FTC + LPV/r
(N = 345)
Săptămâna
48 Săptămâna
96 Săptămâna
48 Săptămâna
96
Răspuns global (stratificat în
funcţie de ARN HIV-1 iniţial) 231/343
(68%) 205/343
(60%) 232/345
(67%) 200/345
(58%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1
iniţial 1000 copii/ml la sau după 16 săptămâni şi înainte de 24 săptămâni sau valoarea
plasmatică a ARN HIV >200 copii/ml la sau după 24 săptămâni) la subiecţii cu o încărcătură virală
evaluată la ≥ 100000 copii/ml (estimarea riscului relativ: 2,33; IÎ 95%: 1,46; 3,72 p=0,0003). Din cauza
20
diferenţelor de eficacitate observate, comisia de monitorizare a siguranţei (Data Safety Monitoring Board -
DSMB) recomandă luarea în considerare a schimbării abordării terapeutice pentru toţi subiecţii cu
încărcătură virală mare. Subiecţii cu o valoare mică a încărcăturii virale, au rămas incluşi în studiu orb.
Analiza datelor obţinute de la subiecţi cu valoare mică a încărcăturii virale nu a evidenţiat nicio diferenţă
demonstrabilă între coloanele de nucleozide în procentul de pacienţi fără eşec virusologic la 96 săptămâni.
Rezultatele sunt prezentate mai jos:
- 88,3% cu ABC/3TC comparativ cu 90,3% cu TDF/FTC când este administrat cu
atazanavir/ritonavir ca al treilea medicament, diferenţa de tratament -2,0% (IÎ 95% - 7,5%, 3,4%),
- 87,4% cu ABC/3TC comparativ cu 89.2% cu TDF/FTC când este administrat cu efavirenz ca al
treilea medicament, diferenţa de tratament -1,8% (IÎ 95% - 7,5%, 3,9%).
CNA109586 (studiul ASSERT), un studiu multicentric, deschis, randomizat cu abacavir/lamivudină
(ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), fiecare administrat o
dată pe zi cu efavirenz (EFV, 600 mg) la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, care nu au HLA-B *5701,
netrataţi anterior cu antiretrovirale. Rezultatele virusologice sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Răspunsul virusologic la 48 săptămâni – Populaţie în intenţie de tratament –populaţie expusă
< 50 copii/ml TSPRV
ABC/3TC + EFV (N
=192) TDF/FTC + EFV (N
=193)
Răspuns global 114/192
(59%) 137/193
(71%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1 iniţial
<100000 copii/ml 61/95
(64%) 62/83
(75%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1 iniţial
≥100000 copii/ml 53/97
(55%) 75/110
(68%)
La 48 săptămâni a fost observată o rată mai mică a răspunsului virusologic pentru ABC/3TC comparativ
cu TDF/FTC (estimarea diferenţei între tratamente: 11,6%, IÎ 95%: 2,2; 21,1).
Pacienţi trataţi anterior
Datele din două studii, CAL30001 şi ESS30008 au demonstrat că abacavir/lamivudină administrată o dată
pe zi are activitate virusologică similară cu abacavir 300 mg administrat de două ori pe zi în asociere cu
lamivudină 300 mg administrată o dată pe zi sau lamivudină 150 mg administrată de două ori pe zi la
pacienţi trataţi anerior.
În studiul CAL 30001, 182 pacienţi trataţi anterior şi la care s-a înregistrat eşec terapeutic din punct de
vedere virusologic, au fost randomizaţi pentru a utiliza fie tratament cu abacavir/lamivudină, fie abacavir
300 mg de două ori pe zi plus lamivudină 300 mg o dată pe zi, la ambele regimuri asociindu- se tenofovir
şi un inhibitor de protează sau un INNRT timp de 48 săptămâni. Au fost observate reduceri similare ale
ARN HIV-1, măsurate ca valoarea medie a ariei de sub curbă minus valoarea iniţială, indicând că grupul
cu abacavir/lamivudină nu a fost inferior grupului de tratament cu abacavir asociat cu lamivudină
administrate de două ori pe zi (ASCMMVI, -1,65 log
10 copii/ml faţă de -1,83 log10 copii/ml respectiv, IÎ
95% -0,13; 0,38). De asemenea, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (50% faţă de 47%) şi
< 400 copii/ml (54% faţă de 57%) la săptămâna 48 a fost similar în cele două loturi (populaţia în intenţie
de tratament). Cu toate acestea, având în vedere faptul că în acest studiu au fost incluşi doar pacienţi cu
experienţă terapeutică moderată, cu diferenţe între încărcătura virală iniţială între loturi, aceste rezultate
trebuie interpretate cu prudenţă.
21
În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu supresie virusologică trataţi cu terapie de primă linie conţinând
abacavir 300 mg plus lamivudină 150 mg, ambele cu administrare de două ori pe zi şi un IP sau INNRT,
au fost randomizaţi să continue acest regim terapeutic sau să îl schimbe cu abacavir/lamivudină plus un IP
sau INNRT timp de 48 săptămâni. Rezultatele la săptămâna 48 au indicat faptul că lotul cu
abacavir/lamivudină a avut rezultate virusologice similare (non - inferioritate) cu lotul cu abacavir plus
lamivudină, pe baza procentului de subiecţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (90% şi, respectiv 85%, IÎ 95%
-2,7; 13,5).
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a stabilit un scor de sensibilitate genotipică (SSG) pentru
combinaţia abacavir/lamivudină. Procentul pacienţilor trataţi anterior incluşi în studiul CAL30001, cu
ARN HIV< 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de sensibilitate genotipică în tratamentul de fond
optimizat (TFO) este prezentată în tabelul de mai jos. De asemenea, a fost evaluat impactul numărului de
mutaţii majore definite IAS-USA la abacavir sau lamivudă şi a numărului de mutaţii asociate ca răspuns la
rezistenţa multiplă la INRT, raportat la numărul de mutaţii iniţiale. SSG a fost obţinut din rapoartele
Monogram ale virusului susceptibil căruia i s-au atribuit valorile ‘1-4’ în funcţie de numărul de
medicamente incluse în regimul terapeutic şi din cele ale virusului cu sensibilitate redusă căruia i s-a
atribuit valoarea 0. Scorurile de sensibilitate genotipică nu au fost obţinute iniţial pentru toţi pacienţii.
Proporţii similare de pacienţi atât din braţul cu o singură administrare zilnică cât şi din braţul cu
administrare de două ori pe zi, al studiului CAL30001 cu abacavir, au avut scoruri SSG < 2 sau ≥ 2 şi au
determinat cu succes inhibare virusologică la < 50 copii/ml la săptămâna 48.
Procentul de pacienţi din studiul CAL30001 cu < 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de
sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat şi număr de mutaţii iniţiale
ABC/3TC FDC QD
(n=94)
Numărdemutaţiiiniţiale1
ABC BID
+3TC QD
(n=88)
Scor de
sensibilitate
genotipică în
tratamentul de
fond optimizat Toate 0-1 2-5 6+ Toate
≤2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%)
>2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%)
Necunoscute 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%)
Toate 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%)
1 Mutaţii majore definite IAS-USA la abacavir sau lamivudină şi mutaţii asociate rezistenţei multiple
la INRT
Pentru studiile CNA109586 (ASSERT) şi CNA30021, efectuate la pacienţi netrataţi anterior, datele
genotipice au fost obţinute doar pentru o parte din pacienţi la screening sau la momentul iniţial, precum şi
c. Datele parţiale, disponibile pentru o parte din
pacienţii înrolaţi în studiul CNA30021 sunt prezentate în tabelul de mai jos, dar interpretarea lor trebuie
făcută cu prudenţă. Scorurile de sensibilitate la medicament au fost atribuite pentru fiecare pacient în
funcţie de genotipul viral al acestuia, pe baza algoritmului de rezistenţă genotipică la medicament ANRS
2009 HIV-1. Fiecărui medicament susceptibil din regimul terapeutic i s-a atribuit un scor de 1 iar
medicamentelor care s-au dovedit a fi rezistente prin algoritmul ANRS, li s-a atribuit valoarea ‘0’.
22
Procentul de pacienţi din studiul CNA30021 cu 2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (<1%) 0 57/114 (50%)
Toate 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (<1%) 0 60/120 (50%) 1 mutaţii majore definite IAS-USA (Dec 2009) la abacavir sau lamivudă
Copii şi adolescenţi
A fost realizată o comparaţie a dozelor care a inclus administrarea abacavir şi lamivudină o dată pe zi
versus de două ori pe zi, în cadrul unui studiu controlat, randomizat, multicentric, efectuat la copii şi
adolescenţi infectaţi cu HIV-1. În studiul clinic ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii
şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 17 ani, cărora le-au fost administrate dozele în funcţie de
greutate, conform recomandărilor din ghidurile de tratament ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii
(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). După 36 de săptămâni de
administrare a abacavir şi lamivudină de două ori pe zi, 669 pacienţi eligibili au fost randomizaţi fie să
continue administrarea de două ori pe zi, fie treacă la modul de administrare a abacavir şi lamivudină în
doză unică zilnică, timp de cel puţin 96 de săptămâni. În cadrul acestei populaţii, la 104 pacienţi având
greutatea de cel puţin 25 kg, s-a administrat în doză unică zilnică 600 mg abacavir şi 300 mg lamivudină
combinaţie în doză fixă, cu o durată medie de expunere de 596 zile.
Dintre cei 669 subiecţi randomizaţi în acest studiu (cu vârste cuprinse între 12 luni şi 17 ani), grupul la
care s-a administrat abacavir/lamivudină în doză unică zilnică s-a demonstrat a fi non-inferior faţă de
grupul cu administrare de două ori pe zi, conform limitei de non- inferioritate pre-stabilite de -12%, pentru
criteriul final de evaluare principal de <80 copii/ml la săptămâna 48, precum şi la săptămâna 96 (criteriu
final de evaluare secundar) şi toate celelalte limite-prag testate (<200 copii/ml, <400 copii/ml, <1000
copii/ml), toate situându-se în această limită de non-inferioritate. Analiza subgrupurilor în scopul testării
heterogenităţii pentru administrarea o dată pe zi versus de două ori pe zi a demonstrat că sexul, vârsta sau
încărcătura virală la randomizare nu au avut influenţă semnificativă. Concluziile au susţinut
non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.
În grupul celor 104 pacienţi la care s-a administrat abacavir/lamivudină, incluzând pacienţii cu greutate
cuprinsă între 40 kg şi 25 kg, supresia virală a fost similară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatele cu combinaţie în doză fixă (CDF) de abacavir/lamivudină s-au dovedit a fi bioechivalente
cu lamivudina şi abacavirul administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de
bioechivalenţă încrucişat tripartit, cu doză unică: CDF (à jeun) comparativ cu comprimate de abacavir 2 x
300 mg plus comprimate de lamivudină 2 x 150 mg (à jeun) şi cu CDF administrată concomitent cu o
masă bogată în lipide, la voluntari sănătoşi (n = 30). În cazul administrării à jeun nu au existat diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte absorbţia, măsurată cu ajutorul ariei de sub curba concentraţiei
23
plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi al concentraţiei maxime de vârf (Cmax) pentru fiecare component în
parte. De asemenea, nu s-au observat diferenţe semnificative legate de ingestia de alimente în ceea ce
priveşte administrarea CDF à jeun comparativ cu administrarea concomitent cu alimente. Aceste rezultate
indică faptul că CDF pot fi administrate cu sau fără alimente. Proprietăţile farmacocinetice ale lamivudinei
şi abacavirului sunt descrise mai jos.
Absorbţie
Abacavirul şi lamivudina se absorb bine şi rapid de la nivelul tractului gastro-intestinal după administrare
orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după administrare orală este de
aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime
(t
max) este de aproximativ 1,5 ore pentru abacavir şi respectiv 1,0 ore pentru lamivudină. După
administrarea unei doze unice de 600 mg abacavir, C
max medie (CV) este de 4,26 µg/ml (28%) şi ASC∞
medie (CV) este de 11,95 µg.h/ml (21%). După administrarea orală de doze repetate de 300 mg
lamivudină o dată pe zi, timp de şapte zile, C
max medie (CV) în faza de platou este de 2,04 µg/ml (26%),
iar ASC
24 medie (CV) este de 8,87 µg.h/ml (21%).
Distribuţie
Studii cu abacavir şi lamivudină administrate intravenos au arătat că volumul aparent mediu de distribuţie
este de 0,8 şi respectiv 1,3 l/kg. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro indică faptul că
legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată
(~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro, prezintă o legare
redusă de proteinele plasmatice(<36%). Aceste date sugerează că interacţiunile cu alte medicamente, prin
deplasarea de pe proteinele plasmatice, sunt puţin probabile.
Datele sugerează că abacavirul şi lamivudina traversează bariera hematoencefalică şi pătrund în lichidul
cefalorahidian (LCR). Studiile cu abacavir au evidenţiat un raport al ASC de la nivelul LCR faţă de cel
plasmatic între 30% şi 44%. Valorile înregistrate ale concentraţiei maxime sunt de 9 ori mai mari decât
CI
50 a abacavirului de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM, la administrarea de doze de 600 mg abacavir de două ori
pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină la nivelul LCR faţă de concentraţiile plasmatice la
2-4 ore de la administrarea orală, a fost de aproximativ 12%. Nu se cunoaşte în ce măsură lamivudina
pătrunde la nivelul SNC şi nici legătura între gradul de pătrundere şi eficacitatea clinică.
Metabolizare
Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale
renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool
dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care
reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină.
Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe
cale renală, sub formă de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor
medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5-10%).
Eliminare
Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. În urma
administrării pe cale orală de doze repetate de abacavir, 300 mg de două ori pe zi, nu s-au observat
acumulări semnificative de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia
ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe
cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin materiile
fecale.
24
Timpul de înjumătăţire pentru lamivudină este de 5 până la 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al
lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră/kg, în principal prin eliminare renală (> 70%) prin intermediul
sistemului de transport organic cationic. Studii la pacienţi cu afectare a funcţiei renale au evidenţiat că
eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Nu se recomandă utilizarea Retrikil la
pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare
(vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica intracelulară
Într-un studiu efectuat la 20 pacienţi infectaţi cu HIV la care s-a administrat abacavir, 300 mg de două ori
pe zi, şi care au utilizat doar o doză de 300 mg înainte de perioada de recoltare de 24 ore, media
geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou a
fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru abacavir de
2,6 ore în acest studiu. Într-un studiu încrucişat la 27 pacienţi infectaţi cu HIV, expunerea intracelulară la
carbovir-TP a fost mai mare în cazul administrării abacavir în doză unică de 600 mg pe zi
(ASC
24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% şi Cmin + 18 %) comparativ cu administrarea abacavir în două doze a câte
300 mg pe zi. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire
intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a crescut la 16-19 ore, comparativ cu timpul de
înjumătăţire plasmatică al lamivudinei de 5-7 ore. Într-un studiu încrucişat la 60 voluntari sănătoşi,
parametri farmacocinetici intracelulari ai lamivudinei-TP au fost similari (ASC
24,ss şi Cmax24,ss) sau mai
mici (C
min– 24%) pentru lamivudina administrată în doză unică de 300 mg pe zi comparativ cu lamivudina
administrată în două doze a câte 150 mg pe zi. Per total, aceste date susţin utilizarea lamivudinei în doză
de 300 mg şi a abacavirului în doză de 600 mg, o dată pe zi, în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV. În
plus, eficacitatea şi siguranţa acestei combinaţii luate o dată pe zi, au fost demonstrate într-un studiu clinic
pivot (CNA30021- vezi „Experienţă clinică”).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Retrikil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. S-au obţinut date
de farmacocinetică numai pentru utilizarea separată de abacavir şi lamivudină.
Abacavirul se metabolizează în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi
cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg.
Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir şi o
creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile
recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în vedere
variabilitatea mare a expunerii la abacavir.
Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că farmacocinetica
lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică.
Insuficienţă renală
S-u obţinute date de farmacocinetică pentru abacavir şi lamivudină, administrate separat. Abacavirul este
metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină.
Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la
pacienţii cu funcţie renală normală. Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC)
crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, datorită clearance-ului scăzut. Nu se recomandă utilizarea
Retrikil la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză
necesare.
25
Vârstnici
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Copii şi adolescenţi
Abacavir este absorbit rapid şi eficient din formulările orale atunci când este administrat la copii şi
lescenţi au demonstrat că administrarea în
doză unică zilnică furnizează o ASC
24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi, atât pentru
formulările orale sub formă de soluţie, cât şi pentru cele sub formă de comprimate.
Biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58 până la 66%) a fost scăzută şi cu variabilitate
mai mare la pacienţii copii cu vârsta sub 12 ani. Totuşi, studiile farmacocinetice efectuate la copii cu
formulările sub formă de comprimate au demonstrat că administrarea în doză unică zilnică furnizează o
ASC
24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi a aceleiaşi doze zilnice totale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cu excepţia testului in vivo cu micronuclei la şobolan, care a fost negativ, nu sunt disponibile date privind
efectele combinaţiei abacavir şi lamivudină la animale.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor analogi
nucleozidici, aceştia inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe
celulele din limfomul de la şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan cu abacavir şi
lamivudină au fost negative.
În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină în doze care determină
concentraţii plasmatice de până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice. Abacavirul
are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii
mari testate.
Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei abacavir şi lamivudină. În studiile de carcinogenitate
pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat
potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoarece şi
şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat
la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele, iar la şobolan au interesat
glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele.
Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoarece şi
de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la o doză de 110
mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi şobolan, a fost de 3
şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei. Chiar dacă relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută la om, aceste date sugerează că riscul carcinogen la om este
depăşit de beneficiul clinic potenţial.
Toxicitate după doze repetate
În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavirul creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă.
Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavirul este hepatotoxic. În
26
plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavirului sau inducerea metabolismului altor
medicamente metabolizate hepatic.
După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării
miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 24 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu
s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
În studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a evidenţiat că lamivudina şi
abacavirul traversează bariera feto-placentară.
În studiile la animale, lamivudina nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea
numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute
comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte mari de
expunere sistemică.
Abacavirul a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure.
Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei
variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii
fecte toxice embrio-fetale.
Un studiu de fertilitate la şobolan a evidenţiat că abacavirul şi lamivudina nu au efecte asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină PH 102
Celuloză microcristalină PH 200
Amidonglicolat de sodiu tip A
Povidonă K 90
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Hipromeloză 5
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
Galben amurg FCF lac de aluminiu (E 110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
27
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al, opace, de culoare albă, cu 30 de comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice cantitate de medicament medicamentos neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu
normele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5 Rue Heienhaff, Senningerberg, L-1736,
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8944/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Retrikil 600 mg/ 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine abacavir 600 mg şi lamivudină 300 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Galben amurg FCF lac de aluminiu (E 110) 1,86 mg per comprimat.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsulă modificată, de culoare portocalie, cu dimensiunile de 19,4 mm x
10,4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Retrikil este indicat în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecţiei cu virusul
imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel puţin 25 kg (vezi pct. 4.4
şi 5.1).
Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei
HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de rasă (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie
utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.
4.2 Doze și mod de administrare
Terapia trebuie prescrisă de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.
Doze
Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel puţin 25 kg:
Doza recomandată de Retrikil este de un comprimat o dată pe zi.
Copii cu greutatea sub 25 kg:
2
Retrikil nu trebuie administrat la copiii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un comprimat cu o combinaţie
în doză fixă, care nu poate fi redusă.
Retrikil sunt comprimate sub formă de combinaţie în doză fixă şi nu trebuie prescris la pacienţi la care
sunt necesare ajustări ale dozelor. Sunt disponibile medicamente care conţin doar abacavir sau lamivudină,
destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active.
În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Până în prezent, nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Se
recomandă precauţie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum ar fi
scăderea funcţiei renale şi modificări ale parametrilor hematologici.
Insuficienţă renală:
Nu se recomandă utilizarea Retrikil la pacienţii cu clearance al creatininei < 50 ml/minut, deoarece nu pot
fi făcute ajustările de doză necesare (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică:
Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată; de aceea nu se
recomandă utilizarea Retrikil, cu excepţia cazurilor în care se consideră necesar. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi moderată este necesară monitorizare atentă, şi dacă este posibil, se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Este contraindicată
utilizarea Retrikil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea Retrikil la copii cu greutatea sub 25 kg .
5.2, însă nu se pot face recomandări cu privire
la doze.
Mod de administrare
Administrare orală
Retrikil poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4
şi 4.8.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
La acest punct sunt incluse precauţiile şi atenţionările speciale legate de utilizarea de abacavir şi de
lamivudină.
Nu există precauţii şi atenţionări suplimentare legate de utilizarea Retrikil.
3
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate
măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.
Reacţii de hipersensibilitate (vezi şi pct. 4.8)
Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct 4.8) caracterizate prin
manifestări ca febră și/sau erupții cutanate cu alte simptome indicând implicarea mai multor organe. RHS
au fost observate la abacavir, iar unele dintre acestea au pus viața în pericol, și în cazuri rare au fost letale,
dacă nu au fost controlate corespunzător.
Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este ridicat la pacienții purtători ai alelei HLA-B*5701.
Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută și la
pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.
Prin urmare, trebuie respectate următoarele:
- Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.
- ii cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la
pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament
anterior cu abacavir.
- Tratamentul cu Retrikil trebuie întrerupt imediat, chiar în absența alelei HLA- B*5701, dacă este
suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Retrikil după declanșarea hipersensibilității
poate determina o reacție care să pună viața în pericol.
- După oprirea tratamentului cu Retrikil ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Retrikil sau
cu orice alt medicament care conține abacavir, nu mai trebuie reinițiat niciodată.
- Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS dată de abacavir,
poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este
mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în
pericol și deces.
- Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS trebuie
instruiţi să arunce comprimatele de Retrikil rămase.
• Descrierea clinică a RHS la abacavir
RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul urmăririi
după punerea pe piață. În mod obişnuit, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata medie
până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot apărea
oricând în timpul terapiei.
Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră și/sau erupție cutanată. Alte semne și simptome
observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacțiilor
adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastro-intestinale. Este important de ştiut că astfel de
simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronșită,
faringită), sau gastroenterită.
Simptomele legate de RHS sunt agravate de continuarea terapiei şi pot pune în pericol viaţa. Aceste
simptome dispar în mod obişnuit la întreruperea abacavirului.
4
Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au
confruntat de asemenea cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la re-inițierea
terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate). Reînceperea administrării de
abacavir la astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de
urgență.
Acidoză lactică
În timpul folosirii de analogi nucleozidici, s-a raportat apariţia acidozei lactice, asociate de obicei cu
hepatomegalie şi cu steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactatemie simptomatică) includ
simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare de rău nespecifică, pierdere a
apetitului alimentar, scădere ponderală, simptome respiratorii (respiraţie rapidă şi/sau profundă) sau
simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).
Acidoza lactică are mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau
insuficienţă renală.
Acidoza lactică apare în general după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt la apariţia hiperlactatemiei simptomatice şi a
acidozei lactice/metabolice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor plasmatice a
transaminazelor.
Se recomandă precauţie la administrarea analogilor nucleozidici la orice pacient (în special în cazul
femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alt factor de risc cunoscut pentru boală hepatică şi steatoză
hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente şi consumul de alcool etilic). Pot prezenta un risc
special, pacienţii cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină.
Pacienţii cu risc crescut trebuie urmăriţi atent.
Lipodistrofie
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii
cu infecţie cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu se cunosc în acest moment.
Cunoştinţele despre mecanismul implicat sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza
viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază
(INRT). Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali precum vârsta înaintată şi cu
factori legaţi de medicament cum ar fi durata mai mare a tratamentului antriretroviral şi cu tulburări
metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să cuprindă evaluarea eventualelor semne fizice de
redistribuţie a grăsimii. Trebuie luată în considerare determinarea à jeun a lipidelor plasmatice şi a
glicemiei. Tulburările metabolismului lipidic se tratează corespunzător (vezi pct. 4.8).
Pancreatită
S-a raportat apariţia pancreatitei, dar o legătură cauzală cu lamivudina şi abacavirul este incertă.
Risc de eşec terapeutic din punct de vedere virusologic
- Tripla terapie cu analogi nucleozidici: s-au raportat rate mari de eşec terapeutic din punct de vedere
lamivudina au fost asociate cu tenofovir
disoproxil fumarat, cu administrare o dată pe zi.
- Riscul de eşec virusologic cu Retrikil poate fi mai mare decât cu alte opţiuni terapeutice (vezi pct. 5.1).
Boală hepatică
5
Siguranţa şi eficacitatea Retrikil nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente
semnificative. Retrikil este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită
cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie
monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există dovezi de
agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Pacienţi cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și C
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut
l folosirii concomitente a terapiei antivirale
pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente.
Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi cu virus hepatitic B
(VHB), informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul infecţiei cu virusul
hepatitic B pot fi găsite în Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care conţin lamivudină
şi sunt indicate pentru tratamentul infecţiei cu VHB.
Dacă administrarea Retrikil este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB, se recomandă
monitorizarea periodică atât a testelor funcţiei hepatice, cât şi a markerilor de replicare a VHB, deoarece
întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului medicamentelor care conţin lamivudină şi sunt indicate pentru tratamentul infecţiei cu VHB).
Deoarece abacavirul şi ribavirina împart aceleași căi de fosforilare, a fost vehiculată o posibilă interacţiune
intracelulară între cele două medicamente, care ar putea duce la o reducere a metaboliţilor fosforilaţi
intracelular ai ribavirinei şi, ca o posibilă consecinţă, la o reducere a şansei de răspuns virusologic susţinut
(RVS) pentru hepatita C (VHC) la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi cu interferon pegylat
și RBV. În literatura de specialitate au fost raportate date clinice contradictorii privind administrarea
concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV şi
infecţie concomitentă cu VHC la care se adminstrează abacavir în cadrul terapiei antiretrovirale pot
prezenta riscul unei rate reduse de răspuns terapeutic la terapia cu interferon pegylat/ribavirină.
Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin abacavir şi ribavirină necesită precauţie (vezi
pct. 4.5).
Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici produc diferite grade de afectare
mitocondrială. S-au raportat cazuri de disfuncţii mitocondriale la copii fără infecţie cu HIV, care au fost
expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele reacţii adverse raportate sunt
tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie).
Aceste reacţii sunt adesea tranzitorii. S-au raportat şi unele tulburări neurologice, cu debut tardiv
(hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt
tranzitorii sau permanente. Orice copil, chiar şi fără infecţie cu HIV, care a fost expus intrauterin la
analogi nucleozidici şi nucleotidici, trebuie monitorizat clinic şi prin analize de laborator, iar în cazul
prezenţei unor semne sau simptome relevante trebuie investigat complet pentru detectarea unei eventuale
disfuncţii mitocondriale. Aceste date nu modifică recomandările naţionale actuale de utilizarea a
medicamentelor antiretrovirale la gravide pentru prevenirea transmiterii materno-fetale a HIV.
Sindromul de reactivare imună
6
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (combination antiretroviral therapy - CART) poate apare o reacţie inflamatorie la germenii
patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, şi poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea
simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la iniţierea CART.
Exemple elocvente sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau generalizate cu mycobacterii
şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar,
trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul
sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste
evenimente pot apare la multe luni de la iniţierea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizare de corticosteroizi, consum de
alcool, imunosupresie severă, indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri de osteonecroză
mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie
îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la
mişcare.
Infecţii oportuniste
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu Retrikil sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infecţia cu
HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte infecţiei cu HIV. De aceea,
pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratarea
acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.
Infarct miocardic
Studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului. Subiecţii
studiului au fost în principal pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute în urma studiilor
clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se astfel exclude o uşoară
creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale şi studii clinice randomizate
prezintă unele neconcordanţe, neputând confirma sau infirma o relaţie cauzală între tratamentul cu
abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un mecanism biologic care să
explice o potenţială creştere a riscului. În momentul prescrierii Retrikil se vor lua măsuri pentru reducerea
la minim a factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu fumat, hipertensiune arterială,
dislipidemie).
Interacţiuni medicamentoase:
Retrikil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină sau medicamente
care conţin emtricitabină.
Combinaţia lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Excipienţi
Retrikil conţine un colorant azoic, galben amurg (E110), care poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Retrikil conţine abacavir şi lamivudină, de aceea, orice interacţiune identificată individual pentru aceste
substanţe este importantă pentru Retrikil. În studii clinice s-a demonstrat că nu există interacţiuni
semnificative clinic între abacavir şi lamivudină.
7
Abacavirul este metabolizat de enzimele UDP-glucuroniltransferază (UGT) şi alcooldehidrogenază;
administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori enzimatici ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin
intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimină renal.
Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici
organici (TCO); administrarea concomitentă a lamivudinei cu inhibitori ai TCO poate creşte expunerea la
lamivudină.
Abacavirul şi lamivudina nu sunt metabolizate semnificativ de către enzimele citocromului P450 (cum ar
fi CYP 3A4, CYP 2C9 sau CYP 2D6) şi nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem enzimatic.
Prin urmare, există un risc redus de interacţiuni cu inhibitori de protează antiretrovirali, analogi
nonnucleozidici şi alte medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450.
Retrikil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină (vezi pct. 4.4).
Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu trebuie considerată exhaustivă, dar este reprezentativă pentru
clasele de medicamente studiate.
Medicamente clasificate în
funcţie de Aria Terapeutică Modificarea medie geometrică (%) a
interacţiunii
(Mecanism posibil) Recomandare cu privire
la administrarea
concomitentă
MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE
Didanozină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei
Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Zidovudină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Zidovudină/Lamivudină
Zidovudină 300 mg în doză
unică
Lamivudină 150 mg în doză
unică Lamivudină: ASC ↔
Zidovudină : ASC
↔
Emtricitabină/Lamivudină Având in vedere
asemănările, Retrikil nu
trebuie administrat
concomitent cu alţi analogi
de citidină, cum este
emtricitabina.
8
MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cot
rimoxazol)/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei de Retrikil.
Când administrarea
concomitentă cu
cotrimoxazol este
necesară, pacienţii trebuie
monitorizaţi clinic. Doze
crescute de trimetoprim/
sulfametoxazol pentru
tratamentul pneumoniei cu
Pneumocystis jirovecii
(PPC) şi toxoplasmozei nu
au fost studiate şi trebuie
evitate.
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Lamivudină
(160 mg/800 mg o dată pe zi,
timp de 5 zile/300 mg în doză
unică) Lamivudină: ASC ↑40%
Trimetoprim: ASC
↔
Sulfametoxazol: ASC
↔
(inhibarea transportorilor cationici
organici)
MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL INFECŢIILOR CU
MICOBACTE
RII
Rifampicină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de abacavir
prin inducţia UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbital/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de abacavir
prin inducţia UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei
Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Fenitoină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de abacavir
prin inducţia UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Monitorizarea
concentraţiilor plasmatice
de fenitoină.
Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H
2)
Ranitidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Interacţiunile semnificative din punct de
vedere clinic sunt puţin probabile.
Ranitidina se elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor cationici
organici renali.
9
Cimetidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei.
Cimetidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Nu sunt anticipate interacţiuni
semnificative din punct de vedere clinic.
Cimetidina se elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor cationici
organici renali.
CITOTOXICE
Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
In vitro, lamivudina inhibă
fosforilarea intracelulară a cladribinei
ducând la un potenţial risc de pierdere
a eficacităţii cladribinei în caz de
asociere clinică. Unele descoperiri
clinice susţin, de asemenea, o posibilă
interacţiune între lamivudină și
cladribină. De aceea, utilizarea
concomitentă a
lamivudinei cu cladribina
nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
OPIOIDE
Metadonă/Abacavir
(40 până la 90 mg o dată pe zi,
timp de 14 zile/ 600 mg în
doză unică, apoi 600 mg de
două ori pe zi, timp de 14 zile) Abacavir: ASC ↔
C
ma x ↓35%
Metadonă: CL/F
↑22% Nu este necesară ajustarea
dozei de Retrikil.
Ajustarea dozei de
metadonă este puţin
probabilă la majoritatea
pacienţilor; ocazional,
poate fi necesară ajustarea
dozei de metadonă.
Methadonă/Lamivudină Interaţiunea nu a fost studiată.
RETINOIZI
Retinoizi (de exemplu
isotretinoin)/Abacavir Interaţiunea nu a fost studiată.
Interacţiune posibilă având în vedere
calea de eliminare comună, prin
intermediul alcooldehidrogenazei. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Retinoizi (de exemplu
isotretinoin)/Lamivudină
Fără studii de interacţiune
medicamentoasă Interaţiunea nu a fost studiată.
ANTIVIRALE
Ribavirină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Posibil potenţial de reducere a
metaboliţilor fosforilaţi intracelular. Administrarea
concomitentă a celor două
medicamente necesită
precauţie (vezi pct. 4.4).
10
ALTELE
Etanol/Abacavir
(0,7 g/kg în doză unică/ 600
mg în doză unică) Abacavir: ASC ↑41% Etanol:
ASC
↔
(Inhibarea
alcooldehidrogenazei) Nu este necesară ajustarea
dozei.
Etanol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Abrevieri: ↑ =Creştere; ↓=Scădere; ↔= nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba
concentraţiei plasmatice faţă de timp; C
max=concentraţia maximă observată; CL/F=clearance-ul oral
aparent
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Ca regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei
cu HIV la gravide şi, consecutiv pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la
nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la
gravide.
Studiile cu abacavir efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra dezvoltării embrionului şi fetusului
la şobolan, dar nu şi la iepure. Studiile cu lamivudină efectuate la animale au arătat o creştere a numărului
de decese embrionare precoce la iepure, dar nu şi la şobolan (vezi pct. 5.3). Substanţele active din Retrikil
pot inhiba replicarea celulară a ADN-ului, iar abacavirul s-a dovedit a fi carcinogen pe modele animale
(vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. La om, s-a demonstrat că are loc
transfer placentar de abacavir şi lamivudină.
Rezultatele obţinute la femeile gravide tratate cu abacavir, cu mai mult de 800 de rezultate după primul
trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 de rezultate după al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, nu au
indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal. Rezultatele obţinute la femeile gravide tratate cu
lamivudină, cu mai mult de 1000 de rezultate după primul trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 după al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină, nu au indicat un efect malformativ sau un efect feto/neonatal. Nu
sunt disponibile date privind utilizarea Retrikil în sarcină, cu toate acestea, pe baza datelor, riscul
malformativ la om este improbabil.
Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic care sunt tratate cu medicamente care conţin
lamivudină precum Retrikil, şi care rămân gravide ulterior, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenţei
hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.
Disfuncţia mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de
leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la feţi/nou-născuţi cu
HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de
asemenea excretat în laptele matern.
11
Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că
concentraţiile serice de lamivudina la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte
mici ( 1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare
(> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimat din datele
disponibile).
Aparate, organe şi Abacavir Lamivudină
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente:
Neutropenie şi anemie
(ambele ocazional severe),
trombocitopenie
Foarte rare: Aplazie
eritrocitară pură
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente: hipersensibilitate
12
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Frecvente: anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente: cefalee Frecvente: Cefalee,
insomnie
Foarte rare: S-au raportat
cazuri de neuropatie
periferică (sau parestezii)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Frecvente: Tuse, simptome
nazale
Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, vărsături, diaree
Rare: s-a raportat pancreatită, dar
legătura cauzală cu tratamentul cu
abacavir nu este sigură Frecvente: Greaţă,
vărsături, crampe sau dureri
abdominale, diaree
Rare: Creşteri ale
concentraţiei plasmatice de
amilază. S-au raportat cazuri
de pancreatită
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: Creşteri
tranzitorii ale enzimelor
hepatice (AST, ALT)
Rar: hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
(fără simptome sistemice)
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică Frecvente: Erupţii cutanate
tranzitorii, alopecie
Rare: Angioedem
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii,
tulburări musculare
Rare: Rabdomioliză
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente: febră, letargie, fatigabilitate Frecvente: fatigabilitate,
stare generală de rău, febră
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma
studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10% dintre
pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.
Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/ sau erupții
cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deşi au fost observate și
reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate sau febră. Alte simptome cheie includ simptome gastro-
intestinale, respiratorii sau constituționale cum ar fi letargia și starea generală de rău.
Cutanat Erupții cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian)
Tract gastrointestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații bucale
Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult ,
insuficiență respiratorie
13
Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem, limfadenopatie,
hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie
Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie
Hematologice Limfopenie
Ficat/pancreas Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, hepatită,
insuficiență hepatică
Musculo-scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a creatinfosfokinazei
Urologice Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală
Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în pericol şi
în cazuri rare au fost letale.
Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire promptă a
simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât
manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții
similare s-au produs ocazional după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au prezentat
doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir, și
în cazuri foarte rare au fost, de asemenea întâlnite la pacienții care au reînceput terapia fără simptome
anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior cu toleranță la abacavir).
Acidoză lactică
acidoză lactică, uneori letală, de regulă
asociată cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Lipodistrofie
Terapia antiretrovirală combinată (TARC) a fost asociată la pacienţii cu HIV cu redistribuirea ţesutului
adipos (lipodistrofie), incluzând dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea
adipozităţii viscerale şi intraabdominale, hipertrofia sânilor şi acumulare de grăsime dorsocervicală (ceafă
de bizon).
Anomalii metabolice
TARC s-a asociat cu anomalii metabolice ca hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la
insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).
Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale. Boli
autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare
imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este mai variabil şi poate să apară la câteva luni de
la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct.
4.4).
Copii şi adolescenţi
14
Datele referitoare la siguranţă care susţin administrarea în doză unică zilnică la copii şi adolescenţi provin
din studiul clinic ARROW (COL105677), în care 669 de copii infectaţi cu HIV-1 (având vârste cuprinse
între 12 luni şi ≤ 17 ani) au primit abacavir şi lamivudină fie o dată pe zi, fie de două ori pe zi (vezi pct.
5.1). În cadrul acestei populaţii, la 104 copii infectaţi cu HIV-1, având greutatea de cel puţin 25 kg, s-a
administrat abacavir şi lamivudină combinaţie în doză fixă, o dată pe zi. Nu au fost identificate probleme
de siguranţă suplimentare la copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat doza o dată pe zi sau de ori pe
zi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj cu abacavir sau cu lamivudină, cu
excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.
Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru evidenţierea semnelor de toxicitate (vezi
pct. 4.8) şi trebuie instituit tratamentul de susţinere standard conform necesităţilor. Deoarece lamivudina
este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a
fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin
hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV,
combinaţii, codul ATC: J05AR02
Mecanism de acţiune: Abacavirul şi lamivudina sunt INRT şi sunt inhibitori selectivi potenţi ai replicării
HIV-1 şi ai HIV-2 (LAV2 şi EHO). Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi secvenţial de
către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespondenţi, care reprezintă formele active.
Lamivudina-TP şi carbovirul – TP (forma trifosfat activă a abacavirului) reprezintă substraturi şi inhibitori
competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor principală antivirală este
realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului.
Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele
celulelor gazdă.
S-a evidenţiat că lamivudina are o acţiune sinergică intensă cu zidovudina, inhibând replicarea HIV în
culturi celulare. S-a evidenţiat că abacavirul are acţiune sinergică in vitro în asociere cu nevirapina şi
zidovudina. S-a evidenţiat o acţiune aditivă în asociere cu didanozina, stavudina şi lamivudina.
Activitatea antivirală in vitro
15
S-a demonstat că atât abacavirul cât şi lamivudina inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator
sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, linii celulare
derivate de monocite/macrofage şi culturi primare de limfocite activate din sângele periferic şi
monocite/macrofage. Concentraţia de medicament necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50%
(CE
50) sau concentraţie inhibitorie 50% (CI50) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă.
Pentru abacavir, CE
50 medie contra tulpinilor de laborator de HIV-1IIIB şi HIV-1HXB2 a variat de la 1,4
la 5,8 µM. Valoarea mediană sau valorile medii ale CE
50 pentru lamivudină împotriva tulpinilor de
laborator de HIV-1 a variat de la 0,007 la 2,3 µM. Valoarea medie a CE
50 împotriva tulpinilor de laborator
de HIV-2 (LAV2 şi EHO) a variat de la 1,57 la 7,5 µM pentru abacavir şi de la 0,16 la 0,51 µM pentru
lamivudină.
Valorile CE
50 de abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la
1,179 µM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 µM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la
0,49 µM. Pentru lamivudină, valorile CE
50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la
0,170 µM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 µM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la
0,120 µM în celulele mononucleate din sângele periferic.
Probele iniţiale de HIV-1, provenite de la subiecţi netrataţi anterior, cu nicio substituţie de aminoacid
asociat cu rezistenţă, au fost evaluate folosind testarea Virco Antivirogram™ cu cicluri multiple (n = 92
de la COL40263), fie testarea Monogram Biosciences PhenoSense™ cu un singur ciclu (n = 138 de la
ESS30009). Acestea au determinat valori mediane ale CE
50 de 0,912 µM (interval: 0,493–5,017 µM) şi de
1,26 µM (interval: 0,72–1,91 µM), pentru abacavir şi valori mediane ale CE
50 de 0,429 µM (interval:
0,200–2,007 µM ) şi de 2,38 µM (1,37–3,68 µM) pentru lamivudină.
Analiza susceptibilităţii fenotipice a izolatelor clinice provenite de la pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale, cu subtipuri non-B din grupul M de HIV-1 în cadrul a trei studii, a raportat în fiecare caz,
că toate virusurile au fost complet susceptibile atât la abacavir cât şi la lamivudină; un studiu pe 104
izolate, care a inclus subtipurile A şi A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) şi formele circulante recombinate
(CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) şi un complex recombinant de inter-subtip cpx (n = 1), un al doilea studiu
pe 18 izolate, incluzând subtipul G (n = 14) şi CRF_AG (n = 4) din Nigeria, şi un al treilea studiu pe şase
izolate (n = CRF_AG, n = 1 A şi n = 1 nedeterminat) de la Abidjan (Coasta de Fildeş).
Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37
pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (CI
50 modificări < 2,5 ori), şi
lamivudină (CI
50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi 3,4
ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate pentru
activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile.
Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva
izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele din
subtipul B.
Rezistenţă
Rezistenţa in vivo
Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro din tulpina de HIV-1 de tip sălbatic
(HXB2) şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V,
K65R, L74V şi Y115). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de două ori a
CI
50. Continuarea incubării virale la concentraţii crescânde de medicament a determinat selecţia mutaţiilor
duble RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutaţiei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat
16
modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult
de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii. Incubarea virală cu izolatul clinic
rezistent la zidovudină RTMC, a avut de asemenea afinitate pentru mutaţia 184V.
Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai
frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Incubarea HIV-1 (HXB2) în
prezenţa concentraţiilor 3TC crescătoare determină virusuri rezistente la concentraţii mari de lamivudină
(> 100 până la > 500 ori) şi o selecţie rapidă a mutaţiei M184I RT sau mutaţiei V. CI
50 pentru tipul
sălbatic de HXB2 este 0,24 până la 0,6 µM, în timp ce CI
50 pentru HXB2 conţinând M184V este de > 100
până la 500 µM.
Activitatea antivirală în conformitate cu rezistenţa genotipică/fenotipică
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care nu au urmat tratament anterior)
Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care
conţin lamivudină.
Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu un regim conţinând abacavir în
studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de momentul iniţial (45%), fie
numai selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală de selectare a M184V sau a
M184I a fost mare (54%), dar mai puţin frecventă a fost selecţia L74V (5%), K65R (1%) şi a Y115F (1%)
(vezi tabelul de mai jos). Includerea zidovudinei în regimul de tratament a demonstrat reducerea frecvenţei
de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu zidovudină: 0/40, fără zidovudină: 15/192, 8%).
Tratament Abacavir +
Combivir
1 Abacavir +
lamivudină +
INNRT Abacavir +
lamivudină + IP
(sau
IP/ritonavir)Total
Număr de subiecţi 282 1094 909 2285
Număr de eşecuri
virusologice 43 90 158 306
Număr de
genotipuri în
tratament 40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%) 232 (100%)
K65R 0 1 (2%)2 (1%)3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
MAT3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%) 1 Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină 2ogice neconfirmate 3 Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT)
MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase studii
clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar
s-au selectat în cazul regimurilor conţinând abacavir şi analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).
Rezistenţa in vivo (Pacienţii care au urmat tratament anterior)
17
Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care
conţin lamivudină şi conferă un grad foarte ridicat de rezistenţă la lamivudină. Datele in vitro tind să
sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei
M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale
compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice
disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este
de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării
tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei
mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu este disponibil.
A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale
pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi
inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care ABC a fost adăugat pentru
intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut T215Y/F,
45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D67N. K65R a fost absentă, iar
L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru
genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+,
numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii
asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai
multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). Suplimentar, complexul inserat în poziţia 69 sau
mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină
o creştere a rezistenţei la abacavir.
Mutaţia revers
transcriptazei la momentul
iniţial Săptămâna 4
(n = 166)
n Valoarea mediană a
modificării ARNv
(lo
g10c/ml)Procentul pacienţilor cu
<400 copii/ml ARNv
Niciuna 15 -0,96 40%
Numai M184V 75 -0,74 64%
Oricare o singură mutaţie
asociată cu IN
RT 82 -0,72 65%
Oricare două mutaţii
asociate cu IN
RT 22 -0,82 32%
Oricare trei mutaţii asociate
cu INRT 19 -0,30 5%
Patru sau mai multe mutaţii
asociate cu INRT 28 -0,07 11%
Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată
Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie selectivă la
abacavir sau mutaţia M184V cu MAT multiple. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi INRT asociată
doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi tenofovirul îşi
menţin proprietăţile lor antiretrovirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa M184V cu K65R
determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină, iar M184V cu L74V
determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F
determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină. Algoritmii de interpretare a rezistenţei
genotipice la medicament disponibili în prezent şi testele de detecţie şi monitorizare a susceptibilităţii
existente pe piaţă au stabilit limitele clinice pentru activitatea redusă pentru abacavir şi lamivudină
considerate ca entităţi medicamentoase distincte care prezic susceptibilitatea, susceptibilitatea parţială sau
rezistenţa fenotipică fie prin măsurarea directă a susceptibilităţii, fie prin calcularea rezistenţei fenotipice
18
la genotipul viral HIV-1. Abacavirul şi lamivudina pot fi utilizate adecvat luând în considerare algoritmii
de rezistenţă recomandaţi în prezent.
Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir sau lamivudină şi alte clase de
antiretrovirale de exemplu IP sau INNRT.
Experienţă clinică
Experienţa clinică utilizând combinaţia abacavir şi lamivudină cu administrare o dată pe zi se bazează în
principal pe rezultatele obţinute din patru studii clinice care au inclus subiecţi netrataţi anterior,
CNA30021, EPZ104057 (studiul HEAT), ACTG5202, şi CNA109586 (studiul ASSERT) şi din două
studii clinice la subiecţi trataţi anterior, CAL30001 şi ESS30008.
Pacienţi netrataţi anterior
Folosirea combinaţiei de abacavir şi lamivudină, cu administrare o dată pe zi, este susţinută de rezultatele
unui studiu controlat, dublu - orb, multicentric, cu durata de 48 săptămâni (CNA30021) efectuat la 770
pacienţi adulţi infectaţi cu HIV şi netrataţi anterior. Aceştia au fost în principal pacienţi asimptomatici
infectaţi cu HIV (CDC stadiul A). Pacienţii au fost randomizaţi să utilizeze fie abacavir (ABC) 600 mg o
dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu lamivudină 300 mg o dată pe zi şi efavirenz 600 mg
o dată pe zi. Rezultatele sunt prezentate succint pe subgrupuri în tabelul de mai jos:
Criteriul final de evaluare a eficacităţii la săptămâna 48 în studiul CNA30021 în funcţie de
categoriile iniţiale ARN HIV-1 şi CD4 (Populaţie în intenţie de tratament - TSPRV, subiecţi
netrataţi anterior cu antiretrovirale).
ABC QD
+3TC+EFV
(n=384) ABC BID +3TC+EFV
(n=386)
Populaţie în intenţie de tratament
Analiza TSPRV Procentul cu ARN HIV-1350 71/109 (65%) 76/105 (72%)
Reducerea ARN HIV > log 1sau <50
copii/ml
Toţi pacienţii 372/384 (97%) 373/386 (97%)
19
Pentru ambele scheme terapeutice s-au obţinut succese clinice similare (estimarea diferenţei între
tratamente: -1,7; IÎ 95% –8,4; 4,9). Pe baza acestor rezultate se poate concluziona, cu un interval de
încredere de 95%, că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4% în favoarea regimului terapeutic cu
administrare de douăori pe zi. Această eventuală diferenţă este suficient de mică pentru a se putea
concluziona că, per total, administrarea o dată pe zi a abacavirului nu este inferioară ca eficacitate
administrării de două ori pe zi.
Incidenţa eşecului terapeutic din punct de vedere virusologic (încărcare virală > 50 copii/ml), a fost mică
şi, per total, similară pentru ambele loturi de tratament, cu administrare o dată sau de două ori pe zi (10%
şi respectiv 8%). În lotul de mici dimensiuni pentru analiza genotipică, s-a observat o tendinţă de creştere
a ratei mutaţiilor asociate tratamentului cu INRT în schema terapeutică cu abacavir cu administrare o dată
pe zi, comparativ cu administrarea de două ori pe zi. Nu s-au putut stabili concluzii definitive, deoarece
datele obţinute din acest studiu sunt limitate.
În unele studii comparative cu abacavir/lamivudină, există date contradictorii ca de exemplu HEAT,
ACTG5202 şi ASSERT:
Studiul EPZ104057 (studiul HEAT) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de 96
săptămâni, multicentric, al cărui obiectiv principal a fost evaluarea eficacităţii relative a
abacavir/lamivudină (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC, 300 mg/200 mg),
fiecare administrat o dată pe zi, în asociere cu lopinavir/ritonavir (LPV/ r, 800 mg/200 mg) la adulţi
infectaţi cu HIV, netrataţi anterior. Analiza eficacităţii primare a fost efectuată la 48 săptămâni, cu
continuarea studiului până în săptămâna 96 şi a demonstrat non-inferioritatea. Rezultatele sunt rezumate
mai jos:
Răspunsul virusologic bazat pe concentraţia plasmatică de ARN HIV-1 < 50 copii/ml
Populaţie în intenţie de tratament - populaţie expusă M=F schimbare inclusă
Răspuns virusologic ABC/3TC + LPV/r
(N = 343) TDF/FTC + LPV/r
(N = 345)
Săptămâna
48 Săptămâna
96 Săptămâna
48 Săptămâna
96
Răspuns global (stratificat în
funcţie de ARN HIV-1 iniţial) 231/343
(68%) 205/343
(60%) 232/345
(67%) 200/345
(58%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1
iniţial 1000 copii/ml la sau după 16 săptămâni şi înainte de 24 săptămâni sau valoarea
plasmatică a ARN HIV >200 copii/ml la sau după 24 săptămâni) la subiecţii cu o încărcătură virală
evaluată la ≥ 100000 copii/ml (estimarea riscului relativ: 2,33; IÎ 95%: 1,46; 3,72 p=0,0003). Din cauza
20
diferenţelor de eficacitate observate, comisia de monitorizare a siguranţei (Data Safety Monitoring Board -
DSMB) recomandă luarea în considerare a schimbării abordării terapeutice pentru toţi subiecţii cu
încărcătură virală mare. Subiecţii cu o valoare mică a încărcăturii virale, au rămas incluşi în studiu orb.
Analiza datelor obţinute de la subiecţi cu valoare mică a încărcăturii virale nu a evidenţiat nicio diferenţă
demonstrabilă între coloanele de nucleozide în procentul de pacienţi fără eşec virusologic la 96 săptămâni.
Rezultatele sunt prezentate mai jos:
- 88,3% cu ABC/3TC comparativ cu 90,3% cu TDF/FTC când este administrat cu
atazanavir/ritonavir ca al treilea medicament, diferenţa de tratament -2,0% (IÎ 95% - 7,5%, 3,4%),
- 87,4% cu ABC/3TC comparativ cu 89.2% cu TDF/FTC când este administrat cu efavirenz ca al
treilea medicament, diferenţa de tratament -1,8% (IÎ 95% - 7,5%, 3,9%).
CNA109586 (studiul ASSERT), un studiu multicentric, deschis, randomizat cu abacavir/lamivudină
(ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), fiecare administrat o
dată pe zi cu efavirenz (EFV, 600 mg) la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, care nu au HLA-B *5701,
netrataţi anterior cu antiretrovirale. Rezultatele virusologice sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Răspunsul virusologic la 48 săptămâni – Populaţie în intenţie de tratament –populaţie expusă
< 50 copii/ml TSPRV
ABC/3TC + EFV (N
=192) TDF/FTC + EFV (N
=193)
Răspuns global 114/192
(59%) 137/193
(71%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1 iniţial
<100000 copii/ml 61/95
(64%) 62/83
(75%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1 iniţial
≥100000 copii/ml 53/97
(55%) 75/110
(68%)
La 48 săptămâni a fost observată o rată mai mică a răspunsului virusologic pentru ABC/3TC comparativ
cu TDF/FTC (estimarea diferenţei între tratamente: 11,6%, IÎ 95%: 2,2; 21,1).
Pacienţi trataţi anterior
Datele din două studii, CAL30001 şi ESS30008 au demonstrat că abacavir/lamivudină administrată o dată
pe zi are activitate virusologică similară cu abacavir 300 mg administrat de două ori pe zi în asociere cu
lamivudină 300 mg administrată o dată pe zi sau lamivudină 150 mg administrată de două ori pe zi la
pacienţi trataţi anerior.
În studiul CAL 30001, 182 pacienţi trataţi anterior şi la care s-a înregistrat eşec terapeutic din punct de
vedere virusologic, au fost randomizaţi pentru a utiliza fie tratament cu abacavir/lamivudină, fie abacavir
300 mg de două ori pe zi plus lamivudină 300 mg o dată pe zi, la ambele regimuri asociindu- se tenofovir
şi un inhibitor de protează sau un INNRT timp de 48 săptămâni. Au fost observate reduceri similare ale
ARN HIV-1, măsurate ca valoarea medie a ariei de sub curbă minus valoarea iniţială, indicând că grupul
cu abacavir/lamivudină nu a fost inferior grupului de tratament cu abacavir asociat cu lamivudină
administrate de două ori pe zi (ASCMMVI, -1,65 log
10 copii/ml faţă de -1,83 log10 copii/ml respectiv, IÎ
95% -0,13; 0,38). De asemenea, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (50% faţă de 47%) şi
< 400 copii/ml (54% faţă de 57%) la săptămâna 48 a fost similar în cele două loturi (populaţia în intenţie
de tratament). Cu toate acestea, având în vedere faptul că în acest studiu au fost incluşi doar pacienţi cu
experienţă terapeutică moderată, cu diferenţe între încărcătura virală iniţială între loturi, aceste rezultate
trebuie interpretate cu prudenţă.
21
În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu supresie virusologică trataţi cu terapie de primă linie conţinând
abacavir 300 mg plus lamivudină 150 mg, ambele cu administrare de două ori pe zi şi un IP sau INNRT,
au fost randomizaţi să continue acest regim terapeutic sau să îl schimbe cu abacavir/lamivudină plus un IP
sau INNRT timp de 48 săptămâni. Rezultatele la săptămâna 48 au indicat faptul că lotul cu
abacavir/lamivudină a avut rezultate virusologice similare (non - inferioritate) cu lotul cu abacavir plus
lamivudină, pe baza procentului de subiecţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (90% şi, respectiv 85%, IÎ 95%
-2,7; 13,5).
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a stabilit un scor de sensibilitate genotipică (SSG) pentru
combinaţia abacavir/lamivudină. Procentul pacienţilor trataţi anterior incluşi în studiul CAL30001, cu
ARN HIV< 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de sensibilitate genotipică în tratamentul de fond
optimizat (TFO) este prezentată în tabelul de mai jos. De asemenea, a fost evaluat impactul numărului de
mutaţii majore definite IAS-USA la abacavir sau lamivudă şi a numărului de mutaţii asociate ca răspuns la
rezistenţa multiplă la INRT, raportat la numărul de mutaţii iniţiale. SSG a fost obţinut din rapoartele
Monogram ale virusului susceptibil căruia i s-au atribuit valorile ‘1-4’ în funcţie de numărul de
medicamente incluse în regimul terapeutic şi din cele ale virusului cu sensibilitate redusă căruia i s-a
atribuit valoarea 0. Scorurile de sensibilitate genotipică nu au fost obţinute iniţial pentru toţi pacienţii.
Proporţii similare de pacienţi atât din braţul cu o singură administrare zilnică cât şi din braţul cu
administrare de două ori pe zi, al studiului CAL30001 cu abacavir, au avut scoruri SSG < 2 sau ≥ 2 şi au
determinat cu succes inhibare virusologică la < 50 copii/ml la săptămâna 48.
Procentul de pacienţi din studiul CAL30001 cu < 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de
sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat şi număr de mutaţii iniţiale
ABC/3TC FDC QD
(n=94)
Numărdemutaţiiiniţiale1
ABC BID
+3TC QD
(n=88)
Scor de
sensibilitate
genotipică în
tratamentul de
fond optimizat Toate 0-1 2-5 6+ Toate
≤2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%)
>2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%)
Necunoscute 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%)
Toate 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%)
1 Mutaţii majore definite IAS-USA la abacavir sau lamivudină şi mutaţii asociate rezistenţei multiple
la INRT
Pentru studiile CNA109586 (ASSERT) şi CNA30021, efectuate la pacienţi netrataţi anterior, datele
genotipice au fost obţinute doar pentru o parte din pacienţi la screening sau la momentul iniţial, precum şi
c. Datele parţiale, disponibile pentru o parte din
pacienţii înrolaţi în studiul CNA30021 sunt prezentate în tabelul de mai jos, dar interpretarea lor trebuie
făcută cu prudenţă. Scorurile de sensibilitate la medicament au fost atribuite pentru fiecare pacient în
funcţie de genotipul viral al acestuia, pe baza algoritmului de rezistenţă genotipică la medicament ANRS
2009 HIV-1. Fiecărui medicament susceptibil din regimul terapeutic i s-a atribuit un scor de 1 iar
medicamentelor care s-au dovedit a fi rezistente prin algoritmul ANRS, li s-a atribuit valoarea ‘0’.
22
Procentul de pacienţi din studiul CNA30021 cu 2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (<1%) 0 57/114 (50%)
Toate 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (<1%) 0 60/120 (50%) 1 mutaţii majore definite IAS-USA (Dec 2009) la abacavir sau lamivudă
Copii şi adolescenţi
A fost realizată o comparaţie a dozelor care a inclus administrarea abacavir şi lamivudină o dată pe zi
versus de două ori pe zi, în cadrul unui studiu controlat, randomizat, multicentric, efectuat la copii şi
adolescenţi infectaţi cu HIV-1. În studiul clinic ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii
şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 17 ani, cărora le-au fost administrate dozele în funcţie de
greutate, conform recomandărilor din ghidurile de tratament ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii
(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). După 36 de săptămâni de
administrare a abacavir şi lamivudină de două ori pe zi, 669 pacienţi eligibili au fost randomizaţi fie să
continue administrarea de două ori pe zi, fie treacă la modul de administrare a abacavir şi lamivudină în
doză unică zilnică, timp de cel puţin 96 de săptămâni. În cadrul acestei populaţii, la 104 pacienţi având
greutatea de cel puţin 25 kg, s-a administrat în doză unică zilnică 600 mg abacavir şi 300 mg lamivudină
combinaţie în doză fixă, cu o durată medie de expunere de 596 zile.
Dintre cei 669 subiecţi randomizaţi în acest studiu (cu vârste cuprinse între 12 luni şi 17 ani), grupul la
care s-a administrat abacavir/lamivudină în doză unică zilnică s-a demonstrat a fi non-inferior faţă de
grupul cu administrare de două ori pe zi, conform limitei de non- inferioritate pre-stabilite de -12%, pentru
criteriul final de evaluare principal de <80 copii/ml la săptămâna 48, precum şi la săptămâna 96 (criteriu
final de evaluare secundar) şi toate celelalte limite-prag testate (<200 copii/ml, <400 copii/ml, <1000
copii/ml), toate situându-se în această limită de non-inferioritate. Analiza subgrupurilor în scopul testării
heterogenităţii pentru administrarea o dată pe zi versus de două ori pe zi a demonstrat că sexul, vârsta sau
încărcătura virală la randomizare nu au avut influenţă semnificativă. Concluziile au susţinut
non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.
În grupul celor 104 pacienţi la care s-a administrat abacavir/lamivudină, incluzând pacienţii cu greutate
cuprinsă între 40 kg şi 25 kg, supresia virală a fost similară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Comprimatele cu combinaţie în doză fixă (CDF) de abacavir/lamivudină s-au dovedit a fi bioechivalente
cu lamivudina şi abacavirul administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de
bioechivalenţă încrucişat tripartit, cu doză unică: CDF (à jeun) comparativ cu comprimate de abacavir 2 x
300 mg plus comprimate de lamivudină 2 x 150 mg (à jeun) şi cu CDF administrată concomitent cu o
masă bogată în lipide, la voluntari sănătoşi (n = 30). În cazul administrării à jeun nu au existat diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte absorbţia, măsurată cu ajutorul ariei de sub curba concentraţiei
23
plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi al concentraţiei maxime de vârf (Cmax) pentru fiecare component în
parte. De asemenea, nu s-au observat diferenţe semnificative legate de ingestia de alimente în ceea ce
priveşte administrarea CDF à jeun comparativ cu administrarea concomitent cu alimente. Aceste rezultate
indică faptul că CDF pot fi administrate cu sau fără alimente. Proprietăţile farmacocinetice ale lamivudinei
şi abacavirului sunt descrise mai jos.
Absorbţie
Abacavirul şi lamivudina se absorb bine şi rapid de la nivelul tractului gastro-intestinal după administrare
orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după administrare orală este de
aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime
(t
max) este de aproximativ 1,5 ore pentru abacavir şi respectiv 1,0 ore pentru lamivudină. După
administrarea unei doze unice de 600 mg abacavir, C
max medie (CV) este de 4,26 µg/ml (28%) şi ASC∞
medie (CV) este de 11,95 µg.h/ml (21%). După administrarea orală de doze repetate de 300 mg
lamivudină o dată pe zi, timp de şapte zile, C
max medie (CV) în faza de platou este de 2,04 µg/ml (26%),
iar ASC
24 medie (CV) este de 8,87 µg.h/ml (21%).
Distribuţie
Studii cu abacavir şi lamivudină administrate intravenos au arătat că volumul aparent mediu de distribuţie
este de 0,8 şi respectiv 1,3 l/kg. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro indică faptul că
legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată
(~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro, prezintă o legare
redusă de proteinele plasmatice(<36%). Aceste date sugerează că interacţiunile cu alte medicamente, prin
deplasarea de pe proteinele plasmatice, sunt puţin probabile.
Datele sugerează că abacavirul şi lamivudina traversează bariera hematoencefalică şi pătrund în lichidul
cefalorahidian (LCR). Studiile cu abacavir au evidenţiat un raport al ASC de la nivelul LCR faţă de cel
plasmatic între 30% şi 44%. Valorile înregistrate ale concentraţiei maxime sunt de 9 ori mai mari decât
CI
50 a abacavirului de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM, la administrarea de doze de 600 mg abacavir de două ori
pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină la nivelul LCR faţă de concentraţiile plasmatice la
2-4 ore de la administrarea orală, a fost de aproximativ 12%. Nu se cunoaşte în ce măsură lamivudina
pătrunde la nivelul SNC şi nici legătura între gradul de pătrundere şi eficacitatea clinică.
Metabolizare
Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale
renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool
dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care
reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină.
Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe
cale renală, sub formă de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor
medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5-10%).
Eliminare
Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. În urma
administrării pe cale orală de doze repetate de abacavir, 300 mg de două ori pe zi, nu s-au observat
acumulări semnificative de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia
ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe
cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin materiile
fecale.
24
Timpul de înjumătăţire pentru lamivudină este de 5 până la 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al
lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră/kg, în principal prin eliminare renală (> 70%) prin intermediul
sistemului de transport organic cationic. Studii la pacienţi cu afectare a funcţiei renale au evidenţiat că
eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Nu se recomandă utilizarea Retrikil la
pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare
(vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica intracelulară
Într-un studiu efectuat la 20 pacienţi infectaţi cu HIV la care s-a administrat abacavir, 300 mg de două ori
pe zi, şi care au utilizat doar o doză de 300 mg înainte de perioada de recoltare de 24 ore, media
geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou a
fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru abacavir de
2,6 ore în acest studiu. Într-un studiu încrucişat la 27 pacienţi infectaţi cu HIV, expunerea intracelulară la
carbovir-TP a fost mai mare în cazul administrării abacavir în doză unică de 600 mg pe zi
(ASC
24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% şi Cmin + 18 %) comparativ cu administrarea abacavir în două doze a câte
300 mg pe zi. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire
intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a crescut la 16-19 ore, comparativ cu timpul de
înjumătăţire plasmatică al lamivudinei de 5-7 ore. Într-un studiu încrucişat la 60 voluntari sănătoşi,
parametri farmacocinetici intracelulari ai lamivudinei-TP au fost similari (ASC
24,ss şi Cmax24,ss) sau mai
mici (C
min– 24%) pentru lamivudina administrată în doză unică de 300 mg pe zi comparativ cu lamivudina
administrată în două doze a câte 150 mg pe zi. Per total, aceste date susţin utilizarea lamivudinei în doză
de 300 mg şi a abacavirului în doză de 600 mg, o dată pe zi, în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV. În
plus, eficacitatea şi siguranţa acestei combinaţii luate o dată pe zi, au fost demonstrate într-un studiu clinic
pivot (CNA30021- vezi „Experienţă clinică”).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Retrikil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. S-au obţinut date
de farmacocinetică numai pentru utilizarea separată de abacavir şi lamivudină.
Abacavirul se metabolizează în principal hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi
cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg.
Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir şi o
creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile
recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în vedere
variabilitatea mare a expunerii la abacavir.
Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că farmacocinetica
lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică.
Insuficienţă renală
S-u obţinute date de farmacocinetică pentru abacavir şi lamivudină, administrate separat. Abacavirul este
metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină.
Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la
pacienţii cu funcţie renală normală. Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC)
crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, datorită clearance-ului scăzut. Nu se recomandă utilizarea
Retrikil la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză
necesare.
25
Vârstnici
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.
Copii şi adolescenţi
Abacavir este absorbit rapid şi eficient din formulările orale atunci când este administrat la copii şi
lescenţi au demonstrat că administrarea în
doză unică zilnică furnizează o ASC
24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi, atât pentru
formulările orale sub formă de soluţie, cât şi pentru cele sub formă de comprimate.
Biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58 până la 66%) a fost scăzută şi cu variabilitate
mai mare la pacienţii copii cu vârsta sub 12 ani. Totuşi, studiile farmacocinetice efectuate la copii cu
formulările sub formă de comprimate au demonstrat că administrarea în doză unică zilnică furnizează o
ASC
24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi a aceleiaşi doze zilnice totale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cu excepţia testului in vivo cu micronuclei la şobolan, care a fost negativ, nu sunt disponibile date privind
efectele combinaţiei abacavir şi lamivudină la animale.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor analogi
nucleozidici, aceştia inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe
celulele din limfomul de la şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan cu abacavir şi
lamivudină au fost negative.
În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină în doze care determină
concentraţii plasmatice de până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice. Abacavirul
are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii
mari testate.
Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei abacavir şi lamivudină. În studiile de carcinogenitate
pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat
potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoarece şi
şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat
la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele, iar la şobolan au interesat
glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele.
Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoarece şi
de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la o doză de 110
mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi şobolan, a fost de 3
şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei. Chiar dacă relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută la om, aceste date sugerează că riscul carcinogen la om este
depăşit de beneficiul clinic potenţial.
Toxicitate după doze repetate
În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavirul creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă.
Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavirul este hepatotoxic. În
26
plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavirului sau inducerea metabolismului altor
medicamente metabolizate hepatic.
După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării
miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 24 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu
s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
În studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a evidenţiat că lamivudina şi
abacavirul traversează bariera feto-placentară.
În studiile la animale, lamivudina nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea
numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute
comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte mari de
expunere sistemică.
Abacavirul a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure.
Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei
variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii
fecte toxice embrio-fetale.
Un studiu de fertilitate la şobolan a evidenţiat că abacavirul şi lamivudina nu au efecte asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină PH 102
Celuloză microcristalină PH 200
Amidonglicolat de sodiu tip A
Povidonă K 90
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Hipromeloză 5
Macrogol 400
Dioxid de titan (E171)
Galben amurg FCF lac de aluminiu (E 110)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
27
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al, opace, de culoare albă, cu 30 de comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice cantitate de medicament medicamentos neutilizată sau deşeu trebuie aruncat în conformitate cu
normele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5 Rue Heienhaff, Senningerberg, L-1736,
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8944/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
