NORFLOXACINA ATB 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Norfloxacină Atb 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine norfloxacină 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare roz-cărămiziu, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii acute şi cronice, complicate şi necomplicate ale tractului urinar inferior şi necomplicate ale tractului
urinar superior. Acestea includ: cistite, pielite, prostatite bacteriene cronice, infecţii gonococice fără semne
clinice de diseminare pelvină şi acele infecţii asociate intervenţiilor chirurgicale urologice, vezicii neurogene
sau nefrolitiazei.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
Se recomandă efectuarea antibiogramei înainte de iniţierea tratamentului, deşi tratamentul poate fi început
înainte ca rezultatele antibiogramei să fie disponibile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi pacienţi vârstnici cu funcţie renală normală:
Infecţii necomplicate ale tractului urinar inferior (de exemplu cistită): 400 mg norfloxacină de două ori pe
zi, timp de 3 zile.
Infecţii complicate ale tractului urinar inferior şi infecţii necomplicate ale tractului urinar superior: 400 mg
norfloxacină de două ori pe zi, timp de 7-10 zile.
Prostatită bacteriană cronică: 400 mg norfloxacină de două ori pe zi, timp de 4-6 săptămâni sau mai mult
Gonoree: 400 mg norfloxacină de două ori pe zi, timp de 3-7 zile, dar poate fi administrată şi o doză unică de
2 - 3 comprimate filmate de norfloxacină.
2
Infecţii cronice, recidivante ale tractului urinar: 400 mg norfloxacină de două ori pe zi, timp de până la 12
săptămâni.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
În cazul paceinţilor cu insuficienţă renală având clearance-ul creatininei mai mare de 30 ml/min/1,73 m
2, dar
care nu necesită hemodializă, dozele zilnice de norfloxacină sunt cele recomandate la adulţi.
În cazul în care clearance-ul creatininei este mai mic de 30 ml/min/1,73 m
2 , doza trebuie redusă la 400 mg o
dată pe zi.
Pacienţilor hemodializaţi, cu diureză prezentă, li se recomandă jumătate din doza de la adulţi.
Pacienţilor cu dializă peritoneală cronică (DPC) cu diureză prezentă, li se recomandă aceeaşi doză ca pentru
pacienţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi vârstnici:
În absenţa insuficienţei renale nu sunt necesare modificări ale dozei. În cazul insuficienţei renale (clearance
al creatininei mai mic de 30/ml/min/1,73 m
2), se recomandă 400 mg norfloxacină o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Norfloxacina nu se administrează la copii şi adolescenți (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele filmate vor fi înghiţite întregi, cu suficient lichid. Comprimatele filmate nu trebuie rupte sau
mestecate.
Prezenţa alimentelor în stomac poate să scadă uşor sau să întârzie absorbţia norfloxacinei.
De aceea, norfloxacina trebuie administrată în condiţii de repaus alimentar, cu o cantitate suficientă de apă
(cu o oră înainte de masă sau cu 2 ore după masă). Nu trebuie administrată cu lapte sau produse lactate.
Se recomandă un interval de 2 ore între administrarea comprimatelor filmate de norfloxacină şi utilizarea de
multivitamine, medicamente conţinând fier sau zinc, magneziu sau aluminiu, sucralfat sau didanozină, care
reduc absorbţia de norfloxacină (vezi şi pct. 4.5.).
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la norfloxacină, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Antecedente de tendinopatie la administrarea de fluorochinolone.
-Sarcină şi alăptare.
-Copii şi adolescenţi aflaţi în perioada de creştere.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de fotosensibilizare au fost observate la pacienţii care sunt expuşi la lumină solară puternică sau la
raze UV artificiale în timpul tratamentului cu norfloxacină. Trebuie evitată expunerea la lumină solară
puternică. Dacă apar reacţii de fotosensibilizare tratamentul trebuie întrerupt.
În timpul tratamentului cu norfloxacină, foarte rar pot să apară tendinite, care pot evolua spre ruptură de
tendon, în special a celui achilian. Aceste reacţii au fost observate în special la pacienţii vârstnici şi la cei
cărora li se administrează concomitent glucocorticoizi. Apariţia semnelor de tendinită impune întreruperea
administrării medicamentului şi instituirea unui tratament adecvat.
Norfloxacina va fi utilizată cu precauţie la persoane cu diferite afecţiuni neurologice, ateroscleroză cerebrală,
epilepsie, sau alte afecţiuni care predispun la convulsii.
Dacă pe parcursul tratamentului cu norfloxacină apar semne clinice de afectare a sistemului nervos
(convulsii, agitaţie psihomotorie, cefalee, creşterea tensiunii intracraniene, psihoză toxică), administrarea
medicamentulu va fi întreruptă şi se vor institui măsurile terapeutice adecvate.
3
Norfloxacina trebuie utilizată cu prudenţă la paceinţii care suferă de miastenia gravis.
În timpul tratamentului, microorganismele patogene iniţial sensibile pot dezvolta o rezistenţă specifică la
norfloxacină, ceea ce impune o reconsiderare a măsurilor terapeutice.
Aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv în cazul norfloxacinei, a fost raportată
apariţia de colită pseudomembranoasă, cu forme uşoare până la forme cu risc vital. De aceea este important
diagnosticul diferenţial la pacienţii cu diaree apărută după administrarea unor medicamente antibacteriene.
Studiile au arătat că o toxină produsă de Clostridium difficile reprezintă cauza principală a colitei asociate
utilizării antibioticelor. Dacă se suspectează sau se confirmă colita asociată cu Clostridium difficile, orice
antibiotic neutilizat în mod specific împotriva C. difficile trebuie întrerupt. În funcţie de necesitatea clinică,
este necesară păstrarea echilibrului hidroelectrolitic, administrarea de suplimente proteice, tratamentul
antibiotic contra C. difficile şi consult chirurgical.
În timpul tratamentului, poate să apără suprainfecţie cu Candida albicans.
La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, în timpul tratamentului cu chinolone, incluzând şi
norfloxacina s-au raportat, rar, reacţii hemolitice.
Sunt necesare precauţii când se administrează fluorochinolone, inclusiv norfloxacină, la pacienţii cu factori
de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt de exemplu:
- sindrom QT prelungit congenital
- administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
- dezechilibru electrolitic necorectat (de exemplu hipopotasemie, hipomagnezinemie)
- vârstnici
- boli cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie)
(vezi pct. 4.2 Vârstnici, pct. 4.5, 4.8 şi 4.9).
Copii şi adolescenţi
Ca şi în cazul altor chinolone, a fost demonstrat faptul că norfloxacina provocă artropatii la animalele tinere.
Nu există date adecvate privind siguranţa utilizării de norfloxacină la această categorie de vârstă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: norfloxacina potenţează efectele anticoagulantelor orale prin deplasarea acestora de pe
situsurile de legare de proteinele plasmatice şi predispune la hemoragii, ceea ce face necesară monitorizarea
timpului de protrombină şi ajustarea dozelor de anticoagulant.
Teofilină: norfloxacina creşte concentraţia plasmatică a teofilinei putând să apară semnele clinice ale
supradozajului cu teofilină. De aceea, trebuie avută în vedere monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
teofilinei şi ajustarea corespunzătoare a dozei.
Fenbufen: date din studii non-clinice arată că administrarea concomitentă a chinolonelor cu fenbufen poate
determina apariţia convulsiilor. De aceea această asociere trebuie evitată.
Ciclosporină: concentraţia plasmatică a ciclosporinei creşte, făcând necesară ajustarea dozelor şi
monitorizarea concentraţiei plasmatice.
Cafeină: norfloxacina creşte concentraţia plasmatică a cafeinei prin diminuarea metabolizării hepatice a
acestei substanţe.
Nitrofurantoină: între cele două substanţe apare un antagonism, similar celui care apare între nitrofurantoină
şi alte medicamnete din grupul chinolonelor.
4
Probenecid: administrarea concomitentă nu modifică concentraţia plasmatică a norfloxacinei, dar scade
excreţia sa urinară.
Didanozină: didanozina nu trebuie administrată concomitent cu nici o fluorochinolonă, deoarece poate
reduce absorbţia digestivă a acestora.
Glibenclamida: la administrarea concomitentă cu norfloxacină, a fost raportat un efect crescut al derivatului
de sulfoniluree, putând determina hipoglicemie severă. Se recomandă monitorizarea glicemiei în cazul
administrării concomitente.
Corticosteroizi: administrarea concomitentă de chinolone şi corticosteroizi poate creşte riscul de tendinită
sau ruptură de tendon.
Medicamentele care conţin multivitamine, fier sau zinc, antiacidele sau sucralfatul nu trebuie administrate
concomitent cu norfloxacina. Acestea trebuie administrate la interval de minim 2 ore de norfloxacină,
deoarece pot interfera cu absorbţia substanţei active, determinând scăderea concentraţiilor plasmatice sau
urinare de norfloxacină.
Norfloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează
medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive
triciclice, macrolide, antipsihotice). (vezi pct. 4.4.).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale. Nu este de aşteptat un efect malformativ la om. Până în prezent, utilizarea norfloxacinei în
cursul unui număr limitat de sarcini nu a indicat reacţii adverse ale norfloxacinei asupra sarcinii sau asupra
nou-născutului. Totuşi, absenţa acestui risc poate fi evidenţiată numai prin studii epidemiologice.
În perioada imediat postnatală şi la animalele tinere, după expunerea la chinolone, s-au observat efecte
asupra cartilajelor imature. Din cauza riscului afectării articulare la făt, nu se recomandă administrarea
fluorochinolonelor în timpul sarcinii.
Alăptarea
Norfloxacina se excretă în laptele matern. În timpul alăptării este contraindicată administrarea acestui
medicament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Norfloxacina are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma
utilizării acestui medicament pot apărea reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8.),
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Mai puţin frecvente: leucopenie, eozinofilie, neutropenie, trombopenie, scăderea hematocritului.
Rare: anemie hemolitică, uneori asociată cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, dispnee, vasculită, urticarie, artrită, mialgii,
artralgii, nefrită interstiţială.
Foarte rare: edem Quincke, urticarie, şoc anafilactic.
5
Tulburări ale sistemului nervos:
Mai puţin frecvente: cefalee, vertij, tulburări de somn, depresie, anxietate/nervozitate, convulsii.
Rare: fatigabilitate, parestezie, insomnii, tremurături, mioclonii, polinevrite, polineuropatie, sindrom
Guillaine-Barré (polinevrită acută idiopatică).
Tulburări oculare:
Rare: epifora, tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Foarte rare: tinitus.
Tulburări cardiace:
Rare: palpitaţii;
Cu frecvenţă necunoscută: aritmie ventriculară şi torsada vârfului (raportată în special la pacienţii cu factori
de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct. 4.4 şi 4.9.)
Tulburări gastro-intestinale:
Mai puţin frecvente: greaţă, pirozis, dureri/spasme abdominale, vărsături, anorexie, diaree, xerostomie,
constipaţie, flatulenţă, dispepsie.
Rare: disfagie, colită pseudomembranoasă, pancreatită, tulburări ale gustului.
Tulburări hepato-biliare:
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (TGP, TGO), creşterea fosfatazei
alcaline, a lactatdehidrogenazei şi a bilirubinemiei.
Rare: hepatită, icter, inclusiv icterul colestatic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate.
Rare: fotosensibilitate, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, eritem polimorf, prurit.
Foarte rare: necroză epidermică toxică (sindrom Lyell).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: artrită, mialgie, artralgie, tendinită, exacerbarea miasteniei gravis.
Foarte rar: ruptură de tendon (tendon achilian).
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: creşterea creatininemiei.
Rare: creşterea valorilor serice ale ureei, insuficienţă renală.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: vulvo-vaginită, suprainfecţie cu Candida.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Administrarea de norfloxacină în exces poate provoca: greaţă, vărsături, diaree, iar în cazuri mai severe:
ameţeală, oboseală, confuzie şi convulsii.
6
Tratament
În cazul supradozajului se instituie tratament simptomatic: lavaj gastric, provocarea vărsăturilor,
supraveghere clinică, tratament de susţinere a funcţiilor vitale, hidratare adecvată. Trebuie monitorizată
ECG, din cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA06.
Mecanism de acţiune:
Norfloxacina are acţiune bactericidă, împiedicând sinteza ADN-ului cromozomial bacterian.
La nivel molecular, 3 evenimente au fost atribuite norfloxacinei în celulele Escherichia coli:
(1) inhibarea reacţiei de superspiralare ADN, ATP-dependentă, catalizată de ADN-girază.
(2) inhibarea relaxării ADN superspiralat.
(3) promovarea ruperii lanţurilor ADN dublu catenar.
Norfloxacina este un antibiotic cu spectru larg de activitate faţă de microorganisme aerobe Gram-pozitiv şi
Gram-negativ. Eficacitatea antimicrobiană este redusă la un pH scăzut şi la concentraţii mari de ioni de
magneziu.
Atomul de fluor din poziţia 6 îi conferă activitate antibacteriană asupra germenilor Gram-negativ, iar
gruparea piperazinil din poziţia 7 este responsabilă de acţiunea anti-Pseudomonas.
Valori critice (CLSI)
Valori critice ale CMI separă tulpinile bacteriene sensibile de cele rezistente: S≤4 µg/ml şi R≥16 µg/ml.
Pentru Neisseria gonorrhoeae valori critice ale CMI nu sunt stabilite.
Specii sensibile:
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţionate; sunt necesare
informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratarea infecţiilor severe.
Microorganisme Prevalenţa rezistenţei în UE
SPECII SENSIBILE
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Bacillus cereus
Enterococcus faecalis 13-64%
Streptococi grup G
Staphylococcus coagulazo-negativ 0-80%
Staphylococcus aureus (numai speciile meticilino-
sensibile)
Staphylococcus epidermidis (numai speciile meticilino-
sensibile) 7-22%
Staphylococcus saprophyticus 0-17%
Streptococcus agalactiae 0-67%
Streptococcus viridans
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Aeromonas hidrophilia 0-33%
Campylobacter fetus subsp. Jejuni
Citrobacter koseri (anterior Citrobacter diversus) 0%
Citrobacter freundii 0-33%
7
Edwardsiella tarda
Enterobacter aerogenes 0-67%
Enterobacter aglomerans
Enterobacter cloacae 0-36%
Escherichia coli enterotoxigen
Escherichia coli 0-75%
Hafnia alvei 0%
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca 0-27%
Klebsiella pneumoniae 0-13%
Morganella morganii 0-53%
Neisseria gonorrhoeae*
Plesiomonas shigello Shigella Shigella ides
Proteus mirabilis 0-33%
Proteus vulgaris 0-7%
Providencia rettgeri 0-33%
Providencia stuartii 0-100%
Pseudomonas aeruginosa 0-47%
Pseudomonas cepacia
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas stutzeri
Salmonella spp. 0-8%
Salmonella typhi
Serratia marcescens 0-27%
Shigella spp. 0-17%
Shigella boydii
Shigella dysenteriae
Shigella flexneri
Shigella sonnei
Vibrio cholerae
Vibrio parahaemolyticus
Yersinia enterocolitica
Altele
Flavobacterium spp.
Ureaplasma urealyticum
Rezistente
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus spp. (altele decât Enterococcus faecalis)
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus epidermidis rezistent la meticilină
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Acinetobacter baumannii 0-93%
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv
Actinomyces spp.
Clostridium spp. (altele decât Clostridium perfringens)
Microorganisme anaerobe Gram-negativ
Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
*Valorile critice nu sunt stabilite.
8
Mecanismul/ele rezistenţei
Principalul mecanism al rezistenţei la chinolone, incluzând norfloxacina, se produce prin mutaţii succesive la
nivelul genelor care codifică ADN-giraza şi topoizomeraza IV, ţintele acţiunii chinolonelor. Mecanisme
suplimentare ale rezistenţei includ mutaţii la nivelul proteinelor membranare celulare, care modifică
permeabilitatea şi mecanismele pompelor de eflux.
Nu există rezistenţă încrucişată între norfloxacină şi antibiotice cu care nu sunt înrudite structural, cum sunt:
peniciline, cefalosporine, tetracicline, macrolide, aminoglicozide şi sulfonamide, 2,4-diaminopirimidine sau
asocieri de medicamente (co-trimoxazol).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, norfloxacina se absoarbe rapid. Concentraţia plasmatică maximă este mai scăzută
dacă se administrează în timpul mesei. La voluntarii sănătoşi, cel puţin 30-40% din doza administrată este
absorbită.
După o doză orală de 400 mg, concentraţia plasmatică de aproximativ 1,5 mcg/ml este atinsă într-o oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-4 ore şi nu depinde de doză.
Distribuţie
Următoarele reprezintă concentraţii plasmatice medii ale norfloxacinei, în diferite ţesuturi şi fluide ale
organismului, după 1-4 ore de la administrarea celor 2 doze de 400 mg norfloxacină, dacă nu este indicat
altfel:
Parenchim renal 7,3 µg/g
Prostată 2,5 µg/g
Lichid seminal 2,7 µg/ml
Testicule 1,6 µg/g
Uter/col uterin 3,0 µg/g
Vagin 4,3 µg/g
Trompe uterine 1,9 µg/g
Lichid biliar 6,9 µg/ml
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie mai mică de 15%.
Norfloxacina administrată oral (50 mg/kg) trece bariera placentară, iar concentraţiile în ţesuturile fetale
reprezintă aproximativ 10% din concentraţia plasmatică maternă. Doza de 400 mg, administrată de două
ori/zi produce concentraţii la nivel renal de 3,9 până la 16,2 µg/g, care depăşeşc semnificativ concentraţiile
plasmatice (de 100-300 ori). Concentraţiile maxime urinare după o doză de 400 mg se observă după 2 ore şi
sunt de aproximativ 478 mg/l; concentraţiile din prostată (0,7-4,7 µg/g) sunt mai mici, dar şi acestea
depăşesc concentraţiile plasmatice. Concentraţiile norfloxacinei în bilă şi ductul biliar primar sunt de 0,15-
4,5 µg/g şi, respectiv 0,4-4 µg/g, fiind de 3-7 ori mai mari decât cele plasmatice. Concentraţii mari se
regăsesc şi în ficat.
După administrarea unei doze unice de 400 mg, concentraţiile din vagin şi uter sunt de 2-3 ori mai mari decât
cele plasmatice. Concentraţiile din spută, amigdale, ovare şi peretele veziculei biliare sunt similare sau uşor
mai scăzute decât concentraţiile plasmatice. Concentraţiile maxime ale norfloxacinei în urină sunt de
aproximativ 100 ori mai mari decât CMI90 pentru majoritatea patogenilor cauzatori ai infecţiilor de tract
urinar. Similar, concentraţiile din fecale depăşesc semnificativ valorile CMI90 pentru numeroşi patogeni
intestinali.
Metabolizare
În organismul animalelor de laborator şi cel uman, norfloxacina este metabolizată numai într-o măsură
limitată. La om, 80% din norfloxacină este eliminată în formă nemodificată. Norfloxacina este metabolizată
în ficat, prin acţiunea pe atomul de azot din lanţul piperazinic. Metabolitul principal este un oxoderivat. Alţi
metaboliţi, ca derivaţii amino-, acetil-, formil- şi 2- aminoetilamino din inelul chinolonic apar în cantităţi mai
mici.
9
Eliminare
Norfloxacina este eliminată prin urină, bilă şi fecale.
Excreţia renală se produce prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză unică de 400 mg
concentraţia urinară atinge o valoare mai mică de 200 µg/ml la voluntarii sănătoşi şi rămâne mai mare de 12
µg/ml, timp de cel puţin 12 ore.
Au fost identificaţi 6 produşi de metabolizare ai norfloxacinei, cu activitate antimicrobiană similară
norfloxacinei.
Activitatea bactericidă a norfloxacinei nu este influenţată de pH-ul urinar.
Pacienţi vârstnici: excreţia norfloxacinei este uşor redusă, dar absorbţia nu pare a fi influenţată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 4 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală: excreţia renală este sensibil redusă în cazul unui clearance al creatininei sub
30 ml/min. La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate atinge 8 ore sau mai
mult. Existenţa insuficienţei renale nu pare să afecteze absorbţia norfloxacinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La administrarea norfloxacinei puilor de câine cu vârsta de 3-5 luni, în doze de 4 ori sau mai mari decât cele
recomandate la om, s-a observat apariţia de eroziuni ale cartilajului articular. Aceste modificări nu au mai
fost observate la puii de câine cu vârsta de peste 6 luni.
Studiile de teratogenicitate efectuate la şoareci şi şobolani şi studiile asupra fertilităţii la şoareci în urma
administrării unor doze de 30-50 de ori mai mari decât dozele recomandate la om, nu au demonstrat efect
teratogen şi toxic fetal.
Embriotoxicitatea a fost observată la iepuri la doze de 100 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 101
Croscarmeloză sodică
Copovidonă (Plasdonă S 630)
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
10
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8990/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Norfloxacină Atb 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine norfloxacină 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare roz-cărămiziu, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii acute şi cronice, complicate şi necomplicate ale tractului urinar inferior şi necomplicate ale tractului
urinar superior. Acestea includ: cistite, pielite, prostatite bacteriene cronice, infecţii gonococice fără semne
clinice de diseminare pelvină şi acele infecţii asociate intervenţiilor chirurgicale urologice, vezicii neurogene
sau nefrolitiazei.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
Se recomandă efectuarea antibiogramei înainte de iniţierea tratamentului, deşi tratamentul poate fi început
înainte ca rezultatele antibiogramei să fie disponibile.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi pacienţi vârstnici cu funcţie renală normală:
Infecţii necomplicate ale tractului urinar inferior (de exemplu cistită): 400 mg norfloxacină de două ori pe
zi, timp de 3 zile.
Infecţii complicate ale tractului urinar inferior şi infecţii necomplicate ale tractului urinar superior: 400 mg
norfloxacină de două ori pe zi, timp de 7-10 zile.
Prostatită bacteriană cronică: 400 mg norfloxacină de două ori pe zi, timp de 4-6 săptămâni sau mai mult
Gonoree: 400 mg norfloxacină de două ori pe zi, timp de 3-7 zile, dar poate fi administrată şi o doză unică de
2 - 3 comprimate filmate de norfloxacină.
2
Infecţii cronice, recidivante ale tractului urinar: 400 mg norfloxacină de două ori pe zi, timp de până la 12
săptămâni.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
În cazul paceinţilor cu insuficienţă renală având clearance-ul creatininei mai mare de 30 ml/min/1,73 m
2, dar
care nu necesită hemodializă, dozele zilnice de norfloxacină sunt cele recomandate la adulţi.
În cazul în care clearance-ul creatininei este mai mic de 30 ml/min/1,73 m
2 , doza trebuie redusă la 400 mg o
dată pe zi.
Pacienţilor hemodializaţi, cu diureză prezentă, li se recomandă jumătate din doza de la adulţi.
Pacienţilor cu dializă peritoneală cronică (DPC) cu diureză prezentă, li se recomandă aceeaşi doză ca pentru
pacienţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi vârstnici:
În absenţa insuficienţei renale nu sunt necesare modificări ale dozei. În cazul insuficienţei renale (clearance
al creatininei mai mic de 30/ml/min/1,73 m
2), se recomandă 400 mg norfloxacină o dată pe zi.
Copii şi adolescenţi
Norfloxacina nu se administrează la copii şi adolescenți (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatele filmate vor fi înghiţite întregi, cu suficient lichid. Comprimatele filmate nu trebuie rupte sau
mestecate.
Prezenţa alimentelor în stomac poate să scadă uşor sau să întârzie absorbţia norfloxacinei.
De aceea, norfloxacina trebuie administrată în condiţii de repaus alimentar, cu o cantitate suficientă de apă
(cu o oră înainte de masă sau cu 2 ore după masă). Nu trebuie administrată cu lapte sau produse lactate.
Se recomandă un interval de 2 ore între administrarea comprimatelor filmate de norfloxacină şi utilizarea de
multivitamine, medicamente conţinând fier sau zinc, magneziu sau aluminiu, sucralfat sau didanozină, care
reduc absorbţia de norfloxacină (vezi şi pct. 4.5.).
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la norfloxacină, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Antecedente de tendinopatie la administrarea de fluorochinolone.
-Sarcină şi alăptare.
-Copii şi adolescenţi aflaţi în perioada de creştere.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de fotosensibilizare au fost observate la pacienţii care sunt expuşi la lumină solară puternică sau la
raze UV artificiale în timpul tratamentului cu norfloxacină. Trebuie evitată expunerea la lumină solară
puternică. Dacă apar reacţii de fotosensibilizare tratamentul trebuie întrerupt.
În timpul tratamentului cu norfloxacină, foarte rar pot să apară tendinite, care pot evolua spre ruptură de
tendon, în special a celui achilian. Aceste reacţii au fost observate în special la pacienţii vârstnici şi la cei
cărora li se administrează concomitent glucocorticoizi. Apariţia semnelor de tendinită impune întreruperea
administrării medicamentului şi instituirea unui tratament adecvat.
Norfloxacina va fi utilizată cu precauţie la persoane cu diferite afecţiuni neurologice, ateroscleroză cerebrală,
epilepsie, sau alte afecţiuni care predispun la convulsii.
Dacă pe parcursul tratamentului cu norfloxacină apar semne clinice de afectare a sistemului nervos
(convulsii, agitaţie psihomotorie, cefalee, creşterea tensiunii intracraniene, psihoză toxică), administrarea
medicamentulu va fi întreruptă şi se vor institui măsurile terapeutice adecvate.
3
Norfloxacina trebuie utilizată cu prudenţă la paceinţii care suferă de miastenia gravis.
În timpul tratamentului, microorganismele patogene iniţial sensibile pot dezvolta o rezistenţă specifică la
norfloxacină, ceea ce impune o reconsiderare a măsurilor terapeutice.
Aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv în cazul norfloxacinei, a fost raportată
apariţia de colită pseudomembranoasă, cu forme uşoare până la forme cu risc vital. De aceea este important
diagnosticul diferenţial la pacienţii cu diaree apărută după administrarea unor medicamente antibacteriene.
Studiile au arătat că o toxină produsă de Clostridium difficile reprezintă cauza principală a colitei asociate
utilizării antibioticelor. Dacă se suspectează sau se confirmă colita asociată cu Clostridium difficile, orice
antibiotic neutilizat în mod specific împotriva C. difficile trebuie întrerupt. În funcţie de necesitatea clinică,
este necesară păstrarea echilibrului hidroelectrolitic, administrarea de suplimente proteice, tratamentul
antibiotic contra C. difficile şi consult chirurgical.
În timpul tratamentului, poate să apără suprainfecţie cu Candida albicans.
La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, în timpul tratamentului cu chinolone, incluzând şi
norfloxacina s-au raportat, rar, reacţii hemolitice.
Sunt necesare precauţii când se administrează fluorochinolone, inclusiv norfloxacină, la pacienţii cu factori
de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt de exemplu:
- sindrom QT prelungit congenital
- administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
- dezechilibru electrolitic necorectat (de exemplu hipopotasemie, hipomagnezinemie)
- vârstnici
- boli cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie)
(vezi pct. 4.2 Vârstnici, pct. 4.5, 4.8 şi 4.9).
Copii şi adolescenţi
Ca şi în cazul altor chinolone, a fost demonstrat faptul că norfloxacina provocă artropatii la animalele tinere.
Nu există date adecvate privind siguranţa utilizării de norfloxacină la această categorie de vârstă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: norfloxacina potenţează efectele anticoagulantelor orale prin deplasarea acestora de pe
situsurile de legare de proteinele plasmatice şi predispune la hemoragii, ceea ce face necesară monitorizarea
timpului de protrombină şi ajustarea dozelor de anticoagulant.
Teofilină: norfloxacina creşte concentraţia plasmatică a teofilinei putând să apară semnele clinice ale
supradozajului cu teofilină. De aceea, trebuie avută în vedere monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
teofilinei şi ajustarea corespunzătoare a dozei.
Fenbufen: date din studii non-clinice arată că administrarea concomitentă a chinolonelor cu fenbufen poate
determina apariţia convulsiilor. De aceea această asociere trebuie evitată.
Ciclosporină: concentraţia plasmatică a ciclosporinei creşte, făcând necesară ajustarea dozelor şi
monitorizarea concentraţiei plasmatice.
Cafeină: norfloxacina creşte concentraţia plasmatică a cafeinei prin diminuarea metabolizării hepatice a
acestei substanţe.
Nitrofurantoină: între cele două substanţe apare un antagonism, similar celui care apare între nitrofurantoină
şi alte medicamnete din grupul chinolonelor.
4
Probenecid: administrarea concomitentă nu modifică concentraţia plasmatică a norfloxacinei, dar scade
excreţia sa urinară.
Didanozină: didanozina nu trebuie administrată concomitent cu nici o fluorochinolonă, deoarece poate
reduce absorbţia digestivă a acestora.
Glibenclamida: la administrarea concomitentă cu norfloxacină, a fost raportat un efect crescut al derivatului
de sulfoniluree, putând determina hipoglicemie severă. Se recomandă monitorizarea glicemiei în cazul
administrării concomitente.
Corticosteroizi: administrarea concomitentă de chinolone şi corticosteroizi poate creşte riscul de tendinită
sau ruptură de tendon.
Medicamentele care conţin multivitamine, fier sau zinc, antiacidele sau sucralfatul nu trebuie administrate
concomitent cu norfloxacina. Acestea trebuie administrate la interval de minim 2 ore de norfloxacină,
deoarece pot interfera cu absorbţia substanţei active, determinând scăderea concentraţiilor plasmatice sau
urinare de norfloxacină.
Norfloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează
medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive
triciclice, macrolide, antipsihotice). (vezi pct. 4.4.).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii sau dezvoltării
embrionare/fetale. Nu este de aşteptat un efect malformativ la om. Până în prezent, utilizarea norfloxacinei în
cursul unui număr limitat de sarcini nu a indicat reacţii adverse ale norfloxacinei asupra sarcinii sau asupra
nou-născutului. Totuşi, absenţa acestui risc poate fi evidenţiată numai prin studii epidemiologice.
În perioada imediat postnatală şi la animalele tinere, după expunerea la chinolone, s-au observat efecte
asupra cartilajelor imature. Din cauza riscului afectării articulare la făt, nu se recomandă administrarea
fluorochinolonelor în timpul sarcinii.
Alăptarea
Norfloxacina se excretă în laptele matern. În timpul alăptării este contraindicată administrarea acestui
medicament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Norfloxacina are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma
utilizării acestui medicament pot apărea reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8.),
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Mai puţin frecvente: leucopenie, eozinofilie, neutropenie, trombopenie, scăderea hematocritului.
Rare: anemie hemolitică, uneori asociată cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, dispnee, vasculită, urticarie, artrită, mialgii,
artralgii, nefrită interstiţială.
Foarte rare: edem Quincke, urticarie, şoc anafilactic.
5
Tulburări ale sistemului nervos:
Mai puţin frecvente: cefalee, vertij, tulburări de somn, depresie, anxietate/nervozitate, convulsii.
Rare: fatigabilitate, parestezie, insomnii, tremurături, mioclonii, polinevrite, polineuropatie, sindrom
Guillaine-Barré (polinevrită acută idiopatică).
Tulburări oculare:
Rare: epifora, tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Foarte rare: tinitus.
Tulburări cardiace:
Rare: palpitaţii;
Cu frecvenţă necunoscută: aritmie ventriculară şi torsada vârfului (raportată în special la pacienţii cu factori
de risc pentru prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct. 4.4 şi 4.9.)
Tulburări gastro-intestinale:
Mai puţin frecvente: greaţă, pirozis, dureri/spasme abdominale, vărsături, anorexie, diaree, xerostomie,
constipaţie, flatulenţă, dispepsie.
Rare: disfagie, colită pseudomembranoasă, pancreatită, tulburări ale gustului.
Tulburări hepato-biliare:
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (TGP, TGO), creşterea fosfatazei
alcaline, a lactatdehidrogenazei şi a bilirubinemiei.
Rare: hepatită, icter, inclusiv icterul colestatic.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate.
Rare: fotosensibilitate, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, eritem polimorf, prurit.
Foarte rare: necroză epidermică toxică (sindrom Lyell).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: artrită, mialgie, artralgie, tendinită, exacerbarea miasteniei gravis.
Foarte rar: ruptură de tendon (tendon achilian).
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: creşterea creatininemiei.
Rare: creşterea valorilor serice ale ureei, insuficienţă renală.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: vulvo-vaginită, suprainfecţie cu Candida.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Administrarea de norfloxacină în exces poate provoca: greaţă, vărsături, diaree, iar în cazuri mai severe:
ameţeală, oboseală, confuzie şi convulsii.
6
Tratament
În cazul supradozajului se instituie tratament simptomatic: lavaj gastric, provocarea vărsăturilor,
supraveghere clinică, tratament de susţinere a funcţiilor vitale, hidratare adecvată. Trebuie monitorizată
ECG, din cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA06.
Mecanism de acţiune:
Norfloxacina are acţiune bactericidă, împiedicând sinteza ADN-ului cromozomial bacterian.
La nivel molecular, 3 evenimente au fost atribuite norfloxacinei în celulele Escherichia coli:
(1) inhibarea reacţiei de superspiralare ADN, ATP-dependentă, catalizată de ADN-girază.
(2) inhibarea relaxării ADN superspiralat.
(3) promovarea ruperii lanţurilor ADN dublu catenar.
Norfloxacina este un antibiotic cu spectru larg de activitate faţă de microorganisme aerobe Gram-pozitiv şi
Gram-negativ. Eficacitatea antimicrobiană este redusă la un pH scăzut şi la concentraţii mari de ioni de
magneziu.
Atomul de fluor din poziţia 6 îi conferă activitate antibacteriană asupra germenilor Gram-negativ, iar
gruparea piperazinil din poziţia 7 este responsabilă de acţiunea anti-Pseudomonas.
Valori critice (CLSI)
Valori critice ale CMI separă tulpinile bacteriene sensibile de cele rezistente: S≤4 µg/ml şi R≥16 µg/ml.
Pentru Neisseria gonorrhoeae valori critice ale CMI nu sunt stabilite.
Specii sensibile:
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţionate; sunt necesare
informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratarea infecţiilor severe.
Microorganisme Prevalenţa rezistenţei în UE
SPECII SENSIBILE
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Bacillus cereus
Enterococcus faecalis 13-64%
Streptococi grup G
Staphylococcus coagulazo-negativ 0-80%
Staphylococcus aureus (numai speciile meticilino-
sensibile)
Staphylococcus epidermidis (numai speciile meticilino-
sensibile) 7-22%
Staphylococcus saprophyticus 0-17%
Streptococcus agalactiae 0-67%
Streptococcus viridans
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Aeromonas hidrophilia 0-33%
Campylobacter fetus subsp. Jejuni
Citrobacter koseri (anterior Citrobacter diversus) 0%
Citrobacter freundii 0-33%
7
Edwardsiella tarda
Enterobacter aerogenes 0-67%
Enterobacter aglomerans
Enterobacter cloacae 0-36%
Escherichia coli enterotoxigen
Escherichia coli 0-75%
Hafnia alvei 0%
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca 0-27%
Klebsiella pneumoniae 0-13%
Morganella morganii 0-53%
Neisseria gonorrhoeae*
Plesiomonas shigello Shigella Shigella ides
Proteus mirabilis 0-33%
Proteus vulgaris 0-7%
Providencia rettgeri 0-33%
Providencia stuartii 0-100%
Pseudomonas aeruginosa 0-47%
Pseudomonas cepacia
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas stutzeri
Salmonella spp. 0-8%
Salmonella typhi
Serratia marcescens 0-27%
Shigella spp. 0-17%
Shigella boydii
Shigella dysenteriae
Shigella flexneri
Shigella sonnei
Vibrio cholerae
Vibrio parahaemolyticus
Yersinia enterocolitica
Altele
Flavobacterium spp.
Ureaplasma urealyticum
Rezistente
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus spp. (altele decât Enterococcus faecalis)
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus epidermidis rezistent la meticilină
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter spp.
Acinetobacter baumannii 0-93%
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv
Actinomyces spp.
Clostridium spp. (altele decât Clostridium perfringens)
Microorganisme anaerobe Gram-negativ
Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
*Valorile critice nu sunt stabilite.
8
Mecanismul/ele rezistenţei
Principalul mecanism al rezistenţei la chinolone, incluzând norfloxacina, se produce prin mutaţii succesive la
nivelul genelor care codifică ADN-giraza şi topoizomeraza IV, ţintele acţiunii chinolonelor. Mecanisme
suplimentare ale rezistenţei includ mutaţii la nivelul proteinelor membranare celulare, care modifică
permeabilitatea şi mecanismele pompelor de eflux.
Nu există rezistenţă încrucişată între norfloxacină şi antibiotice cu care nu sunt înrudite structural, cum sunt:
peniciline, cefalosporine, tetracicline, macrolide, aminoglicozide şi sulfonamide, 2,4-diaminopirimidine sau
asocieri de medicamente (co-trimoxazol).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, norfloxacina se absoarbe rapid. Concentraţia plasmatică maximă este mai scăzută
dacă se administrează în timpul mesei. La voluntarii sănătoşi, cel puţin 30-40% din doza administrată este
absorbită.
După o doză orală de 400 mg, concentraţia plasmatică de aproximativ 1,5 mcg/ml este atinsă într-o oră.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-4 ore şi nu depinde de doză.
Distribuţie
Următoarele reprezintă concentraţii plasmatice medii ale norfloxacinei, în diferite ţesuturi şi fluide ale
organismului, după 1-4 ore de la administrarea celor 2 doze de 400 mg norfloxacină, dacă nu este indicat
altfel:
Parenchim renal 7,3 µg/g
Prostată 2,5 µg/g
Lichid seminal 2,7 µg/ml
Testicule 1,6 µg/g
Uter/col uterin 3,0 µg/g
Vagin 4,3 µg/g
Trompe uterine 1,9 µg/g
Lichid biliar 6,9 µg/ml
Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie mai mică de 15%.
Norfloxacina administrată oral (50 mg/kg) trece bariera placentară, iar concentraţiile în ţesuturile fetale
reprezintă aproximativ 10% din concentraţia plasmatică maternă. Doza de 400 mg, administrată de două
ori/zi produce concentraţii la nivel renal de 3,9 până la 16,2 µg/g, care depăşeşc semnificativ concentraţiile
plasmatice (de 100-300 ori). Concentraţiile maxime urinare după o doză de 400 mg se observă după 2 ore şi
sunt de aproximativ 478 mg/l; concentraţiile din prostată (0,7-4,7 µg/g) sunt mai mici, dar şi acestea
depăşesc concentraţiile plasmatice. Concentraţiile norfloxacinei în bilă şi ductul biliar primar sunt de 0,15-
4,5 µg/g şi, respectiv 0,4-4 µg/g, fiind de 3-7 ori mai mari decât cele plasmatice. Concentraţii mari se
regăsesc şi în ficat.
După administrarea unei doze unice de 400 mg, concentraţiile din vagin şi uter sunt de 2-3 ori mai mari decât
cele plasmatice. Concentraţiile din spută, amigdale, ovare şi peretele veziculei biliare sunt similare sau uşor
mai scăzute decât concentraţiile plasmatice. Concentraţiile maxime ale norfloxacinei în urină sunt de
aproximativ 100 ori mai mari decât CMI90 pentru majoritatea patogenilor cauzatori ai infecţiilor de tract
urinar. Similar, concentraţiile din fecale depăşesc semnificativ valorile CMI90 pentru numeroşi patogeni
intestinali.
Metabolizare
În organismul animalelor de laborator şi cel uman, norfloxacina este metabolizată numai într-o măsură
limitată. La om, 80% din norfloxacină este eliminată în formă nemodificată. Norfloxacina este metabolizată
în ficat, prin acţiunea pe atomul de azot din lanţul piperazinic. Metabolitul principal este un oxoderivat. Alţi
metaboliţi, ca derivaţii amino-, acetil-, formil- şi 2- aminoetilamino din inelul chinolonic apar în cantităţi mai
mici.
9
Eliminare
Norfloxacina este eliminată prin urină, bilă şi fecale.
Excreţia renală se produce prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză unică de 400 mg
concentraţia urinară atinge o valoare mai mică de 200 µg/ml la voluntarii sănătoşi şi rămâne mai mare de 12
µg/ml, timp de cel puţin 12 ore.
Au fost identificaţi 6 produşi de metabolizare ai norfloxacinei, cu activitate antimicrobiană similară
norfloxacinei.
Activitatea bactericidă a norfloxacinei nu este influenţată de pH-ul urinar.
Pacienţi vârstnici: excreţia norfloxacinei este uşor redusă, dar absorbţia nu pare a fi influenţată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 4 ore.
Pacienţi cu insuficienţă renală: excreţia renală este sensibil redusă în cazul unui clearance al creatininei sub
30 ml/min. La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate atinge 8 ore sau mai
mult. Existenţa insuficienţei renale nu pare să afecteze absorbţia norfloxacinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La administrarea norfloxacinei puilor de câine cu vârsta de 3-5 luni, în doze de 4 ori sau mai mari decât cele
recomandate la om, s-a observat apariţia de eroziuni ale cartilajului articular. Aceste modificări nu au mai
fost observate la puii de câine cu vârsta de peste 6 luni.
Studiile de teratogenicitate efectuate la şoareci şi şobolani şi studiile asupra fertilităţii la şoareci în urma
administrării unor doze de 30-50 de ori mai mari decât dozele recomandate la om, nu au demonstrat efect
teratogen şi toxic fetal.
Embriotoxicitatea a fost observată la iepuri la doze de 100 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină tip 101
Croscarmeloză sodică
Copovidonă (Plasdonă S 630)
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
10
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8990/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
