AXYMPA 180 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Axympa 180 mg comprimate gastrorezistente
Axympa 360 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Axympa 180 mg comprimate gastro-rezistente
Fiecare comprimat filmat gastrorezistent conţine acid micofenolic 180 mg (sub formă de micofenolat
de sodiu).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine sodiu 13,9 mg (0,61 mmol).
Axympa 360 mg comprimate gastro-rezistente:
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine acid micofenolic 360 mg (sub formă de micofenolat de
sodiu).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine sodiu 27,9 mg (1,21 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat gastro-rezistent
180 mg:
Comprimate gastrorezistente, rotunde, biconvexe, de culoare lămâii verzi, cu marginile teşite,
inscripţionate pe o faţă cu M1 cu cerneală neagră şi netede pe cealaltă faţă.
Notă: comprimatul are diametrul de 10,80 ± 0,2 mm
360 mg:
Comprimate gastrorezistente, oblongi, biconvexe, de culoarea piersicii, inscripţionate pe o faţă cu M2
cu cerneală neagră şi netede pe cealaltă faţă.
Notă: comprimatul are lungimea de 17,50 ± 0,2 mm şi lăţimea de 10,35 ± 0,2 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Axympa este indicat în asociere cu ciclosporina şi corticosteroizii pentru profilaxia rejetului acut de
grefă la pacienţii adulţi care primesc transplant renal alogen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Copii şi adolescenţi
2
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa Axympa la copii şi
adolescenţi. Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu
transplant renal (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Doza recomandată pentru pacienţii vârstnici este de 720 mg, administrată de două ori pe zi.
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post-operatorie a reluării
funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata filtrării glomerulare <25 ml·min
-1·1,73 m-2) trebuie să fie
monitorizaţi cu atenţie, iar doza zilnică de Axympa nu trebuie să depăşească 1440 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă hepatică severă.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet
Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii acidului micofenolic (AMF);
nu este necesară modificarea sau întreruperea tratamentului cu Axympa.
Mod de administrare
Tratamentul cu Axympa trebuie început şi menţinut de specialişti în transplant cu calificarea necesară.
Doza recomandată este de 720 mg administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 1440 mg). Această
doză de micofenolat de sodiu corespunde la 1 g de micofenolat de mofetil administrat de două ori pe zi
(doză zilnică de 2 g) în ceea ce priveşte conţinutul de acid micofenolic (AMF).
Pentru informaţii suplimentare despre dozele terapeutice corespunzătoare de micofenolat de sodiu şi
micofenolat de mofetil, vezi pct. 4.4 şi 5.2.
La pacienţii de novo, tratamentul cu Axympa trebuie început în termen de 72 de ore de la transplant.
Axympa poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii pot să aleagă oricare din aceste două
opţiuni, însă trebuie să respecte permanent opţiunea aleasă (vezi pct. 5.2).
Pentru a se păstra integritatea filmului gastro-rezistent, Axympa nu trebuie sfărâmat.
Dacă este necesar ca Axympa să fie sfărâmat, evitaţi inhalarea pulberii şi contactul direct al pulberii cu
tegumentul şi mucoasele.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Axympa este contraindicat la femeile care alăptează şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează
metode de contracepţie cu eficienţă crescută (vezi pct. 4.6).
Pentru informaţii privind utilizarea medicamentului în timpul sarcinii şi necesitatea utilizării unor
metode de contracepţie, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv
Axympa, au un risc crescut de apariţie a limfoamelor şi a altor boli maligne, mai ales la nivel cutanat
(vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de
3
utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de
apariţie a cancerului cutanat, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie
limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie
mare.
Pacienţii cărora li se administrează Axympa trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de
infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei
hematogene.
Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Axympa, au un risc crescut de apariţie a unor infecţii
oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), a infecţiilor letale şi a sepsisului (vezi pct.
4.8). Printre infecţiile oportuniste se află nefropatia asociată virusului BK şi leucoencefalopatia
multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o
încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii
trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu deteriorarea
funcţiei renale sau cu simptome neurologice.
Au existat raportări de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente la pacienţii trataţi cu
micofenolat de sodiu în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la
derivați AMF la un alt imunosupresor a determinat revenirea la normal a nivelurilor plasmatice de
IgG. Pacienţilor trataţi cu micofenolat de sodiu la care apar infecţii recurente trebuie să le fie măsurat
nivelul imunoglobulinelor plasmatice. În cazurile de hipogamaglobulinemie dovedită, relevantă clinic,
trebuie luată în considerare o abordare clinică adecvată, ţinându-se cont de efectele citostatice
puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B.
Au existat raportări de bronhiectazii la pacienți trataţi cu micofenolat de sodiu în asociere cu alte
imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la derivați AMF la un alt imunosupresor a
condus la îmbunătăţirea simptomelor respiratorii. Riscul de bronhiectazie poate fi asociat cu
hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. De asemenea, au existat raportări
izolate de afecţiuni pulmonare interstiţiale (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii care dezvoltă
simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea, să fie investigaţi pentru orice dovadă de
boală pulmonară interstițială pre-existentă.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF
(inclusiv micofenolat de mofetil şi micofenolat de sodiu) în asociere cu alte imunosupresoare.
Mecanismul prin care derivaţii de AMF induc APCR este necunoscut. APCR poate fi rezolvată prin
reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. La pacienţii transplantaţi, modificările tratamentului
cu Axympa pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei
(vezi pct. 4.8).
Pacienţii cărora li se administrează Axympa trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia
tulburărilor hematologice (de exemplu, neutropenie sau anemie – vezi pct. 4.8), care pot fi legate chiar
de administrarea AMF, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare
asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează Axympa
săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la
sfârşitul primului an. Dacă apar tulburări hematologice (de exemplu, neutropenie cu număr absolut de
neutrofile <1,5 x 10
3/µl sau anemie) poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului cu Axympa.
Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu AMF, vaccinările pot fi mai puţin eficace şi
că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate
fi utilă. Medicii care prescriu trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei.
Deoarece administrarea derivaţilor de AMF s-a asociat cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse
ale aparatului digestiv, inclusiv a cazurilor rare de ulceraţie, hemoragie şi perforaţie a tractului gastro-
intestinal, administrarea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu boală activă gravă a aparatului
digestiv.
4
Conform recomandărilor, administrarea de Axympa nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea a
azatioprinei, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) şi micofenolatul de mofetil nu trebuie interschimbate
sau înlocuite fără discriminare unul cu celălalt, din cauza profilului lor farmacocinetic diferit.
Axympa a fost administrat în asociere cu corticosteroizi şi ciclosporină.
Există o experienţă limitată în ce priveşte administrarea în asociere cu terapii de inducţie cum sunt
globulina antitimocitară sau basiliximab. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa utilizării Axympa
în asociere cu alte imunosupresoare (de exemplu, tacrolimus).
Administrarea Axympa în asociere cu medicamente care interfereră cu circuitul enterohepatic, de
exemplu colestiramină sau cărbune activat, poate determina expunerea sistemică la AMF la niveluri
subterapeutice, precum şi scăderea eficacităţii.
Axympa este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Prin urmare, trebuie evitată
administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază
(HGPRT), cum ar fi cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller.
Tratamentul cu Axympa nu trebuie instituit până când nu se obţine un test de sarcină negativ. Trebuie
să se folosească metode contraceptive eficace înainte de începerea tratamentului cu Axympa, pe
întreaga durată a tratamentului şi timp de şase săptămâni după întreruperea tratamentului (vezi pct.
4.6).
Fiecare comprimat filmat gastro-rezistent de Axympa 180 mg comprimate filmate gastro-rezistente
conţine sodiu 0,61 mmol (13,9 mg). Pacienţii care îşi controlează aportul de sodiu trebuie să ţină cont
de acest aspect.
Fiecare comprimat filmat gastro-rezistent de Axympa 360 mg comprimate filmate gastro-rezistente
conţine sodiu 1,21 mmol (27,9 mg). Pacienţii care îşi controlează aportul de sodiu trebuie să ţină cont
de acest aspect.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost raportate următoarele interacţiuni între AMF şi alte medicamente:
Aciclovir şi ganciclovir
Nu a fost studiat potenţialul mielosupresiv la pacienţii care primesc tratament atât cu Axympa, cât şi
cu aciclovir sau ganciclovir. Poate fi preconizată creşterea nivelurilor glucuronidei acidului
micofenolic (AMFG) şi a nivelurilor de aciclovir/ganciclovir atunci când aciclovir/ganciclovir şi
Axympa sunt administrate concomitent, posibil în urma competiţiei pentru secreţia tubulară.
Este puţin probabil ca modificările farmacocineticii AMFG să prezinte semnificaţie clinică la pacienţii
cu funcţie renală adecvată. În prezenţa insuficienţei renale, este posibilă creşterea concentraţiei
plasmatice de AMFG şi aciclovir/ganciclovir; trebuie ca dozele de aciclovir/ganciclovir recomandate
să fie respectate, iar pacienţii să fie monitorizaţi cu atenţie.
Medicamente gastroprotectoare
Antiacide care conţin magneziu şi aluminiu:
S-a observat că ASC şi C
max ale AMF au scăzut cu aproximativ 37%, respectiv 25%, când o doză
unică de antiacid care conţine magneziu-aluminiu a fost administrată concomitent cu Axympa.
Antiacidele care conţin magneziu şi aluminiu pot fi utilizate intermitent în tratamentul dispepsiei
ocazionale. Totuşi, nu este recomandată utilizarea cronică zilnică a antiacidelor care conţin magneziu-
aluminiu în asociere cu Axympa, din cauza posibilităţii de scădere a expunerii la acid micofenolic şi
de reducere a eficacităţii.
Inhibitori ai pompei de protoni
5
La voluntari sănătoşi nu s-au observat modificări ale farmacocineticii AMF în urma administrării
concomitente de Axympa şi pantoprazol administrat în doză de 40 mg de două ori pe zi în cele patru
zile anterioare. Nu sunt disponibile date cu privire la alţi inhibitori ai pompei de protoni administraţi în
doză mare.
Contraceptive orale
Studiile privind interacţiunea dintre micofenolatul de mofetil şi contraceptivele orale nu au indicat
nicio interacţiune. Dat fiind profilul metabolic al AMF, nu se preconizează interacţiuni între Axympa
şi contraceptivele orale.
Colestiramină şi chelatori de acizi biliari
Se recomandă precauţie în administrarea concomitentă a medicamentelor sau terapiilor cu potenţial
chelator al acizilor biliari, de exemplu medicamente chelatoare de acizi biliari sau cărbune activat cu
administrare orală, din cauza potenţialului de scădere a expunerii la AMF şi prin urmare de reducere a
eficacităţii Axympa.
Ciclosporină
În studiile la pacienţi stabili cu transplant renal, farmacocinetica ciclosporinei nu a fost afectată de
Axympa în doze constante. Se ştie că, atunci când ciclosporina este administrată concomitent cu
micofenolatul de mofetil, ciclosporina scade expunerea la AMF. Atunci când ciclosporina este
administrată concomitent cu Axympa, ciclosporina poate scădea şi concentraţia AMF (cu aproximativ
20%, conform extrapolării datelor despre micofenolatul de mofetil), însă valoarea exactă a scăderii
este necunoscută, deoarece o astfel de interacţiune nu a fost studiată. Cu toate acestea, deoarece s-au
efectuat studii de eficacitate în asociere cu ciclosporina, această interacţiune nu modifică dozele
recomandate de Axympa. În cazul întreruperii temporare sau definitive a tratamentului cu
ciclosporină, dozele de Axympa trebuie reevaluate în funcţie de schema de tratament imunosupresor.
Tacrolimus
Într-un studiu clinic încrucişat asupra calcineurinei la pacienţii stabili cu transplant renal,
farmacocinetica Axympa la starea de echilibru a fost măsurată atât în timpul tratamentului cu Neoral,
cât şi al tratamentului cu tacrolimus. ASC medie a AMF a fost cu 19% mai ridicată (IÎ 90%: -3, +47),
în timp ce ASC medie a AMFG a fost cu circa 30% mai scăzută (IÎ 90%: 16, 42) pentru tacrolimus în
comparaţie cu tratamentul cu Neoral. În plus, variabilitatea intra-individuală a ASC a AMF s-a dublat
la trecerea de la Neoral la tacrolimus. Clinicienii trebuie să ţină cont de această creştere atât a ASC a
AMF, cât şi a variabilităţii intra-individuale, iar modificările dozelor de Axympa trebuie să fie făcute
în funcţie de situaţia clinică. Este necesară monitorizarea clinică strictă atunci când se are în vedere
trecerea de la un inhibitor al calcineurinei la altul.
Vaccinuri vii atenuate
Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu insuficienţă a răspunsului imun. Răspunsul în
anticorpi la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Tratamentul cu Axympa nu trebuie instituit până când nu se obţine un test de sarcină negativ.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile cu potenţial fertil trebuie să se folosească metode contraceptive cu eficacitate ridicată înainte
de începerea tratamentului cu Axympa, pe întreaga durată a tratamentului cu şi timp de şase săptămâni
după întreruperea tratamentului cu Axympa.
Bărbaţilor activi sexual li se recomandă utilizarea prezervativului pe durata tratamentului şi pe o
perioadă de 13 săptămâni după ultima doză de Axympa. În plus, partenerelor acestor pacienţi bărbaţi li
se recomandă utilizarea unor metode contraceptive cu eficacitate ridicată pe durata tratamentului şi pe
o perioadă de 13 săptămâni după ultima doză de Axympa.
6
Sarcina
Utilizarea Axympa nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie să fie rezervată cazurilor în care
nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată.
Există date limitate privind utilizarea Axympa la femeile gravide. Totuşi, la copiii pacientelor expuse
în timpul sarcinii la micofenolat au fost raportate malformaţii congenitale incluzând malformaţii ale
urechii, adică anomalii de formare sau absenţa urechii externe/medii, palatoschizis şi cheiloschizis,
micrognaţie şi cardiopatii. Au fost raportate cazuri de avorturi spontane la pacientele expuse la
compuşi ai micofenolatului de mofetil. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La şobolan, AMF este excretat în lapte. Nu se ştie dacă Axympa este excretat în laptele matern la om.
Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate
de AMF, administrarea Axympa este contraindicată la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu Axympa pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii la om. Într-un
studiu asupra fertilităţii la masculii şi femelele de şobolan, nu s-au observat efecte până la o doză de
40 mg/kg, respectiv 20 mg/kg (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Mecanismul de acţiune, profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia
unui astfel de efect este puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au corespuns celor raportate în studiile clinice:
Boli maligne
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv
AMF, au un risc crescut de apariţie a limfoamelor şi a altor boli maligne, mai ales la nivel cutanat
(vezi pct. 4.4). Boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut la 2 pacienţi de novo (0,9%) şi la 2
pacienţi aflaţi sub tratament de întreţinere (1,3%) cărora li s-a administrat Axympa timp de până la 1
an. Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 0,9% pacienţi de novo şi la
1,8% pacienţi aflaţi sub tratament de întreţinere cărora li s-a administrat Axympa timp de până la 1 an;
alte tipuri de tumori maligne au apărut la 0,5% pacienţi de novo şi la 0,6% pacienţi aflaţi sub tratament
de întreţinere.
Infecţii cu germeni oportunişti
Toţi pacienţii cu transplant au un risc crescut de apariţie a infecţiilor cu germeni oportunişti; acest risc
creşte odată cu doza totală de imunosupresoare (vezi pct.4.4). Infecţiile cu germeni oportunişti apărute
cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii cu transplant renal de novo cărora li s-
a administrat Axympa în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de 1 an au fost
infecţii cu citomegalovirus (CMV), candidoză şi infecţii cu Herpes simplex. Infecţiile cu CMV
(serologie, viremie sau sindrom determinat de citomegalovirus) au fost raportate în cazul a 21,6% din
pacienţii de novo şi 1,9% din pacienţii cu transplant renal aflaţi sub tratament de întreţinere.
Pacienţi vârstnici
În general, pacienţii vârstnici pot avea un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse datorate
imunosupresiei.
Alte reacţii adverse:
În Tabelul 1 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse posibil sau probabil asociate cu Axympa
raportate în studiile clinice controlate cu pacienţi cu transplant renal, în care Axympa a fost
7
administrat împreună cu ciclosporină microemulsie şi corticosteroizi în doză de 1440 mg/zi timp de 12
luni. Tabelul este organizat în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate utilizând următoarele categorii:
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare (
1/10)
(
1/100 şi <1/10)
(
1/1000 şi <1/100)
(
1/10000 şi <1/1000)
(<1/10000)
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, bacteriale şi fungice
Frecvente: Infecţii ale tractului respirator superior, pneumonie
Mai puţin
frecvente: Infecţii ale plăgilor, sepsis*, osteomielită*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente: Papilom cutanat*, carcinom bazocelular*, sarcom Kaposi*, tulburare
limfoproliferativă, carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Leucopenie
Frecvente: Anemie, trombocitopenie
Mai puţin
frecvente: limfopenie*, neutropenie*, limfadenopatie*
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin
frecvente: Anorexie, hiperlipidemie, diabet zaharat*, hipercolesterolemie*,
hipofosfatemie
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente: Vise anormale*, tulburări de percepţie*, insomnie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin
frecvente: Tremor
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente: Conjunctivită*, vedere înceţoşată*
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Tahicardie, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Limfocel*
8
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse
Mai puţin
frecvente: Congestie pulmonară*, stridor*, edem pulmonar*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree
Frecvente: Distensie abdominală, dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, flatulenţă,
gastrită, greaţă, vărsături
Mai puţin
frecvente: Durere abdominală, hemoragie gastro-intestinală, eructaţii, halitoză*, ileus*,
ulceraţii ale buzelor*, esofagită*, subileus*, modificări ale culorii limbii*,
xerostomie*, tulburare de reflux gastroesofagian*, hiperplazie gingivală*,
pancreatită, obstrucţia canalelor parotidiene*, ulcer peptic*, peritonită*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente: Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin
frecvente: Artrită*, dorsalgie*, crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Creşterea creatininemiei
Mai puţin
frecvente: Hematurie*, necroză tubulară renală*, strictură uretrală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente: Impotenţă*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Oboseală, febră
Mai puţin
frecvente: Boală asemănătoare gripei, edem periferic*, durere, rigor*, sete*, slăbiciune*
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Mai puţin
frecvente: Contuzii*
* eveniment raportat doar la un singur pacient (din 372).
Notă: pacienţii cu transplant renal au fost trataţi cu 1440 mg Axympa zilnic timp de până la un an. Un
profil similar a fost constatat la pacienţii de novo şi la populaţia aflată sub tratament de întreţinere, deşi
incidenţa a tins să fie mai scăzută la pacienţii aflaţi sub tratament de întreţinere.
Erupţia cutanată a fost identificată drept reacţie adversă în experienţa de după punerea pe piaţă.
Afecţiuni respiratorii, toracice şi mediastinale:
9
Au existat raportări izolate de afecţiuni pulmonare interstiţiale la pacienţii trataţi cu micofenolat de
sodiu în asociere cu alte imunosupresoare. De asemenea, au existat raportări de bronhiectazii la
asocierea cu alte imunosupresoare.
Tulburări ale sistemului imunitar:
A fost raportată hipogamaglobulinemie la pacienţii trataţi cu micofenolat de sodiu în asociere cu alte
imunosupresoare.
Următoarele reacţii adverse suplimentare sunt atribuite derivaţilor AMF ca efecte de clasă:
Tulburări gastro-intestinale
colită, gastrită determinată de citomegalovirus, perforaţie intestinală, ulcer gastric, ulcer duodenal.
Infecţii şi infestări
infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, inclusiv meningită, endocardită infecţioasă, tuberculoză şi
infecţii cu micobacterii atipice. La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Axympa, au fost
raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă
(LMP) asociată virusului JC (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
neutropenie, pancitopenie.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a
neutrofilelor, inclusiv anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu
deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o
„deviere la stânga” a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la
pacienţii imunosupresaţi, cum sunt cei care primesc Axympa.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj intenţionat sau accidental cu Axympa, deşi nu toţi pacienţii au
manifestat evenimente adverse asociate.
În cazurile de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele corespund
profilului de siguranţă cunoscut al clasei (în principal discrazii ale sângelui, sepsis…) (vezi pct. 4.4 şi
4.8).
Deşi dializa se poate utiliza pentru a elimina metabolitul inactiv AMFG, nu se preconizează că va
elimina o cantitate semnificativă clinic din fracţiunea activă a AMF. Acest fapt se datorează în mare
parte faptului că AMF se leagă de proteinele plasmatice în proporţie foarte mare, de 97%. Chelatorii
acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina expunerea sistemică la AMF prin reducerea
recirculării enterohepatice a acestuia.
10
5 . PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06
AMF este un inhibitor potent, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei
şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN.
Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor,
iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra
limfocitelor decât asupra altor celule.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, micofenolatul de sodiu este absorbit în proporţie mare. În conformitate cu
caracteristica de gastrorezistenţă, timpul până la atingerea concentraţiei maxime a AMF (T
max) a fost
de aproximativ 1,5-2 ore. Aproximativ 10% din toate profilurile farmacocinetice matinale au arătat o
întârziere a T
max, uneori cu durata de câteva ore, fără niciun impact preconizat asupra expunerii la
AMF pe durata a 24 de ore/ a expunerii zilnice.
La pacienţii stabili cu transplant renal trataţi cu imunosupresoare pe bază de ciclosporină, absorbţia
gastro-intestinală a AMF a fost de 93%, iar biodisponibilitatea absolută a fost de 72%.
Farmacocinetica Axympa depinde de doză şi este liniară în intervalul de dozare studiat, cuprins între
180 şi 2160 mg.
În comparaţie cu starea à jeun, administrarea unei doze unice de Axympa de 720 mg împreună cu o
masă hiperlipidică (55 g lipide, 1000 de calorii) nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice la
AMF (ASC), care este cel mai relevant parametru farmacocinetic corelat cu eficacitatea. Cu toate
acestea, a existat o scădere cu 33% a concentraţiei maxime a AMF (C
max). În plus, Tlag şi Tmax au avut
întârzieri medii de 3-5 ore, iar unii pacienţi au prezentat T
max >15 ore. Efectul alimentelor asupra
Axympa poate determina suprapunerea absorbţiei de la un interval de dozare la altul. Cu toate acestea,
nu s-a demonstrat că acest efect ar avea semnificaţie clinică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al AMF la starea de echilibru este de 50 de litri. Atât acidul micofenolic, cât şi
glucuronida acidului micofenolic se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (97%, respectiv
82%). Concentraţia AMF liber poate creşte în condiţiile în care scade disponibilitatea situsurilor
proteice de legare (uremie, insuficienţă hepatică, hipoalbuminemie, utilizarea concomitentă a
medicamentelor cu afinitate mare faţă de proteinele plasmatice). Acest fapt poate creşte riscul de
apariţie a reacţiilor adverse asociate cu AMF.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al AMF este de aproximativ 12 ore, iar clearance-ul este de 8,6
l/h.
Metabolizare
AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază, formând glucuronoconjugatul fenolic al
AMF, glucuronida acidului micofenolic (AMFG). AMFG este principalul metabolit al AMF şi nu
prezintă activitate biologică. La pacienţii stabili cu transplant renal trataţi cu imunosupresoare pe bază
de ciclosporină, aproximativ 28% din doza orală de Axympa este convertit în AMFG prin
metabolizare presistemică. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al AMFG este de aproximativ 16
ore, iar clearance-ul este de 0,45 l/h.
Excreţie
11
Deşi o cantitate neglijabilă de AMF este prezentă în urină ca AMF ( 10 µg/ml). Cu toate acestea, în toate
studiile, ASC la starea de echilibru (0-12h), care indică expunerea totală, a prezentat o variabilitate
mai scăzută decât cea a C
min.
Farmacocinetica în cazul pacienţilor cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de
ciclosporină
În Tabelul 2 sunt prezentate mediile parametrilor farmacocinetici ai AMF după administrarea de
Axympa. În perioada precoce post transplant, media ASC a AMF şi media C
max a AMF au fost
aproximativ jumătate din cele determinate la şase luni după transplant.
Tabelul 2 Media (DS) parametrilor farmacocinetici ai AMF după administrarea orală de
Axympa la pacienţii cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină
Adult doze multiple, cronic
720 mg de 2 ori pe zi
(Studiul ERLB 301)
n=48 Doza T
max*
(ore) Cmax
(μg/ml) ASC 0-12
(μg x h/ml)
14 zile post-transplant 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
3 luni post-transplant 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
6 luni post-transplant 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Adult doze multiple, cronic
720 mg de 2 ori pe zi
18 luni post-transplant
(Studiul ERLB 302)
n=18 Doza Tmax*
(ore)Cmax
(μg/ml)ASC 0-12
(μg x h/ml)
720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0)
Copii şi adolescenţi
450 mg/m2 doză unică
(Studiul ERL 0106)
n=16 Doza T
max*
(ore) Cmax
(μg/ml) ASC o-
(μg x h/ml)
450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3)
* valoare mediană
Insuficienţă renală
Farmacocinetica AMF apare nemodificată în intervalul funcţie renală normală-absentă. În contrast,
expunerea la AMFG creşte odată cu scăderea funcţiei renale, expunerea AMFG fiind de aproximativ 8
ori mai mare în momentul instalării anuriei. Clearance-ul pentru AMF şi AMFG nu a fost afectat de
hemodializă. De asemenea, AMF liber poate creşte semnificativ în contextul insuficienţei renale.
Aceasta se poate datora scăderii legării de proteinele plasmatice a AMF în prezenţa concentraţiilor
plasmatice crescute de uree.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronidare hepatică a AMF au rămas relativ
neafectate de afectarea parenchimului hepatic. Efectele bolii hepatice asupra acestui proces depind
probabil de afecţiunea respectivă. Totuşi, boala hepatică cu deteriorări predominant biliare, precum
ciroza biliară primitivă, poate avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea Axympa la copii şi adolescenţi. În Tabelul 2 de mai
sus sunt prezentate mediile (DS) parametrilor farmacocinetici pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta
cuprinsă între 5 şi 16 ani) cu transplant renal stabil cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină.
12
Media ASC pentru AMF la o doză de 450 mg/m2 a fost similară cu cea determinată la adulţii care au
primit 720 mg de Axympa. Valoarea medie a clearance-ului aparent a AMF a fost de aproximativ 6,7
l/h/m
2.
Sex
Nu există diferenţe semnificative clinic legate de sex în ce priveşte farmacocinetica Axympa.
Pacienţi vârstnici
Nu a fost studiată în mod formal farmacocinetica la vârstnici. Expunerea la AMF nu pare să prezinte
variaţii semnificative clinic în funcţie de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Sistemele hematopoietice şi limfatice au fost primele afectate în studiile de toxicitate cronică cu
micofenolat de sodiu la şobolan şi şoarece. Anemia aplastică regenerativă a fost identificată ca fiind
toxicitatea limitativă pentru doză la rozătoarele expuse la AMF. Evaluarea mielogramelor a
demonstrat o scădere marcată a celulelor eritroide (eritroblaste policromatice şi normoblaste), precum
şi o mărire dependentă de doză a splinei şi creşterea hematopoiezei extramedulare. Aceste efecte au
apărut la concentraţii sistemice de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică la doza
recomandată de 1,44 g/zi de Axympa la pacienţii cu transplant renal.
La câine s-au observat efecte gastro-intestinale la concentraţii sistemice de expunere echivalente sau
mai mici decât expunerea în cazul dozei recomandate.
Profilul non-clinic al toxicităţii acidului micofenolic (sub formă de sare sodică) pare să fie în
concordanţă cu efectele adverse observate în studiile clinice la oameni care asigură în prezent date de
siguranţă cu semnificaţie mai mare pentru populaţia de pacienţi (vezi pct. 4.8).
Trei determinări ale genotoxicităţii (determinarea in vitro a limfomului la şoarece, testul
micronucleilor pe celulele de hamster chinezesc V79 şi testul micronucleilor in vivo pe măduva osoasă
de şoarece) au demonstrat posibilitatea acidului micofenolic de a provoca aberaţii cromozomiale.
Aceste efecte pot fi asociate modului de acţiune farmacodinamic, şi anume inhibarea sintezei de
nucleotide la celulele susceptibile. Alte teste de detectare a mutaţiilor genetice in vitro nu au
demonstrat activitate genotoxică.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) nu a fost tumorigen la şobolan şi şoarece. Cea mai mare
doză testată în studiile de carcinogenitate la animal a determinat niveluri de expunere sistemică (ASC
sau C
max) de aproximativ 0,6-5 ori mai mari faţă de cele observate pentru doza recomandată de 1,44
g/zi la pacienţii cu transplant renal.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi
sau femele până la dozele la care s-au observat toxicitatea generală şi embriotoxicitatea.
Într-un studiu cu acid micofenolic (sub formă de sare sodică) realizat pentru determinarea
teratogenităţii la şobolan, s-au observat la doze de 1 mg/kg malformaţii ale descendenţilor precum
anoftalmia, exencefalia şi hernia ombilicală. Expunerea sistemică la această doză reprezintă 0,05 din
expunerea clinică la doza de 1,44 g/zi de Axympa (vezi pct. 4.6).
Într-un studiu asupra dezvoltării pre- şi postnatale la şobolan, acidul micofenolic (sub formă de sare
sodică) a provocat întârzieri în dezvoltare (reflex pupilar anormal la femele şi separarea prepuţului la
masculi) la doza maximă de 3 mg/kg care a provocat, de asemenea, malformaţii.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) a demonstrat potenţial fototoxic în testul de
fototoxicitate 3T3 NRU in vitro.
6 . PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
13
Nucleu
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
180 mg:
Acid metacrilic - copolimer etilacrilat (1:1)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietilcitrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenocarbonat de sodiu
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină (E132)
Laurilsulfat de sodiu
360 mg:
Acid metacrilic - copolimer etilacrilat (1:1)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietilcitrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenocarbonat de sodiu
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Laurilsulfat de sodiu
Cerneală pentru inscripţionare
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt disponibile în blistere din Al/Al a câte 10 comprimate per blister, în cutii a câte 20
(numai pentru 180 mg), 50, 100, 120 şi 250 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
14
Pentru a se păstra integritatea filmului gastrorezistent, Axympa nu trebuie sfărâmat (vezi pct. 4.2).
S-a demonstrat efectul teratogenic al acidului micofenolic (vezi pct. 4.6). Dacă este necesar ca
Axympa să fie sfărâmat, evitaţi inhalarea pulberii şi contactul direct al pulberii cu tegumentu şi
mucoasele.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 . DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domnița Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, 020562, București
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8 . NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8908/2016/01-05
8909/2016/01-04
9 . DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Axympa 180 mg comprimate gastrorezistente
Axympa 360 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Axympa 180 mg comprimate gastro-rezistente
Fiecare comprimat filmat gastrorezistent conţine acid micofenolic 180 mg (sub formă de micofenolat
de sodiu).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine sodiu 13,9 mg (0,61 mmol).
Axympa 360 mg comprimate gastro-rezistente:
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine acid micofenolic 360 mg (sub formă de micofenolat de
sodiu).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine sodiu 27,9 mg (1,21 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat gastro-rezistent
180 mg:
Comprimate gastrorezistente, rotunde, biconvexe, de culoare lămâii verzi, cu marginile teşite,
inscripţionate pe o faţă cu M1 cu cerneală neagră şi netede pe cealaltă faţă.
Notă: comprimatul are diametrul de 10,80 ± 0,2 mm
360 mg:
Comprimate gastrorezistente, oblongi, biconvexe, de culoarea piersicii, inscripţionate pe o faţă cu M2
cu cerneală neagră şi netede pe cealaltă faţă.
Notă: comprimatul are lungimea de 17,50 ± 0,2 mm şi lăţimea de 10,35 ± 0,2 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Axympa este indicat în asociere cu ciclosporina şi corticosteroizii pentru profilaxia rejetului acut de
grefă la pacienţii adulţi care primesc transplant renal alogen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Copii şi adolescenţi
2
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa Axympa la copii şi
adolescenţi. Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu
transplant renal (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Doza recomandată pentru pacienţii vârstnici este de 720 mg, administrată de două ori pe zi.
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post-operatorie a reluării
funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata filtrării glomerulare <25 ml·min
-1·1,73 m-2) trebuie să fie
monitorizaţi cu atenţie, iar doza zilnică de Axympa nu trebuie să depăşească 1440 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă hepatică severă.
Tratamentul în timpul episoadelor de rejet
Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii acidului micofenolic (AMF);
nu este necesară modificarea sau întreruperea tratamentului cu Axympa.
Mod de administrare
Tratamentul cu Axympa trebuie început şi menţinut de specialişti în transplant cu calificarea necesară.
Doza recomandată este de 720 mg administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 1440 mg). Această
doză de micofenolat de sodiu corespunde la 1 g de micofenolat de mofetil administrat de două ori pe zi
(doză zilnică de 2 g) în ceea ce priveşte conţinutul de acid micofenolic (AMF).
Pentru informaţii suplimentare despre dozele terapeutice corespunzătoare de micofenolat de sodiu şi
micofenolat de mofetil, vezi pct. 4.4 şi 5.2.
La pacienţii de novo, tratamentul cu Axympa trebuie început în termen de 72 de ore de la transplant.
Axympa poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii pot să aleagă oricare din aceste două
opţiuni, însă trebuie să respecte permanent opţiunea aleasă (vezi pct. 5.2).
Pentru a se păstra integritatea filmului gastro-rezistent, Axympa nu trebuie sfărâmat.
Dacă este necesar ca Axympa să fie sfărâmat, evitaţi inhalarea pulberii şi contactul direct al pulberii cu
tegumentul şi mucoasele.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Axympa este contraindicat la femeile care alăptează şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează
metode de contracepţie cu eficienţă crescută (vezi pct. 4.6).
Pentru informaţii privind utilizarea medicamentului în timpul sarcinii şi necesitatea utilizării unor
metode de contracepţie, vezi pct. 4.6.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv
Axympa, au un risc crescut de apariţie a limfoamelor şi a altor boli maligne, mai ales la nivel cutanat
(vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de
3
utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de
apariţie a cancerului cutanat, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie
limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie
mare.
Pacienţii cărora li se administrează Axympa trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de
infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei
hematogene.
Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Axympa, au un risc crescut de apariţie a unor infecţii
oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), a infecţiilor letale şi a sepsisului (vezi pct.
4.8). Printre infecţiile oportuniste se află nefropatia asociată virusului BK şi leucoencefalopatia
multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o
încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii
trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu deteriorarea
funcţiei renale sau cu simptome neurologice.
Au existat raportări de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente la pacienţii trataţi cu
micofenolat de sodiu în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la
derivați AMF la un alt imunosupresor a determinat revenirea la normal a nivelurilor plasmatice de
IgG. Pacienţilor trataţi cu micofenolat de sodiu la care apar infecţii recurente trebuie să le fie măsurat
nivelul imunoglobulinelor plasmatice. În cazurile de hipogamaglobulinemie dovedită, relevantă clinic,
trebuie luată în considerare o abordare clinică adecvată, ţinându-se cont de efectele citostatice
puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B.
Au existat raportări de bronhiectazii la pacienți trataţi cu micofenolat de sodiu în asociere cu alte
imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la derivați AMF la un alt imunosupresor a
condus la îmbunătăţirea simptomelor respiratorii. Riscul de bronhiectazie poate fi asociat cu
hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. De asemenea, au existat raportări
izolate de afecţiuni pulmonare interstiţiale (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii care dezvoltă
simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea, să fie investigaţi pentru orice dovadă de
boală pulmonară interstițială pre-existentă.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF
(inclusiv micofenolat de mofetil şi micofenolat de sodiu) în asociere cu alte imunosupresoare.
Mecanismul prin care derivaţii de AMF induc APCR este necunoscut. APCR poate fi rezolvată prin
reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. La pacienţii transplantaţi, modificările tratamentului
cu Axympa pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei
(vezi pct. 4.8).
Pacienţii cărora li se administrează Axympa trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia
tulburărilor hematologice (de exemplu, neutropenie sau anemie – vezi pct. 4.8), care pot fi legate chiar
de administrarea AMF, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare
asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează Axympa
săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la
sfârşitul primului an. Dacă apar tulburări hematologice (de exemplu, neutropenie cu număr absolut de
neutrofile <1,5 x 10
3/µl sau anemie) poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului cu Axympa.
Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu AMF, vaccinările pot fi mai puţin eficace şi
că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate
fi utilă. Medicii care prescriu trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei.
Deoarece administrarea derivaţilor de AMF s-a asociat cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse
ale aparatului digestiv, inclusiv a cazurilor rare de ulceraţie, hemoragie şi perforaţie a tractului gastro-
intestinal, administrarea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu boală activă gravă a aparatului
digestiv.
4
Conform recomandărilor, administrarea de Axympa nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea a
azatioprinei, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) şi micofenolatul de mofetil nu trebuie interschimbate
sau înlocuite fără discriminare unul cu celălalt, din cauza profilului lor farmacocinetic diferit.
Axympa a fost administrat în asociere cu corticosteroizi şi ciclosporină.
Există o experienţă limitată în ce priveşte administrarea în asociere cu terapii de inducţie cum sunt
globulina antitimocitară sau basiliximab. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa utilizării Axympa
în asociere cu alte imunosupresoare (de exemplu, tacrolimus).
Administrarea Axympa în asociere cu medicamente care interfereră cu circuitul enterohepatic, de
exemplu colestiramină sau cărbune activat, poate determina expunerea sistemică la AMF la niveluri
subterapeutice, precum şi scăderea eficacităţii.
Axympa este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). Prin urmare, trebuie evitată
administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază
(HGPRT), cum ar fi cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller.
Tratamentul cu Axympa nu trebuie instituit până când nu se obţine un test de sarcină negativ. Trebuie
să se folosească metode contraceptive eficace înainte de începerea tratamentului cu Axympa, pe
întreaga durată a tratamentului şi timp de şase săptămâni după întreruperea tratamentului (vezi pct.
4.6).
Fiecare comprimat filmat gastro-rezistent de Axympa 180 mg comprimate filmate gastro-rezistente
conţine sodiu 0,61 mmol (13,9 mg). Pacienţii care îşi controlează aportul de sodiu trebuie să ţină cont
de acest aspect.
Fiecare comprimat filmat gastro-rezistent de Axympa 360 mg comprimate filmate gastro-rezistente
conţine sodiu 1,21 mmol (27,9 mg). Pacienţii care îşi controlează aportul de sodiu trebuie să ţină cont
de acest aspect.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost raportate următoarele interacţiuni între AMF şi alte medicamente:
Aciclovir şi ganciclovir
Nu a fost studiat potenţialul mielosupresiv la pacienţii care primesc tratament atât cu Axympa, cât şi
cu aciclovir sau ganciclovir. Poate fi preconizată creşterea nivelurilor glucuronidei acidului
micofenolic (AMFG) şi a nivelurilor de aciclovir/ganciclovir atunci când aciclovir/ganciclovir şi
Axympa sunt administrate concomitent, posibil în urma competiţiei pentru secreţia tubulară.
Este puţin probabil ca modificările farmacocineticii AMFG să prezinte semnificaţie clinică la pacienţii
cu funcţie renală adecvată. În prezenţa insuficienţei renale, este posibilă creşterea concentraţiei
plasmatice de AMFG şi aciclovir/ganciclovir; trebuie ca dozele de aciclovir/ganciclovir recomandate
să fie respectate, iar pacienţii să fie monitorizaţi cu atenţie.
Medicamente gastroprotectoare
Antiacide care conţin magneziu şi aluminiu:
S-a observat că ASC şi C
max ale AMF au scăzut cu aproximativ 37%, respectiv 25%, când o doză
unică de antiacid care conţine magneziu-aluminiu a fost administrată concomitent cu Axympa.
Antiacidele care conţin magneziu şi aluminiu pot fi utilizate intermitent în tratamentul dispepsiei
ocazionale. Totuşi, nu este recomandată utilizarea cronică zilnică a antiacidelor care conţin magneziu-
aluminiu în asociere cu Axympa, din cauza posibilităţii de scădere a expunerii la acid micofenolic şi
de reducere a eficacităţii.
Inhibitori ai pompei de protoni
5
La voluntari sănătoşi nu s-au observat modificări ale farmacocineticii AMF în urma administrării
concomitente de Axympa şi pantoprazol administrat în doză de 40 mg de două ori pe zi în cele patru
zile anterioare. Nu sunt disponibile date cu privire la alţi inhibitori ai pompei de protoni administraţi în
doză mare.
Contraceptive orale
Studiile privind interacţiunea dintre micofenolatul de mofetil şi contraceptivele orale nu au indicat
nicio interacţiune. Dat fiind profilul metabolic al AMF, nu se preconizează interacţiuni între Axympa
şi contraceptivele orale.
Colestiramină şi chelatori de acizi biliari
Se recomandă precauţie în administrarea concomitentă a medicamentelor sau terapiilor cu potenţial
chelator al acizilor biliari, de exemplu medicamente chelatoare de acizi biliari sau cărbune activat cu
administrare orală, din cauza potenţialului de scădere a expunerii la AMF şi prin urmare de reducere a
eficacităţii Axympa.
Ciclosporină
În studiile la pacienţi stabili cu transplant renal, farmacocinetica ciclosporinei nu a fost afectată de
Axympa în doze constante. Se ştie că, atunci când ciclosporina este administrată concomitent cu
micofenolatul de mofetil, ciclosporina scade expunerea la AMF. Atunci când ciclosporina este
administrată concomitent cu Axympa, ciclosporina poate scădea şi concentraţia AMF (cu aproximativ
20%, conform extrapolării datelor despre micofenolatul de mofetil), însă valoarea exactă a scăderii
este necunoscută, deoarece o astfel de interacţiune nu a fost studiată. Cu toate acestea, deoarece s-au
efectuat studii de eficacitate în asociere cu ciclosporina, această interacţiune nu modifică dozele
recomandate de Axympa. În cazul întreruperii temporare sau definitive a tratamentului cu
ciclosporină, dozele de Axympa trebuie reevaluate în funcţie de schema de tratament imunosupresor.
Tacrolimus
Într-un studiu clinic încrucişat asupra calcineurinei la pacienţii stabili cu transplant renal,
farmacocinetica Axympa la starea de echilibru a fost măsurată atât în timpul tratamentului cu Neoral,
cât şi al tratamentului cu tacrolimus. ASC medie a AMF a fost cu 19% mai ridicată (IÎ 90%: -3, +47),
în timp ce ASC medie a AMFG a fost cu circa 30% mai scăzută (IÎ 90%: 16, 42) pentru tacrolimus în
comparaţie cu tratamentul cu Neoral. În plus, variabilitatea intra-individuală a ASC a AMF s-a dublat
la trecerea de la Neoral la tacrolimus. Clinicienii trebuie să ţină cont de această creştere atât a ASC a
AMF, cât şi a variabilităţii intra-individuale, iar modificările dozelor de Axympa trebuie să fie făcute
în funcţie de situaţia clinică. Este necesară monitorizarea clinică strictă atunci când se are în vedere
trecerea de la un inhibitor al calcineurinei la altul.
Vaccinuri vii atenuate
Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacienţilor cu insuficienţă a răspunsului imun. Răspunsul în
anticorpi la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Tratamentul cu Axympa nu trebuie instituit până când nu se obţine un test de sarcină negativ.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile cu potenţial fertil trebuie să se folosească metode contraceptive cu eficacitate ridicată înainte
de începerea tratamentului cu Axympa, pe întreaga durată a tratamentului cu şi timp de şase săptămâni
după întreruperea tratamentului cu Axympa.
Bărbaţilor activi sexual li se recomandă utilizarea prezervativului pe durata tratamentului şi pe o
perioadă de 13 săptămâni după ultima doză de Axympa. În plus, partenerelor acestor pacienţi bărbaţi li
se recomandă utilizarea unor metode contraceptive cu eficacitate ridicată pe durata tratamentului şi pe
o perioadă de 13 săptămâni după ultima doză de Axympa.
6
Sarcina
Utilizarea Axympa nu este recomandată în timpul sarcinii şi trebuie să fie rezervată cazurilor în care
nu este disponibilă o alternativă de tratament mai adecvată.
Există date limitate privind utilizarea Axympa la femeile gravide. Totuşi, la copiii pacientelor expuse
în timpul sarcinii la micofenolat au fost raportate malformaţii congenitale incluzând malformaţii ale
urechii, adică anomalii de formare sau absenţa urechii externe/medii, palatoschizis şi cheiloschizis,
micrognaţie şi cardiopatii. Au fost raportate cazuri de avorturi spontane la pacientele expuse la
compuşi ai micofenolatului de mofetil. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La şobolan, AMF este excretat în lapte. Nu se ştie dacă Axympa este excretat în laptele matern la om.
Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate
de AMF, administrarea Axympa este contraindicată la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii specifice cu Axympa pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii la om. Într-un
studiu asupra fertilităţii la masculii şi femelele de şobolan, nu s-au observat efecte până la o doză de
40 mg/kg, respectiv 20 mg/kg (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Mecanismul de acţiune, profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia
unui astfel de efect este puţin probabilă.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au corespuns celor raportate în studiile clinice:
Boli maligne
Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv
AMF, au un risc crescut de apariţie a limfoamelor şi a altor boli maligne, mai ales la nivel cutanat
(vezi pct. 4.4). Boala limfoproliferativă sau limfomul au apărut la 2 pacienţi de novo (0,9%) şi la 2
pacienţi aflaţi sub tratament de întreţinere (1,3%) cărora li s-a administrat Axympa timp de până la 1
an. Carcinoamele cutanate (altele decât melanomul malign) au apărut la 0,9% pacienţi de novo şi la
1,8% pacienţi aflaţi sub tratament de întreţinere cărora li s-a administrat Axympa timp de până la 1 an;
alte tipuri de tumori maligne au apărut la 0,5% pacienţi de novo şi la 0,6% pacienţi aflaţi sub tratament
de întreţinere.
Infecţii cu germeni oportunişti
Toţi pacienţii cu transplant au un risc crescut de apariţie a infecţiilor cu germeni oportunişti; acest risc
creşte odată cu doza totală de imunosupresoare (vezi pct.4.4). Infecţiile cu germeni oportunişti apărute
cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii cu transplant renal de novo cărora li s-
a administrat Axympa în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de 1 an au fost
infecţii cu citomegalovirus (CMV), candidoză şi infecţii cu Herpes simplex. Infecţiile cu CMV
(serologie, viremie sau sindrom determinat de citomegalovirus) au fost raportate în cazul a 21,6% din
pacienţii de novo şi 1,9% din pacienţii cu transplant renal aflaţi sub tratament de întreţinere.
Pacienţi vârstnici
În general, pacienţii vârstnici pot avea un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse datorate
imunosupresiei.
Alte reacţii adverse:
În Tabelul 1 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse posibil sau probabil asociate cu Axympa
raportate în studiile clinice controlate cu pacienţi cu transplant renal, în care Axympa a fost
7
administrat împreună cu ciclosporină microemulsie şi corticosteroizi în doză de 1440 mg/zi timp de 12
luni. Tabelul este organizat în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate utilizând următoarele categorii:
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare (
1/10)
(
1/100 şi <1/10)
(
1/1000 şi <1/100)
(
1/10000 şi <1/1000)
(<1/10000)
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: Infecţii virale, bacteriale şi fungice
Frecvente: Infecţii ale tractului respirator superior, pneumonie
Mai puţin
frecvente: Infecţii ale plăgilor, sepsis*, osteomielită*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente: Papilom cutanat*, carcinom bazocelular*, sarcom Kaposi*, tulburare
limfoproliferativă, carcinom cu celule scuamoase*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Leucopenie
Frecvente: Anemie, trombocitopenie
Mai puţin
frecvente: limfopenie*, neutropenie*, limfadenopatie*
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin
frecvente: Anorexie, hiperlipidemie, diabet zaharat*, hipercolesterolemie*,
hipofosfatemie
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente: Vise anormale*, tulburări de percepţie*, insomnie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin
frecvente: Tremor
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente: Conjunctivită*, vedere înceţoşată*
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Tahicardie, extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Limfocel*
8
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse
Mai puţin
frecvente: Congestie pulmonară*, stridor*, edem pulmonar*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree
Frecvente: Distensie abdominală, dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, flatulenţă,
gastrită, greaţă, vărsături
Mai puţin
frecvente: Durere abdominală, hemoragie gastro-intestinală, eructaţii, halitoză*, ileus*,
ulceraţii ale buzelor*, esofagită*, subileus*, modificări ale culorii limbii*,
xerostomie*, tulburare de reflux gastroesofagian*, hiperplazie gingivală*,
pancreatită, obstrucţia canalelor parotidiene*, ulcer peptic*, peritonită*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente: Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin
frecvente: Artrită*, dorsalgie*, crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Creşterea creatininemiei
Mai puţin
frecvente: Hematurie*, necroză tubulară renală*, strictură uretrală
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente: Impotenţă*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Oboseală, febră
Mai puţin
frecvente: Boală asemănătoare gripei, edem periferic*, durere, rigor*, sete*, slăbiciune*
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Mai puţin
frecvente: Contuzii*
* eveniment raportat doar la un singur pacient (din 372).
Notă: pacienţii cu transplant renal au fost trataţi cu 1440 mg Axympa zilnic timp de până la un an. Un
profil similar a fost constatat la pacienţii de novo şi la populaţia aflată sub tratament de întreţinere, deşi
incidenţa a tins să fie mai scăzută la pacienţii aflaţi sub tratament de întreţinere.
Erupţia cutanată a fost identificată drept reacţie adversă în experienţa de după punerea pe piaţă.
Afecţiuni respiratorii, toracice şi mediastinale:
9
Au existat raportări izolate de afecţiuni pulmonare interstiţiale la pacienţii trataţi cu micofenolat de
sodiu în asociere cu alte imunosupresoare. De asemenea, au existat raportări de bronhiectazii la
asocierea cu alte imunosupresoare.
Tulburări ale sistemului imunitar:
A fost raportată hipogamaglobulinemie la pacienţii trataţi cu micofenolat de sodiu în asociere cu alte
imunosupresoare.
Următoarele reacţii adverse suplimentare sunt atribuite derivaţilor AMF ca efecte de clasă:
Tulburări gastro-intestinale
colită, gastrită determinată de citomegalovirus, perforaţie intestinală, ulcer gastric, ulcer duodenal.
Infecţii şi infestări
infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, inclusiv meningită, endocardită infecţioasă, tuberculoză şi
infecţii cu micobacterii atipice. La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Axympa, au fost
raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă
(LMP) asociată virusului JC (vezi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
neutropenie, pancitopenie.
Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a
neutrofilelor, inclusiv anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu
deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o
„deviere la stânga” a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la
pacienţii imunosupresaţi, cum sunt cei care primesc Axympa.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj intenţionat sau accidental cu Axympa, deşi nu toţi pacienţii au
manifestat evenimente adverse asociate.
În cazurile de supradozaj în care au fost raportate evenimente adverse, evenimentele corespund
profilului de siguranţă cunoscut al clasei (în principal discrazii ale sângelui, sepsis…) (vezi pct. 4.4 şi
4.8).
Deşi dializa se poate utiliza pentru a elimina metabolitul inactiv AMFG, nu se preconizează că va
elimina o cantitate semnificativă clinic din fracţiunea activă a AMF. Acest fapt se datorează în mare
parte faptului că AMF se leagă de proteinele plasmatice în proporţie foarte mare, de 97%. Chelatorii
acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina expunerea sistemică la AMF prin reducerea
recirculării enterohepatice a acestuia.
10
5 . PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06
AMF este un inhibitor potent, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei
şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN.
Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor,
iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra
limfocitelor decât asupra altor celule.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, micofenolatul de sodiu este absorbit în proporţie mare. În conformitate cu
caracteristica de gastrorezistenţă, timpul până la atingerea concentraţiei maxime a AMF (T
max) a fost
de aproximativ 1,5-2 ore. Aproximativ 10% din toate profilurile farmacocinetice matinale au arătat o
întârziere a T
max, uneori cu durata de câteva ore, fără niciun impact preconizat asupra expunerii la
AMF pe durata a 24 de ore/ a expunerii zilnice.
La pacienţii stabili cu transplant renal trataţi cu imunosupresoare pe bază de ciclosporină, absorbţia
gastro-intestinală a AMF a fost de 93%, iar biodisponibilitatea absolută a fost de 72%.
Farmacocinetica Axympa depinde de doză şi este liniară în intervalul de dozare studiat, cuprins între
180 şi 2160 mg.
În comparaţie cu starea à jeun, administrarea unei doze unice de Axympa de 720 mg împreună cu o
masă hiperlipidică (55 g lipide, 1000 de calorii) nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice la
AMF (ASC), care este cel mai relevant parametru farmacocinetic corelat cu eficacitatea. Cu toate
acestea, a existat o scădere cu 33% a concentraţiei maxime a AMF (C
max). În plus, Tlag şi Tmax au avut
întârzieri medii de 3-5 ore, iar unii pacienţi au prezentat T
max >15 ore. Efectul alimentelor asupra
Axympa poate determina suprapunerea absorbţiei de la un interval de dozare la altul. Cu toate acestea,
nu s-a demonstrat că acest efect ar avea semnificaţie clinică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al AMF la starea de echilibru este de 50 de litri. Atât acidul micofenolic, cât şi
glucuronida acidului micofenolic se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (97%, respectiv
82%). Concentraţia AMF liber poate creşte în condiţiile în care scade disponibilitatea situsurilor
proteice de legare (uremie, insuficienţă hepatică, hipoalbuminemie, utilizarea concomitentă a
medicamentelor cu afinitate mare faţă de proteinele plasmatice). Acest fapt poate creşte riscul de
apariţie a reacţiilor adverse asociate cu AMF.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al AMF este de aproximativ 12 ore, iar clearance-ul este de 8,6
l/h.
Metabolizare
AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază, formând glucuronoconjugatul fenolic al
AMF, glucuronida acidului micofenolic (AMFG). AMFG este principalul metabolit al AMF şi nu
prezintă activitate biologică. La pacienţii stabili cu transplant renal trataţi cu imunosupresoare pe bază
de ciclosporină, aproximativ 28% din doza orală de Axympa este convertit în AMFG prin
metabolizare presistemică. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al AMFG este de aproximativ 16
ore, iar clearance-ul este de 0,45 l/h.
Excreţie
11
Deşi o cantitate neglijabilă de AMF este prezentă în urină ca AMF ( 10 µg/ml). Cu toate acestea, în toate
studiile, ASC la starea de echilibru (0-12h), care indică expunerea totală, a prezentat o variabilitate
mai scăzută decât cea a C
min.
Farmacocinetica în cazul pacienţilor cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de
ciclosporină
În Tabelul 2 sunt prezentate mediile parametrilor farmacocinetici ai AMF după administrarea de
Axympa. În perioada precoce post transplant, media ASC a AMF şi media C
max a AMF au fost
aproximativ jumătate din cele determinate la şase luni după transplant.
Tabelul 2 Media (DS) parametrilor farmacocinetici ai AMF după administrarea orală de
Axympa la pacienţii cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină
Adult doze multiple, cronic
720 mg de 2 ori pe zi
(Studiul ERLB 301)
n=48 Doza T
max*
(ore) Cmax
(μg/ml) ASC 0-12
(μg x h/ml)
14 zile post-transplant 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
3 luni post-transplant 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
6 luni post-transplant 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Adult doze multiple, cronic
720 mg de 2 ori pe zi
18 luni post-transplant
(Studiul ERLB 302)
n=18 Doza Tmax*
(ore)Cmax
(μg/ml)ASC 0-12
(μg x h/ml)
720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0)
Copii şi adolescenţi
450 mg/m2 doză unică
(Studiul ERL 0106)
n=16 Doza T
max*
(ore) Cmax
(μg/ml) ASC o-
(μg x h/ml)
450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3)
* valoare mediană
Insuficienţă renală
Farmacocinetica AMF apare nemodificată în intervalul funcţie renală normală-absentă. În contrast,
expunerea la AMFG creşte odată cu scăderea funcţiei renale, expunerea AMFG fiind de aproximativ 8
ori mai mare în momentul instalării anuriei. Clearance-ul pentru AMF şi AMFG nu a fost afectat de
hemodializă. De asemenea, AMF liber poate creşte semnificativ în contextul insuficienţei renale.
Aceasta se poate datora scăderii legării de proteinele plasmatice a AMF în prezenţa concentraţiilor
plasmatice crescute de uree.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronidare hepatică a AMF au rămas relativ
neafectate de afectarea parenchimului hepatic. Efectele bolii hepatice asupra acestui proces depind
probabil de afecţiunea respectivă. Totuşi, boala hepatică cu deteriorări predominant biliare, precum
ciroza biliară primitivă, poate avea un efect diferit.
Copii şi adolescenţi
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea Axympa la copii şi adolescenţi. În Tabelul 2 de mai
sus sunt prezentate mediile (DS) parametrilor farmacocinetici pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta
cuprinsă între 5 şi 16 ani) cu transplant renal stabil cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină.
12
Media ASC pentru AMF la o doză de 450 mg/m2 a fost similară cu cea determinată la adulţii care au
primit 720 mg de Axympa. Valoarea medie a clearance-ului aparent a AMF a fost de aproximativ 6,7
l/h/m
2.
Sex
Nu există diferenţe semnificative clinic legate de sex în ce priveşte farmacocinetica Axympa.
Pacienţi vârstnici
Nu a fost studiată în mod formal farmacocinetica la vârstnici. Expunerea la AMF nu pare să prezinte
variaţii semnificative clinic în funcţie de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Sistemele hematopoietice şi limfatice au fost primele afectate în studiile de toxicitate cronică cu
micofenolat de sodiu la şobolan şi şoarece. Anemia aplastică regenerativă a fost identificată ca fiind
toxicitatea limitativă pentru doză la rozătoarele expuse la AMF. Evaluarea mielogramelor a
demonstrat o scădere marcată a celulelor eritroide (eritroblaste policromatice şi normoblaste), precum
şi o mărire dependentă de doză a splinei şi creşterea hematopoiezei extramedulare. Aceste efecte au
apărut la concentraţii sistemice de expunere echivalente sau mai mici decât expunerea clinică la doza
recomandată de 1,44 g/zi de Axympa la pacienţii cu transplant renal.
La câine s-au observat efecte gastro-intestinale la concentraţii sistemice de expunere echivalente sau
mai mici decât expunerea în cazul dozei recomandate.
Profilul non-clinic al toxicităţii acidului micofenolic (sub formă de sare sodică) pare să fie în
concordanţă cu efectele adverse observate în studiile clinice la oameni care asigură în prezent date de
siguranţă cu semnificaţie mai mare pentru populaţia de pacienţi (vezi pct. 4.8).
Trei determinări ale genotoxicităţii (determinarea in vitro a limfomului la şoarece, testul
micronucleilor pe celulele de hamster chinezesc V79 şi testul micronucleilor in vivo pe măduva osoasă
de şoarece) au demonstrat posibilitatea acidului micofenolic de a provoca aberaţii cromozomiale.
Aceste efecte pot fi asociate modului de acţiune farmacodinamic, şi anume inhibarea sintezei de
nucleotide la celulele susceptibile. Alte teste de detectare a mutaţiilor genetice in vitro nu au
demonstrat activitate genotoxică.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) nu a fost tumorigen la şobolan şi şoarece. Cea mai mare
doză testată în studiile de carcinogenitate la animal a determinat niveluri de expunere sistemică (ASC
sau C
max) de aproximativ 0,6-5 ori mai mari faţă de cele observate pentru doza recomandată de 1,44
g/zi la pacienţii cu transplant renal.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi
sau femele până la dozele la care s-au observat toxicitatea generală şi embriotoxicitatea.
Într-un studiu cu acid micofenolic (sub formă de sare sodică) realizat pentru determinarea
teratogenităţii la şobolan, s-au observat la doze de 1 mg/kg malformaţii ale descendenţilor precum
anoftalmia, exencefalia şi hernia ombilicală. Expunerea sistemică la această doză reprezintă 0,05 din
expunerea clinică la doza de 1,44 g/zi de Axympa (vezi pct. 4.6).
Într-un studiu asupra dezvoltării pre- şi postnatale la şobolan, acidul micofenolic (sub formă de sare
sodică) a provocat întârzieri în dezvoltare (reflex pupilar anormal la femele şi separarea prepuţului la
masculi) la doza maximă de 3 mg/kg care a provocat, de asemenea, malformaţii.
Acidul micofenolic (sub formă de sare sodică) a demonstrat potenţial fototoxic în testul de
fototoxicitate 3T3 NRU in vitro.
6 . PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
13
Nucleu
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
180 mg:
Acid metacrilic - copolimer etilacrilat (1:1)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietilcitrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenocarbonat de sodiu
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină (E132)
Laurilsulfat de sodiu
360 mg:
Acid metacrilic - copolimer etilacrilat (1:1)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Trietilcitrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenocarbonat de sodiu
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Laurilsulfat de sodiu
Cerneală pentru inscripţionare
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt disponibile în blistere din Al/Al a câte 10 comprimate per blister, în cutii a câte 20
(numai pentru 180 mg), 50, 100, 120 şi 250 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
14
Pentru a se păstra integritatea filmului gastrorezistent, Axympa nu trebuie sfărâmat (vezi pct. 4.2).
S-a demonstrat efectul teratogenic al acidului micofenolic (vezi pct. 4.6). Dacă este necesar ca
Axympa să fie sfărâmat, evitaţi inhalarea pulberii şi contactul direct al pulberii cu tegumentu şi
mucoasele.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 . DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domnița Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, 020562, București
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8 . NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8908/2016/01-05
8909/2016/01-04
9 . DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Aprilie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
