ATORVASTATINA STADA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 39 mg.
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 78 mg.
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 156 mg.
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 312 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 6 mm
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8 mm
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, diametrul de 10 mm
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 12 mm
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatină Stada este indicat ca tratament adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor
concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total, LDL–colesterolului, apolipoproteinei–B şi
trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 10 ani cu hipercolesterolemie primară,
inclusiv hipercolesterolemie familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Frederickson), atunci când prin regim
alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu s-a obţinut un rezultat adecvat.
De asemenea, Atorvastatină Stada este indicat pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-colesterolului la adulţi cu hipercolesterolemie familială (varianta
homozigotă), în asociere cu alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL-colesterolului)
sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii la care se estimează un risc mare pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de
risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atorvastatina Stada, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard
de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim ce trebuie continuat în timpul
tratamentului cu Atorvastatina Stada.
Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului tratamentului, precum şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de Atorvastatina Stada10 mg pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de
4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie început cu o doză iniţială este de Atorvastatina Stada10 mg pe zi. Dozele trebuie
individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. Ulterior, fie se creşte
doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, fie se administrează concomitent doza de 40 mg
atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Sunt disponibile doar date limitate (vezi pct. 5.1).
3
Dozele de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă sunt cuprinse între
10-80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Atorvastatina trebuie utilizată la aceşti pacienţi ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL-colesterolului) sau în cazul în care astfel de
tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
În studiile clinice de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru obţinerea unor
concentraţii plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările actuale pot fi
necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Atorvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la adulţi.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie coordonat doar de către medici cu experienţă în tratamentul
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi periodic, pentru monitorizarea
progresului.
Pentru pacienţii cu vârsta peste 10 ani, doza iniţială recomandată este de 10 mg atorvastatină pe zi,
doză care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. Creşterea dozelor trebuie făcută în funcţie de
răspunsul terapeutic individual şi de tolerabilitatea la copii şi adolescenţi. Datele privind siguranţa la
copii şi adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, corespunzând unor doze de 0,5 mg/kg, sunt
limitate.
Experienţa privind tratamentul copiii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1).
Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această grupă de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Atorvastatină Stada este destinat administrării pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină
trebuie administrată nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zile, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Atorvastatină Stada este contraindicat la:
- Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la
pct. 6.1.,
- Pacienţi cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creştere inexplicabilă şi persistentă a
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a
valorilor normale,
- Femei gravide sau care alăptează şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu folosesc măsuri
4
contraceptive adecvate(vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe
durata tratamentului. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome
sugestive pentru o disfuncţie hepatică, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se
observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi, până la
normalizarea acestor valori.
În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de media limitei
superioare a valorilor normale, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu
atorvastatină (vezi pct. 4.8).
Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de
alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente
Prevenţia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolului
(SPARCL)
O analiză retrospectivă a subtipurilor de accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală cardiacă
coronariană (BCC), care au avut recent un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor
(AIT), a demonstrat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii
trataţi cu atorvastatină 80 mg, comparativ administrarea de placebo. Creşterea riscului a fost observată
în special la pacienţii care prezentau la începerea studiului antecedente de accident vascular cerebral
hemoragic sau de infarct lacunar. Raportul dintre beneficiile şi riscurile tratamentului cu atorvastatină
80 mg nu a fost stabilit la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau de
infarct lacunar, iar riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie atent analizat,
înaintea începerii tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, foarte rar, atorvastatina poate afecta musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o
afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei (> 10 ori limita superioară a valorilor normale),
mioglobinemie şi mioglobinurie, care pot duce la insuficienţă renală.
Înainte de începerea tratamentului
Atorvastatina trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
Concentraţia plasmatică de creatinfosfokinază trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu
statine în următoarele situaţii:
insuficienţă renală
hipotiroidism
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară legată de utilizarea anterioară de statine sau fibraţi
antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
la vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi, prezentaţi mai sus
situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice, cum sunt interacţiunile cu
alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupele speciale de pacienţi,
inclusiv subgrupele genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu
beneficiile urmărite şi se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
5
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale sunt semnificativ crescute (mai mari de cinci
ori limita superioară a valorilor normale), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinfosfokinazei (CPK)
Concentraţia plasmatică a creatinfosfokinazei (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens
sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece astfel devine dificilă
interpretarea rezultatelor. În cazul în care concentraţia de CPK este semnificativ mai mare decât
valorile normale (mai mare de cinci ori limita superioară a valorilor normale), determinarea se repetă
după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului:
- trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor sau
slăbiciunii musculare , în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău şi
febră;
- dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată
valoarea concentraţiei plasmatice a CPK. În cazul unor creşteri semnificative ale acestor valori
(depăşind de cinci ori limita superioară a valorilor normale), tratamentul trebuie întrerupt;
- dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea
concentraţiei plasmatice a CPK nu depăşeşte de cinci ori limita superioară a valorilor normale,
trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;
- dacă simptomele se remit, iar concentraţia plasmatică a CPK revine la normal, se poate avea în
vedere reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o
altă statină, cu utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului;
- tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a
concentraţiei plasmatice a CPK (depăşind de zece ori limita superioară a valorilor normale)
sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Utilizarea în asociere cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele
medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatină, cum sunt inhibitorii puternici
ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei
HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). Riscul de miopatie poate fi, de
asemenea, crescut în cazul utilizării concomitente a atorvastatinei cu gemfibrozil şi cu alţi derivaţi ai
acidului fibric, boceprevir,eritromicină, niacină şi ezetimibă telaprevir sau asocieri tipranavir/ritonavir.
Dacă este posibil, trebuie luată în considerarea utilizarea unor alte medicamente (care nu
interacţionează) în locul celor de mai sus.
Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozată mediată imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu unele statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară persistentă
proximală și valori crescute ale creatinkinazei serice, care persistă in ciuda întreruperii tratamentului
cu statine.
În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiile şi riscurile tratamentului asociat trebuie analizate cu precauţie. Se recomandă utilizarea
unei doze maxime mai reduse atunci când pacienţii sunt trataţi cu medicamente care cresc
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei. Suplimentar, în cazul administrării concomitente cu
inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi
se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic sau timp de 7 zile de la
întreruperea tratamentului cu acid fusidic.La pacienții la care utilizarea tratamentului sistemic cu acid
fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului
6
cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusive unele cazuri finalizate cu deces) la
pacienții tratați cu această combinație (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicitate imediat
sfatul medicului dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este nevoie de tratament sistemic prelungit cu acid
fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, nevoia administrării concomitente a
rosuvastatinei și a acidului fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub
supraveghere medicală atentă.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilită siguranţa în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în timpul tratamentului cu unele
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomatologia poate include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, pierdere în greutate şi febră). Dacă
se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Atorvastatină Stada conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este un substrat
al proteinelor de transport, de exemplu transportorul recaptării hepatice OATP1B1. Asocierea cu
medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie. Acest risc poate fi
crescut şi în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu alte medicamente care au un
potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 duc la creşterea marcată a concentraţiilor
plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Asocierea cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină,
stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată, pe cât posibil. În cazul în care
asocierea acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, trebuie utilizate doze iniţiale şi
maxime de atoravastatină mai reduse şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a
pacientului (vezi Tabelul 1).
7
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observată o creştere a
riscului de miopatie în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul au o acţiune inhibitorie cunoscută asupra CYP3A4, iar asocierea cu
atorvastatină poate duce la creşterea expunerii la atorvastatină. Ca urmare, trebuie avută în vedere
utilizarea unei doze maxime reduse de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică
corespunzătoare a pacientului, în cazul asocierii cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă
monitorizarea clinică corespunzătoare la iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (de
exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reduceri variabile ale concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dublu de interacţiune al rifampicinei (inducţie a
izoenzimei 3A a citocromului P450 şi inhibare a recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul
hepatocitelor), administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei este recomandată, deoarece
administrarea cu întârziere a atorvastatinei, după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o
reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra
concentraţiilor de atorvastatină la nivelul hepatocitelor este însă necunoscut, iar dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în privinţa eficacităţii.
Inhibitori ai proteinelor transportoare
Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiilor atorvastatinei la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie în privinţa eficacităţii (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil / derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizate dozele minime de atorvastatină necesare pentru atingerea obiectivului terapeutic, iar pacienţii
trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză.
Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele hipolipemiante au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Riscul miopatiei, inclusiv al rabomiolizei poate fi crescut de administrarea concomitentă a acidului
fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică sau farmacocinetică sau
ambele) nu este încă cunoscut. La pacienții cărora li s-au administrat concomitent, au fost raportate
8
cazuri de rabdomioliză (unele finalizate cu deces) .
Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatina trebuie întrerupt pe
parcursul tratamentului cu acid fusidic. ( vezi pct 4.4)
.
Colchicina
Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină,
după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie;
astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.
Efectele atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când au fost administrate concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut moderat. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
de noretisteronă şi etinilestradiol.
Warfarină
În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi în tratament de lungă durată cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră de
aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost
raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni cu anticoagulantele semnificative clinic, timpul de
protrombină trebuie determinat înaintea începerii administrării atorvastatinei la pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice şi apoi frecvent în timpul fazei iniţiale a tratamentului, pentru a preveni
apariţia modificărilor semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a confirmat că timpul de
protrombină este stabil, monitorizarea timpului de protrombină se poate face la intervalele uzuale
recomandate pentru pacienţii trataţi cu coagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este
modificată sau administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu
atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii
care nu utilizează anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de
la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabelul 1: Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC& Recomandări clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care asocierea cu
atorvastatină este necesară, nu
se va depăşi doza de 10 mg
atorvastatină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile 20 mg, doză
unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată zi,
timp de 28 zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori 20 mg o dată pe ↑ 5,9 ori În cazurile în care asocierea cu
9
pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile zi, timp de 4 zile atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea celor mai
mici doze de întreţinere. Dacă
dozele de atorvastatină
depăşesc 20 mg, se recomandă
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg 2/zi, 9
zile 80 mg 1/zi timp
de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir 300 mg de
două ori pe zi între zile 5-7,
doză crescută la 400 mg de
două ori pe zi în ziua 8), zile
5-18, 30 de minute după
administrarea atorvastatinei 40 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3,9 ori În cazurile în care asocierea cu
atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea celor mai
mici doze de întreţinere. Dacă
dozele de atorvastatină
depăşesc 40 mg, se recomandă
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi /
Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi, 4 zile 40 mg doză
unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi / Ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 28
zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice
Suc de grapefruit, 240 ml o
dată pe zi* 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu se recomandă ingerarea
unor cantităţi mari de suc de
grepfrut împreună cu
atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului cu
diltiazem sau după ajustarea
dozelor, se recomandă
monizorizarea clinică a acestor
pacienţi
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai reduse şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi,
4 săptămâni ↓<1%^ Fără recomandări specifice
Suspensie antiacid din
hidroxizi de magneziu şi
aluminiu, 30 ml de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi,
4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare
concomitentă) 40 mg doză
unică ↑ 30% Dacă asocierea nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea concomitentă a
rifampinului şi atorvastatinei,
însoţită de monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg doză
unică ↓ 80%
10
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă doze iniţiale
mai reduse şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi
Fenofibrat 160 mg o dată pe
zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 3% Se recomandă doze iniţiale
mai reduse şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi
Boceprevir 800 mg de trei ori
pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi. Doza
zilnică de atorvastatină nu
trebuie să depăşească 20 mg în
timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
&Datele prezentate sub forma "x ori" reprezintă o medie aritmetică pentru administrarea concomitentă
şi administrarea atorvastatinei în monoterapie (adică 1 dată = nicio schimbare). Datele prezentate sub
formă procentuală reprezintă diferenţa procentuală faţă de administrarea de atorvastatină în
monoterapie (0% = nicio modificare).
#Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică * Conţine una sau mai multe substanţe care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml cu suc de
grepfrut a determinat şi reducerea ASC cu 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxilic. Cantităţile
mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi
ASC a fracţiei active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Acţiune totală echivalentă a atorvastatinei
Creşterea este indicată prin "↑" iar scăderea prin "↓".
Tabelul 2: Efecte ale atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi schema terapeutică Medicamentul administrat concomitent
Doza (mg) Modificarea
ASC& Recomandări clinice
#
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 de zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitoritaţi
corespunzător.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 zile Contraceptive orale o
dată pe zi, 2 luni
- noretisteronă 1 mg
- etinilestradiol 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice
80 mg o dată pe zi
timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg
de două ori pe zi, 7
zile
Fără
modificare Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir 1400
mg de două ori pe zi,
14 zile
↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir 700
mg de două ori pe zi
/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14
zile
Fără
modificare Fără recomandări specifice.
11
& Datele prezentate sub formă procentuală reprezintă diferenţa procentuală faţă de administrarea de
atorvastatină în monoterapie (0% = nicio modificare).
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin "↑" iar scăderea prin "↓".
.4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atorvastatină Stada este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării
atorvastatinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită (vezi pct. 4.3). Nu au fost făcute studii clinice
controlate cu administrare de atorvastatină la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra
malformaţiilor congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care
este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea
tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus
asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, atorvastatina nu trebuie administrată la gravide, la femei care încearcă să rămână
gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata
sarcinii sau până la excluderea unei posibile sarcini (vezi punctul 4.3).
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţii ei se elimină în laptele matern. La şobolan,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate
cu Atorvastatină Stada nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi punctul 4.3). Atorvastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
În cadrul studiilor la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Influenţa Atorvastatină Stada asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este
neglijabilă.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 de pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo)
urmăriţi pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au
întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, faţă de 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi a experienţei extensive din perioada de după punerea pe piaţă,
următorul tabel prezintă profilul reacţiilor adverse la atorvastatină.
Estimarea frecvenţei evenimentelor a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
12
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rino-faringită
Tulburări hematologice şi limfatice:
Mai puţin frecvente: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
Mai puţin rare: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
Foarte rare: neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
Rare: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, durere la nivelul abdomenului superior şi inferior, eructaţii, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Rare: angioedem, dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnsons şi necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere la nivelul spatelui
Mai puţin frecvente: dureri la nivelul gâtului, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatii, uneori complicate prin ruptură a tendoanelor
Cu frecvență necunoscută: miopatie necrozată mediată imun (vezi pct 4.4)
13
Tulburări ale aparatului genital şi sânului;
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice
de creatinfosfokinază
Mai puţin frecvente: prezenţă leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate
creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii
şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (depăşind de trei ori limita
superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice au fost observate la
0,8% din pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a observat creşterea valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfokinazei (CPK) (depăşind de trei ori limita superioară a
valorilor normale), similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu
atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori limita superioară a valorile normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date privind siguranţa clinică include date de siguranţă provenite de la 249 de pacienţi copii şi
adolescenţi trataţi cu atorvastatină, dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creştere a valorilor serice ale alanin-aminotransferazei (ALT), creştere a valorilor
concentraţiilor plasmatice de creatinfosfokinază
Pe baza datelor disponibile, este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. Experienţa privind siguranţa tratamentului de lungă durată la
copii şi adolescenţi este în prezent limitată.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse :
Disfuncţii sexuale
Depresie;
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
Diabet zaharat :frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m
2 valori crescute ale
trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
14
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Atorvastatina Stada. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CPK.
Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca
hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine
cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal prin
intermediul receptorilor cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţiile plasmatice de lipoproteine prin inhibarea HMG-
CoA reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului la nivel hepatic şi prin creşterea numărului
receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea
LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea semnificativă a LDL-colesterolului la pacienţii
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund terapeutic la
administrarea de medicamente hipolipemiante obişnuite.
Într-un studiu de răspuns la doză s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total (30-46%), LDL-colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34-50%) şi
trigliceridelor (14-33%), dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea concentraţiilor
plasmatice ale HDL-colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemie şi
hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino-dependent.
S-a dovedit faptul că scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-
colesterolului şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea
cardiovasculară.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Într-un studiu multicentric deschis, de tip “compassionate use”, cu durata de 8 săptămâni, care a inclus
o fază de extensie opţională cu durata variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi,
reducerea procentuală medie a LDL-colesterolului a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost
administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
15
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Reducere),
efectul tratamentului hipolipemiant intensiv cu atorvastatină 80 mg şi gradul standard de scădere a
concentraţiei lipidelor al tratamentului cu pravastatină 40 mg asupra aterosclerozei coronariene au fost
evaluate prin ecografie intravasculară (ECIV), în timpul angiografiei, la pacienţii cu boală coronariană
ischemică. În acest studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat, ECIV s-a efectuat la
momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul
de tratament cu atorvastatină
(n=253) nu a existat nicio evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană, faţă de momentul iniţial, a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului) a fost de 0,4% (p=0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi de
+2,7% (p=0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv
asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu necesitatea revascularizării, infarctul
miocardic non letal, decesul de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În lotul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o
medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de valoarea de la momentul iniţial de 3,98 mmol/l ±
0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în grupul de tratament cu pravastatină concentraţia plasmatică a LDL-
colesterolului a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea de la
momentul iniţial, de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a scăzut, de
asemenea, semnificativ concentraţia plasmatică medie a colesterolului total cu 34,1% (pravastatină: -
18,4%, p<0,0001), concentraţiile plasmatice medii de trigliceride cu 20% (pravastatină: -6,8%,
p<0,0009) şi concentraţia plasmatică medie de apolipoproteină B cu 39,1% (pravastatină: -22,0%,
p<0,0001). Atorvastatina a determinat creşterea concentraţiei plasmatice medii a HDL colesterolului
cu 2,9% (pravastatină: +5,6%, p=NS). A existat o reducere medie de 36,4% a PCR în grupul de
tratament cu atorvastatină, comparativ cu o reducere de 5,2% în grupul de tratament cu pravastatină
(p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu concentraţia de 80 mg şi, prin urmare, nu pot fi extrapolate
pentru concentraţii mai mici.
Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate la cele două grupuri de tratament au fost comparabile.
În acest studiu nu a fost investigat efectul scăderii semnificative a lipidelor al tratamentului cu
atorvastatină asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Prin urmare, semnificaţia clinică a
acestor modificări în ceea ce priveşte prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare
nu este cunoscută.
Sindrom coronarian acut
În studiul de urmărire privind prevenţia secundară a evenimentelor ischemice “Early Reccurent
Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes” (MIRACL) a fost evaluată administrarea de
atorvastatină 80 mg la 3086 de pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom
coronarian acut (IM non-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei
acute după internarea în spital şi a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a
crescut durata de timp până la apariţia criteriului principal de evaluare combinat, definit ca decesul de
orice cauză, IM non letal, stopul cardiac resuscitat sau angina pectorală, cu dovezi de ischemie
miocardică care necesită spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Acest lucru s-a
datorat mai ales unei scăderi cu 26% a reinternărilor pentru angină pectorală, cu dovezi de ischemie
miocardică (p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare nu au fost semnificative statistic
în sine (global: placebo 22,2%, atorvastatină: 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descris la pct.
4.8.
16
Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra afecţiunii coronariene ischemice letale şi non-letale a fost evaluat într-un
studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Studiul anglo-scandinav privind rezultatele
cardiace în grupul cu tratament hipolipemiant (ASCOT-LLA). Pacienţii erau hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct miocardic anterior sau tratament anterior al anginei
pectorale, şi aveau concentraţii plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi
pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc cardiovasculari pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥ 55 ani,
fumat, diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL
colesterol > 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular
anterior, trasee anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau un
risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţilor le-a fost administrat tratament antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol) şi li s-a
administrat fie atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
Eveniment Reducere
relativă a
riscului
(%) Nr. de evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducere
absolută a
riscului
(%)
1 valoarea p
BCI letală plus IM non letal 36% 100 comparativ cu
154 1,1% 0,0005
Total evenimente
cardiovasculare şi proceduri
de revascularizare 20% 389 comparativ cu
483 1,9% 0,0008
Total evenimente
coronariene 29% 178 comparativ cu
247 1,4% 0,0006
1Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3
ani.
BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu s-au redus semnificativ (185 comparativ cu 212
evenimente, p=0,17 şi 74 comparativ cu 82 de evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie
de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta
nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor în subgrupul de femei.
Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi 17
comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune
semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul
final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ prin administrarea
de atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,320,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei
trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul administrării atorvastatinei asupra afecţiunii cardiovasculare letale şi non-letale a fost evaluat,
de asemenea, într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta
cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu valori ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL colesterolului ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600
mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială,
fumător în prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg pe zi (n=1428), fie placebo (n=1410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
17
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de
3,9 ani.
IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto-coronarian; BCI = boală coronariană
ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost
observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul cu
administrare placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - Prevenţia
Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului), a fost evaluat efectul administrării atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau placebo
asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT
(atac ischemic tranzitoriu) în ultimele 6 luni, fără antecedente de BCI (boală coronariană ischemică).
Pacienţi au fost 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale
medii concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 3,4 mmol/l (133 mg/dl). În grupul tratat cu
atorvastatină, valoarea medie concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de 1,9 mmol/l (73
mg/dl) iar în grupul la care s-a administrat placebo de 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Perioada medie de
urmărire a fost de 4,9 ani.
Administrarea de atorvastatină în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare -
AVC letal sau non-leatal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) în grupul la care s-
a administrat placebo.
Într-un studiu retrospectiv, administrarea de atorvastatină în doză de 80 mg a redus incidenţa
accidentului vascular ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut
incidenţa accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02)
comparativ cu placebo.
Riscul accidentului vascular hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu
accident vascular hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină Evenimente
Reducere
relativă a
riscului (%) Nr. de evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducere
absolută a
riscului (%)
1 valoarea p
Evenimente
cardiovasculare majore
(IMA letal şi non letal, IM
silenţios, deces prin BCI
acută, angină pectorală
instabilă, CABG, PTCA,
revascularizaţie, accident
vascular cerebral) 37% 83 comparativ cu
127 3,2% 0,0010
IM (IMA letal şi non letal,
IM silenţios) 42% 38 comparativ cu
64 1,9% 0,0070
Accidente vasculare
cerebrale (letale şi non
letale) 48% 21 comparativ cu
39 1,3% 0,0163
18
comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar
riscul accidentului vascular ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu
atorvastatină comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 1,64; IÎ 95%,
0,27-9,82).
Riscul accidentului vascular hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu
infarct lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu
4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), iar riscul
accidentului vascular ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în grupul
de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat placebo;
RR 0,76; IÎ 95%, 0,571,02). Este posibil ca riscul total de accident vascular să fie mai mare la
pacienţii cu infarct lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea generală a fost de 15,6% (7/45) în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu
10,4% (5/48) în subgrupul pacienţilor cu accident vascular hemoragic în antecedente. În subgrupul
pacienţilor cu infarct lacunar în antecedente, mortalitatea generală a fost de 10,9% (77/708) la grupul
de tratament cu atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) la grupul la care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii
şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoare iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/l. În total au fost incluşi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta
B au fost incluşi 24 copii şi adolescenţi, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A, doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi administrată sub forma de comprimate.
Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolului 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de
săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de
săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de
5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
19
Un studiu adiţional, efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat administrarea de atorvastatină faţă
de utilizarea de colestipol în tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10
şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspunsul terapeutic (la unii pacienţi s-au administrat 80
mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiilor plasmatice lae LDL-
colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea
morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi până la 18 ani
în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (C
max)
fiind atinsă în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele
filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale.
Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a
inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică
mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau
metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie mediu este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de
minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para-
hidroxilaţi şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta-oxidare. Pe lângă alte căi de
metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro,
activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei a metaboliţilor orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă
cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie la nivel circulator pentru HMG-
CoA reductază este atribuită metaboliţilor săi activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă, după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. La om, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei este de aproximativ 14 ore. Timpul
de înjumătăţire al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de
ore, datorită metaboliţilor biologic activi.
Grupe speciale de pacienţi
20
Vârstnici: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la
subiecţii vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au
fost comparabile cu cele observate la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi copii şi
adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner ≥2 (N=24),
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină în doze de 5 mg sau 10 mg, sub formă de
comprimate masticabile sau, respectiv, în doze de 10 mg sau 20 mg, sub formă de comprimate filmate,
o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional
farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi
adolescenţi, a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în
funcţie de greutate. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice
ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxi-
atorvastatină
Sex: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei
(concentraţia plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică)
faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în
ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţă renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţă hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor activi sunt crescute
marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice
cronice determinate de etilism (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLCO1B1: captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a
atorvastatinei, implică transportorul OATP1B1. Pacienţii cu polimorfism al SLCO1B1 prezintă un risc
de creştere a expunerii la atorvastatină, ceea ce poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct.
4.4). Polimorfismul codificării genetice a OATP1B1 (SLCO1B1 c.521cc) este asociat cu o creştere de
2,4 ori a expunerii la atorvastatină (ASC) faţă de indivizii fără această variaţie a genotipului
(c.521TT). La aceşti pacienţi este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei.
Posibilele consecinţe asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul a 4 teste in vitro şi într-un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potenţial mutagen sau
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani, dar administrarea de doze mari la şoareci
(ducând la ASC
0-24 ore de 6-11 ori mai mari decât cele atinse la om cu dozele maxime recomandate) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Există dovezi provenind din studiile la animale care arată că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot
afecta dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a avut niciun
efect asupra fertilităţii şi nu a fost teratogenă, cu toate acestea, la şobolani şi iepuri a fost observată
toxicitate fetală, la doze toxice pentru mamă. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată, iar
supravieţuirea post-natală redusă în timpul expunerii mamelor la doze mari de atorvastatină. La
şobolani, s-a demonstrat traversarea barierei placentare. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt
eliminaţi în laptele uman.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
21
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de claciu
Amidon pregelatinizat
Hipromeloză 2208, 100 cP
Croscarmeloza sodica
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 6 cP
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de depozitare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al)
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate.
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate.
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate.
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
22
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9007/2016/01-17
9008/2016/01-17
9009/2016/01-17
9010/2016/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 39 mg.
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 78 mg.
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 156 mg.
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică).
Excipienţi: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 312 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 6 mm
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8 mm
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, diametrul de 10 mm
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 12 mm
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatină Stada este indicat ca tratament adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor
concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total, LDL–colesterolului, apolipoproteinei–B şi
trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 10 ani cu hipercolesterolemie primară,
inclusiv hipercolesterolemie familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă
(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Frederickson), atunci când prin regim
alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu s-a obţinut un rezultat adecvat.
De asemenea, Atorvastatină Stada este indicat pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-colesterolului la adulţi cu hipercolesterolemie familială (varianta
homozigotă), în asociere cu alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL-colesterolului)
sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii la care se estimează un risc mare pentru un prim
eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de
risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atorvastatina Stada, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard
de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim ce trebuie continuat în timpul
tratamentului cu Atorvastatina Stada.
Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului, obiectivului tratamentului, precum şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de Atorvastatina Stada10 mg pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de
4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie început cu o doză iniţială este de Atorvastatina Stada10 mg pe zi. Dozele trebuie
individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. Ulterior, fie se creşte
doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, fie se administrează concomitent doza de 40 mg
atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Sunt disponibile doar date limitate (vezi pct. 5.1).
3
Dozele de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă sunt cuprinse între
10-80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Atorvastatina trebuie utilizată la aceşti pacienţi ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL-colesterolului) sau în cazul în care astfel de
tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare
În studiile clinice de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru obţinerea unor
concentraţii plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările actuale pot fi
necesare doze mai mari.
Insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Atorvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la adulţi.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie coordonat doar de către medici cu experienţă în tratamentul
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi periodic, pentru monitorizarea
progresului.
Pentru pacienţii cu vârsta peste 10 ani, doza iniţială recomandată este de 10 mg atorvastatină pe zi,
doză care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. Creşterea dozelor trebuie făcută în funcţie de
răspunsul terapeutic individual şi de tolerabilitatea la copii şi adolescenţi. Datele privind siguranţa la
copii şi adolescenţi trataţi cu doze mai mari de 20 mg, corespunzând unor doze de 0,5 mg/kg, sunt
limitate.
Experienţa privind tratamentul copiii cu vârsta între 6 şi 10 ani este limitată (vezi pct. 5.1).
Atorvastatina nu este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru această grupă de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Atorvastatină Stada este destinat administrării pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină
trebuie administrată nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zile, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Atorvastatină Stada este contraindicat la:
- Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la
pct. 6.1.,
- Pacienţi cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creştere inexplicabilă şi persistentă a
concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a
valorilor normale,
- Femei gravide sau care alăptează şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu folosesc măsuri
4
contraceptive adecvate(vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe
durata tratamentului. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome
sugestive pentru o disfuncţie hepatică, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se
observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi, până la
normalizarea acestor valori.
În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de media limitei
superioare a valorilor normale, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu
atorvastatină (vezi pct. 4.8).
Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de
alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente
Prevenţia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolului
(SPARCL)
O analiză retrospectivă a subtipurilor de accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală cardiacă
coronariană (BCC), care au avut recent un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor
(AIT), a demonstrat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii
trataţi cu atorvastatină 80 mg, comparativ administrarea de placebo. Creşterea riscului a fost observată
în special la pacienţii care prezentau la începerea studiului antecedente de accident vascular cerebral
hemoragic sau de infarct lacunar. Raportul dintre beneficiile şi riscurile tratamentului cu atorvastatină
80 mg nu a fost stabilit la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau de
infarct lacunar, iar riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie atent analizat,
înaintea începerii tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, foarte rar, atorvastatina poate afecta musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o
afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei (> 10 ori limita superioară a valorilor normale),
mioglobinemie şi mioglobinurie, care pot duce la insuficienţă renală.
Înainte de începerea tratamentului
Atorvastatina trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
Concentraţia plasmatică de creatinfosfokinază trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu
statine în următoarele situaţii:
insuficienţă renală
hipotiroidism
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară legată de utilizarea anterioară de statine sau fibraţi
antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
la vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie
luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi, prezentaţi mai sus
situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice, cum sunt interacţiunile cu
alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupele speciale de pacienţi,
inclusiv subgrupele genetice (vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu
beneficiile urmărite şi se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
5
Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale sunt semnificativ crescute (mai mari de cinci
ori limita superioară a valorilor normale), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinfosfokinazei (CPK)
Concentraţia plasmatică a creatinfosfokinazei (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens
sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CPK, deoarece astfel devine dificilă
interpretarea rezultatelor. În cazul în care concentraţia de CPK este semnificativ mai mare decât
valorile normale (mai mare de cinci ori limita superioară a valorilor normale), determinarea se repetă
după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului:
- trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor sau
slăbiciunii musculare , în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău şi
febră;
- dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată
valoarea concentraţiei plasmatice a CPK. În cazul unor creşteri semnificative ale acestor valori
(depăşind de cinci ori limita superioară a valorilor normale), tratamentul trebuie întrerupt;
- dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea
concentraţiei plasmatice a CPK nu depăşeşte de cinci ori limita superioară a valorilor normale,
trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;
- dacă simptomele se remit, iar concentraţia plasmatică a CPK revine la normal, se poate avea în
vedere reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o
altă statină, cu utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului;
- tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a
concentraţiei plasmatice a CPK (depăşind de zece ori limita superioară a valorilor normale)
sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Utilizarea în asociere cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele
medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatină, cum sunt inhibitorii puternici
ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei
HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). Riscul de miopatie poate fi, de
asemenea, crescut în cazul utilizării concomitente a atorvastatinei cu gemfibrozil şi cu alţi derivaţi ai
acidului fibric, boceprevir,eritromicină, niacină şi ezetimibă telaprevir sau asocieri tipranavir/ritonavir.
Dacă este posibil, trebuie luată în considerarea utilizarea unor alte medicamente (care nu
interacţionează) în locul celor de mai sus.
Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozată mediată imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu unele statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară persistentă
proximală și valori crescute ale creatinkinazei serice, care persistă in ciuda întreruperii tratamentului
cu statine.
În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiile şi riscurile tratamentului asociat trebuie analizate cu precauţie. Se recomandă utilizarea
unei doze maxime mai reduse atunci când pacienţii sunt trataţi cu medicamente care cresc
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei. Suplimentar, în cazul administrării concomitente cu
inhibitori puternici ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi
se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic sau timp de 7 zile de la
întreruperea tratamentului cu acid fusidic.La pacienții la care utilizarea tratamentului sistemic cu acid
fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului
6
cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusive unele cazuri finalizate cu deces) la
pacienții tratați cu această combinație (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicitate imediat
sfatul medicului dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este nevoie de tratament sistemic prelungit cu acid
fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, nevoia administrării concomitente a
rosuvastatinei și a acidului fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub
supraveghere medicală atentă.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilită siguranţa în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în timpul tratamentului cu unele
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomatologia poate include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, pierdere în greutate şi febră). Dacă
se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină
la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Atorvastatină Stada conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este un substrat
al proteinelor de transport, de exemplu transportorul recaptării hepatice OATP1B1. Asocierea cu
medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor transportoare poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie. Acest risc poate fi
crescut şi în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu alte medicamente care au un
potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 duc la creşterea marcată a concentraţiilor
plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Asocierea cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină,
stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată, pe cât posibil. În cazul în care
asocierea acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată, trebuie utilizate doze iniţiale şi
maxime de atoravastatină mai reduse şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a
pacientului (vezi Tabelul 1).
7
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observată o creştere a
riscului de miopatie în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul au o acţiune inhibitorie cunoscută asupra CYP3A4, iar asocierea cu
atorvastatină poate duce la creşterea expunerii la atorvastatină. Ca urmare, trebuie avută în vedere
utilizarea unei doze maxime reduse de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică
corespunzătoare a pacientului, în cazul asocierii cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă
monitorizarea clinică corespunzătoare la iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de
inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (de
exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reduceri variabile ale concentraţiilor
plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dublu de interacţiune al rifampicinei (inducţie a
izoenzimei 3A a citocromului P450 şi inhibare a recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul
hepatocitelor), administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei este recomandată, deoarece
administrarea cu întârziere a atorvastatinei, după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o
reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra
concentraţiilor de atorvastatină la nivelul hepatocitelor este însă necunoscut, iar dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în privinţa eficacităţii.
Inhibitori ai proteinelor transportoare
Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina) pot creşte expunerea sistemică la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiilor atorvastatinei la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie în privinţa eficacităţii (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil / derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu evenimente musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizate dozele minime de atorvastatină necesare pentru atingerea obiectivului terapeutic, iar pacienţii
trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliză.
Riscul de apariţie a acestor evenimente este crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea,
efectele hipolipemiante au fost mai mari în cazul administrării concomitente a colestipolului şi
atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic
Riscul miopatiei, inclusiv al rabomiolizei poate fi crescut de administrarea concomitentă a acidului
fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică sau farmacocinetică sau
ambele) nu este încă cunoscut. La pacienții cărora li s-au administrat concomitent, au fost raportate
8
cazuri de rabdomioliză (unele finalizate cu deces) .
Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatina trebuie întrerupt pe
parcursul tratamentului cu acid fusidic. ( vezi pct 4.4)
.
Colchicina
Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină,
după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie;
astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.
Efectele atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
Când au fost administrate concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut moderat. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi cu atenţie.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
de noretisteronă şi etinilestradiol.
Warfarină
În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi în tratament de lungă durată cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră de
aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de administrare, cu
revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost
raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni cu anticoagulantele semnificative clinic, timpul de
protrombină trebuie determinat înaintea începerii administrării atorvastatinei la pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice şi apoi frecvent în timpul fazei iniţiale a tratamentului, pentru a preveni
apariţia modificărilor semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce s-a confirmat că timpul de
protrombină este stabil, monitorizarea timpului de protrombină se poate face la intervalele uzuale
recomandate pentru pacienţii trataţi cu coagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este
modificată sau administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu
atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii
care nu utilizează anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de
la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabelul 1: Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică Atorvastatină
Doza (mg) Modificare a
ASC& Recomandări clinice
#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 8 zile (zilele 14
-21) 40 mg în ziua 1,
10 mg în ziua 20 ↑ 9,4 ori În cazurile în care asocierea cu
atorvastatină este necesară, nu
se va depăşi doza de 10 mg
atorvastatină pe zi. Se
recomandă monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile 20 mg, doză
unică ↑ 7.9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă 10 mg o dată zi,
timp de 28 zile ↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori 20 mg o dată pe ↑ 5,9 ori În cazurile în care asocierea cu
9
pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile zi, timp de 4 zile atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea celor mai
mici doze de întreţinere. Dacă
dozele de atorvastatină
depăşesc 20 mg, se recomandă
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Claritromicină 500 mg 2/zi, 9
zile 80 mg 1/zi timp
de 8 zile ↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir 300 mg de
două ori pe zi între zile 5-7,
doză crescută la 400 mg de
două ori pe zi în ziua 8), zile
5-18, 30 de minute după
administrarea atorvastatinei 40 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3,9 ori În cazurile în care asocierea cu
atorvastatină este necesară, se
recomandă utilizarea celor mai
mici doze de întreţinere. Dacă
dozele de atorvastatină
depăşesc 40 mg, se recomandă
monitorizarea clinică a acestor
pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi /
Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi, 9 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe
zi, 4 zile 40 mg doză
unică ↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi / Ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 4 zile ↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de două
ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe
zi timp de 28
zile ↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice
Suc de grapefruit, 240 ml o
dată pe zi* 40 mg, doză
unică ↑ 37% Nu se recomandă ingerarea
unor cantităţi mari de suc de
grepfrut împreună cu
atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 zile 40 mg, doză
unică ↑ 51% După iniţierea tratamentului cu
diltiazem sau după ajustarea
dozelor, se recomandă
monizorizarea clinică a acestor
pacienţi
Eritromicină 500 mg de patru
ori pe zi, 7 zile 10 mg, doză
unică ↑ 33%^ Se recomandă doze maxime
mai reduse şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică ↑ 18% Fără recomandări specifice
Cimetidină 300 mg de patru
ori pe zi zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi,
4 săptămâni ↓<1%^ Fără recomandări specifice
Suspensie antiacid din
hidroxizi de magneziu şi
aluminiu, 30 ml de patru ori
pe zi, 2 săptămâni 10 mg o dată pe
zi,
4 săptămâni ↓ 35%^ Fără recomandări specifice
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile 10 mg timp de 3
zile ↓ 41% Fără recomandări specifice
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrare
concomitentă) 40 mg doză
unică ↑ 30% Dacă asocierea nu poate fi
evitată, se recomandă
administrarea concomitentă a
rifampinului şi atorvastatinei,
însoţită de monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (doze separate) 40 mg doză
unică ↓ 80%
10
Gemfibrozil 600 mg de două
ori pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 35% Se recomandă doze iniţiale
mai reduse şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi
Fenofibrat 160 mg o dată pe
zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 3% Se recomandă doze iniţiale
mai reduse şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi
Boceprevir 800 mg de trei ori
pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză iniţială
mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi. Doza
zilnică de atorvastatină nu
trebuie să depăşească 20 mg în
timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
&Datele prezentate sub forma "x ori" reprezintă o medie aritmetică pentru administrarea concomitentă
şi administrarea atorvastatinei în monoterapie (adică 1 dată = nicio schimbare). Datele prezentate sub
formă procentuală reprezintă diferenţa procentuală faţă de administrarea de atorvastatină în
monoterapie (0% = nicio modificare).
#Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică * Conţine una sau mai multe substanţe care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml cu suc de
grepfrut a determinat şi reducerea ASC cu 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxilic. Cantităţile
mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi
ASC a fracţiei active (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Acţiune totală echivalentă a atorvastatinei
Creşterea este indicată prin "↑" iar scăderea prin "↓".
Tabelul 2: Efecte ale atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi schema terapeutică Medicamentul administrat concomitent
Doza (mg) Modificarea
ASC& Recomandări clinice
#
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o
dată pe zi, 20 de zile ↑ 15% Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitoritaţi
corespunzător.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 zile Contraceptive orale o
dată pe zi, 2 luni
- noretisteronă 1 mg
- etinilestradiol 35 μg ↑ 28%
↑ 19% Fără recomandări specifice
80 mg o dată pe zi
timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg
doză unică ↑ 3% Fără recomandări specifice
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg
de două ori pe zi, 7
zile
Fără
modificare Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir 1400
mg de două ori pe zi,
14 zile
↓ 27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile Fosamprenavir 700
mg de două ori pe zi
/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14
zile
Fără
modificare Fără recomandări specifice.
11
& Datele prezentate sub formă procentuală reprezintă diferenţa procentuală faţă de administrarea de
atorvastatină în monoterapie (0% = nicio modificare).
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin "↑" iar scăderea prin "↓".
.4.6 Sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atorvastatină Stada este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării
atorvastatinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită (vezi pct. 4.3). Nu au fost făcute studii clinice
controlate cu administrare de atorvastatină la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra
malformaţiilor congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care
este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea
tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus
asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, atorvastatina nu trebuie administrată la gravide, la femei care încearcă să rămână
gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata
sarcinii sau până la excluderea unei posibile sarcini (vezi punctul 4.3).
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă atorvastatina sau metaboliţii ei se elimină în laptele matern. La şobolan,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor
din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate
cu Atorvastatină Stada nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi punctul 4.3). Atorvastatina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
În cadrul studiilor la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Influenţa Atorvastatină Stada asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este
neglijabilă.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus
16066 de pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo)
urmăriţi pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au
întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, faţă de 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi a experienţei extensive din perioada de după punerea pe piaţă,
următorul tabel prezintă profilul reacţiilor adverse la atorvastatină.
Estimarea frecvenţei evenimentelor a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
12
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<
1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: rino-faringită
Tulburări hematologice şi limfatice:
Mai puţin frecvente: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hiperglicemie
Mai puţin rare: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie
Foarte rare: neuropatie periferică
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată
Rare: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: surditate.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree
Mai puţin frecvente: vărsături, durere la nivelul abdomenului superior şi inferior, eructaţii, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: hepatită
Rare: colestază
Foarte rare: insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Rare: angioedem, dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnsons şi necroliză
epidermică toxică
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere la nivelul spatelui
Mai puţin frecvente: dureri la nivelul gâtului, oboseală musculară
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatii, uneori complicate prin ruptură a tendoanelor
Cu frecvență necunoscută: miopatie necrozată mediată imun (vezi pct 4.4)
13
Tulburări ale aparatului genital şi sânului;
Foarte rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice
de creatinfosfokinază
Mai puţin frecvente: prezenţă leucocitelor în urină
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate
creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii
şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (depăşind de trei ori limita
superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice au fost observate la
0,8% din pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost
reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a observat creşterea valorilor
concentraţiilor plasmatice ale creatin-fosfokinazei (CPK) (depăşind de trei ori limita superioară a
valorilor normale), similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu
atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori limita superioară a valorile normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date privind siguranţa clinică include date de siguranţă provenite de la 249 de pacienţi copii şi
adolescenţi trataţi cu atorvastatină, dintre care 7 pacienţi cu vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: dureri abdominale
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creştere a valorilor serice ale alanin-aminotransferazei (ALT), creştere a valorilor
concentraţiilor plasmatice de creatinfosfokinază
Pe baza datelor disponibile, este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii
şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. Experienţa privind siguranţa tratamentului de lungă durată la
copii şi adolescenţi este în prezent limitată.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse :
Disfuncţii sexuale
Depresie;
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
Diabet zaharat :frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m
2 valori crescute ale
trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
14
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Atorvastatina Stada. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CPK.
Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca
hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine
cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal prin
intermediul receptorilor cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).
Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţiile plasmatice de lipoproteine prin inhibarea HMG-
CoA reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului la nivel hepatic şi prin creşterea numărului
receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea
LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor
LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea semnificativă a LDL-colesterolului la pacienţii
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund terapeutic la
administrarea de medicamente hipolipemiante obişnuite.
Într-un studiu de răspuns la doză s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total (30-46%), LDL-colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34-50%) şi
trigliceridelor (14-33%), dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea concentraţiilor
plasmatice ale HDL-colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemie şi
hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino-dependent.
S-a dovedit faptul că scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-
colesterolului şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea
cardiovasculară.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Într-un studiu multicentric deschis, de tip “compassionate use”, cu durata de 8 săptămâni, care a inclus
o fază de extensie opţională cu durata variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost
identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi,
reducerea procentuală medie a LDL-colesterolului a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost
administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
15
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Reducere),
efectul tratamentului hipolipemiant intensiv cu atorvastatină 80 mg şi gradul standard de scădere a
concentraţiei lipidelor al tratamentului cu pravastatină 40 mg asupra aterosclerozei coronariene au fost
evaluate prin ecografie intravasculară (ECIV), în timpul angiografiei, la pacienţii cu boală coronariană
ischemică. În acest studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat, ECIV s-a efectuat la
momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul
de tratament cu atorvastatină
(n=253) nu a existat nicio evoluţie a aterosclerozei.
Modificarea procentuală mediană, faţă de momentul iniţial, a volumului total al ateromului (criteriul
principal de evaluare al studiului) a fost de 0,4% (p=0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi de
+2,7% (p=0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv
asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu necesitatea revascularizării, infarctul
miocardic non letal, decesul de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În lotul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o
medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de valoarea de la momentul iniţial de 3,98 mmol/l ±
0,7 (150 mg/dl ± 28), iar în grupul de tratament cu pravastatină concentraţia plasmatică a LDL-
colesterolului a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea de la
momentul iniţial, de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a scăzut, de
asemenea, semnificativ concentraţia plasmatică medie a colesterolului total cu 34,1% (pravastatină: -
18,4%, p<0,0001), concentraţiile plasmatice medii de trigliceride cu 20% (pravastatină: -6,8%,
p<0,0009) şi concentraţia plasmatică medie de apolipoproteină B cu 39,1% (pravastatină: -22,0%,
p<0,0001). Atorvastatina a determinat creşterea concentraţiei plasmatice medii a HDL colesterolului
cu 2,9% (pravastatină: +5,6%, p=NS). A existat o reducere medie de 36,4% a PCR în grupul de
tratament cu atorvastatină, comparativ cu o reducere de 5,2% în grupul de tratament cu pravastatină
(p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu concentraţia de 80 mg şi, prin urmare, nu pot fi extrapolate
pentru concentraţii mai mici.
Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate la cele două grupuri de tratament au fost comparabile.
În acest studiu nu a fost investigat efectul scăderii semnificative a lipidelor al tratamentului cu
atorvastatină asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Prin urmare, semnificaţia clinică a
acestor modificări în ceea ce priveşte prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare
nu este cunoscută.
Sindrom coronarian acut
În studiul de urmărire privind prevenţia secundară a evenimentelor ischemice “Early Reccurent
Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes” (MIRACL) a fost evaluată administrarea de
atorvastatină 80 mg la 3086 de pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom
coronarian acut (IM non-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei
acute după internarea în spital şi a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a
crescut durata de timp până la apariţia criteriului principal de evaluare combinat, definit ca decesul de
orice cauză, IM non letal, stopul cardiac resuscitat sau angina pectorală, cu dovezi de ischemie
miocardică care necesită spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Acest lucru s-a
datorat mai ales unei scăderi cu 26% a reinternărilor pentru angină pectorală, cu dovezi de ischemie
miocardică (p=0,018). Celelalte criterii finale de evaluare secundare nu au fost semnificative statistic
în sine (global: placebo 22,2%, atorvastatină: 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descris la pct.
4.8.
16
Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra afecţiunii coronariene ischemice letale şi non-letale a fost evaluat într-un
studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Studiul anglo-scandinav privind rezultatele
cardiace în grupul cu tratament hipolipemiant (ASCOT-LLA). Pacienţii erau hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct miocardic anterior sau tratament anterior al anginei
pectorale, şi aveau concentraţii plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi
pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc cardiovasculari pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥ 55 ani,
fumat, diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL
colesterol > 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular
anterior, trasee anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau un
risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţilor le-a fost administrat tratament antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol) şi li s-a
administrat fie atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
Eveniment Reducere
relativă a
riscului
(%) Nr. de evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducere
absolută a
riscului
(%)
1 valoarea p
BCI letală plus IM non letal 36% 100 comparativ cu
154 1,1% 0,0005
Total evenimente
cardiovasculare şi proceduri
de revascularizare 20% 389 comparativ cu
483 1,9% 0,0008
Total evenimente
coronariene 29% 178 comparativ cu
247 1,4% 0,0006
1Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3
ani.
BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu s-au redus semnificativ (185 comparativ cu 212
evenimente, p=0,17 şi 74 comparativ cu 82 de evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie
de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta
nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor în subgrupul de femei.
Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi 17
comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune
semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul
final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ prin administrarea
de atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,320,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei
trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
Efectul administrării atorvastatinei asupra afecţiunii cardiovasculare letale şi non-letale a fost evaluat,
de asemenea, într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS
(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta
cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu valori ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL colesterolului ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600
mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială,
fumător în prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg pe zi (n=1428), fie placebo (n=1410) pentru o
durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
17
Efectul atorvastatinei de reducere relativă şi absolută a riscului a fost după cum urmează:
1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de
3,9 ani.
IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto-coronarian; BCI = boală coronariană
ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA= angioplastie coronariană percutanată.
Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul,
vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost
observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul cu
administrare placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - Prevenţia
Accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului), a fost evaluat efectul administrării atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau placebo
asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT
(atac ischemic tranzitoriu) în ultimele 6 luni, fără antecedente de BCI (boală coronariană ischemică).
Pacienţi au fost 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale
medii concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 3,4 mmol/l (133 mg/dl). În grupul tratat cu
atorvastatină, valoarea medie concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de 1,9 mmol/l (73
mg/dl) iar în grupul la care s-a administrat placebo de 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Perioada medie de
urmărire a fost de 4,9 ani.
Administrarea de atorvastatină în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare -
AVC letal sau non-leatal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99;
p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1%
(216/2365) în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) în grupul la care s-
a administrat placebo.
Într-un studiu retrospectiv, administrarea de atorvastatină în doză de 80 mg a redus incidenţa
accidentului vascular ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut
incidenţa accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02)
comparativ cu placebo.
Riscul accidentului vascular hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu
accident vascular hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină Evenimente
Reducere
relativă a
riscului (%) Nr. de evenimente
(atorvastatină
comparativ cu
placebo) Reducere
absolută a
riscului (%)
1 valoarea p
Evenimente
cardiovasculare majore
(IMA letal şi non letal, IM
silenţios, deces prin BCI
acută, angină pectorală
instabilă, CABG, PTCA,
revascularizaţie, accident
vascular cerebral) 37% 83 comparativ cu
127 3,2% 0,0010
IM (IMA letal şi non letal,
IM silenţios) 42% 38 comparativ cu
64 1,9% 0,0070
Accidente vasculare
cerebrale (letale şi non
letale) 48% 21 comparativ cu
39 1,3% 0,0163
18
comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar
riscul accidentului vascular ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu
atorvastatină comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 1,64; IÎ 95%,
0,27-9,82).
Riscul accidentului vascular hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu
infarct lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu
4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), iar riscul
accidentului vascular ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în grupul
de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat placebo;
RR 0,76; IÎ 95%, 0,571,02). Este posibil ca riscul total de accident vascular să fie mai mare la
pacienţii cu infarct lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea generală a fost de 15,6% (7/45) în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu
10,4% (5/48) în subgrupul pacienţilor cu accident vascular hemoragic în antecedente. În subgrupul
pacienţilor cu infarct lacunar în antecedente, mortalitatea generală a fost de 10,9% (77/708) la grupul
de tratament cu atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) la grupul la care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii
şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoare iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/l. În total au fost incluşi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta
B au fost incluşi 24 copii şi adolescenţi, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.
În Cohorta A, doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi administrată sub forma de comprimate.
Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolului 3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de
săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale
colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de
săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a
concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de
5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
19
Un studiu adiţional, efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat administrarea de atorvastatină faţă
de utilizarea de colestipol în tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10
şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei
plasmatice a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspunsul terapeutic (la unii pacienţi s-au administrat 80
mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiilor plasmatice lae LDL-
colesterolului au scăzut cu 36%.
Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea
morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi până la 18 ani
în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),
hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (C
max)
fiind atinsă în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele
filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale.
Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a
inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică
mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau
metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie mediu este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de
minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para-
hidroxilaţi şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta-oxidare. Pe lângă alte căi de
metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro,
activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei a metaboliţilor orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă
cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie la nivel circulator pentru HMG-
CoA reductază este atribuită metaboliţilor săi activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă, după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea, substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. La om, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei este de aproximativ 14 ore. Timpul
de înjumătăţire al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de
ore, datorită metaboliţilor biologic activi.
Grupe speciale de pacienţi
20
Vârstnici: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la
subiecţii vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au
fost comparabile cu cele observate la pacienţii mai tineri.
Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi copii şi
adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner ≥2 (N=24),
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-
colesterolului ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină în doze de 5 mg sau 10 mg, sub formă de
comprimate masticabile sau, respectiv, în doze de 10 mg sau 20 mg, sub formă de comprimate filmate,
o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional
farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi
adolescenţi, a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în
funcţie de greutate. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice
ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxi-
atorvastatină
Sex: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei
(concentraţia plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică)
faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în
ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţă renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele
hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţă hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor activi sunt crescute
marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice
cronice determinate de etilism (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLCO1B1: captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a
atorvastatinei, implică transportorul OATP1B1. Pacienţii cu polimorfism al SLCO1B1 prezintă un risc
de creştere a expunerii la atorvastatină, ceea ce poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct.
4.4). Polimorfismul codificării genetice a OATP1B1 (SLCO1B1 c.521cc) este asociat cu o creştere de
2,4 ori a expunerii la atorvastatină (ASC) faţă de indivizii fără această variaţie a genotipului
(c.521TT). La aceşti pacienţi este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei.
Posibilele consecinţe asupra eficacităţii sunt necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul a 4 teste in vitro şi într-un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potenţial mutagen sau
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani, dar administrarea de doze mari la şoareci
(ducând la ASC
0-24 ore de 6-11 ori mai mari decât cele atinse la om cu dozele maxime recomandate) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Există dovezi provenind din studiile la animale care arată că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot
afecta dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a avut niciun
efect asupra fertilităţii şi nu a fost teratogenă, cu toate acestea, la şobolani şi iepuri a fost observată
toxicitate fetală, la doze toxice pentru mamă. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată, iar
supravieţuirea post-natală redusă în timpul expunerii mamelor la doze mari de atorvastatină. La
şobolani, s-a demonstrat traversarea barierei placentare. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt
eliminaţi în laptele uman.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
21
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Carbonat de claciu
Amidon pregelatinizat
Hipromeloză 2208, 100 cP
Croscarmeloza sodica
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 6 cP
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de depozitare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al)
Atorvastatină Stada 10 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate.
Atorvastatină Stada 20 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate.
Atorvastatină Stada 40 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate.
Atorvastatină Stada 80 mg comprimate filmate
Mărimi de ambalaj 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 (ambalaj de uz spitalicesc) 50, 56, 84, 90, 98, 100, 112,
180 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
22
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9007/2016/01-17
9008/2016/01-17
9009/2016/01-17
9010/2016/01-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
