IMMUNATE 250 UI FVIII/190 UI FVW
Substanta activa: FACTOR VIII DE COAGULARE SI FACTOR VON WILLEBRANDClasa ATC: B02BD06Forma farmaceutica: PULB.+SOLV. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. monodoza cu pulb. pt. sol. inj. + 1 flac. monodoza cu solv. + 1 set de transfer/filtru + 1 seringa de unica folosinta (5ml) + 1 ac de unica folosinta + 1 set de perfuzie
Producator: BAXTER AG - AUSTRIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Immunate 250 UI FVIII/190 UI FVW pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţele active: Factor VIII de coagulare uman/factor von Willebrand uman
Fiecare flacon conține în mod normal factor VIII
1 de coagulare uman 250 UI şi factor von Willebrand2
(FVW:RCo) 190 UI.
După reconstituire, Immunate 250 UI FVIII/190 UI FVW conține factor VIII de coagulare uman
aproximativ 50 UI/ml şi factor von Willebrand uman aproximativ 38 UI/ml.
Potenţa factorului VIII (UI) este determinată cu ajutorul testului cromogen, conform Farmacopeei
Europene. Activitatea specifică a Immunate este 70+30 UI FVIII/mg proteină
3.
Potenţa FVW (UI) este determinată utilizând testul co-factor ristocetin (FVW: RCo), conform
Farmacopeei Europene.
1 Potenţa factorului VIII a fost determinată faţă de standardul internaţional OMS pentru concentrate de
factor VIII
2 Activitatea co-factorului ristocetin utilizat pentru determinarea potenţei factorul uman von Willebrand a
fost determinată faţă de standardul internaţional OMS pentru factor von Willebrand în plasmă
(FVW:RCo)
3 fără stabilizator (albumină). Activitatea specifică maximă la un raport de 1:1 activitate factor
VIII/antigen von Willebrand este de 100 UI factor VIII/mg proteină.
Produse din plasma donorilor de origine umană.
Excipienţi cu efect cunoscut:
1 flacon conţine sodiu aproximativ 9,8 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau masă solidă friabilă, de culoare albă sau galben pai.
4. DATE CLINICE
4. 1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu deficit congenital (hemofilie A) sau dobândit de
factor VIII.
2
Tratamentul hemoragiilor la la pacienţii cu boala von Willebrand cu deficit de factor VIII atunci când nu
există un produs eficace specific pentru boala von Willebrand și când tratamentul cu desmopresină
(DDAVP) în monoterapie nu este eficace sau este contraindicat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de
hemostază.
Doze
Doze în hemofilia A
ficitului de factor VIII, de localizarea şi
severitatea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
Cantitatea de factor VIII administrată este exprimată în unităţi internaţionale (UI), care sunt în
concordanţă cu standardele actuale ale OMS pentru medicamente care conţin factor VIII. Activitatea
plasmatică a factorului VIII este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în
unităţi internaţionale (în conformitate cu Standardul Internaţional pentru factor VIII plasmatic).
e echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-
un ml de plasmă umană normală.
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe urrnătoarea observaţie empirică: 1 Unitate
Internațională (UI) factor VIII/kg greutate corporală creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu
aproximativ 2% din activitatea normală.
Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:
UI necesare de FVIII =greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5
Cantitatea care trebuie administrată şi frecvenţa administrărilor trebuie calculate întotdeauna în funcţie de
eficacitatea clinică individuală.
Hemoragii şi intervenţii chirurgicale
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub
valoarea de activitate plasmatică dată (% din normal sau UI/dl) în perioada corespunzătoare.
Tabelul de mai jos poate fi utilizat ca ghid cu privire la doze în cazul episoadelor hemoragice sau
intervenţiilor chirurgicale.
Gravitatea hemoragiei / Tipul
de intervenţie chirurgicală Valoarea concentraţiei
plasmatice de factor VIII
necesar (% din normal) (UI/dl) Frecvenţa de administrare
(ore) / Durata tratamentului
(zile)
Hemoragii
Hemartroze precoce, hemoragii
musculare sau orale
Hemartroze extinse, hemoragii
20-40
30-60
Se repetă la interval de 12-24 ore,
timp de cel puţin o zi, până când
episodul hemoragic indicat prin
durere se remite sau se obţine
vindecarea.
Se administrează perfuzii repetate
3
musculare sau hematoame
Hemoragii care pun viaţa în
pericol
60-100 la interval de 12-24 ore timp de 3-
4 zile sau mai mult până când
durerea şi impotenţa funcţională
acută se remit.
Se administrează perfuzii repetate
la interval de 8-24 ore, până ce
pericolul este depăşit.
Intervenţii chirurgicale
Minore (incluzând extracţiile
dentare)
Majore
30-60
80-100
(pre- şi post operator)
Se administrează perfuzii repetate
la interval de 24 ore, timp de cel
puţin o zi, până când se obţine
vindecarea.
Se administrează perfuzii repetate
la interval de 8-24 ore până când
se obţine vindecarea, apoi se
continuă tratamentul timp de cel
puţin 7 zile, pentru a menţine o
valoare a activităţii factorului VIII
de 30%-60% (UI/dl).
Valoarea concentraţiei plasmatice de factor VIII şi frecvenţa de administrare trebuie adaptate în funcţie de
răspunsul clinic individual. În anumite cazuri (prezenţa unui titru mic de inhibitor), pot fi necesare doze
mai mari decât cele determinate prin calcul, în special în ceea ce priveşte doza iniţială.
În timpul tratamentului se recomandă determinarea activităţii FVIII prin teste adecvate, pentru a se stabili
dozele şi frecvenţa administrărilor. În special în cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este
indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza coagulării (activitatea plasmatică
a factorului VIII). Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii având timpi
de înjumătăţire plasmatică diferiţi si grade de recuperare a activitații factorului VIII diferite .
Copii și adolscenți
Din cauza experienţei clinice limitate privind administrarea acestor medicamente la această grupă de
vârstă, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă la copii cu vârsta sub 6 ani, care sunt expuşi într-un
număr limitat la medicamente care conţin factor VIII.
Profilaxia pe termen lung
Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, formă severă, dozele uzuale
sunt de 20-40 UI factor VIII/, în special la
pacienţii tineri, pentru a preveni hemoragiile pot fi necesare doze mai mari sau intervale mai mici între
administrări.
Doze în boala von Willebrand
Terapia de substituţie cu Immunate pentru controlul episoadelor hemoragice urmează recomandările
pentru indicaţia de hemofilie A.
Deoarece Immunate conține o cantitate relativ mare de factor VIII comparativ cu FVW, trebuie avut în
vedere că tratamentul pe termen lung poate cauza o creștere excesivă a factorului VIII:C, ducând la o
creștere a riscului de tromboză.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă
4
Immunate trebuie administrat intravenos, cu o viteză maximă de administrare care să nu depăşească 2
ml/minut.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de utilizare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic la administrarea de Immunate. Dacă apar simptome
imediat administrarea medicamentului și să se
adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele precoce ale reacţiilor de
hipersensibilitate, inclusiv urticarie, urticarie generalizată, erupție trecătoare pe piele, hiperemie facială
tranzitorie, prurit, edem (inclusiv edem facial și la nivelul pleoapelor), constricţie toracică, wheezing,
dispnee, durere în piept, tahicardie, hipotensiune arterială și anafilaxie până la şoc alergic. În caz de şoc,
trebuie aplicate standardele medicale curente pentru tratamentul şocului.
Pacienți cu Hemofilie A
Inhibitori
Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în
tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline de tip IgG
direcţionate împotriva acţiunii anticoagulante a factorului VIII şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda/ml de
plasmă, utilizând metoda modificată. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor
VIII, acest risc fiind maxim în primele 20 zile de expunere. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele
100 zile de expunere.
Cazuri de recurență a inhibitorilor (cu titru mic) au fost observate la înlocuirea unui produs medicamentos
pe bază de factor VIII cu un altul la pacienții tratați anterior cu mai mult de 100 zile de expunere și care au
în antecedente formarea de inhibitori. De aceea, este recomandată monitorizare atentă a tuturor pacienților
pentru depistarea formării inhibitorilor în urma schimbării produsului medicamentos. În general, toți
pacienții trataţi cu medicamente ce conțin factor VIII de coagulare trebuie monitorizaţi cu atenţie prin
examinare clinică adecvată şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori
Dacă nu se ating nivelele plasmatice așteptate de activitate a factorului VIII sau dacă sângerarea nu este
controlată cu doza corespunzătoare, trebuie efectuate teste pentru detectarea prezenței inhibitorilor.
Este posibil ca la pacienții cu concentrații crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie
eficace. În acest caz trebuie considerate alte opțiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienți trebuie
condus de medici cu experiență în tratarea hemofiliei și a cazurilor în care sunt prezenți inhibitori de factor
VIII.
Prezența inhibitorilor a fost raportată predominant la pacienții netratați anterior.
Pacienți cu boala von Willebrand
Inhibitori
Pacienții cu boala von Willebrand, în special de tip 3, pot dezvolta anticorpi neutralizanți (inhibitori) ai
factorului von Willebrand. Dacă nu se ating nivelele plasmatice așteptate de activitate a FVW:RCo sau
dacă sângerarea nu este controlată cu doza corespunzătoare, trebuie efectuate teste adecvate pentru a
determina dacă sunt prezenți inhibitori ai factorului von Willebrand. Este posibil ca la pacienții cu
Willebrand să nu fie eficace. În acest caz
trebuie considerate alte opțiuni terapeutice.
5
Evenimente trombotice
Există un risc de apariție a evenimentelor trombotice, în special la pacienții cu factori de risc cunoscuți de
natură clinică sau de laborator. De aceea, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor timpurii
de tromboză. Profilaxia împotriva tromboembolismului venos trebuie instituită conform recomandărilor
actuale. Deoarece Immunate conține o cantitate relativ mare de factor VIII comparativ cu FVW, trebuie
avut în vedere că tratamentul pe termen lung poate cauza o creștere excesivă a FVIII:C. La pacienții tratați
cu Immunate se recomandă monitorizarea nivelelor plasmatice ale FVIII:C pentru e evita o creștere
excesivă a concentrației plasmatice a FVIII:C ce poate duce la creșterea riscului de evenimente
trombotice.
Deoarece cantitatea de sodiu din doza maximă zilnică poate depăşi 200 mg, medicamentul trebuie
administrat cu prudenţă la persoanele care urmează o dietă hiposodată.
Medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă la copiii cu vârsta sub 6 ani, din cauza experienţei limitate
privind administrarea medicamentelor care conţin factor VIII la această grupă de vârstă.
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor induse de utilizarea medicamentelor preparate din sânge
sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screeningul donărilor individuale şi rezervelor de plasmă
pentru markeri specifici de infecţie şi includerea în procesul de producţie a etapelor eficace pentru
inactivarea/eliminarea virusurilor. În ciuda acestui fapt, atunci când sunt administrate medicamente
preparate din sânge uman sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a microorganismelor infecţioase
nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică şi virusurilor necunoscute sau nou apărute şi altor
microorganisme patogene.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienței
umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC) şi pentru virusuri neîncapsulate,
cum este virusul hepatitei A (VHA). Măsurile luate pot avea o valoare limitată împotriva virusurilor
neîncapsulate cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă la gravide (infecţie
fetală) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau eritropoieză crescută (de exemplu anemie hemolitică).
Se recomandă vaccinarea adecvată (împotriva hepatitei A şi B) a pacienţilor care utilizează regulat /
repetat medicamente care conţin factor VIII derivat din plasmă.
Se recomandă ca ori de câte ori se administrează unui pacient o doză de Immunate să fie înregistrate
numele pacientului şi numărul seriei medicamentului administrat, pentru a se păstra o legătură între
pacient şi seria respectivă.
Immunate conține izoaglutinine de grup sanguin (anti-A și anti-B). La pacienții cu grupa de sânge A, B
sau AB poate să apară hemoliză după administrări repetate la intervale scurte de timp sau după
administrarea de doze foarte mari.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile Immunate cu alte medicamente. Nu au fost raportate
interacţiuni între medicamentele care conţin factor VIII de coagulare uman cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu s-au efectuat studii cu factor VIII cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale.
Ţinând cont de apariţia rară a hemofiliei A la femei, nu există experienţă în ce priveşte utilizarea
factorului VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, Immunate trebuie utilizat la gravide şi la femeile
care alăptează numai dacă este absolut necesar.
6
Vezi pct. 4.4 pentru informații privind infecția cu parvovirus B19.
Nu au fost stabilite efectele Immunate asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele Immunate asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse posibile la medicamentele care conţin factor VIII derivat din plasmă umană:
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţii de hipersensibilitate sau alergice (incluzând angioedem, senzaţie de arsură sau înţepături la locul
administrării, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, erupţii cutanate tranzitorii,
cefalee, urticarie, prurit, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de constricţie
toracică, dispnee, parestezii, vărsături, wheezing) au fost observate rar și, în unele cazuri, pot progresa
spre anafilaxie severă (inclusiv şoc). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul
apariţiei acestor simptome (vezi pct. 4.4)
Pacienţii cu hemofilie A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. Manifestarea
apariţiei acestor anticorpi este un răspuns clinic insuficient. În acest caz, se recomandă adresarea către un
centru specializat pentru hemofilie.
Pacienții cu boala von Willebrand, în special de tip 3, foarte rar pot dezvolta anticorpi neutralizanți
estor inhibitori, răspunsul clinic este unul
inadecvat. Acești anticorpi pot apărea în asociere strânsă cu reacții anafilactice. De aceea, pacienții la care
apar reacții anafilactice trebuie evaluați în vederea detectării prezenței inhibitorilor. În toate aceste cazuri
se recomandă adresarea către un centru specializat pentru hemofilie.
Administrarea în doze mari poate determina hemoliză la pacienţii cu grupele sanguine A, B sau AB.
Pentru informații referitoare la siguranţă în legătură cu microorganismele patogene transmisibile, vezi pct.
4.4.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru
Immunate :
Clasificarea reacțiilor adverse
Tabelul următor este întocmit în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe.
Frecvențele au fost evaluate folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Dintre reacțiile adverse prezentate în tabelul următor, hipersensibilitatea a fost raportată în cadrul studiilor
clinice, celelalte reacții adverse fiind raportate în experiența după punerea pe piață.
7
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Frecvenţa
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate Mai puțin frecvente*
Tulburări hematologice şi
limfatice Inhibare a factorului VIII Necunoscută
Coagulopatie Necunoscută
Tulburări psihiatrice Neliniște Necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Parestezii Necunoscută
Ameţeli
Cefalee
Tulburări oculare Conjunctivită Necunoscută
Tulburări cardiace Tahicardie Necunoscută
Palpitații Necunoscută
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Necunoscută
Hiperemie facială tranzitorie Necunoscută
Paloare Necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Dispnee Necunoscută
Tuse Necunoscută
Tulburări gastrointestinale Vărsături Necunoscută
Greață Necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Urticarie Necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie
(inclusiv erupții cutanate
eritematoase și papulare) Necunoscută
Prurit Necunoscută
Eritem Necunoscută
Hiperhidroză Necunoscută
Neurodermatite Necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie Necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Durere în piept Necunoscută
Disconfort la nivelul pieptului Necunoscută
Edem (inclusiv edem periferic,
la nivelul pleoapelor și feței) Necunoscută
Febră Necunoscută
Frisoane Necunoscută
Iritaţie la locul administrării
(inclusiv arsuri) Necunoscută
Durere Necunoscută
*o reacție de hipersensibilizare la 329 perfuzii administrate la 5 pacienți într-un singur studiu clinic
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
8
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
Pot să apară evenimente tromboembolitice. Vezi pct. 4.4.
La pacienții cu grupa de sânge A, B sau AB poate să apară hemoliza. Vezi pct. 4.4.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sânge şi derivate hematopoietice, antihemoragice, factor von Willebrand şi
factor VIII de coagulare în combinaţie, codul ATC: B02BD06.
Complexul factor VIII/factor von Willebrand (FVW) este format din două molecule (F VIII şi FVW) cu
funcţii fiziologice diferite.
Atunci când este perfuzat unui pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand în
sângele pacientului.
Factorul VIII activat acţionează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului
X în factor X activat. Acesta din urmă converteşte protrombina în trombină care, la rândul ei, converteşte
fibrinogenul în fibrină, pentru a se putea forma cheagul de sânge. Hemofilia A este o tulburare de
coagulare ereditară, dependentă de sex, determinată de concentraţiile plasmatice scăzute de factor VIII:C,
care se manifestă prin hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, apărute
spontan sau ca urmare a traumatismelor accidentale sau chirurgicale. Prin terapia de substituţie, valorile
concentraţiilor plasmatice de factor VIII cresc, permiţând o corectare temporară a deficitului de factor VIII
şi a tendinţei la sângerare.
În plus faţă de rolul său de proteină protectoare faţă de factorul VIII, factorul von Willebrand (FVW)
mediază adeziunea plachetară la endoteliul vascular lezat şi joacă rol în agregarea plachetară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Toţi parametrii farmacocinetici ai Immunate au fost măsuraţi la subiecţi cu hemofilie A severă (valorile
concentraţiilor plasmatice ale factorului VIII ≤ 1 %). Analiza probelor de plasmă s-a efectuat într-un
laborator central, utilizând metoda cromogenă a factorului VIII. În tabelul de mai jos se pot observa
parametrii farmacocinetici observaţi într- un studiu încrucişat efectuat la 18 pacienţi cu vârsta mai mare de
12 ani, trataţi anterior cu Immunate.
Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai Immunate la 18 pacienţi cu hemofilie A severă (doza=50
UI/kg):
Parametrul Valoare minimă DS Valoare
mediană IÎ 90%
ASC0-α ([UI×oră]/ml
C
max (UI/ml)
T
max (ore)
Timp de înjumătăţire 12,2
1,0
0,3
12,7 3,1
0,3
0,1
3,2 12,4
0,9
0,3
12,2 11,1 - 13,2
0,8 - 1,0
0,3 - 0,3
10,8 - 15,3
9
plasmatică prin eliminare
(ore)
Clearance (ml/oră)
Timpul minim de
rezidenţă (ore)
V
se (ml)
Recuperarea
incrementală
([UI/ml]/[UI/kg])
283
15,3
4166
0,020
146
3,6
2021
0,006
232
15,3
3613
0,019
199 - 254
12,1 - 17,2
2815 - 4034
0,016 - 0,020
5.3 Date preclinice de siguranţă
Factorul VIII de coagulare uman conţinut în Immunate este un component normal al plasmei umane şi
acţionează ca un factor VIII endogen.
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în conformitate cu studiile convenţionale
în ceea ce priveşte siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, toleranţa locală şi
imunogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Albumină umană
Glicină
Clorură de sodiu
Citrat trisodic dihidrat
Lizină monoclorhidrat
Clorură de calciu
Solvent
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.6.6.
Trebuie utilizat doar setul de perfuzare inclus, deoarece tratamentul poate eşua ca urmare a adsorbţiei
echipamente de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 3 ore la temperatura camerei. Din punct de vedere
microbiologic, dacă metoda de reconstituire exclude riscul contaminării (condiţii aseptice validate şi
controlate), medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, perioada de
stocare şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. Medicamentul reconstituit nu trebuie
reintrodus în frigider.
10
În perioada de valabilitate medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25 º C) pentru o
perioadă de până la 6 luni. Perioada de depozitare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul
medicamentului. La sfârşitul acestei perioade, medicamentul trebuie utilizat imediat sau aruncat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra şi transporta la frigider (2 ºC - 8ºC).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct.6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pulberea şi solventul sunt ambalate în flacoane din sticlă (pulbere: flacon monodoză din sticlă de tip II;
solvent: flacon monodoză din sticlă de tip I) închise cu dopuri din cauciuc.
Fiecare cutie conţine:
1 flacon cu pulbere Immunate 250 UI FVIII/190 UI FVW
1 flacon cu apă pentru preparate injectabile (5 ml)
1 set transfer/filtru
1 seringă de unică folosinţă (5 ml)
1 ac de unică folosinţă
1 set de perfuzare
Mărimi de ambalaj: 1 flacon x 250 UI FVIII/190 UI FVW
6.6 Precauţii speciale pentru îndepărtarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Pentru reconstituire se va utiliza doar trusa de administrare inclusă în ambalaj.
Immunate se va reconstitui numai imediat înainte de administrare. Soluţia reconstituită trebuie utilizată
imediat (medicamentul nu conţine conservanţi).
Medicamentul reconstituit trebuie inspectat vizual înainte de administrare pentru a depista particulele şi
modificările de culoare. Soluţia obţinută este limpede sau uşor opalescentă. A nu se utiliza soluţiile tulburi
sau care prezintă depozite.
Se recomandă spălarea locului de acces venos cu soluţie salină izotonă, înainte şi după perfuzia cu
Immunate.
Reconstituirea pulberii
A se utiliza o tehnică aseptică!
1. Se încălzeşte flaconul sigilat care conţine solventul (apă pentru preparate injectabile) la
temperatura camerei (maxim 37ºC).
2. Se îndepărtează capacul protector al flaconului cu pulbere şi al flaconului cu solvent (fig. A). Se
curăţă dopurile din cauciuc cu dezinfectant.
3. Se ataşează dispozitivul de transfer pe flaconul cu solvent şi se apasă pe marginea ondulată (fig. B).
4. Se îndepărtează învelişul protector de la celălalt capăt al dispozitivului de transfer, cu grijă pentru a
nu se atinge capătul expus.
11
5. Se întoarce dispozitivul de transfer cu flaconul cu solvent, se ataşează la flaconul cu pulbere şi se
introduce acul prin centrul dopului din cauciuc al flaconului cu pulbere (fig. C). Solventul va fi
absorbit în flaconul cu pulbere prin intermediul vacuumului.
6. După aproximativ 1 minut, se separă cele două flacoane prin îndepărtarea dispozitivului de transfer
de flaconul cu solvent ataşat de flaconul cu pulbere (fig. D). Deoarece medicamentul se dizolvă
uşor, flaconul cu pulbere se agită doar uşor - de preferat deloc. A NU SE SCUTURA
CONŢINUTUL FLACONULUI. A NU SE ÎNTOARCE FLACONUL CU PULBERE PÂNĂ
IMEDIAT ÎNAINTE DE EXTRAGEREA CONŢINUTULUI.
7. Soluţia preparată trebuie inspectată vizual după reconstituire pentru a observa prezenţa particulelor
sau a modificărilor de culoare. Totuşi, chiar în cazul în care procedura de reconstituire este urmată
strict, ocazional pot fi vizibile câteva particule fine. Filtrul inclus va îndepărta particulele, fără a
reduce eficacitatea medicamentului.
Administrare
A se utiliza o tehnică aseptică!
1. Pentru a preveni administrarea particulelor de cauciuc din dop odată cu medicamentul (risc de
microembolism), se va utiliza filtrul inclus. Pentru extragerea pulberii dizolvate, se foloseşte acul
cu filtru ataşat. Se ataşează vârful acului cu filtru la seringa de unică folosinţă inclusă în ambalaj
şi se introduce direct în dopul flaconului. (fig. E).
2. Se deconectează seringa pentru moment de la nivelul acului cu filtru. Asfel va intra aer în flaconul
cu pulbere şi va dispărea spuma. Apoi se aspiră soluţia în seringă prin acul cu filtru (fig. F).
3. Se deconectează seringa de la acul cu filtru iar soluţia reconstituită se injectează lent, intravenos
(viteza maximă de administrare este de 2 ml pe minut) folosind setul de perfuzare (sau acele
incluse).
fig. A fig. B fig. C fig. D fig. E fig. F
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Viena, Austria
12
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5418/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Immunate 250 UI FVIII/190 UI FVW pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţele active: Factor VIII de coagulare uman/factor von Willebrand uman
Fiecare flacon conține în mod normal factor VIII
1 de coagulare uman 250 UI şi factor von Willebrand2
(FVW:RCo) 190 UI.
După reconstituire, Immunate 250 UI FVIII/190 UI FVW conține factor VIII de coagulare uman
aproximativ 50 UI/ml şi factor von Willebrand uman aproximativ 38 UI/ml.
Potenţa factorului VIII (UI) este determinată cu ajutorul testului cromogen, conform Farmacopeei
Europene. Activitatea specifică a Immunate este 70+30 UI FVIII/mg proteină
3.
Potenţa FVW (UI) este determinată utilizând testul co-factor ristocetin (FVW: RCo), conform
Farmacopeei Europene.
1 Potenţa factorului VIII a fost determinată faţă de standardul internaţional OMS pentru concentrate de
factor VIII
2 Activitatea co-factorului ristocetin utilizat pentru determinarea potenţei factorul uman von Willebrand a
fost determinată faţă de standardul internaţional OMS pentru factor von Willebrand în plasmă
(FVW:RCo)
3 fără stabilizator (albumină). Activitatea specifică maximă la un raport de 1:1 activitate factor
VIII/antigen von Willebrand este de 100 UI factor VIII/mg proteină.
Produse din plasma donorilor de origine umană.
Excipienţi cu efect cunoscut:
1 flacon conţine sodiu aproximativ 9,8 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere sau masă solidă friabilă, de culoare albă sau galben pai.
4. DATE CLINICE
4. 1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu deficit congenital (hemofilie A) sau dobândit de
factor VIII.
2
Tratamentul hemoragiilor la la pacienţii cu boala von Willebrand cu deficit de factor VIII atunci când nu
există un produs eficace specific pentru boala von Willebrand și când tratamentul cu desmopresină
(DDAVP) în monoterapie nu este eficace sau este contraindicat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de
hemostază.
Doze
Doze în hemofilia A
ficitului de factor VIII, de localizarea şi
severitatea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
Cantitatea de factor VIII administrată este exprimată în unităţi internaţionale (UI), care sunt în
concordanţă cu standardele actuale ale OMS pentru medicamente care conţin factor VIII. Activitatea
plasmatică a factorului VIII este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în
unităţi internaţionale (în conformitate cu Standardul Internaţional pentru factor VIII plasmatic).
e echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-
un ml de plasmă umană normală.
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe urrnătoarea observaţie empirică: 1 Unitate
Internațională (UI) factor VIII/kg greutate corporală creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu
aproximativ 2% din activitatea normală.
Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:
UI necesare de FVIII =greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5
Cantitatea care trebuie administrată şi frecvenţa administrărilor trebuie calculate întotdeauna în funcţie de
eficacitatea clinică individuală.
Hemoragii şi intervenţii chirurgicale
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub
valoarea de activitate plasmatică dată (% din normal sau UI/dl) în perioada corespunzătoare.
Tabelul de mai jos poate fi utilizat ca ghid cu privire la doze în cazul episoadelor hemoragice sau
intervenţiilor chirurgicale.
Gravitatea hemoragiei / Tipul
de intervenţie chirurgicală Valoarea concentraţiei
plasmatice de factor VIII
necesar (% din normal) (UI/dl) Frecvenţa de administrare
(ore) / Durata tratamentului
(zile)
Hemoragii
Hemartroze precoce, hemoragii
musculare sau orale
Hemartroze extinse, hemoragii
20-40
30-60
Se repetă la interval de 12-24 ore,
timp de cel puţin o zi, până când
episodul hemoragic indicat prin
durere se remite sau se obţine
vindecarea.
Se administrează perfuzii repetate
3
musculare sau hematoame
Hemoragii care pun viaţa în
pericol
60-100 la interval de 12-24 ore timp de 3-
4 zile sau mai mult până când
durerea şi impotenţa funcţională
acută se remit.
Se administrează perfuzii repetate
la interval de 8-24 ore, până ce
pericolul este depăşit.
Intervenţii chirurgicale
Minore (incluzând extracţiile
dentare)
Majore
30-60
80-100
(pre- şi post operator)
Se administrează perfuzii repetate
la interval de 24 ore, timp de cel
puţin o zi, până când se obţine
vindecarea.
Se administrează perfuzii repetate
la interval de 8-24 ore până când
se obţine vindecarea, apoi se
continuă tratamentul timp de cel
puţin 7 zile, pentru a menţine o
valoare a activităţii factorului VIII
de 30%-60% (UI/dl).
Valoarea concentraţiei plasmatice de factor VIII şi frecvenţa de administrare trebuie adaptate în funcţie de
răspunsul clinic individual. În anumite cazuri (prezenţa unui titru mic de inhibitor), pot fi necesare doze
mai mari decât cele determinate prin calcul, în special în ceea ce priveşte doza iniţială.
În timpul tratamentului se recomandă determinarea activităţii FVIII prin teste adecvate, pentru a se stabili
dozele şi frecvenţa administrărilor. În special în cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este
indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza coagulării (activitatea plasmatică
a factorului VIII). Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii având timpi
de înjumătăţire plasmatică diferiţi si grade de recuperare a activitații factorului VIII diferite .
Copii și adolscenți
Din cauza experienţei clinice limitate privind administrarea acestor medicamente la această grupă de
vârstă, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă la copii cu vârsta sub 6 ani, care sunt expuşi într-un
număr limitat la medicamente care conţin factor VIII.
Profilaxia pe termen lung
Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, formă severă, dozele uzuale
sunt de 20-40 UI factor VIII/, în special la
pacienţii tineri, pentru a preveni hemoragiile pot fi necesare doze mai mari sau intervale mai mici între
administrări.
Doze în boala von Willebrand
Terapia de substituţie cu Immunate pentru controlul episoadelor hemoragice urmează recomandările
pentru indicaţia de hemofilie A.
Deoarece Immunate conține o cantitate relativ mare de factor VIII comparativ cu FVW, trebuie avut în
vedere că tratamentul pe termen lung poate cauza o creștere excesivă a factorului VIII:C, ducând la o
creștere a riscului de tromboză.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă
4
Immunate trebuie administrat intravenos, cu o viteză maximă de administrare care să nu depăşească 2
ml/minut.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de utilizare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic la administrarea de Immunate. Dacă apar simptome
imediat administrarea medicamentului și să se
adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele precoce ale reacţiilor de
hipersensibilitate, inclusiv urticarie, urticarie generalizată, erupție trecătoare pe piele, hiperemie facială
tranzitorie, prurit, edem (inclusiv edem facial și la nivelul pleoapelor), constricţie toracică, wheezing,
dispnee, durere în piept, tahicardie, hipotensiune arterială și anafilaxie până la şoc alergic. În caz de şoc,
trebuie aplicate standardele medicale curente pentru tratamentul şocului.
Pacienți cu Hemofilie A
Inhibitori
Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în
tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline de tip IgG
direcţionate împotriva acţiunii anticoagulante a factorului VIII şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda/ml de
plasmă, utilizând metoda modificată. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor
VIII, acest risc fiind maxim în primele 20 zile de expunere. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele
100 zile de expunere.
Cazuri de recurență a inhibitorilor (cu titru mic) au fost observate la înlocuirea unui produs medicamentos
pe bază de factor VIII cu un altul la pacienții tratați anterior cu mai mult de 100 zile de expunere și care au
în antecedente formarea de inhibitori. De aceea, este recomandată monitorizare atentă a tuturor pacienților
pentru depistarea formării inhibitorilor în urma schimbării produsului medicamentos. În general, toți
pacienții trataţi cu medicamente ce conțin factor VIII de coagulare trebuie monitorizaţi cu atenţie prin
examinare clinică adecvată şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori
Dacă nu se ating nivelele plasmatice așteptate de activitate a factorului VIII sau dacă sângerarea nu este
controlată cu doza corespunzătoare, trebuie efectuate teste pentru detectarea prezenței inhibitorilor.
Este posibil ca la pacienții cu concentrații crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie
eficace. În acest caz trebuie considerate alte opțiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienți trebuie
condus de medici cu experiență în tratarea hemofiliei și a cazurilor în care sunt prezenți inhibitori de factor
VIII.
Prezența inhibitorilor a fost raportată predominant la pacienții netratați anterior.
Pacienți cu boala von Willebrand
Inhibitori
Pacienții cu boala von Willebrand, în special de tip 3, pot dezvolta anticorpi neutralizanți (inhibitori) ai
factorului von Willebrand. Dacă nu se ating nivelele plasmatice așteptate de activitate a FVW:RCo sau
dacă sângerarea nu este controlată cu doza corespunzătoare, trebuie efectuate teste adecvate pentru a
determina dacă sunt prezenți inhibitori ai factorului von Willebrand. Este posibil ca la pacienții cu
Willebrand să nu fie eficace. În acest caz
trebuie considerate alte opțiuni terapeutice.
5
Evenimente trombotice
Există un risc de apariție a evenimentelor trombotice, în special la pacienții cu factori de risc cunoscuți de
natură clinică sau de laborator. De aceea, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor timpurii
de tromboză. Profilaxia împotriva tromboembolismului venos trebuie instituită conform recomandărilor
actuale. Deoarece Immunate conține o cantitate relativ mare de factor VIII comparativ cu FVW, trebuie
avut în vedere că tratamentul pe termen lung poate cauza o creștere excesivă a FVIII:C. La pacienții tratați
cu Immunate se recomandă monitorizarea nivelelor plasmatice ale FVIII:C pentru e evita o creștere
excesivă a concentrației plasmatice a FVIII:C ce poate duce la creșterea riscului de evenimente
trombotice.
Deoarece cantitatea de sodiu din doza maximă zilnică poate depăşi 200 mg, medicamentul trebuie
administrat cu prudenţă la persoanele care urmează o dietă hiposodată.
Medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă la copiii cu vârsta sub 6 ani, din cauza experienţei limitate
privind administrarea medicamentelor care conţin factor VIII la această grupă de vârstă.
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor induse de utilizarea medicamentelor preparate din sânge
sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screeningul donărilor individuale şi rezervelor de plasmă
pentru markeri specifici de infecţie şi includerea în procesul de producţie a etapelor eficace pentru
inactivarea/eliminarea virusurilor. În ciuda acestui fapt, atunci când sunt administrate medicamente
preparate din sânge uman sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a microorganismelor infecţioase
nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică şi virusurilor necunoscute sau nou apărute şi altor
microorganisme patogene.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienței
umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC) şi pentru virusuri neîncapsulate,
cum este virusul hepatitei A (VHA). Măsurile luate pot avea o valoare limitată împotriva virusurilor
neîncapsulate cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă la gravide (infecţie
fetală) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau eritropoieză crescută (de exemplu anemie hemolitică).
Se recomandă vaccinarea adecvată (împotriva hepatitei A şi B) a pacienţilor care utilizează regulat /
repetat medicamente care conţin factor VIII derivat din plasmă.
Se recomandă ca ori de câte ori se administrează unui pacient o doză de Immunate să fie înregistrate
numele pacientului şi numărul seriei medicamentului administrat, pentru a se păstra o legătură între
pacient şi seria respectivă.
Immunate conține izoaglutinine de grup sanguin (anti-A și anti-B). La pacienții cu grupa de sânge A, B
sau AB poate să apară hemoliză după administrări repetate la intervale scurte de timp sau după
administrarea de doze foarte mari.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile Immunate cu alte medicamente. Nu au fost raportate
interacţiuni între medicamentele care conţin factor VIII de coagulare uman cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu s-au efectuat studii cu factor VIII cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale.
Ţinând cont de apariţia rară a hemofiliei A la femei, nu există experienţă în ce priveşte utilizarea
factorului VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, Immunate trebuie utilizat la gravide şi la femeile
care alăptează numai dacă este absolut necesar.
6
Vezi pct. 4.4 pentru informații privind infecția cu parvovirus B19.
Nu au fost stabilite efectele Immunate asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele Immunate asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse posibile la medicamentele care conţin factor VIII derivat din plasmă umană:
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţii de hipersensibilitate sau alergice (incluzând angioedem, senzaţie de arsură sau înţepături la locul
administrării, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, erupţii cutanate tranzitorii,
cefalee, urticarie, prurit, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de constricţie
toracică, dispnee, parestezii, vărsături, wheezing) au fost observate rar și, în unele cazuri, pot progresa
spre anafilaxie severă (inclusiv şoc). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul
apariţiei acestor simptome (vezi pct. 4.4)
Pacienţii cu hemofilie A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. Manifestarea
apariţiei acestor anticorpi este un răspuns clinic insuficient. În acest caz, se recomandă adresarea către un
centru specializat pentru hemofilie.
Pacienții cu boala von Willebrand, în special de tip 3, foarte rar pot dezvolta anticorpi neutralizanți
estor inhibitori, răspunsul clinic este unul
inadecvat. Acești anticorpi pot apărea în asociere strânsă cu reacții anafilactice. De aceea, pacienții la care
apar reacții anafilactice trebuie evaluați în vederea detectării prezenței inhibitorilor. În toate aceste cazuri
se recomandă adresarea către un centru specializat pentru hemofilie.
Administrarea în doze mari poate determina hemoliză la pacienţii cu grupele sanguine A, B sau AB.
Pentru informații referitoare la siguranţă în legătură cu microorganismele patogene transmisibile, vezi pct.
4.4.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă pentru
Immunate :
Clasificarea reacțiilor adverse
Tabelul următor este întocmit în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe.
Frecvențele au fost evaluate folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Dintre reacțiile adverse prezentate în tabelul următor, hipersensibilitatea a fost raportată în cadrul studiilor
clinice, celelalte reacții adverse fiind raportate în experiența după punerea pe piață.
7
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Frecvenţa
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate Mai puțin frecvente*
Tulburări hematologice şi
limfatice Inhibare a factorului VIII Necunoscută
Coagulopatie Necunoscută
Tulburări psihiatrice Neliniște Necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Parestezii Necunoscută
Ameţeli
Cefalee
Tulburări oculare Conjunctivită Necunoscută
Tulburări cardiace Tahicardie Necunoscută
Palpitații Necunoscută
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Necunoscută
Hiperemie facială tranzitorie Necunoscută
Paloare Necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Dispnee Necunoscută
Tuse Necunoscută
Tulburări gastrointestinale Vărsături Necunoscută
Greață Necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Urticarie Necunoscută
Erupţie cutanată tranzitorie
(inclusiv erupții cutanate
eritematoase și papulare) Necunoscută
Prurit Necunoscută
Eritem Necunoscută
Hiperhidroză Necunoscută
Neurodermatite Necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie Necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Durere în piept Necunoscută
Disconfort la nivelul pieptului Necunoscută
Edem (inclusiv edem periferic,
la nivelul pleoapelor și feței) Necunoscută
Febră Necunoscută
Frisoane Necunoscută
Iritaţie la locul administrării
(inclusiv arsuri) Necunoscută
Durere Necunoscută
*o reacție de hipersensibilizare la 329 perfuzii administrate la 5 pacienți într-un singur studiu clinic
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
8
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
Pot să apară evenimente tromboembolitice. Vezi pct. 4.4.
La pacienții cu grupa de sânge A, B sau AB poate să apară hemoliza. Vezi pct. 4.4.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sânge şi derivate hematopoietice, antihemoragice, factor von Willebrand şi
factor VIII de coagulare în combinaţie, codul ATC: B02BD06.
Complexul factor VIII/factor von Willebrand (FVW) este format din două molecule (F VIII şi FVW) cu
funcţii fiziologice diferite.
Atunci când este perfuzat unui pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand în
sângele pacientului.
Factorul VIII activat acţionează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului
X în factor X activat. Acesta din urmă converteşte protrombina în trombină care, la rândul ei, converteşte
fibrinogenul în fibrină, pentru a se putea forma cheagul de sânge. Hemofilia A este o tulburare de
coagulare ereditară, dependentă de sex, determinată de concentraţiile plasmatice scăzute de factor VIII:C,
care se manifestă prin hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, apărute
spontan sau ca urmare a traumatismelor accidentale sau chirurgicale. Prin terapia de substituţie, valorile
concentraţiilor plasmatice de factor VIII cresc, permiţând o corectare temporară a deficitului de factor VIII
şi a tendinţei la sângerare.
În plus faţă de rolul său de proteină protectoare faţă de factorul VIII, factorul von Willebrand (FVW)
mediază adeziunea plachetară la endoteliul vascular lezat şi joacă rol în agregarea plachetară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Toţi parametrii farmacocinetici ai Immunate au fost măsuraţi la subiecţi cu hemofilie A severă (valorile
concentraţiilor plasmatice ale factorului VIII ≤ 1 %). Analiza probelor de plasmă s-a efectuat într-un
laborator central, utilizând metoda cromogenă a factorului VIII. În tabelul de mai jos se pot observa
parametrii farmacocinetici observaţi într- un studiu încrucişat efectuat la 18 pacienţi cu vârsta mai mare de
12 ani, trataţi anterior cu Immunate.
Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai Immunate la 18 pacienţi cu hemofilie A severă (doza=50
UI/kg):
Parametrul Valoare minimă DS Valoare
mediană IÎ 90%
ASC0-α ([UI×oră]/ml
C
max (UI/ml)
T
max (ore)
Timp de înjumătăţire 12,2
1,0
0,3
12,7 3,1
0,3
0,1
3,2 12,4
0,9
0,3
12,2 11,1 - 13,2
0,8 - 1,0
0,3 - 0,3
10,8 - 15,3
9
plasmatică prin eliminare
(ore)
Clearance (ml/oră)
Timpul minim de
rezidenţă (ore)
V
se (ml)
Recuperarea
incrementală
([UI/ml]/[UI/kg])
283
15,3
4166
0,020
146
3,6
2021
0,006
232
15,3
3613
0,019
199 - 254
12,1 - 17,2
2815 - 4034
0,016 - 0,020
5.3 Date preclinice de siguranţă
Factorul VIII de coagulare uman conţinut în Immunate este un component normal al plasmei umane şi
acţionează ca un factor VIII endogen.
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om în conformitate cu studiile convenţionale
în ceea ce priveşte siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, toleranţa locală şi
imunogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Albumină umană
Glicină
Clorură de sodiu
Citrat trisodic dihidrat
Lizină monoclorhidrat
Clorură de calciu
Solvent
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.6.6.
Trebuie utilizat doar setul de perfuzare inclus, deoarece tratamentul poate eşua ca urmare a adsorbţiei
echipamente de perfuzare.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 3 ore la temperatura camerei. Din punct de vedere
microbiologic, dacă metoda de reconstituire exclude riscul contaminării (condiţii aseptice validate şi
controlate), medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, perioada de
stocare şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. Medicamentul reconstituit nu trebuie
reintrodus în frigider.
10
În perioada de valabilitate medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25 º C) pentru o
perioadă de până la 6 luni. Perioada de depozitare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul
medicamentului. La sfârşitul acestei perioade, medicamentul trebuie utilizat imediat sau aruncat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra şi transporta la frigider (2 ºC - 8ºC).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct.6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pulberea şi solventul sunt ambalate în flacoane din sticlă (pulbere: flacon monodoză din sticlă de tip II;
solvent: flacon monodoză din sticlă de tip I) închise cu dopuri din cauciuc.
Fiecare cutie conţine:
1 flacon cu pulbere Immunate 250 UI FVIII/190 UI FVW
1 flacon cu apă pentru preparate injectabile (5 ml)
1 set transfer/filtru
1 seringă de unică folosinţă (5 ml)
1 ac de unică folosinţă
1 set de perfuzare
Mărimi de ambalaj: 1 flacon x 250 UI FVIII/190 UI FVW
6.6 Precauţii speciale pentru îndepărtarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Pentru reconstituire se va utiliza doar trusa de administrare inclusă în ambalaj.
Immunate se va reconstitui numai imediat înainte de administrare. Soluţia reconstituită trebuie utilizată
imediat (medicamentul nu conţine conservanţi).
Medicamentul reconstituit trebuie inspectat vizual înainte de administrare pentru a depista particulele şi
modificările de culoare. Soluţia obţinută este limpede sau uşor opalescentă. A nu se utiliza soluţiile tulburi
sau care prezintă depozite.
Se recomandă spălarea locului de acces venos cu soluţie salină izotonă, înainte şi după perfuzia cu
Immunate.
Reconstituirea pulberii
A se utiliza o tehnică aseptică!
1. Se încălzeşte flaconul sigilat care conţine solventul (apă pentru preparate injectabile) la
temperatura camerei (maxim 37ºC).
2. Se îndepărtează capacul protector al flaconului cu pulbere şi al flaconului cu solvent (fig. A). Se
curăţă dopurile din cauciuc cu dezinfectant.
3. Se ataşează dispozitivul de transfer pe flaconul cu solvent şi se apasă pe marginea ondulată (fig. B).
4. Se îndepărtează învelişul protector de la celălalt capăt al dispozitivului de transfer, cu grijă pentru a
nu se atinge capătul expus.
11
5. Se întoarce dispozitivul de transfer cu flaconul cu solvent, se ataşează la flaconul cu pulbere şi se
introduce acul prin centrul dopului din cauciuc al flaconului cu pulbere (fig. C). Solventul va fi
absorbit în flaconul cu pulbere prin intermediul vacuumului.
6. După aproximativ 1 minut, se separă cele două flacoane prin îndepărtarea dispozitivului de transfer
de flaconul cu solvent ataşat de flaconul cu pulbere (fig. D). Deoarece medicamentul se dizolvă
uşor, flaconul cu pulbere se agită doar uşor - de preferat deloc. A NU SE SCUTURA
CONŢINUTUL FLACONULUI. A NU SE ÎNTOARCE FLACONUL CU PULBERE PÂNĂ
IMEDIAT ÎNAINTE DE EXTRAGEREA CONŢINUTULUI.
7. Soluţia preparată trebuie inspectată vizual după reconstituire pentru a observa prezenţa particulelor
sau a modificărilor de culoare. Totuşi, chiar în cazul în care procedura de reconstituire este urmată
strict, ocazional pot fi vizibile câteva particule fine. Filtrul inclus va îndepărta particulele, fără a
reduce eficacitatea medicamentului.
Administrare
A se utiliza o tehnică aseptică!
1. Pentru a preveni administrarea particulelor de cauciuc din dop odată cu medicamentul (risc de
microembolism), se va utiliza filtrul inclus. Pentru extragerea pulberii dizolvate, se foloseşte acul
cu filtru ataşat. Se ataşează vârful acului cu filtru la seringa de unică folosinţă inclusă în ambalaj
şi se introduce direct în dopul flaconului. (fig. E).
2. Se deconectează seringa pentru moment de la nivelul acului cu filtru. Asfel va intra aer în flaconul
cu pulbere şi va dispărea spuma. Apoi se aspiră soluţia în seringă prin acul cu filtru (fig. F).
3. Se deconectează seringa de la acul cu filtru iar soluţia reconstituită se injectează lent, intravenos
(viteza maximă de administrare este de 2 ml pe minut) folosind setul de perfuzare (sau acele
incluse).
fig. A fig. B fig. C fig. D fig. E fig. F
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67, A-1221 Viena, Austria
12
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5418/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
