PRABEGIN 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prabegin 25 mg capsule
Prabegin 50 mg capsule
Prabegin 75 mg capsule
Prabegin 100 mg capsule
Prabegin 150 mg capsule
Prabegin 200 mg capsule
Prabegin 300 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Prabegin 25 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 25 mg
Prabegin 50 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 50 mg
Prabegin 75 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 75 mg
Prabegin 100 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 100 mg
Prabegin 150 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 150 mg
Prabegin 200 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 200 mg
Prabegin 300 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 300 mg
Excipient cu efect cunoscut
Prabegin 25 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 35 mg
Prabegin 50 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 70 mg
Prabegin 75 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 10 mg
Prabegin 100 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 13,3 mg
Prabegin 150 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 20 mg
Prabegin 200 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 26,7 mg
Prabegin 300 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 40 mg
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Prabegin 25 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 4 care conțin
o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR25” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 50 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 3 care conțin
o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR50” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
2
Prabegin 75 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 4 care conțin
o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR75” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 100 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 3 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR100” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 150 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 2 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR150” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 200 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 1 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR200” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 300 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 0 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR300” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Durere neuropată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.
Epilepsie
Pregabalina este indicată ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare
secundară.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize.
Durere neuropată
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută
la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600
mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.
Epilepsie
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la
300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.
Tulburare anxioasă generalizată
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată fracționat în două sau trei prize. Necesitatea
tratamentului trebuie reevaluată regulat.
Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi
tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de o săptămână.
3 După încă o săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi
atinsă după încă o săptămână.
Întreruperea tratamentului cu pregabalină
În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi
pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-
ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie
individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CL
cr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi
determinat conform următoarei formule:
CLcr(ml/min) = [ 1,23x[140 - vârstă (ani)] x greutate (kg)
] (x 0,85 pentru femei)
creatinină serică ( R O O
Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore).
Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În
completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de
şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinei pe baza funcţiei renale
Clearance-ul creatininei
(CL
cr)
(ml/min) Doza totală de pregabalină * Regimul de dozare
Doza de iniţiere
(mg/zi) Doza maximă
(mg/zi)
≥ 60 150 600 BID sau TID
≥ 30 până la < 60 75 300 BID sau TID
≥ 15 până la < 30 25 până la 50 150 O dată pe zi sau BID
< 15 2575O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doza unică+
TID = divizată în trei prize
BID = divizată în două prize
* Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în
mg/doză
+ Doza suplimentară este unică
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinei la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12
şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se
poate emite nicio recomandare cu privire la doze.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici este necesară scăderea dozei de pregabalină din cauza scăderii funcţiei renale
(vezi pacienţi cu insuficienţă renală).
4 Mod de administrare
Pregabalina poate fi administrată cu sau fără alimente.
Pregabalina este numai pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu diabet zaharat
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au prezentat creștere ponderală
în timpul tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.
Reacţii de hipersensibilitate
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem, de exemplu edem facial, perioral sau al
căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt imediat.
Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală
Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor
accidentale (căderi accidentale) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă,
au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea,
pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale
medicamentului.
Efecte asupra vederii
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat
pregabalină decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut
în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus
teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai
mare la pacienţii trataţi cu pregabalină decât la pacienţii trataţi cu placebo; incidenţa modificărilor
examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).
În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost de asemenea raportate reacţii adverse vizuale,
inclusiv pierdere a vederii, înceţoşare a vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care
multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la dispariţia sau
reducerea acestor simptome vizuale.
Insuficienţă renală
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în câteva
cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.
Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice
Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice
administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină, şi care să
susţină monoterapia cu pregabalină.
Simptome de întrerupere
După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre acestea.
În timpul administrării pregabalinei sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalinei, pot
apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.
5 În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Insuficienţă cardiacă congestivă
După punerea pe piaţă, au existat raportări de insuficienţă cardiacă congestivă la anumiţi pacienţi
cărora li s-a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în
vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă. Pregabalina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti
pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalină.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate placebo controlate
efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile nu se
exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului
suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc
pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale
apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.
Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-
intestinal inferior (de exemplu obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când
pregabalina a fost administrată concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt
analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la
femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalina şi opioidele sunt folosite în combinaţie.
Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependență
Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz și dependență. Se recomandă prudenţă în cazul
pacienţilor cu antecedente de abuz de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de
administrare incorectă, abuz sau dependență de pregabalină (au fost raportate: apariţie a toleranţei,
creştere a dozelor, comportament de căutare de droguri).
Encefalopatie
Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care
pot determina apariţia encefalopatiei.
Intoleranţă la lactoză
Fiecare capsulă de Prabegin 25 mg conține izomalț 35 mg, Prabegin 50 mg conține 70 mg, Prabegin
75 mg conține 10 mg, Prabegin 100 mg conține 13,3 mg, Prabegin 150 mg conține 20 mg, Prabegin
200 mg conține 26,7 mg și Prabegin 300 mg conține 40 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, suferă o
metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu
este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele
plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.
Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale
În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între
pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam,
oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale,
diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ
clearance-ului pregabalinei.
6
Contraceptive orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.
Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În studii clinice controlate, dozele
orale multiple de pregabalină administrate concomitent cu oxicodonă, lorazepam, sau alcool etilic nu
au determinat efecte importante clinic asupra respiraţiei. În cadrul supravegherii după punerea pe
piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie şi comă la pacienţii trataţi cu pregabalină şi cu alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. Pregabalina pare să aibă efect aditiv în
tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de către oxicodonă.
Interacţiuni la pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii
de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace.
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut.
Pregabalina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic
matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).
Alăptarea
Pregabalina se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra
nou-născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe tratamentul cu pregabalină luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femei.
Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilităţii spermatozoizilor, subiecţi
sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament,
nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.
Un studiu de fertilitate la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile
de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării.
Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pregabalina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Pregabalina poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă
vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase,
decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
7 Într-un studiu clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre care
peste 5600 au fost implicaţi în studii în dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate
uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza
reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5% pentru
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat
întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa.
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât la placebo şi la
mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi
categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele
administrate concomitent.
În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea pe
piaţă.
Tabelul 2. Reacţiile adverse la medicamentul pregabalină
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Angioedem, reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar crescut
Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut
Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament
depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare,
găsirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie,
apatie
Rare Dezinhibiţie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee
Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburări de
memorie, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de
echilibru, letargie
Mai puţin frecvente Sincopă, stupoare, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate
8 psihomotorie, diskinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional,
nistagmus, tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire,
hiporeflexie, hiperestezie, senzaţie de arsură, a
geuzie, stare generală de rău
Rare Convulsii, parosmie, hipokinezie, disgrafie
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente Pierdere a vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară, afectare a
câmpului vizual, reducere a acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie,
fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară
Rare Pierdere a vederii, keratită, oscilopsie, alterare profundă a percepţiei vizuale,
midriază, strabism, percepţie vizuală strălucitoare
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puţin frecvente Hiperacuzie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală, insuficienţă
cardiacă con
gestivă
Rare Prelungire a intervalului QT, tahicardie sinusală, aritmie sinusală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie facială,
extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune nazală
Rare Edem pulmonar, încordare la nivelul gâtului
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală,
xerostomie
Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală
Rare Ascită, pancreatită, umflare a limbii, disfagie
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit
Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor,
spasm cervical
Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate
musculară
Rare Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie
9 Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă
Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întârziată, dismenoree, mastodinie
Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărire de volum a sânilor, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căderi accidentale, senzaţie de
ebrietate, stare de rău, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere, pirexie,
sete, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creştere a greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Creştere a creatinfosfokinazei, creştere a alaninaminotransferazei, creştere a
aspartataminotransferazei, creştere a valorilor glicemiei, scădere a numărului
de trombocite, creştere a creatininemiei, scădere a kaliemiei, scădere a
greutăţii corporale
Rare Scădere a numărului de leucocite
La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al pregabalinei observat în două studii la copii şi adolescenţi (un studiu privind
farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; un studiu de continuare cu privire la siguranţă, în regim
deschis, cu durata de 1 an, n=54) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi (vezi pct. 4.2, 5.1 şi
5.2).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro/
4.9 Supradozaj
În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cele mai frecvent raportate reacţii adverse observate în
cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de
nelinişte.
Au fost raportate cazuri rare de comă.
10
Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este
necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16
Substanţa activă, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3-
(aminometil)-5-metilhexanoic)].
Mecanism de acţiune
Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2- δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente
din sistemul nervos central.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Durerea neuropată
În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice
şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.
S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni cu un regim de
administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu un regim de
administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată
periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut
pe toată durata tratamentului.
În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50%
a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a
observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo. Pentru pacienţii care au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru
pregabalină şi de 16% pentru placebo.
În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu
50% a scorului durerii.
Epilepsie
Tratament adjuvant
S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu două doze pe
zi (BID) fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca tratament adjuvant pentru epilepsie la pacienţii copii cu vârsta
mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui
studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a inclus pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani
(n=65), au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu cu privire la siguranţă, în
11 regim deschis, cu durata de 1 an, la 54 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi
16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de pirexie şi infecţii ale căilor respiratorii
superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile la adulţi (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)
Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni cu un
regim de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina
din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6 luni lipsite de convulsii. Pregabalina şi
lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina a fost investigată în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la
vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază în
dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.
Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii
(HAM-A), s-a observat din prima săptămână.
În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină
şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a
scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat
pregabalină decât la pacienţii la care s-a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a
dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice
controlate testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului
vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La
aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii cărora li s-a administrat
pregabalină şi 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost
detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalină şi 11,7% din pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii care au primit
pregabalină şi 2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi și pacienţii cu
epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică.
Absorbţie
Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea concentraţiei
plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor multiple.
Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la ≥90% şi este independentă de doză. După
administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a
pregabalinei este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea
C
max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea
pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie
al pregabalinei.
Distribuţie
În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la şoarece,
şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la șobolan şi este prezentă în
laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după administrarea
orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă. După o doză de pregabalină marcată radioactiv,
aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalină netransformată.
12 Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit în urină,
reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului
S al pregabalinei la enantiomer R.
Eliminare
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei
este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale
cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau hemodializaţi este necesară ajustarea dozelor (vezi pct.
4.2 Tabelul 1).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica pregabalinei este lineară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată.
Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalină este mică (<20%). Farmacocinetica
dozelor multiple este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică, nu este necesară
monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină.
Sex
Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei.
Insuficienţă renală
Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina se
elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei sunt scăzute cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de
eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară scăderea dozelor, iar după efectuarea
şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece
pregabalina nu suferă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă
de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează semnificativ
concentraţiile plasmatice ale pregabalinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica pregabalinei a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de
vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozajului de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg
și zi,
într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.
După administrarea orală, pe nemâncate a pregabalinei la pacienţii copii şi adolescenţi, în general,
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a
fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.
Parametrii C
max şi ASC ai pregabalinei au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de
vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui
clearance crescut de 43%, ajustat cu greutatea corporală la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu
o greutate ≥30 kg.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta
de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o covariabilă
semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinei, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă
a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii
copii şi adolescenţi şi cei adulţi.
13
Farmacocinetica pregabalinei la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2,
4.8 şi 5.1).
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-
ului oral al pregabalinei este paralelă cu scăderea clearance-ului creatininei asociată cu înaintarea în
vârstă. Scăderea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din
cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
Mame care alăptează
Farmacocinetica dozei de 150 mg pregabalină administrată la interval de 12 ore (doză zilnică de 300
mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni postpartum.
Alăptarea a avut o influență mică sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinei. Pregabalina
s-a excretat în laptele uman, cu concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din cele
din plasma maternă. Doza estimată primită de sugari prin lapte (presupunând un consum mediu de
lapte matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame care au utilizat pregabalină în doză de
300 mg/zi sau doza maximă de 600 mg/zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi.
Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală calculată în mg/kg
greutate corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalina a fost bine tolerată la
doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au
observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei
atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea
îndelungată la pregabalină, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă
recomandată clinic.
S-a demonstrat că pregabalina nu este teratogenă la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la
şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea
prenatală/postnatală, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la
expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.
Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri
suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere
masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari
faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul
organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu
relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.
Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu este genotoxică.
La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani. La
şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie
umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea
incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a
incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor
tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară
endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt
bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un
risc asociat la om.
La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi,
puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele
clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere
14 (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la
expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om.
La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după
expunerea > de 2 ori decât expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect
nu s- a mai observat.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conținutul capsulei:
Izomalț
Amidon de porumb pregelatinizat
Talc
Capsula:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Cerneala de inscripționare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid roșu de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu blistere PVC-PE-PVdC/Al cu 14, 28, 56, 84 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale la eliminare.
7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapesta, Ungaria
15 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9106/2016/01-02-03-04
9107/2016/01-02-03-04
9108/2016/01-02-03-04
9109/2016/01-02-03-04
9110/2016/01-02-03-04
9111/2016/01-02-03-04
9112/2016/01-02-03-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prabegin 25 mg capsule
Prabegin 50 mg capsule
Prabegin 75 mg capsule
Prabegin 100 mg capsule
Prabegin 150 mg capsule
Prabegin 200 mg capsule
Prabegin 300 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Prabegin 25 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 25 mg
Prabegin 50 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 50 mg
Prabegin 75 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 75 mg
Prabegin 100 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 100 mg
Prabegin 150 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 150 mg
Prabegin 200 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 200 mg
Prabegin 300 mg capsule: Fiecare capsulă conține pregabalină 300 mg
Excipient cu efect cunoscut
Prabegin 25 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 35 mg
Prabegin 50 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 70 mg
Prabegin 75 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 10 mg
Prabegin 100 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 13,3 mg
Prabegin 150 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 20 mg
Prabegin 200 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 26,7 mg
Prabegin 300 mg - Fiecare capsulă conține izomalț 40 mg
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Prabegin 25 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 4 care conțin
o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR25” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 50 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 3 care conțin
o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR50” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
2
Prabegin 75 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 4 care conțin
o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR75” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 100 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 3 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR100” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 150 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 2 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR150” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 200 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 1 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR200” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie.
Prabegin 300 mg capsule: capsule opace de culoare albă sau aproape albă, având mărimea 0 care
conțin o pulbere albă sau aproape albă. Corpul capsulei este inscripționat cu
”PR300” și capacul capsulei este inscripționat cu ”EGIS” cu cerneală roșie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Durere neuropată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.
Epilepsie
Pregabalina este indicată ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare
secundară.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina este indicată pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize.
Durere neuropată
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută
la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600
mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.
Epilepsie
Tratamentul cu pregabalină poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două
sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la
300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.
Tulburare anxioasă generalizată
Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată fracționat în două sau trei prize. Necesitatea
tratamentului trebuie reevaluată regulat.
Tratamentul cu pregabalină trebuie iniţiat cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi
tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de o săptămână.
3 După încă o săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi
atinsă după încă o săptămână.
Întreruperea tratamentului cu pregabalină
În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt, se
recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi
pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-
ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie
individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CL
cr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi
determinat conform următoarei formule:
CLcr(ml/min) = [ 1,23x[140 - vârstă (ani)] x greutate (kg)
] (x 0,85 pentru femei)
creatinină serică ( R O O
Pregabalina se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore).
Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalină trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În
completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de
şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinei pe baza funcţiei renale
Clearance-ul creatininei
(CL
cr)
(ml/min) Doza totală de pregabalină * Regimul de dozare
Doza de iniţiere
(mg/zi) Doza maximă
(mg/zi)
≥ 60 150 600 BID sau TID
≥ 30 până la < 60 75 300 BID sau TID
≥ 15 până la < 30 25 până la 50 150 O dată pe zi sau BID
< 15 2575O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doza unică+
TID = divizată în trei prize
BID = divizată în două prize
* Doza totală de pregabalină (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în
mg/doză
+ Doza suplimentară este unică
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinei la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12
şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se
poate emite nicio recomandare cu privire la doze.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
La pacienţii vârstnici este necesară scăderea dozei de pregabalină din cauza scăderii funcţiei renale
(vezi pacienţi cu insuficienţă renală).
4 Mod de administrare
Pregabalina poate fi administrată cu sau fără alimente.
Pregabalina este numai pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu diabet zaharat
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au prezentat creștere ponderală
în timpul tratamentului cu pregabalină pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.
Reacţii de hipersensibilitate
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem, de exemplu edem facial, perioral sau al
căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalină trebuie întrerupt imediat.
Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală
Tratamentul cu pregabalină s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor
accidentale (căderi accidentale) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă,
au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea,
pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale
medicamentului.
Efecte asupra vederii
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat
pregabalină decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut
în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus
teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai
mare la pacienţii trataţi cu pregabalină decât la pacienţii trataţi cu placebo; incidenţa modificărilor
examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).
În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost de asemenea raportate reacţii adverse vizuale,
inclusiv pierdere a vederii, înceţoşare a vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care
multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalină poate duce la dispariţia sau
reducerea acestor simptome vizuale.
Insuficienţă renală
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalină, în câteva
cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.
Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice
Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice
administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalină, şi care să
susţină monoterapia cu pregabalină.
Simptome de întrerupere
După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, la unii pacienţi s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre acestea.
În timpul administrării pregabalinei sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalinei, pot
apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.
5 În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Insuficienţă cardiacă congestivă
După punerea pe piaţă, au existat raportări de insuficienţă cardiacă congestivă la anumiţi pacienţi
cărora li s-a administrat pregabalină. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în
vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă. Pregabalina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti
pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalină.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente
antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate placebo controlate
efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară
şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile nu se
exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalină.
Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului
suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc
pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale
apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.
Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-
intestinal inferior (de exemplu obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când
pregabalina a fost administrată concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt
analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la
femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalina şi opioidele sunt folosite în combinaţie.
Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependență
Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz și dependență. Se recomandă prudenţă în cazul
pacienţilor cu antecedente de abuz de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de
administrare incorectă, abuz sau dependență de pregabalină (au fost raportate: apariţie a toleranţei,
creştere a dozelor, comportament de căutare de droguri).
Encefalopatie
Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care
pot determina apariţia encefalopatiei.
Intoleranţă la lactoză
Fiecare capsulă de Prabegin 25 mg conține izomalț 35 mg, Prabegin 50 mg conține 70 mg, Prabegin
75 mg conține 10 mg, Prabegin 100 mg conține 13,3 mg, Prabegin 150 mg conține 20 mg, Prabegin
200 mg conține 26,7 mg și Prabegin 300 mg conține 40 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Deoarece pregabalina se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, suferă o
metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu
este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele
plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.
Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale
În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între
pregabalină şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam,
oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale,
diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ
clearance-ului pregabalinei.
6
Contraceptive orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
Administrarea concomitentă a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteron şi/sau etinilestradiol
nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.
Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
Pregabalina poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În studii clinice controlate, dozele
orale multiple de pregabalină administrate concomitent cu oxicodonă, lorazepam, sau alcool etilic nu
au determinat efecte importante clinic asupra respiraţiei. În cadrul supravegherii după punerea pe
piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie şi comă la pacienţii trataţi cu pregabalină şi cu alte
medicamente deprimante ale sistemului nervos central. Pregabalina pare să aibă efect aditiv în
tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de către oxicodonă.
Interacţiuni la pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii
de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace.
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinei de către femeile gravide.
Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut.
Pregabalina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic
matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).
Alăptarea
Pregabalina se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra
nou-născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a
întrerupe tratamentul cu pregabalină luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul
tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilităţii la femei.
Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinei asupra motilităţii spermatozoizilor, subiecţi
sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalină în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament,
nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.
Un studiu de fertilitate la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile
de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării.
Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pregabalina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Pregabalina poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă
vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase,
decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
7 Într-un studiu clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalină, dintre care
peste 5600 au fost implicaţi în studii în dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate
uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza
reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalină şi de 5% pentru
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat
întreruperea tratamentului cu pregabalină au fost ameţeala şi somnolenţa.
În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât la placebo şi la
mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (>1/10), frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi
categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele
administrate concomitent.
În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea pe
piaţă.
Tabelul 2. Reacţiile adverse la medicamentul pregabalină
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Angioedem, reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit alimentar crescut
Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut
Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament
depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare,
găsirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie,
apatie
Rare Dezinhibiţie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee
Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburări de
memorie, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de
echilibru, letargie
Mai puţin frecvente Sincopă, stupoare, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate
8 psihomotorie, diskinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional,
nistagmus, tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire,
hiporeflexie, hiperestezie, senzaţie de arsură, a
geuzie, stare generală de rău
Rare Convulsii, parosmie, hipokinezie, disgrafie
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente Pierdere a vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară, afectare a
câmpului vizual, reducere a acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie,
fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară
Rare Pierdere a vederii, keratită, oscilopsie, alterare profundă a percepţiei vizuale,
midriază, strabism, percepţie vizuală strălucitoare
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puţin frecvente Hiperacuzie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală, insuficienţă
cardiacă con
gestivă
Rare Prelungire a intervalului QT, tahicardie sinusală, aritmie sinusală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie facială,
extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune nazală
Rare Edem pulmonar, încordare la nivelul gâtului
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală,
xerostomie
Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală
Rare Ascită, pancreatită, umflare a limbii, disfagie
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit
Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor,
spasm cervical
Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate
musculară
Rare Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie
9 Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă
Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întârziată, dismenoree, mastodinie
Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărire de volum a sânilor, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căderi accidentale, senzaţie de
ebrietate, stare de rău, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere, pirexie,
sete, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creştere a greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Creştere a creatinfosfokinazei, creştere a alaninaminotransferazei, creştere a
aspartataminotransferazei, creştere a valorilor glicemiei, scădere a numărului
de trombocite, creştere a creatininemiei, scădere a kaliemiei, scădere a
greutăţii corporale
Rare Scădere a numărului de leucocite
La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalină, s-au
observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă,
anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli,
sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.
În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalină, datele sugerează că
incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al pregabalinei observat în două studii la copii şi adolescenţi (un studiu privind
farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; un studiu de continuare cu privire la siguranţă, în regim
deschis, cu durata de 1 an, n=54) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi (vezi pct. 4.2, 5.1 şi
5.2).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro/
4.9 Supradozaj
În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cele mai frecvent raportate reacţii adverse observate în
cazul supradozajului cu pregabalină au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de
nelinişte.
Au fost raportate cazuri rare de comă.
10
Tratamentul supradozajului cu pregabalină trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este
necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16
Substanţa activă, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3-
(aminometil)-5-metilhexanoic)].
Mecanism de acţiune
Pregabalina se leagă de o subunitate auxiliară (α2- δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente
din sistemul nervos central.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Durerea neuropată
În studii, eficacitatea pregabalinei s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice
şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.
S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni cu un regim de
administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu un regim de
administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată
periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut
pe toată durata tratamentului.
În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50%
a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a
observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo. Pentru pacienţii care au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru
pregabalină şi de 16% pentru placebo.
În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu
pregabalină şi 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu
50% a scorului durerii.
Epilepsie
Tratament adjuvant
S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu două doze pe
zi (BID) fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile
de administrare BID şi TID au fost similare.
Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa pregabalinei ca tratament adjuvant pentru epilepsie la pacienţii copii cu vârsta
mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui
studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a inclus pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani
(n=65), au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu cu privire la siguranţă, în
11 regim deschis, cu durata de 1 an, la 54 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi
16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de pirexie şi infecţii ale căilor respiratorii
superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile la adulţi (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).
Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)
Pregabalina a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni cu un
regim de administrare BID. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina
din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6 luni lipsite de convulsii. Pregabalina şi
lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.
Tulburare anxioasă generalizată
Pregabalina a fost investigată în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la
vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază în
dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.
Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii
(HAM-A), s-a observat din prima săptămână.
În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalină
şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a
scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.
În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat
pregabalină decât la pacienţii la care s-a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a
dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice
controlate testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului
vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La
aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii cărora li s-a administrat
pregabalină şi 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost
detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalină şi 11,7% din pacienţii cărora li s-a administrat
placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii care au primit
pregabalină şi 2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalină este similară la voluntarii sănătoşi și pacienţii cu
epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică.
Absorbţie
Pregabalina se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea concentraţiei
plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor multiple.
Biodisponibilitatea orală a pregabalinei este estimată la ≥90% şi este independentă de doză. După
administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a
pregabalinei este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea
C
max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea
pregabalinei odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie
al pregabalinei.
Distribuţie
În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalina traversează bariera hematoencefalică la şoarece,
şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalina traversează placenta la șobolan şi este prezentă în
laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinei după administrarea
orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
La om, pregabalina suferă o metabolizare neglijabilă. După o doză de pregabalină marcată radioactiv,
aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalină netransformată.
12 Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit în urină,
reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului
S al pregabalinei la enantiomer R.
Eliminare
Pregabalina se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de
medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinei
este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale
cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau hemodializaţi este necesară ajustarea dozelor (vezi pct.
4.2 Tabelul 1).
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica pregabalinei este lineară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată.
Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalină este mică (<20%). Farmacocinetica
dozelor multiple este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică, nu este necesară
monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalină.
Sex
Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei.
Insuficienţă renală
Clearance-ul pregabalinei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalina se
elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale
pregabalinei sunt scăzute cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de
eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară scăderea dozelor, iar după efectuarea
şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).
Insuficienţă hepatică
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece
pregabalina nu suferă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă
de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează semnificativ
concentraţiile plasmatice ale pregabalinei.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica pregabalinei a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de
vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozajului de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg
și zi,
într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.
După administrarea orală, pe nemâncate a pregabalinei la pacienţii copii şi adolescenţi, în general,
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a
fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.
Parametrii C
max şi ASC ai pregabalinei au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de
vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui
clearance crescut de 43%, ajustat cu greutatea corporală la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu
o greutate ≥30 kg.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta
de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o covariabilă
semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinei, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă
a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii
copii şi adolescenţi şi cei adulţi.
13
Farmacocinetica pregabalinei la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2,
4.8 şi 5.1).
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Clearance-ul pregabalinei tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-
ului oral al pregabalinei este paralelă cu scăderea clearance-ului creatininei asociată cu înaintarea în
vârstă. Scăderea dozelor de pregabalină poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din
cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).
Mame care alăptează
Farmacocinetica dozei de 150 mg pregabalină administrată la interval de 12 ore (doză zilnică de 300
mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni postpartum.
Alăptarea a avut o influență mică sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinei. Pregabalina
s-a excretat în laptele uman, cu concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din cele
din plasma maternă. Doza estimată primită de sugari prin lapte (presupunând un consum mediu de
lapte matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame care au utilizat pregabalină în doză de
300 mg/zi sau doza maximă de 600 mg/zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi.
Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală calculată în mg/kg
greutate corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalina a fost bine tolerată la
doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au
observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei
atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea
îndelungată la pregabalină, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă
recomandată clinic.
S-a demonstrat că pregabalina nu este teratogenă la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la
şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea
prenatală/postnatală, pregabalina induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la
expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.
Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri
suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere
masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari
faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul
organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu
relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.
Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalina nu este genotoxică.
La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalină, cu durata de 2 ani. La
şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie
umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea
incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a
incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor
tumorale induse de pregabalină la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară
endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt
bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un
risc asociat la om.
La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi,
puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele
clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere
14 (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la
expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om.
La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după
expunerea > de 2 ori decât expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect
nu s- a mai observat.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conținutul capsulei:
Izomalț
Amidon de porumb pregelatinizat
Talc
Capsula:
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Cerneala de inscripționare:
Shellac
Propilenglicol
Oxid roșu de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu blistere PVC-PE-PVdC/Al cu 14, 28, 56, 84 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale la eliminare.
7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapesta, Ungaria
15 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9106/2016/01-02-03-04
9107/2016/01-02-03-04
9108/2016/01-02-03-04
9109/2016/01-02-03-04
9110/2016/01-02-03-04
9111/2016/01-02-03-04
9112/2016/01-02-03-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Iunie 2016
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
