ENSTILUM 50 micrograme/0,5 mg/g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enstilum 50 micrograme/0,5 mg/g spumă cutanată.
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un gram de spumă cutanată conține 50 micrograme calcipotriol (sub formă de monohidrat) și 0,5 mg
betametazonă (sub formă de dipropionat).
Excipient cu efect cunoscut:
Butilhidroxitoluen (E 321) 50 micrograme/g spumă cutanată.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Spumă cutanată.
După pulverizare, se formează o spumă de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul topic al psoriazisului vulgar la adulți.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Enstilum spumă trebuie aplicat la nivelul zonei afectate, o dată pe zi. Durata recomandată de tratament
este de 4 săptămâni.
Doza maximă zilnică de Enstilum nu trebuie să depășească 15 g, adică un recipient de 60 g trebuie să
ţină cel puțin 4 zile. 15 g corespund cantității de spumă administrată din recipient în cazul în care
dispozitivul de acționare este apăsat complet timp de aproximativ un minut. O acționare a
dispozitivului timp de două secunde eliberează aproximativ 0,5 g. Ca şi orientare, 0,5 g de spumă
trebuie să acopere o suprafaţă de piele care corespunde aproximativ cu suprafaţa unei palme de adult.
Dacă se utilizează și alte produse topice care conțin calcipotriol, în plus față de Enstilum, doza totală a
tuturor medicamentelor care conțin calcipotriol nu trebuie să depășească 15 g pe zi.
Suprafața corporală totală tratată nu trebuie să depăşească 30%. Grupe speciale de pacienţi
2
Insuficienţă renală şi hepatică
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Enstilum spumă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la
pacienţii cu tulburări hepatice severe nu au fost evaluate.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Enstilum spumă la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Pentru utilizare cutanată.
Recipientul trebuie agitat timp de câteva secunde înainte de utilizare. Enstilum trebuie aplicat prin
pulverizare, ținând recipientul la o distanță de cel puțin 3 cm de piele. Spuma poate fi pulverizată
ținând recipientul orientat în orice poziție, cu excepția celei orizontale.
Enstilum se pulverizează direct pe fiecare zonă afectată a pielii și se masează ușor. Mâinile trebuie
spălate după utilizarea Enstilum (cu excepția cazului în care Enstilum este utilizat pentru tratamentul
mâinilor) pentru a evita răspândirea accidentală în alte părți ale corpului. Trebuie evitată aplicarea sub
pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determină creșterea absorbției sistemice a corticosteroizilor.
Se recomandă să nu faceți baie sau duș imediat după aplicarea Enstilum.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Enstilum este contraindicat în psoriazisului eritrodermic şi pustular.
Din cauza conţinutului de calcipotriol, Enstilum este contraindicat la pacienţii cu tulburări
diagnosticate ale metabolismului calciului (vezi pct. 4.4).
Din cauza conţinutului de corticosteroizi, Enstilum este contraindicat în următoarele afecţiuni, dacă
acestea sunt prezente în zona de tratament: leziuni cutanate de etiologie virală (de exemplu, herpes sau
varicelă), infecţii cutanate fungice sau bacteriene, infecţii determinate de paraziţi, manifestări cutanate
ale tuberculozei, dermatită periorală, atrofie cutanată, vergeturi atrofice, fragilitate venoasă cutanată,
ihtioză, acnee vulgară, acnee rozacee, rozacee, ulceraţii și plăgi (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Efecte asupra sistemului endocrin:
Din cauza absorbţiei sistemice, care poate să apară şi în cazul tratamentului topic cu corticosteroizi,
pot să apară reacţii adverse legate de tratamentul cu corticosteroizi sistemici, cum sunt supresia
funcției corticosuprarenale sau impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat.
Trebuie evitată aplicarea sub pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determină creșterea absorbției
sistemice a corticosteroizilor. Trebuie evitată aplicarea pe suprafeţe extinse de piele afectată, la nivelul
membranelor mucoase sau pliurilor cutanate, deoarece acest lucru determină creşterea absorbţiei
sistemice a corticosteroizilor (vezi pct. 4.8).
Efecte asupra metabolismului calciului:
Din cauza conţinutului de calcipotriol din Enstilum, poate să apară hipercalcemie. La întreruperea
tratamentului, concentrația plasmatică a calciului revine la normal. Riscul de apariţie a hipercalcemiei
este minim atunci când nu este depășită doza maximă zilnică de Enstilum (15 g) (vezi pct. 4.2).
3
Reacţii adverse locale:
Enstilum conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitat tratamentul concomitent cu alţi steroizi
pe aceeași zonă de tratament.
Tegumentele feţei şi de la nivelul zonei genitale sunt foarte sensibile la corticosteroizi. Medicamentul
nu trebuie utilizat la nivelul acestor zone.
Pacientul trebuie instruit să utilizeze corect medicamentul, pentru a evita aplicarea şi transferul
accidental la nivelul feţei, gurii şi ochilor. Pentru a evita transferul accidental la nivelul acestor zone,
mâinile trebuie să fie spălate după fiecare aplicare.
Infecţii cutanate concomitente:
Atunci când leziunile sunt infectate secundar, trebuie să se administreze tratament antimicrobian. Cu
toate acestea, dacă infecţia se agravează, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Întreruperea tratamentului:
În tratamentul psoriazisului cu corticosteroizi topici poate exista riscul de apariţie a efectelor de
rebound la întreruperea tratamentului. Prin urmare, în perioada de după tratament trebuie continuată
supravegherea medicală.
Utilizarea pe termen lung:
Utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor poate duce la creșterea riscului de reacţii adverse locale
şi sistemice. Dacă apar reacţii adverse determinate de utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor,
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Utilizări neevaluate:
Nu există nicio experienţă privind utilizarea Enstilum la pacienţii cu psoriazis gutat.
Expunerea la radiaţii UV:
În timpul tratamentului cu Enstilum, se recomandă ca medicii să avertizeze pacienţii să limiteze sau să
evite expunerea excesivă la lumina naturală a soarelui sau la cea artificială. Administrarea topică de
calcipotriol trebuie asociată cu expunerea la radiaţii UV numai dacă medicul şi pacientul consideră că
beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 5.3).
Reacţii adverse la excipienţi:
Enstilum conţine excipientul butilhidroxitoluen (E321), care poate provoca reacţii adverse cutanate
locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţie a ochilor sau a mucoaselor.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Enstilum.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina:
Nu există date adecvate privind utilizarea Enstilum la femeile gravide. Studiile asupra calcipotriolului
nu au evidențiat efecte teratogene în cazul administrării pe cale orală la animale, deși au fost
demonstrate efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile cu glucocorticoizi
efectuate la animale au arătat prezenţa unor efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3),
însă un număr de studii epidemiologice (mai puțin de 300 rezultate din sarcini) nu au evidenţiat
malformaţii congenitale la copiii născuţi de mamele tratate cu corticosteroizi în timpul sarcinii. Riscul
4
potenţial pentru om nu este pe deplin cunoscut. Prin urmare, Enstilum trebuie utilizat în timpul sarcinii
numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potenţial.
Alăptarea:
Betametazona se elimină în laptele matern, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse la sugari pare să fie
puţin probabil la administrarea de doze terapeutice. Nu există date referitoare la eliminarea de
calcipotriol în laptele matern. În cazul în care se recomandă Enstilum la femeile care alăptează, trebuie
luate măsuri de precauţie. Pacienta trebuie informată să nu utilizeze Enstilum la nivelul sânilor atunci
când alăptează.
Fertilitatea:
Studiile efectuate la şobolani cu administrare orală de doze de calcipotriol şi dipropionat de
betametazonă nu au demonstrat niciun efect negativ asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Enstilum nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Estimarea frecvenței reacțiilor adverse se bazează pe o analiză globală a datelor din studiile clinice.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului sunt reacțiile la locul aplicării.
Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, iar
reacţiile adverse individuale sunt prezentate începând cu reacţia raportată cel mai frecvent. În cadrul
fiecărei grupe în funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
5
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Foliculită
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipercalcemie*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipopigmentare cutanată
Frecvență necunoscută Schimbări ale culorii părului**
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Efect de rebound
Prurit la locul aplicării
Iritație la locul aplicării
*S-a observat hipercalcemie ușoară.
**A fost raportată modificarea trecătoare spre o culoare gălbuie, a culorii părului alb sau gri la locul
de aplicare pe scalp a medicamentelor care conțin calcipotriol si betametazonă
Următoarele reacţii adverse sunt considerate a fi asociate claselor farmacologice ale calcipotriolului şi
betametazonei, după cum urmează:
Calcipotriolul:
Reacţiile adverse includ reacţii la nivelul locului aplicării, prurit, iritaţie cutanată, senzaţie de arsură şi
înţepătură, xerodermie, eritem, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, agravare a psoriazisului, reacţii
de fotosensibilitate şi hipersensibilitate, inclusiv cazuri foarte rare de angioedem şi edem facial.
Foarte rar, în urma utilizării topice, pot apărea efecte sistemice care cauzează hipercalcemie sau
hipercalciurie (vezi pct. 4.4).
Betametazona (sub formă de dipropionat):
Pot apărea reacţii locale după utilizarea topică, mai ales în timpul utilizării prelungite, inclusiv atrofie
cutanată, telangiectazii, vergeturi, foliculită, hipertricoză, dermatită periorală, dermatită alergică de
contact, depigmentare şi milium coloid.
În timpul tratamentului psoriazisului cu corticosteroizi topici, poate exista riscul apariţiei psoriazisului
pustular generalizat.
Reacţiile sistemice determinate de utilizarea topică a corticosteroizilor sunt rare la adulţi, însă pot fi
severe. Pot apărea suprimarea funcţiei adrenocorticale, cataracta, infecţiile, impactul asupra controlului
metabolic al diabetului zaharat şi creşterea presiunii intraoculare, mai ales după tratamentul pe
perioadă îndelungată. Reacţiile sistemice apar mai frecvent în cazul aplicării sub pansament ocluziv
(plastic, la nivelul pliurilor cutanate), aplicării pe zone mari şi în timpul tratamentului de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului
6
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Depăşirea dozei recomandate poate determina creşteri ale calcemiei, care revine la normal la
întreruperea tratamentului. Simptomele hipercalcemiei includ poliurie, constipație, slăbiciune
musculară, confuzie și comă.
Utilizarea excesivă, de lungă durată de corticosteroizi topici poate determina supresie a funcției
corticosuprarenale, care este, în general, reversibilă. În aceste cazuri, este indicat tratamentul
simptomatic.
În caz de toxicitate cronică, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt treptat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsoriazice. Alte antipsoriazice de uz topic, calcipotriol, combinaţii.
Codul ATC: D05AX52.
Mecanism de acțiune:
Enstilum spumă combină efectele farmacologice ale calcipotriolului hidrat ca analog sintetic al
vitaminei D3 și ale betametazonei dipropionat ca și corticosteroid sintetic.
În psoriazis, vitamina D și analogii săi acționează, în principal, pentru a inhiba proliferarea
keratinocitelor și a induce diferențierea keratinocitelor. Mecanismul antiproliferativ de bază al
vitaminei D în keratinocite presupune inducerea factorului de inhibare a proliferării, care transformă
factorul de creștere-β și a inhibitorilor de kinaze dependenți de ciclină, cu oprirea ulterioară a creșterii
în faza G1 a ciclului celular și diminuarea celor doi factori de proliferare, și anume factorul de creștere
timpurie-1 și kinaza „polo-like”-2.
În plus, vitamina D are un efect imunomodulator, suprimând activarea și diferențierea celulelor
Th17/Th1 în timp ce induce un răspuns Th2/Treg.
În psoriazis, corticosteroizii suprimă sistemul imunitar, în special citokinele pro-inflamatorii și
chemokinele, inhibând astfel activarea celulelor T. La nivel molecular, corticosteroizii acționează prin
intermediul receptorilor glucocorticoizi intracelulari iar funcția antiinflamatoare se datorează
transrepresiei factorilor de transcripție pro-inflamatori, cum sunt factorul nuclear κB, factorul activator
al proteinei-1 și factorul reglator al interferonului-3.
În combinație, calcipotriolul monohidrat și betametazona dipropionat determină efecte
antiinflamatoare și antiproliferative mai mari comparativ cu fiecare component utilizat în monoterapie.
Efecte farmacodinamice:
În condițiile unei utilizări maxime, la pacienți cu psoriazis extins pe corp și scalp tratați până la 4
săptămâni, a fost determinat răspunsul glandei suprarenale la ACTH prin măsurarea concentrațiilor
plasmatice de cortizol. Niciunul din cei 35 de subiecți nu a prezentat concentrații plasmatice supresate
de cortizol la 30 sau 60 de minute după stimularea cu ACTH. Astfel, se constată faptul că, în cazul
7
utilizării Enstilum, riscul de supresie suprarenală este scăzut atunci când este utilizat pentru tratarea
psoriazisului vulgar extins, timp de 4 săptămâni. În mod asemănător, nu a existat niciun indiciu de
metabolism anormal al calciului în urma aplicării Enstilum în tratamentul psoriazisului vulgar extins,
timp de 4 săptămâni.
Eficacitate clinică:
Eficacitatea utilizării Enstilum o dată pe zi a fost investigată în trei studii clinice randomizate, dublu-
orb sau orb pentru investigator, cu o durată de 4 săptămâni, care au inclus peste 1100 subiecți cu
psoriazis pe suprafața corpului (și a scalpului în Studiul Doi) cu o formă cel puțin ușoară conform
Raportului global de evaluare al medicului cu privire la intensitatea bolii (PGA), care afectează cel
puțin 2% din suprafața corporală (BSA) și cu un Indice al Severităţii şi Ariei Psoriazice modificat (m-
PASI) de cel puțin 2. Evaluarea globală a medicului se realizează cu ajutorul unei scale în 5 trepte
(fără leziuni aparente, aproape fără leziuni, leziuni ușoare, leziuni moderate și leziuni severe) pe baza
mediei leziunilor psoriazice. Scorul m-PASI este un scor compus care evaluează severitatea (eritem,
întindere și indurație) și zona afectată (cu excepția feței și pliurilor cutanate).
Numărul de subiecți din fiecare dintre cele trei studii și numărul de subiecți randomizați în fiecare
grup de tratament sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Obiectivul principal a fost reprezentat de subiecții care au atins „rata de succes a tratamentului” („fără
leziuni aparente” sau „aproape fără leziuni” pentru subiecții cu boală cel puțin moderată la momentul
inițial, „fără leziuni aparente” pentru subiecții cu boală uşoară la momentul inițial) conform scorului
PGA în săptămâna 4.
Caracteristici inițiale legate de boală
Studiul Unu
(N=426) Studiul Doi
(N=302) Studiul Trei
(N=376)
Severitatea bolii la momentul
inițial (PGA):
Ușoară 65 (15,3%) 41 (13,6%) 63 (16,8%)
Moderată 319 (74,9%) 230 (76,2%) 292 (77,7%)
Severă 42 (9,9%) 31 (10,3%) 21 (5,6%)
Media BSA (interval) 7,5% (2-30%) 7,1% (2-28%) 7,5% (2-30%)
Media m-PASI (interval) 7,5 (2,0-47,0) 7,6 (2,0-28,0) 6,8 (2,0-22,6)
Procentul de subiecți care au atins „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul
corpului în săptămâna 4
8
Enstilum Vehicul
spumă Betametazonă
dipropionat
în vehicul
spumă Calcipotriol
în vehicul
spumă Daivobet
unguent Vehicul
unguent
Studiul
Unu (N=323)
53,3% (N=103)
4,8% – – – –
Studiul Doi (N=100)
45,0% – (N=101)
30,7% (N=101)
14,9% – –
Studiul
Trei (N=141)
54,6% (N=49)
6,1% – – (N=135)
43,0% (N=51)
7,8%
Rezultatele în ceea ce privește obiectivul principal „rata de succes a tratamentului” (PGA) la nivelul
corpului în săptămâna 4 au arătat că Enstilum este mai eficient din punct de vedere statistic față de
toate medicamentele comparatoare incluse și s-au observat rezultate la toate categoriile de severitate a
bolii de la momentul inițial.
În Studiul Doi, efectul Enstilum asupra psoriazisului de la nivelul scalpului a fost investigat ca procent
de subiecți cu „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul scalpului în săptămâna 4.
Procentul de subiecți care au atins „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul
scalpului în săptămâna 4
Enstilum Betametazonă
dipropionat în vehicul
spumă Calcipotriol în vehicul
spumă
Studiul Doi
(N=100)
53,0 %
(N=101)
47,5 %
(N=101)
35,6 %
Enstilum a fost semnificativ mai eficient din punct de vedere statistic comparativ cu calcipotriolul și,
de asemenea, a fost asociat cu o rată mai ridicată de succes a tratamentului față de betametazona
dipropionat, dar această comparație nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Efectul Enstilum asupra pruritului și insomniei din cauza pruritului a fost investigat în Studiul Unu
utilizând o scală analog vizuală (SAV) cu un interval de la 0 mm (fără prurit/fără pierderea somnului)
până la 100 mm (cel mai sever prurit pe care vi-l puteți imagina/cea mai severă pierdere a somnului).
Un număr semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de subiecți din grupul Enstilum au
obținut o reducere cu 70% a pruritului și a pierderii somnului din cauza pruritului începând cu ziua 3 și
pe tot parcursul perioadei de tratament, comparativ cu subiecții din grupul cu vehicul.
Procentul de subiecți care au obținut o reducere cu cel puțin 70% a pruritului comparativ cu
momentul inițial în Studiul Unu (pentru subiecții care au raportat prurit la momentul inițial)
9
Efectul Enstilum asupra calității vieții a fost investigat în Studiul Unu utilizând chestionarul general
EQ-5D-5L și chestionarul DLQI specific dermatologic. A fost demonstrată o îmbunătățire a calității
vieții semnificativ statistic mai mare în favoarea Enstilum în cazul DLQI din săptămâna 1 și pe tot
parcursul perioadei de tratament, iar în cazul EQ-5D-5L în săptămâna 4.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În urma expunerii sistemice, ambele substanţe active – calcipotriol şi dipropionatul de betametazonă –
sunt metabolizate rapid şi în proporţie mare.
Calea principală de excreţie a calcipotriolului este prin intermediul materiilor fecale (şobolani şi porci
pitici), iar pentru dipropionatul de betametazonă este prin urină (şobolani şi şoareci). La şobolani,
studiile privind distribuţia tisulară a calcipotriolului şi a dipropionatului de betametazonă, marcate
radioactiv, au arătat faptul că rinichii şi ficatul au prezentat cea mai mare valoare de radioactivitate.
Gradul de absorbție percutanată a celor două substanțe active după aplicarea topică de Enstilum a fost
determinată într-un studiu clinic asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale care a inclus subiecți cu
psoriazis vulgar extins (vezi pct. 5.1). Calcipotriolul şi dipropionatul de betametazonă s-au aflat sub
limita inferioară de cuantificare în majoritatea mostrelor de sânge prelevate de la 35 de pacienţi trataţi
o dată pe zi, timp de 4 săptămâni pentru psoriazis extins la nivelul corpului şi scalpului. Calcipotriolul
a fost cuantificat la un anumit moment în cazul unui subiect, betametazona dipropionat la 5 subiecți și
metaboliții calcipotriolului și ai betametazonei dipropionat au putut fi identificați la 3, respectiv 27 de
subiecți.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studiile cu corticosteroizi efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(palatoschizis, malformaţii ale scheletului). La şobolani, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, în cadrul cărora s-au administrat oral corticosteroizi pe termen lung, au fost observate
gestaţie prelungită şi travaliu prelungit şi dificil. Mai mult, au fost observate reducerea supravieţuirii
puilor, scăderea greutăţii şi a câştigului ponderal ale acestora. Nu a existat nicio influenţă asupra
fertilităţii. Nu este cunoscută relevanţa studiilor la om.
Vehicul spumă
Săptămâna 4 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Ziua 5 Ziua 3 Ziua 0
Subiecții cu reducere de cel puțin 70%
Enstilum (n=310)
10
Calcipotriolul a arătat toxicitate maternă și fetală la șobolani și iepuri atunci când a fost administrat pe
cale orală în doze de 54 ug/kg/zi, respectiv 12 µg/kg/zi. Anomaliile fetale observate concomitent cu
toxicitatea maternă au inclus semne care indică imaturitate a scheletului (osificare incompletă a oaselor
pubiene și falangelor membrelor anterioare și fontanele mărite) și o incidență crescută a coastelor
supranumerare.
Expunerea sistemică estimată după aplicarea topică de Enstilum la pacienții cu psoriazis este
neglijabilă în comparație cu concentrațiile de calcipotriol evaluate în studiile in vivo realizate prin
administrare orală și nu există niciun risc considerabil asupra funcției de reproducere la persoanele
expuse în scop terapeutic la Enstilum.
Datele non-clinice bazate pe studii convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze
repetate și genotoxicitate nu au evidențiat niciun risc special pentru om.
Un studiu cu calcipotriol cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la șoareci și un studiu oral de
carcinogenitate, efectuat la șobolani, nu au evidențiat niciun risc special pentru om.
Studiile de foto(co)carcinogenitate efectuate la şoareci, sugerează că utilizarea de calcipotriol poate
creşte efectul radiaţiilor UV de inducere a tumorilor cutanate.
Un studiu cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la șoareci, și un studiu de carcinogenitate
orală, efectuat la șobolani nu au evidențiat niciun risc special al dipropionatului de betametazonă
pentru om.
Într-un studiu cu privire la tolerabilitatea locală la porci pitici, Enstilum a determinat iritație cutanată
ușoară până la moderată.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Parafină moale albă
Eter stearilic de polioxipropilenă
alfa-tocoferol racemic total
Parafină lichidă
Butilhidroxitoluen (E 321)
Butan
Dimetil eter
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere: 6 luni.
11
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Atenție:
Aerosol extrem de inflamabil.
Recipient sub presiune: Poate exploda dacă este încălzit.
A se proteja de razele solare.
A nu se expune la temperaturi care depășesc 50°C.
A nu se găuri sau arde, nici după utilizare.
A nu se pulveriza spre flacără deschisă sau alte surse de aprindere.
A se păstra departe de scântei, flăcări deschise și alte surse de aprindere.
Fumatul interzis.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Recipient presurizat din aluminiu cu un strat interior din lac poliamid-imidic prevazut cu valva
dozatoare si sistem de actionare
Un recipient conține 60 g de spumă, fără a include valoarea excipientilor de propulsie.
Mărimi de ambalaj: 60 g și 2 x 60 g
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
LEO Pharma A/S
Industriparken 55, DK-2750 Ballerup
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9074/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizării - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enstilum 50 micrograme/0,5 mg/g spumă cutanată.
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un gram de spumă cutanată conține 50 micrograme calcipotriol (sub formă de monohidrat) și 0,5 mg
betametazonă (sub formă de dipropionat).
Excipient cu efect cunoscut:
Butilhidroxitoluen (E 321) 50 micrograme/g spumă cutanată.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Spumă cutanată.
După pulverizare, se formează o spumă de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul topic al psoriazisului vulgar la adulți.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Enstilum spumă trebuie aplicat la nivelul zonei afectate, o dată pe zi. Durata recomandată de tratament
este de 4 săptămâni.
Doza maximă zilnică de Enstilum nu trebuie să depășească 15 g, adică un recipient de 60 g trebuie să
ţină cel puțin 4 zile. 15 g corespund cantității de spumă administrată din recipient în cazul în care
dispozitivul de acționare este apăsat complet timp de aproximativ un minut. O acționare a
dispozitivului timp de două secunde eliberează aproximativ 0,5 g. Ca şi orientare, 0,5 g de spumă
trebuie să acopere o suprafaţă de piele care corespunde aproximativ cu suprafaţa unei palme de adult.
Dacă se utilizează și alte produse topice care conțin calcipotriol, în plus față de Enstilum, doza totală a
tuturor medicamentelor care conțin calcipotriol nu trebuie să depășească 15 g pe zi.
Suprafața corporală totală tratată nu trebuie să depăşească 30%. Grupe speciale de pacienţi
2
Insuficienţă renală şi hepatică
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Enstilum spumă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la
pacienţii cu tulburări hepatice severe nu au fost evaluate.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Enstilum spumă la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au
fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Pentru utilizare cutanată.
Recipientul trebuie agitat timp de câteva secunde înainte de utilizare. Enstilum trebuie aplicat prin
pulverizare, ținând recipientul la o distanță de cel puțin 3 cm de piele. Spuma poate fi pulverizată
ținând recipientul orientat în orice poziție, cu excepția celei orizontale.
Enstilum se pulverizează direct pe fiecare zonă afectată a pielii și se masează ușor. Mâinile trebuie
spălate după utilizarea Enstilum (cu excepția cazului în care Enstilum este utilizat pentru tratamentul
mâinilor) pentru a evita răspândirea accidentală în alte părți ale corpului. Trebuie evitată aplicarea sub
pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determină creșterea absorbției sistemice a corticosteroizilor.
Se recomandă să nu faceți baie sau duș imediat după aplicarea Enstilum.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Enstilum este contraindicat în psoriazisului eritrodermic şi pustular.
Din cauza conţinutului de calcipotriol, Enstilum este contraindicat la pacienţii cu tulburări
diagnosticate ale metabolismului calciului (vezi pct. 4.4).
Din cauza conţinutului de corticosteroizi, Enstilum este contraindicat în următoarele afecţiuni, dacă
acestea sunt prezente în zona de tratament: leziuni cutanate de etiologie virală (de exemplu, herpes sau
varicelă), infecţii cutanate fungice sau bacteriene, infecţii determinate de paraziţi, manifestări cutanate
ale tuberculozei, dermatită periorală, atrofie cutanată, vergeturi atrofice, fragilitate venoasă cutanată,
ihtioză, acnee vulgară, acnee rozacee, rozacee, ulceraţii și plăgi (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Efecte asupra sistemului endocrin:
Din cauza absorbţiei sistemice, care poate să apară şi în cazul tratamentului topic cu corticosteroizi,
pot să apară reacţii adverse legate de tratamentul cu corticosteroizi sistemici, cum sunt supresia
funcției corticosuprarenale sau impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat.
Trebuie evitată aplicarea sub pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determină creșterea absorbției
sistemice a corticosteroizilor. Trebuie evitată aplicarea pe suprafeţe extinse de piele afectată, la nivelul
membranelor mucoase sau pliurilor cutanate, deoarece acest lucru determină creşterea absorbţiei
sistemice a corticosteroizilor (vezi pct. 4.8).
Efecte asupra metabolismului calciului:
Din cauza conţinutului de calcipotriol din Enstilum, poate să apară hipercalcemie. La întreruperea
tratamentului, concentrația plasmatică a calciului revine la normal. Riscul de apariţie a hipercalcemiei
este minim atunci când nu este depășită doza maximă zilnică de Enstilum (15 g) (vezi pct. 4.2).
3
Reacţii adverse locale:
Enstilum conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitat tratamentul concomitent cu alţi steroizi
pe aceeași zonă de tratament.
Tegumentele feţei şi de la nivelul zonei genitale sunt foarte sensibile la corticosteroizi. Medicamentul
nu trebuie utilizat la nivelul acestor zone.
Pacientul trebuie instruit să utilizeze corect medicamentul, pentru a evita aplicarea şi transferul
accidental la nivelul feţei, gurii şi ochilor. Pentru a evita transferul accidental la nivelul acestor zone,
mâinile trebuie să fie spălate după fiecare aplicare.
Infecţii cutanate concomitente:
Atunci când leziunile sunt infectate secundar, trebuie să se administreze tratament antimicrobian. Cu
toate acestea, dacă infecţia se agravează, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
Întreruperea tratamentului:
În tratamentul psoriazisului cu corticosteroizi topici poate exista riscul de apariţie a efectelor de
rebound la întreruperea tratamentului. Prin urmare, în perioada de după tratament trebuie continuată
supravegherea medicală.
Utilizarea pe termen lung:
Utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor poate duce la creșterea riscului de reacţii adverse locale
şi sistemice. Dacă apar reacţii adverse determinate de utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor,
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Utilizări neevaluate:
Nu există nicio experienţă privind utilizarea Enstilum la pacienţii cu psoriazis gutat.
Expunerea la radiaţii UV:
În timpul tratamentului cu Enstilum, se recomandă ca medicii să avertizeze pacienţii să limiteze sau să
evite expunerea excesivă la lumina naturală a soarelui sau la cea artificială. Administrarea topică de
calcipotriol trebuie asociată cu expunerea la radiaţii UV numai dacă medicul şi pacientul consideră că
beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 5.3).
Reacţii adverse la excipienţi:
Enstilum conţine excipientul butilhidroxitoluen (E321), care poate provoca reacţii adverse cutanate
locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţie a ochilor sau a mucoaselor.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Enstilum.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina:
Nu există date adecvate privind utilizarea Enstilum la femeile gravide. Studiile asupra calcipotriolului
nu au evidențiat efecte teratogene în cazul administrării pe cale orală la animale, deși au fost
demonstrate efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile cu glucocorticoizi
efectuate la animale au arătat prezenţa unor efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3),
însă un număr de studii epidemiologice (mai puțin de 300 rezultate din sarcini) nu au evidenţiat
malformaţii congenitale la copiii născuţi de mamele tratate cu corticosteroizi în timpul sarcinii. Riscul
4
potenţial pentru om nu este pe deplin cunoscut. Prin urmare, Enstilum trebuie utilizat în timpul sarcinii
numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potenţial.
Alăptarea:
Betametazona se elimină în laptele matern, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse la sugari pare să fie
puţin probabil la administrarea de doze terapeutice. Nu există date referitoare la eliminarea de
calcipotriol în laptele matern. În cazul în care se recomandă Enstilum la femeile care alăptează, trebuie
luate măsuri de precauţie. Pacienta trebuie informată să nu utilizeze Enstilum la nivelul sânilor atunci
când alăptează.
Fertilitatea:
Studiile efectuate la şobolani cu administrare orală de doze de calcipotriol şi dipropionat de
betametazonă nu au demonstrat niciun efect negativ asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Enstilum nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Estimarea frecvenței reacțiilor adverse se bazează pe o analiză globală a datelor din studiile clinice.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului sunt reacțiile la locul aplicării.
Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, iar
reacţiile adverse individuale sunt prezentate începând cu reacţia raportată cel mai frecvent. În cadrul
fiecărei grupe în funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
5
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Foliculită
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipersensibilitate
Tulburări metabolice și de nutriție
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipercalcemie*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipopigmentare cutanată
Frecvență necunoscută Schimbări ale culorii părului**
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Efect de rebound
Prurit la locul aplicării
Iritație la locul aplicării
*S-a observat hipercalcemie ușoară.
**A fost raportată modificarea trecătoare spre o culoare gălbuie, a culorii părului alb sau gri la locul
de aplicare pe scalp a medicamentelor care conțin calcipotriol si betametazonă
Următoarele reacţii adverse sunt considerate a fi asociate claselor farmacologice ale calcipotriolului şi
betametazonei, după cum urmează:
Calcipotriolul:
Reacţiile adverse includ reacţii la nivelul locului aplicării, prurit, iritaţie cutanată, senzaţie de arsură şi
înţepătură, xerodermie, eritem, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, agravare a psoriazisului, reacţii
de fotosensibilitate şi hipersensibilitate, inclusiv cazuri foarte rare de angioedem şi edem facial.
Foarte rar, în urma utilizării topice, pot apărea efecte sistemice care cauzează hipercalcemie sau
hipercalciurie (vezi pct. 4.4).
Betametazona (sub formă de dipropionat):
Pot apărea reacţii locale după utilizarea topică, mai ales în timpul utilizării prelungite, inclusiv atrofie
cutanată, telangiectazii, vergeturi, foliculită, hipertricoză, dermatită periorală, dermatită alergică de
contact, depigmentare şi milium coloid.
În timpul tratamentului psoriazisului cu corticosteroizi topici, poate exista riscul apariţiei psoriazisului
pustular generalizat.
Reacţiile sistemice determinate de utilizarea topică a corticosteroizilor sunt rare la adulţi, însă pot fi
severe. Pot apărea suprimarea funcţiei adrenocorticale, cataracta, infecţiile, impactul asupra controlului
metabolic al diabetului zaharat şi creşterea presiunii intraoculare, mai ales după tratamentul pe
perioadă îndelungată. Reacţiile sistemice apar mai frecvent în cazul aplicării sub pansament ocluziv
(plastic, la nivelul pliurilor cutanate), aplicării pe zone mari şi în timpul tratamentului de lungă durată
(vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului
6
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Depăşirea dozei recomandate poate determina creşteri ale calcemiei, care revine la normal la
întreruperea tratamentului. Simptomele hipercalcemiei includ poliurie, constipație, slăbiciune
musculară, confuzie și comă.
Utilizarea excesivă, de lungă durată de corticosteroizi topici poate determina supresie a funcției
corticosuprarenale, care este, în general, reversibilă. În aceste cazuri, este indicat tratamentul
simptomatic.
În caz de toxicitate cronică, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt treptat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsoriazice. Alte antipsoriazice de uz topic, calcipotriol, combinaţii.
Codul ATC: D05AX52.
Mecanism de acțiune:
Enstilum spumă combină efectele farmacologice ale calcipotriolului hidrat ca analog sintetic al
vitaminei D3 și ale betametazonei dipropionat ca și corticosteroid sintetic.
În psoriazis, vitamina D și analogii săi acționează, în principal, pentru a inhiba proliferarea
keratinocitelor și a induce diferențierea keratinocitelor. Mecanismul antiproliferativ de bază al
vitaminei D în keratinocite presupune inducerea factorului de inhibare a proliferării, care transformă
factorul de creștere-β și a inhibitorilor de kinaze dependenți de ciclină, cu oprirea ulterioară a creșterii
în faza G1 a ciclului celular și diminuarea celor doi factori de proliferare, și anume factorul de creștere
timpurie-1 și kinaza „polo-like”-2.
În plus, vitamina D are un efect imunomodulator, suprimând activarea și diferențierea celulelor
Th17/Th1 în timp ce induce un răspuns Th2/Treg.
În psoriazis, corticosteroizii suprimă sistemul imunitar, în special citokinele pro-inflamatorii și
chemokinele, inhibând astfel activarea celulelor T. La nivel molecular, corticosteroizii acționează prin
intermediul receptorilor glucocorticoizi intracelulari iar funcția antiinflamatoare se datorează
transrepresiei factorilor de transcripție pro-inflamatori, cum sunt factorul nuclear κB, factorul activator
al proteinei-1 și factorul reglator al interferonului-3.
În combinație, calcipotriolul monohidrat și betametazona dipropionat determină efecte
antiinflamatoare și antiproliferative mai mari comparativ cu fiecare component utilizat în monoterapie.
Efecte farmacodinamice:
În condițiile unei utilizări maxime, la pacienți cu psoriazis extins pe corp și scalp tratați până la 4
săptămâni, a fost determinat răspunsul glandei suprarenale la ACTH prin măsurarea concentrațiilor
plasmatice de cortizol. Niciunul din cei 35 de subiecți nu a prezentat concentrații plasmatice supresate
de cortizol la 30 sau 60 de minute după stimularea cu ACTH. Astfel, se constată faptul că, în cazul
7
utilizării Enstilum, riscul de supresie suprarenală este scăzut atunci când este utilizat pentru tratarea
psoriazisului vulgar extins, timp de 4 săptămâni. În mod asemănător, nu a existat niciun indiciu de
metabolism anormal al calciului în urma aplicării Enstilum în tratamentul psoriazisului vulgar extins,
timp de 4 săptămâni.
Eficacitate clinică:
Eficacitatea utilizării Enstilum o dată pe zi a fost investigată în trei studii clinice randomizate, dublu-
orb sau orb pentru investigator, cu o durată de 4 săptămâni, care au inclus peste 1100 subiecți cu
psoriazis pe suprafața corpului (și a scalpului în Studiul Doi) cu o formă cel puțin ușoară conform
Raportului global de evaluare al medicului cu privire la intensitatea bolii (PGA), care afectează cel
puțin 2% din suprafața corporală (BSA) și cu un Indice al Severităţii şi Ariei Psoriazice modificat (m-
PASI) de cel puțin 2. Evaluarea globală a medicului se realizează cu ajutorul unei scale în 5 trepte
(fără leziuni aparente, aproape fără leziuni, leziuni ușoare, leziuni moderate și leziuni severe) pe baza
mediei leziunilor psoriazice. Scorul m-PASI este un scor compus care evaluează severitatea (eritem,
întindere și indurație) și zona afectată (cu excepția feței și pliurilor cutanate).
Numărul de subiecți din fiecare dintre cele trei studii și numărul de subiecți randomizați în fiecare
grup de tratament sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Obiectivul principal a fost reprezentat de subiecții care au atins „rata de succes a tratamentului” („fără
leziuni aparente” sau „aproape fără leziuni” pentru subiecții cu boală cel puțin moderată la momentul
inițial, „fără leziuni aparente” pentru subiecții cu boală uşoară la momentul inițial) conform scorului
PGA în săptămâna 4.
Caracteristici inițiale legate de boală
Studiul Unu
(N=426) Studiul Doi
(N=302) Studiul Trei
(N=376)
Severitatea bolii la momentul
inițial (PGA):
Ușoară 65 (15,3%) 41 (13,6%) 63 (16,8%)
Moderată 319 (74,9%) 230 (76,2%) 292 (77,7%)
Severă 42 (9,9%) 31 (10,3%) 21 (5,6%)
Media BSA (interval) 7,5% (2-30%) 7,1% (2-28%) 7,5% (2-30%)
Media m-PASI (interval) 7,5 (2,0-47,0) 7,6 (2,0-28,0) 6,8 (2,0-22,6)
Procentul de subiecți care au atins „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul
corpului în săptămâna 4
8
Enstilum Vehicul
spumă Betametazonă
dipropionat
în vehicul
spumă Calcipotriol
în vehicul
spumă Daivobet
unguent Vehicul
unguent
Studiul
Unu (N=323)
53,3% (N=103)
4,8% – – – –
Studiul Doi (N=100)
45,0% – (N=101)
30,7% (N=101)
14,9% – –
Studiul
Trei (N=141)
54,6% (N=49)
6,1% – – (N=135)
43,0% (N=51)
7,8%
Rezultatele în ceea ce privește obiectivul principal „rata de succes a tratamentului” (PGA) la nivelul
corpului în săptămâna 4 au arătat că Enstilum este mai eficient din punct de vedere statistic față de
toate medicamentele comparatoare incluse și s-au observat rezultate la toate categoriile de severitate a
bolii de la momentul inițial.
În Studiul Doi, efectul Enstilum asupra psoriazisului de la nivelul scalpului a fost investigat ca procent
de subiecți cu „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul scalpului în săptămâna 4.
Procentul de subiecți care au atins „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul
scalpului în săptămâna 4
Enstilum Betametazonă
dipropionat în vehicul
spumă Calcipotriol în vehicul
spumă
Studiul Doi
(N=100)
53,0 %
(N=101)
47,5 %
(N=101)
35,6 %
Enstilum a fost semnificativ mai eficient din punct de vedere statistic comparativ cu calcipotriolul și,
de asemenea, a fost asociat cu o rată mai ridicată de succes a tratamentului față de betametazona
dipropionat, dar această comparație nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Efectul Enstilum asupra pruritului și insomniei din cauza pruritului a fost investigat în Studiul Unu
utilizând o scală analog vizuală (SAV) cu un interval de la 0 mm (fără prurit/fără pierderea somnului)
până la 100 mm (cel mai sever prurit pe care vi-l puteți imagina/cea mai severă pierdere a somnului).
Un număr semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de subiecți din grupul Enstilum au
obținut o reducere cu 70% a pruritului și a pierderii somnului din cauza pruritului începând cu ziua 3 și
pe tot parcursul perioadei de tratament, comparativ cu subiecții din grupul cu vehicul.
Procentul de subiecți care au obținut o reducere cu cel puțin 70% a pruritului comparativ cu
momentul inițial în Studiul Unu (pentru subiecții care au raportat prurit la momentul inițial)
9
Efectul Enstilum asupra calității vieții a fost investigat în Studiul Unu utilizând chestionarul general
EQ-5D-5L și chestionarul DLQI specific dermatologic. A fost demonstrată o îmbunătățire a calității
vieții semnificativ statistic mai mare în favoarea Enstilum în cazul DLQI din săptămâna 1 și pe tot
parcursul perioadei de tratament, iar în cazul EQ-5D-5L în săptămâna 4.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În urma expunerii sistemice, ambele substanţe active – calcipotriol şi dipropionatul de betametazonă –
sunt metabolizate rapid şi în proporţie mare.
Calea principală de excreţie a calcipotriolului este prin intermediul materiilor fecale (şobolani şi porci
pitici), iar pentru dipropionatul de betametazonă este prin urină (şobolani şi şoareci). La şobolani,
studiile privind distribuţia tisulară a calcipotriolului şi a dipropionatului de betametazonă, marcate
radioactiv, au arătat faptul că rinichii şi ficatul au prezentat cea mai mare valoare de radioactivitate.
Gradul de absorbție percutanată a celor două substanțe active după aplicarea topică de Enstilum a fost
determinată într-un studiu clinic asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale care a inclus subiecți cu
psoriazis vulgar extins (vezi pct. 5.1). Calcipotriolul şi dipropionatul de betametazonă s-au aflat sub
limita inferioară de cuantificare în majoritatea mostrelor de sânge prelevate de la 35 de pacienţi trataţi
o dată pe zi, timp de 4 săptămâni pentru psoriazis extins la nivelul corpului şi scalpului. Calcipotriolul
a fost cuantificat la un anumit moment în cazul unui subiect, betametazona dipropionat la 5 subiecți și
metaboliții calcipotriolului și ai betametazonei dipropionat au putut fi identificați la 3, respectiv 27 de
subiecți.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studiile cu corticosteroizi efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(palatoschizis, malformaţii ale scheletului). La şobolani, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, în cadrul cărora s-au administrat oral corticosteroizi pe termen lung, au fost observate
gestaţie prelungită şi travaliu prelungit şi dificil. Mai mult, au fost observate reducerea supravieţuirii
puilor, scăderea greutăţii şi a câştigului ponderal ale acestora. Nu a existat nicio influenţă asupra
fertilităţii. Nu este cunoscută relevanţa studiilor la om.
Vehicul spumă
Săptămâna 4 Săptămâna 2 Săptămâna 1 Ziua 5 Ziua 3 Ziua 0
Subiecții cu reducere de cel puțin 70%
Enstilum (n=310)
10
Calcipotriolul a arătat toxicitate maternă și fetală la șobolani și iepuri atunci când a fost administrat pe
cale orală în doze de 54 ug/kg/zi, respectiv 12 µg/kg/zi. Anomaliile fetale observate concomitent cu
toxicitatea maternă au inclus semne care indică imaturitate a scheletului (osificare incompletă a oaselor
pubiene și falangelor membrelor anterioare și fontanele mărite) și o incidență crescută a coastelor
supranumerare.
Expunerea sistemică estimată după aplicarea topică de Enstilum la pacienții cu psoriazis este
neglijabilă în comparație cu concentrațiile de calcipotriol evaluate în studiile in vivo realizate prin
administrare orală și nu există niciun risc considerabil asupra funcției de reproducere la persoanele
expuse în scop terapeutic la Enstilum.
Datele non-clinice bazate pe studii convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze
repetate și genotoxicitate nu au evidențiat niciun risc special pentru om.
Un studiu cu calcipotriol cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la șoareci și un studiu oral de
carcinogenitate, efectuat la șobolani, nu au evidențiat niciun risc special pentru om.
Studiile de foto(co)carcinogenitate efectuate la şoareci, sugerează că utilizarea de calcipotriol poate
creşte efectul radiaţiilor UV de inducere a tumorilor cutanate.
Un studiu cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la șoareci, și un studiu de carcinogenitate
orală, efectuat la șobolani nu au evidențiat niciun risc special al dipropionatului de betametazonă
pentru om.
Într-un studiu cu privire la tolerabilitatea locală la porci pitici, Enstilum a determinat iritație cutanată
ușoară până la moderată.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Parafină moale albă
Eter stearilic de polioxipropilenă
alfa-tocoferol racemic total
Parafină lichidă
Butilhidroxitoluen (E 321)
Butan
Dimetil eter
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere: 6 luni.
11
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
Atenție:
Aerosol extrem de inflamabil.
Recipient sub presiune: Poate exploda dacă este încălzit.
A se proteja de razele solare.
A nu se expune la temperaturi care depășesc 50°C.
A nu se găuri sau arde, nici după utilizare.
A nu se pulveriza spre flacără deschisă sau alte surse de aprindere.
A se păstra departe de scântei, flăcări deschise și alte surse de aprindere.
Fumatul interzis.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Recipient presurizat din aluminiu cu un strat interior din lac poliamid-imidic prevazut cu valva
dozatoare si sistem de actionare
Un recipient conține 60 g de spumă, fără a include valoarea excipientilor de propulsie.
Mărimi de ambalaj: 60 g și 2 x 60 g
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
LEO Pharma A/S
Industriparken 55, DK-2750 Ballerup
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9074/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizării - Iunie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
