BIXEBRA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bixebra 5 mg comprimate filmate
Bixebra 7,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).
Un comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg)
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține lactoză 45,36 mg.
Fiecare comprimat filmat de 7,5 mg conține lactoză 68,04 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
5 mg: Comprimate filmate de culoarea roz –portocaliu deschis, rectangulare, ușor biconvexe,
prevăzute cu o linie mediană pe o feţe, cu dimensiunile 8 mm x 4,5 mm. Comprimatul poate fi divizat
în doze egale.
7,5 mg: Comprimate filmate de culoarea roz –portocaliu deschis, rotunde, ușor biconvexe, cu margini
teșite, cu diametrul de 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu
boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bpm. Ivabradina este indicată:
- la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante
- în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
2
Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la
pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥75bpm, în asociere cu terapia standard,
incluzând beta-blocante, sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este
tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru diferitedoze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând 5 mg, respectiv 7,5 mg ivabradină.
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile
provenind din evaluăriîn serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de
24ore.
Doza de iniţiere nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină, de două ori pe zi, la pacienții cu vârsta
sub 75 ani. La pacienții trataţi cu doza de 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe zi,după trei-patru săptămâni
de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic şiîn cazul încare doza inițială este bine tolerată
iarfrecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi crescută până la următoarea
doză mai mare. Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.
Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea
tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.
În plus, dacă în decurs de trei luni de administrare există doar un răspuns limitat din punct de vedere al
simptomelor și nu există o reducere relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50
bătăi/minut(bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli,
oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5
mg, administrată de două oripe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După
reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt
în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu
toate că doza a fost redusă.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca
medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace cronice.
De regulă, doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două
săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa
cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o
jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în
repaus sau în cazul persistenţei simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, oboseală sau
hipotensiune arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie păstrată doza de 5 mg
de două ori pe zi.
Dacă, în timpul tratamentului, la pacienţii care utilizează o doză de 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg
de două ori pezi,frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în repaus sau dacă
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată până la
următoarea doză mai mică. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bătăi pe minut în repaus,
doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienţii trataţi cu doza de 2,5 mg de două
ori pe zi sau de 5 mg de două ori pe zi.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă
simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţi cu vârsta de 75 de ani şi peste, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere
mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi),
3
înaintede a creşte doza.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Nu există date despre pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. De aceea, ivabradina
trebuie administrată cu precauţie la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Precauţii trebuie luate
atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este
contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această grupă
de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct.
5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Frecvenţa cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului,
- Şoc cardiogen,
- Infarct miocardic acut,
- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg),
- Insuficienţă hepatică severă,
- Sindromul sinusului bolnav,
- Bloc sino-atrial,
- Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă,
- Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker),
- Angină pectorală instabilă,
- Bloc AV gradul 3,
- Administrare concomitentă cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt:
antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină,
eritromicină administrate oral, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir,
ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2),
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de
reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5),
- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate(vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
stabilă
Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul anginei pectorale cronice stabile ,deoarece
ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct
4
miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu
ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a
frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și
pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau
după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte
aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu
ivabradină pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat).
Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se
adreseze medicului dacă acestea apar.
Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Pacienţi cu bloc AV gradul 2
Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.
Pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de
70 bpm (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune
arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind
asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum ar fi
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei administrată în asociere cu blocante ale canalelor
de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct.
5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din
cauzadatelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece
nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
5
Ivabradina influenţează funcţia retiniană (vezi pct. 5.1). Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect
toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu
ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul trebuie oprit dacă apare o
deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită
pigmentară.
Precauţii
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, de aceea
ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu
hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Totuşi, în absenţa unor date mai
ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima doză de
ivabradină.
Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul
QT
Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu
medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte
necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea
ce poate duce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii
arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (6,1%). Aceste episoade au
apărut maifrecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost
tranzitorii şi nuau influenţat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale
tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială
trebuie monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Bizebra conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Asocieri şi administrări concomitente nerecomandate
Medicamente care prelungesc intervalul QT
- Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT
(de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă)
- Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc
intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos).
Asocierea sau administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care
prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin
reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă asocierea sau administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare
cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
6
Asocieri ce necesită prudenţă
Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie
cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu
sindrom QT prelungit, atât congenital cât şiindus iatrogen.
Interacţiuni farmacocinetice
Citocrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolizareaşi concentraţiile plasmatice ale
altorsubstraturi ale CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4
pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea
şi farmacocinetica.
Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari
de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente contraindicate
Este contraindicată administrarea concomitentă a ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum
sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina,
eritromicina administrată oral,josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir,
ritonavir) şi nefazodona (vezipct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe
zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până
la 8 ori.
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice efectuate la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC)
şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace, cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste
medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrări concomitente nerecomandate
Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare ca urmare aadministrări
concomitente cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul
tratamentului cu ivabradină.
Administrări concomitente ce necesită prudenţă
- Inhibitori CYP3A4 moderaţi: administrarea concomitentă a ivabradinei cu alţi inhibitori
CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5
mg de două ori pe zi şidacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea
frecvenţei cardiace.
- Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină,
Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradinăşi efectul acesteia.
Administrarea concomitentăcu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a
dozei de ivabradină. Administrarea concomitentă a unei doze de ivabradină 10 mg de două ori
pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei la jumătate. Utilizarea de
preparate pe bazăde sunătoare trebuie restricţionată în timpul tratamentului cuivabradină.
Alte asocieri sau administrări concomitente
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii sau
administrării concomitente cu următoarelemedicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol,
lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de
calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a
7
avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra
farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului
acetilsalicilic.
În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost utilizateîn mod curent, concomitent
sau în asociere,cu ivabradina fără a se dovedi influenţareasiguranţeiadministrării: inhibitorii enzimei
de conversie aangiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente
antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază,
fibraţi, inhibitori depompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente
antitrombotice.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii auevidenţiat efecte
embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. În consecinţă, ivabradina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă
cale de alimentație a copilului.
Fertilitatea
Studiile la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor conducătorilor
vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio
modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, caurmare a experienţei după punerea
pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule,din cauzasimptomelor
vizuale. Ivabradina poate induce reacţii adverse de tip fenomene luminoase tranzitorii, constând în
special în fosfene (vezi pct.4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de reacţii adverse de tip fenomene
luminoase trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, în situaţii în
care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp
de noapte.
Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45000 de subiecţi.
Reacţiile adverse cele mai frecvente laivabradină, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia,
sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse,clasificate folosind
8
următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Termen utilizat
Tulburări hematologiceşi
limfatice Mai puţin frecvente Eozinofilie
Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, în general în prima lună de
tratament
Ameţeli, posibil legate de bradicardie
Mai puţin frecvente* Sincopă, posibil legată de bradicardie
Tulburări oculare Foarte frecvente Fenomene luminoase (fosfene)
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puțin frecvente* Diplopie
Afectare a vederii
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie
Bloc AV de gradul I (prelungirea
intervalului PQ pe ECG)
Extrasistole ventriculare
Fibrilație atrială
Mai puţin frecvente Palpitaţii, extrasistole supraventriculare
Foarte rare Bloc AV gradul 2, bloc AV gradul 3
Sindromul sinusului bolnav
Tulburări vasculare Frecvente Tensiune arterială necontrolată
Mai puţin frecvente* Hipotensiune arterială, posibil legată de
bradicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Dureri abdominale*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente* Angioedem
Erupţie cutanată tranzitorie
Rare* Eritem
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Mai puţin frecvente* Astenie, posibil legată de bradicardie
Fatigabilitate, posibil legată de
bradicardie
Rare* Stare generală de rău, posibil legată de
bradicardie
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei
Prelungirea intervalului QT pe ECG
*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate ca urmarea raportărilor
spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
9
strălucire intensă tranzitorie, percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate,
de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o
descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau
imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două
luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de
intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au remisîn timpul tratamentului sau după
tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1%
dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau au întrerupt tratamentul din cauzafosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, cu o valoare a ritmului
cardiac mai micăsau egală cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții trataţi cu ivabradină,
comparativ cu 3,8% dintre cei la care s-a administrat placebo. Într-o analiză combinată a tuturor
studiilor clinice de fază II/III, dublu orb , controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au
inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apriției fibrilației atriale a fost de 4,86% la paciențiitratați
cu ivabradină, comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de
1,26, IÎ 95% [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediusistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).
Abordare terapeutică
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic, în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie
cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă
medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este
necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC:
C01EB17.
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului If de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică
spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului
sinusal, fără efecte asupra timpilorde conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară
sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care
10
pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire
intensă tranzitorie,într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză
a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace în cazul administrării dedoze de până la 20
mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de
bradicardie severă, sub40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta duce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen
la nivel miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
- în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor
de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între
30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate,
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617
au fosttrataţicu ivabradină.
Administrarea de ivabradină în doză de 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra
parametrilor probei de efort în3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru
administrarea dozei de 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar în cazul
administrării dedoze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat efectuat
cu medicamentul de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului
de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu doza de
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă
suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65
de ani şi peste. Eficacitatea tratamentului cu dozele de 5 mg şi 7,5 mg administrate de două ori pe zi a
fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul
până la apariţia episodului de anginăcare limitează efortul, timpul până la instalarea episodului de
anginăşi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de
aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori
pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei
cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei
de efort, înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo,efectuatla 725 de pacienţi, ivabradina adăugată terapiei
cu amlodipină 10 mg o dată pe zi nu a demonstrat un efect suplimentar înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la momentul atingerii concentraţiei
plasmaticemaxime(după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată la
terapia cu amlodipină5 mg o dată pe zi sau nifedipinăadministrată prin sistem gastroinitestinal TSGIîn
doză de 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce
privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea frecvenţei crizelor anginoase cu cel puțin 3 crize
anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu
cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de
11
tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară
în ceea ce privește criteriilesecundare de evaluare ale parametrilor testului de efort înainte de
administrarea dozei următoare, în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime(după
3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului -frecvenţăcardiacă
x tensiune arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel
puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu
un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază
optimă,86,9% dintre pacienţi utilizândbeta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost
compus din deces de cauză cardiovasculară, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru
insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte
rata rezultatului compus primar în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945). Într-un subgrup post-hoc de
pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de
siguranţă în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţa cardiacă (12,0% pentru ivabradină, comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p=0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%),ivabradina fiind adăugată la terapia de bază
optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5
mg de două ori pe zi(5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani),dozele fiindcrescute până la 10 mg
de două ori pe zi). Criteriulprincipal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză
cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte
rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradină/placebo
1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină
(2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au utilizatverapamil, diltiazem și inhibitori
puternici aiCYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți
cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de
3,4%comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul
populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo
1,11,
p=0,110).Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu
placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4
săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%)
şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.
Pacienţii au utilizattratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau
antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În
12
grupul de tratament cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au foat trataţi cu doza de 7,5 mg de două ori pe
zi. Durata medie deurmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere
medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile
frecvenţei cardiace în grupul cu de tratament cuivabradină, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce
priveşte rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; IÎ 95% [0,75;0,90] - pIÎ 95%] Valoarea p
Rezultatprimar compozit 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,092
0,014
0,003
0,0002
Reducerea în ceea ce priveşte rezultatul primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa
NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind
diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce
priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] -
p0,72; 0,96] – p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc:
0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] – p=0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei
este în concordanţă cu cel din populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în
grupul total al pacienţilor care au utilizattratament cu beta-blocante (rata de risc:0,85; IÎ 95% [0,76;
0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant,
nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de
evaluare compus (rata de risc: 0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare,
incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10])
sau decesul din cauzainsuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima evaluareînregistrată, la 887 (28%)
dintre pacienţii trataţi cu ivabradină, comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo (p=0,001).
Copii şi adolescenţi
13
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și
adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6-12 luni, 36 cu vârsta între 1-3 ani și 63 cu vârsta între 3-
18ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), ivabradina fiind
adăugată laterapia debază optimă. 74 pacienți au fost trataţi cuivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere
a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în
subgrupele de vârstă1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul L,fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-
demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică
maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea
absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de primă trecere la nivel
intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20
până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina seleagă în proporţie de 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie la starea de
echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea
repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este de 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia
plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%), la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestine, prin oxidare, numai
prinintermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-
demetilat(S 18982), care asigură oexpunere de 40% din cea a substanţei nemodificate. Metabolizarea
acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică
14
pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este
puţin probabil să modifice metabolizarea medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4 sau
concentraţiile plasmatice ale acestora. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot
modificasubstanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză administrată oral este
excretată nemodificată în urină.
Liniaritate/Non-liniaritate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul de doze administrate oral de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi C
max) între pacienţii vârstnici(≥ 65 ani) sau
foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii
ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20 %) la
eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată
de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ20% mai mari decât la subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a stabiliconcluzii în cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cuinsuficienţă hepatică severă nu există date
disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Copii și adolescenți
Profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cuvârsta cuprinsă între 6 luni
până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilulfarmacocinetic la adulți atunci
când se aplică o schemă de stabilire treptatăa dozei bazată pe vârstă șigreutate.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale metabolitului L 18982, pentru doze de până la 15-20
mg administrate de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai
este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expunerile
mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează concomitent cu inhibitori
puternici aiCYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic
în cazul administrăriiconcomitentecu inhibitori moderaţi aiCYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația
FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu
insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
15
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor
oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea
acesteia cu I
h, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de
pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat
modificări relevante clinic.
Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)
Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene
privind ERM.
Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu
reprezintă o ameninţare pentru mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Maltodextrină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Hipromeloză 3 cP
Film
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Propilenglicol
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 și 180 comprimate filmate.
Blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1,
56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1, 112 x 1 și 180 x 1 comprimat filmat.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9203/2016/01-20
9204/2016/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bixebra 5 mg comprimate filmate
Bixebra 7,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).
Un comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg)
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține lactoză 45,36 mg.
Fiecare comprimat filmat de 7,5 mg conține lactoză 68,04 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
5 mg: Comprimate filmate de culoarea roz –portocaliu deschis, rectangulare, ușor biconvexe,
prevăzute cu o linie mediană pe o feţe, cu dimensiunile 8 mm x 4,5 mm. Comprimatul poate fi divizat
în doze egale.
7,5 mg: Comprimate filmate de culoarea roz –portocaliu deschis, rotunde, ușor biconvexe, cu margini
teșite, cu diametrul de 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu
boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bpm. Ivabradina este indicată:
- la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante
- în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
2
Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la
pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥75bpm, în asociere cu terapia standard,
incluzând beta-blocante, sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este
tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru diferitedoze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând 5 mg, respectiv 7,5 mg ivabradină.
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile
provenind din evaluăriîn serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de
24ore.
Doza de iniţiere nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină, de două ori pe zi, la pacienții cu vârsta
sub 75 ani. La pacienții trataţi cu doza de 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe zi,după trei-patru săptămâni
de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic şiîn cazul încare doza inițială este bine tolerată
iarfrecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi crescută până la următoarea
doză mai mare. Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.
Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea
tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.
În plus, dacă în decurs de trei luni de administrare există doar un răspuns limitat din punct de vedere al
simptomelor și nu există o reducere relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus, trebuie luată în
considerare întreruperea tratamentului. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50
bătăi/minut(bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli,
oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5
mg, administrată de două oripe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După
reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt
în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu
toate că doza a fost redusă.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca
medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace cronice.
De regulă, doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două
săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa
cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o
jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în
repaus sau în cazul persistenţei simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, oboseală sau
hipotensiune arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie păstrată doza de 5 mg
de două ori pe zi.
Dacă, în timpul tratamentului, la pacienţii care utilizează o doză de 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg
de două ori pezi,frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în repaus sau dacă
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată până la
următoarea doză mai mică. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bătăi pe minut în repaus,
doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienţii trataţi cu doza de 2,5 mg de două
ori pe zi sau de 5 mg de două ori pe zi.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă
simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţi cu vârsta de 75 de ani şi peste, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere
mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi),
3
înaintede a creşte doza.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Nu există date despre pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. De aceea, ivabradina
trebuie administrată cu precauţie la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Precauţii trebuie luate
atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este
contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această grupă
de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct.
5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Frecvenţa cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului,
- Şoc cardiogen,
- Infarct miocardic acut,
- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg),
- Insuficienţă hepatică severă,
- Sindromul sinusului bolnav,
- Bloc sino-atrial,
- Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă,
- Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker),
- Angină pectorală instabilă,
- Bloc AV gradul 3,
- Administrare concomitentă cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt:
antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină,
eritromicină administrate oral, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir,
ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2),
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de
reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5),
- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate(vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
stabilă
Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul anginei pectorale cronice stabile ,deoarece
ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct
4
miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu
ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a
frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și
pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau
după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde
eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau
supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte
aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu
ivabradină pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat).
Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se
adreseze medicului dacă acestea apar.
Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Pacienţi cu bloc AV gradul 2
Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.
Pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de
70 bpm (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune
arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind
asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum ar fi
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei administrată în asociere cu blocante ale canalelor
de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct.
5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din
cauzadatelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece
nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
5
Ivabradina influenţează funcţia retiniană (vezi pct. 5.1). Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect
toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu
ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul trebuie oprit dacă apare o
deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită
pigmentară.
Precauţii
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, de aceea
ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu
hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se
iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Totuşi, în absenţa unor date mai
ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima doză de
ivabradină.
Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul
QT
Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu
medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte
necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea
ce poate duce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii
arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (6,1%). Aceste episoade au
apărut maifrecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost
tranzitorii şi nuau influenţat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale
tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială
trebuie monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Bizebra conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Asocieri şi administrări concomitente nerecomandate
Medicamente care prelungesc intervalul QT
- Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT
(de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă)
- Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc
intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos).
Asocierea sau administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care
prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin
reducerea frecvenţei cardiace.
Dacă asocierea sau administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare
cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
6
Asocieri ce necesită prudenţă
Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie
cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu
sindrom QT prelungit, atât congenital cât şiindus iatrogen.
Interacţiuni farmacocinetice
Citocrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.
S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolizareaşi concentraţiile plasmatice ale
altorsubstraturi ale CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4
pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea
şi farmacocinetica.
Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari
de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente contraindicate
Este contraindicată administrarea concomitentă a ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum
sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina,
eritromicina administrată oral,josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir,
ritonavir) şi nefazodona (vezipct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe
zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până
la 8 ori.
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice efectuate la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC)
şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace, cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste
medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrări concomitente nerecomandate
Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare ca urmare aadministrări
concomitente cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul
tratamentului cu ivabradină.
Administrări concomitente ce necesită prudenţă
- Inhibitori CYP3A4 moderaţi: administrarea concomitentă a ivabradinei cu alţi inhibitori
CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5
mg de două ori pe zi şidacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea
frecvenţei cardiace.
- Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină,
Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradinăşi efectul acesteia.
Administrarea concomitentăcu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a
dozei de ivabradină. Administrarea concomitentă a unei doze de ivabradină 10 mg de două ori
pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei la jumătate. Utilizarea de
preparate pe bazăde sunătoare trebuie restricţionată în timpul tratamentului cuivabradină.
Alte asocieri sau administrări concomitente
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte
semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii sau
administrării concomitente cu următoarelemedicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol,
lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de
calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a
7
avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra
farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului
acetilsalicilic.
În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost utilizateîn mod curent, concomitent
sau în asociere,cu ivabradina fără a se dovedi influenţareasiguranţeiadministrării: inhibitorii enzimei
de conversie aangiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente
antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază,
fibraţi, inhibitori depompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente
antitrombotice.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii auevidenţiat efecte
embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. În consecinţă, ivabradina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă
cale de alimentație a copilului.
Fertilitatea
Studiile la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor conducătorilor
vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio
modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, caurmare a experienţei după punerea
pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule,din cauzasimptomelor
vizuale. Ivabradina poate induce reacţii adverse de tip fenomene luminoase tranzitorii, constând în
special în fosfene (vezi pct.4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de reacţii adverse de tip fenomene
luminoase trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, în situaţii în
care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp
de noapte.
Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45000 de subiecţi.
Reacţiile adverse cele mai frecvente laivabradină, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia,
sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse,clasificate folosind
8
următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Termen utilizat
Tulburări hematologiceşi
limfatice Mai puţin frecvente Eozinofilie
Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, în general în prima lună de
tratament
Ameţeli, posibil legate de bradicardie
Mai puţin frecvente* Sincopă, posibil legată de bradicardie
Tulburări oculare Foarte frecvente Fenomene luminoase (fosfene)
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puțin frecvente* Diplopie
Afectare a vederii
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie
Bloc AV de gradul I (prelungirea
intervalului PQ pe ECG)
Extrasistole ventriculare
Fibrilație atrială
Mai puţin frecvente Palpitaţii, extrasistole supraventriculare
Foarte rare Bloc AV gradul 2, bloc AV gradul 3
Sindromul sinusului bolnav
Tulburări vasculare Frecvente Tensiune arterială necontrolată
Mai puţin frecvente* Hipotensiune arterială, posibil legată de
bradicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Dureri abdominale*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente* Angioedem
Erupţie cutanată tranzitorie
Rare* Eritem
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Mai puţin frecvente* Astenie, posibil legată de bradicardie
Fatigabilitate, posibil legată de
bradicardie
Rare* Stare generală de rău, posibil legată de
bradicardie
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei
Prelungirea intervalului QT pe ECG
*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate ca urmarea raportărilor
spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
9
strălucire intensă tranzitorie, percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate,
de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o
descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau
imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două
luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de
intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au remisîn timpul tratamentului sau după
tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1%
dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau au întrerupt tratamentul din cauzafosfenelor.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea
tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, cu o valoare a ritmului
cardiac mai micăsau egală cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții trataţi cu ivabradină,
comparativ cu 3,8% dintre cei la care s-a administrat placebo. Într-o analiză combinată a tuturor
studiilor clinice de fază II/III, dublu orb , controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au
inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apriției fibrilației atriale a fost de 4,86% la paciențiitratați
cu ivabradină, comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de
1,26, IÎ 95% [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediusistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).
Abordare terapeutică
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic, în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie
cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă
medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este
necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC:
C01EB17.
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea
selectivă şi specifică a curentului If de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică
spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului
sinusal, fără efecte asupra timpilorde conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară
sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină produce fenomenele luminoase care
10
pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire
intensă tranzitorie,într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză
a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace în cazul administrării dedoze de până la 20
mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de
bradicardie severă, sub40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta duce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen
la nivel miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
- în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor
de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între
30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate,
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617
au fosttrataţicu ivabradină.
Administrarea de ivabradină în doză de 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra
parametrilor probei de efort în3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru
administrarea dozei de 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar în cazul
administrării dedoze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat efectuat
cu medicamentul de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului
de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu doza de
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă
suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65
de ani şi peste. Eficacitatea tratamentului cu dozele de 5 mg şi 7,5 mg administrate de două ori pe zi a
fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul
până la apariţia episodului de anginăcare limitează efortul, timpul până la instalarea episodului de
anginăşi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de
aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori
pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei
cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei
de efort, înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo,efectuatla 725 de pacienţi, ivabradina adăugată terapiei
cu amlodipină 10 mg o dată pe zi nu a demonstrat un efect suplimentar înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la momentul atingerii concentraţiei
plasmaticemaxime(după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată la
terapia cu amlodipină5 mg o dată pe zi sau nifedipinăadministrată prin sistem gastroinitestinal TSGIîn
doză de 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce
privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea frecvenţei crizelor anginoase cu cel puțin 3 crize
anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu
cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de
11
tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară
în ceea ce privește criteriilesecundare de evaluare ale parametrilor testului de efort înainte de
administrarea dozei următoare, în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime(după
3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului -frecvenţăcardiacă
x tensiune arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel
puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu
un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi
disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază
optimă,86,9% dintre pacienţi utilizândbeta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost
compus din deces de cauză cardiovasculară, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru
insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte
rata rezultatului compus primar în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945). Într-un subgrup post-hoc de
pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de
siguranţă în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţa cardiacă (12,0% pentru ivabradină, comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p=0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără
insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%),ivabradina fiind adăugată la terapia de bază
optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5
mg de două ori pe zi(5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani),dozele fiindcrescute până la 10 mg
de două ori pe zi). Criteriulprincipal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză
cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte
rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradină/placebo
1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină
(2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au utilizatverapamil, diltiazem și inhibitori
puternici aiCYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți
cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de
3,4%comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul
populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo
1,11,
p=0,110).Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu
placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4
săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%)
şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.
Pacienţii au utilizattratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau
antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În
12
grupul de tratament cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au foat trataţi cu doza de 7,5 mg de două ori pe
zi. Durata medie deurmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere
medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile
frecvenţei cardiace în grupul cu de tratament cuivabradină, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce
priveşte rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; IÎ 95% [0,75;0,90] - pIÎ 95%] Valoarea p
Rezultatprimar compozit 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,092
0,014
0,003
0,0002
Reducerea în ceea ce priveşte rezultatul primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa
NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind
diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce
priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] -
p0,72; 0,96] – p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc:
0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] – p=0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei
este în concordanţă cu cel din populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în
grupul total al pacienţilor care au utilizattratament cu beta-blocante (rata de risc:0,85; IÎ 95% [0,76;
0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant,
nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de
evaluare compus (rata de risc: 0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare,
incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10])
sau decesul din cauzainsuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima evaluareînregistrată, la 887 (28%)
dintre pacienţii trataţi cu ivabradină, comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo (p=0,001).
Copii şi adolescenţi
13
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și
adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6-12 luni, 36 cu vârsta între 1-3 ani și 63 cu vârsta între 3-
18ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), ivabradina fiind
adăugată laterapia debază optimă. 74 pacienți au fost trataţi cuivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere
a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în
subgrupele de vârstă1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul L,fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-
demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică
maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea
absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de primă trecere la nivel
intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20
până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina seleagă în proporţie de 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie la starea de
echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea
repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este de 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia
plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%), la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestine, prin oxidare, numai
prinintermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-
demetilat(S 18982), care asigură oexpunere de 40% din cea a substanţei nemodificate. Metabolizarea
acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică
14
pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este
puţin probabil să modifice metabolizarea medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4 sau
concentraţiile plasmatice ale acestora. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot
modificasubstanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză administrată oral este
excretată nemodificată în urină.
Liniaritate/Non-liniaritate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul de doze administrate oral de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi C
max) între pacienţii vârstnici(≥ 65 ani) sau
foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii
ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20 %) la
eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată
de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ20% mai mari decât la subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a stabiliconcluzii în cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cuinsuficienţă hepatică severă nu există date
disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Copii și adolescenți
Profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cuvârsta cuprinsă între 6 luni
până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilulfarmacocinetic la adulți atunci
când se aplică o schemă de stabilire treptatăa dozei bazată pe vârstă șigreutate.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale metabolitului L 18982, pentru doze de până la 15-20
mg administrate de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai
este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expunerile
mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează concomitent cu inhibitori
puternici aiCYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic
în cazul administrăriiconcomitentecu inhibitori moderaţi aiCYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația
FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu
insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
15
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor
oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea
acesteia cu I
h, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de
pacemaker cardiac.
Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat
modificări relevante clinic.
Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)
Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene
privind ERM.
Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu
reprezintă o ameninţare pentru mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Maltodextrină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Hipromeloză 3 cP
Film
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Talc
Propilenglicol
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 și 180 comprimate filmate.
Blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1,
56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1, 112 x 1 și 180 x 1 comprimat filmat.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
16
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9203/2016/01-20
9204/2016/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
