IMATINIB MYLAN 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Mylan 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de imatinib mesilat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu diametrul de 21,6 mm
(±5%), cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu “400” pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Mylan este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie mieloidă cronică (LGC) cu cromozom
Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un
tratament de primă linie.
ă eşecul tratamentului cu
interferon-alfa, sau în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC)
cu recombinare a FIP1L1-PDGF-R.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
2
Imatinib Mylan este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST
cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze
tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor
adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului în LGC se bazează pe frecvenţele totale de
răspunsuri hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii, ratele de răspuns hematologice şi
citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns
ale pacienţilor adulţi cu DFSP şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în
cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R, experienţa
utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice
şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru obţinerea altor doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos)
sunt disponibile comprimate divizibile de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor
gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800
mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă plată
sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50
ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia
trebuie administrată imediat după dispersia comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât
hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul
întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg
(administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a
neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns
citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic
3
obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu
se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza
zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se
bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+.
Experţii hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor
etapelor de îngrijire.
Schema de tratament:
Pe baza datelor existente, Imatinib Mylan s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu LLA
Ph+, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele
de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu Imatinib Mylan poate
varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la Imatinib Mylan au avut
rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib Mylan în doză de 600 mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut
o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la medicament,
dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
4
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau
metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există
progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13
luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului
clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în DFSP
La pacienţii adulţi cu DFSP, doza recomandată de Imatinib Mylan este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării Imatinib Mylan apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale
(LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib Mylan
trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile
serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imatinib Mylan poate fi continuat cu o
doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la
800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100
mg) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imatinib Mylan se întrerupe până când
NAN > 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor >
75 x 109/l.
2.Tratamentul cu Imatinib Mylan se reia la
doza anterioară (adică cea utilizată anterior
apariţiei reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi GIST (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imatinib Mylan se întrerupe până
când NAN > 1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
5
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib Mylan la
doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi (doza de 340
mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Tratamentul cu Imatinib Mylan se
întrerupe până când NAN ≥1,5 x 109/l
şi numărul plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Mylan se
reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul plachetelor < 50 x
10
9/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib Mylan la doza
redusă de 260 mg/m
2 .
LGC în criză blastică şi LLA
Ph+ (doza iniţială 600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Mylan la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce în continuare doza la 300
mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni
şi tot nu este asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea Imatinib
Mylan până când NAN ≥ 1 x 109/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
6
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Mylan la 260 mg/m
2 .
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce doza la 200 mg/m
2 .
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni
şi tot nu este asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea Imatinib
Mylan până când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 200
mg/m
2
DFSP (la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l 1. Imatinib Mylan se întrerupe până
când NAN 1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Mylan
se reia la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul plachetelor < 50 x
10
9/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib Mylan la
doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de
tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani (vezi
pct. 5.1). Există experienţă limitată la copiii şi adolescenţii cu LLA Ph+ şi experienţă foarte limitată privind
utilizarea la copiii şi adolescenţii cu MDS/MPD, DFSP, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, DFSP, GIST şi SHE/LEC cu vârsta sub 18
ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul 5.1,
dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară,
moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi
redusă, dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
7
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în
caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost
observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste
20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de
protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic
îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic.
De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină
ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie
monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La
pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemoleucogramele şi valorile serice ale enzimelor
hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie avut în vedere că pacienţii cu GIST pot
prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
8
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării
de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost
observată o creştere a incidenţei reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată
atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu
disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de
retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă
ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi,
dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o
incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se
recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie
monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat
şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, la
iniţierea tratamentului cu imatinib, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc
cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării
de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere a funcţiei circulatorii şi întreruperii temporare
a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul
tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu
imatinib la pacienţii cu SHE/LEC, înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGF-R ar putea fi asociate cu valori crescute
ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către
un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu
SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile
sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi
utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg), timp de una până la două săptămâni
concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastro-
intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi
(de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un
risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi
predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate
practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o
cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8). Dacă este necesar,
poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării de Imatinib Mylan.
Sindromul lizei tumorale
9
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic
semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib la pacienţii cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor
fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a
LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu
imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii
cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină
(AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se
administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi
redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al
funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi
monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie
renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările
terapeutice standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute. Prin
urmare, se recomandă monitorizarea strictă a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu Imatinib Mylan (vezi pct.
4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează
cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice,
inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină,
claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib
(C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat
concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când
imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină,
fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot
reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior
cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a
determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa
10
tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu
imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt
carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu
pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce
indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib
concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă,
tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi
chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate
moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare
celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un
efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând
cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se
administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul
substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol
trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această
inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol
1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când
imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă.
Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii
LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt
foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, adică hepatotoxicitatea,
mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o
hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită
precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.
11
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) iar riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie
bsolut necesar. Dacă se administrează în timpul
sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care
alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte. Raportul concentraţie în
lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru
metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a
imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea
totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii
sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au
fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează i
masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib
trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli
vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase simptome, confundabile din punct de
vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate
cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul
tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la
5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la
pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament,
la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un
procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În
cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după
clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau
ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor
gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai
frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) la medicament, în ambele situaţii, au fost greaţă uşoară, vărsături,
diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele
fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau
12
edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice,
alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a
observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără
edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate,
de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri
terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în
pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă
cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat
rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai
frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1
Tabelul 1 Lista tabelară a reacţiilor adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită,
infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare infecţii fungice
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă
necunoscută: Hemoragie tumorală/ necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imun
Cu frecvenţă
necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
13
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă
necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă
necunoscută: Hemoragie în corpul vitros*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente 3, edem pulmonar
Rare Aritmii, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
revărsat pericardic
Cu frecvenţă
necunoscută: Pericardită *, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial tranzitoriu, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă
necunoscută: Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
14
Cu frecvenţă
necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută
*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă
necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie
de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta echimoze, hipotricoză, hipopigmentare cutanată,
dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură,
hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii
unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă
generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă
necunoscută: Sindrom de eritrodisestezie palmoplantară*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*,
necroliză epidermică toxică*, alergodermie cu eozinofilie şi simptome sistemice
(DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă
necunoscută: Necroză avasculară/necroză de şold*, retard de creştere la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă
necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual,
disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem
15
scrotal
Rare Hemoragie de corp luteal/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvemte: Retenţie de lichide şi edem, oboseală
Frecvente: Slăbiciune, febră cu valori mari, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-
dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei *în urma experienţei după punerea pe
piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi evenimentele adverse grave din
studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile
exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o
populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau
să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial tranzitoriu a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar sângerările (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5u GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LMC-AP şi LMC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu GIST.
10Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte afecţiuni
grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia,
mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod
evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite
< 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63%
pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC
(16,7% neutropenie şi 8,9%trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie
16
(NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1%
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3
săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei,
fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3
sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale
tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost
raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost
determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la
7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre
pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat
în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au
icei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt
definitiv din cauza valorilor anormale ale analizelor de laborator hepatice la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu
LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale
valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST
(aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3%
dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal,
inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu utilizarea de doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul
raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. E
doze sunt următoarele:
Adulţi
Utilizarea unei doze de 1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate
tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
Utilizarea unei doze de 1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic, timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare
crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri
17
gastrointestinale.
Utilizarea unei doze de 6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a
prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică
crescută a transaminazelor.
Utilizarea unei doze de 8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani, expus la o doză unică de 400 mg, a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani, expus la o doză unică de 980 mg, a prezentat număr
scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei, cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor
stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori din domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2),
receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de
creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele
celulare mediate de activarea acestor receptori pentru kinaze.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in
vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive,
precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie
limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (PDGF),
PDGF-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de PDGF şi FCS.
In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST),
care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor PDGF sau a Abl protein-tirozin
kinazelor, ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a PDGF au fost
implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi DFSP. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară
indusă de activitatea neregulată a PDGF-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea
fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi
ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
18
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+), în criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I şi un
studiu de fază II.
În studiul clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost
trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”), în
timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de
400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, sau ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre
pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%)
comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p = 0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a
supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n = 10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2 - 3 luni.
Tabelul 2 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102 date după
38 luni Pacienţi în criză
blastică mieloidă (n =
260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
31% (25,2-36,8)
Răspuns hematologic
complet (RHC)
8%
Absenţă a semnelor de
leucemie (ASL) 5%
Revenire la faza cronică
(RFC) 18%
Răspuns citogenetic major2
15% (11,2-20,4)
Complet
7%
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial (2%) [0,6-4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):
RHC: [NAN ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli
extramedulare]
ASL: Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
19
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală
extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului
MH = măduva hematopoietică
SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% metafaze Ph+),
parţial (1-35%)
3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după evaluarea iniţială a măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n = 11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n = 15) au fost înrolaţi
într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-a
administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi
zi (n = 5), 340 mg/m2 şi zi (n = 9), 440 mg/m2 şi zi (n = 7) şi 570 mg/m2 şi zi (n = 5). Din 9 pacienţi cu LGC în
fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM
de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi
într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340
mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib a indus un răspuns
rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata
mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu
rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM
81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de
răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom
Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de imatinib cu
inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vâr
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia
(96,3% comparativ cu 50%; p = 0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu
au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic
complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu
imatinib, comparativ cu braţul la care s-a administrat chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p = 0,02).
Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) după faza de
inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de
aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii,
supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu
boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p = 0,01), cât şi pentru
supravieţuirea fără boală (p = 0,02).
20
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) a dus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19
din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili).
Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două
T p < 0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m
2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m
2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m
2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m
2 oral, zilele 1-20
Tratament de consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie (LLA Ph+ de
novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m
2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m
2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m
2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m
2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
21
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m
2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m
2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m
2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m
2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m
2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m
2 şi zi oral
Tratament de consolidare
Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de
chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-
Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m
2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-consolidare
Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore,
q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu
MTX 1 g/m
2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v.
(2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+
recidivantă/refractară a determinat la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul o rată de răspuns
hematologic de 30% (9% complet) şi o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat că, din 411
pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins,
median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între
2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni.
Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
22
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic
şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire
crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa
administrarea imatinib la diferite grupe de pacienţi diagnosticaţi cu boli cu potenţial letal, asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul ana
cu recombinări ale genei PDGF-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi
a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21
pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei PDGF-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP.
Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din
aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi
publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei
PDGF-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni
(interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au
obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau
dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au
fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii
fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3
luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la
diferite grupe de pacienţi diagnosticaţi cu boli care pun viaţa în pericol, asociate tirozinkinazelor proteice Abl, Kit
sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi.
Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze
de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176
pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu
SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1PDGF-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au
sţinut timp de mai multe luni (interval de la
1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65
pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-
67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către
investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au
raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculoscheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului
gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC.
SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar
imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii
au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
23
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale
gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile sau metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147
pacienţi, care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe cale orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti
pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care
au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502,
antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care
utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern Oncology
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte
procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei
interimare au obţinut un răspuns parţial în caz de tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul
median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii
6-147), în timp ce la toată populaţia studiului a
fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a
supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800
mg la pacienţii cu progresie a bolii trataţi cu doze zilnice mai mici, de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost
crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea
bolii după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei
la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresie a bolii trataţi cu doze mai mici, de 400 mg sau 600 mg pe zi, nu pare să
afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe
termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 de pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la
18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară, cu expresie a
proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie
generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii
GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib în doză de 400 mg pe zi sau
placebo echivalent, timp de un an.
24
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu
imatinib, faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (risc relativ = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de
mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice
mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit
să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata
de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval
22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării
datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
25
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de
supravieţuire fără recurenţa bolii, comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a
riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 în braţul de tratament cu
durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT, adică
inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR
pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22,
0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de
mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu durata de 12 luni Braţ de tratament cu durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
26
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGF-R). Vârsta acestor pacienţi a variat între 8 şi
27
18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul mestastazelor, în doze
variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit
datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau PDGF-R, care ar fi putut duce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în DFSP
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu DFSP,
trataţi cu doza de imatinib 800 mg zilnic. Vârsta pacienţilor cu DFSP a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; DFSP a
fost metastazică, recidivantă local după o intervenţie chirurgi
ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a
eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au prezentat răspuns, unul complet
şi 8 parţial. Trei dintre cei care au prezentat răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie
chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au
rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă
între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau
800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au prezentat răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a
tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia
t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au prezentat răspuns la
tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu DFSP. În
DFSP şi rearanjamente ale genei PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a fost
administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice
au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a
valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o
masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi
prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus
alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului
nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de
proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acidglicoproteină, în timp ce
procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-48ore)).
Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
28
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir,
alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V), numai
eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului,
inhibarea metabolizării putând fi relevantă clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi
CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile
plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea
metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a
interferat cu metabolizarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării
competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice
de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării
concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13%
din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind
metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea
în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu
dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză
unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de
1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST, expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea mai observată la
pacienţii cu LGC trataţi cu aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale, la pacienţii cu
GIST au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă statistic cu
farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar
creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica
ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă
hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei
pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este
considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul:
pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient
cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru
justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi
din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi,
29
respectiv 340 mg/m
2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400
mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24 ore) în ziua 8 şi ziua 1 în cazul administrării dozei de 340 mg/m2 şi zi a
evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (cu LGC,
clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional
cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi
indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib.
Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza
de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se
depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de
400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală.
Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP,
de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de
eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor
serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor,
proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan.
La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a
tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste
animale.
La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6
mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul
tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, n
se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată
30
la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în
general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe
celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive
au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc)
pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din
procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames.
Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea
testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg,
aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost
observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate
timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua 6 de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra
împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat
o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤
20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan, cu doze administrate oral, privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La
aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai
mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la
sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilitatea în generaţia urmaşilor F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea
numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL),
atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la
om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa
oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10
până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind
toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării
prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori mai mari decât expunerea medie la
copii şi adolescenţi, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele
tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea
d s-a administrat cea mai mare doză recomandată de
340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze
de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60
mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a
evidenţiat cardiomiopatia (la ambele sexe), nefropatia cronică progresivă (femele) şi papilomul glandular prepuţial
drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice
31
au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide,
glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe
baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi
adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a
fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate
efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia
şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză slab substituită
Povidonă
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
32
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 10,30, 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9224/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Mylan 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de imatinib mesilat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu diametrul de 21,6 mm
(±5%), cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu “400” pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Mylan este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie mieloidă cronică (LGC) cu cromozom
Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un
tratament de primă linie.
ă eşecul tratamentului cu
interferon-alfa, sau în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC)
cu recombinare a FIP1L1-PDGF-R.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
2
Imatinib Mylan este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST
cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze
tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor
adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului în LGC se bazează pe frecvenţele totale de
răspunsuri hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii, ratele de răspuns hematologice şi
citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns
ale pacienţilor adulţi cu DFSP şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în
cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R, experienţa
utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice
şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru obţinerea altor doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos)
sunt disponibile comprimate divizibile de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor
gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800
mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă plată
sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50
ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia
trebuie administrată imediat după dispersia comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât
hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul
întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg
(administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a
neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns
citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic
3
obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu
se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza
zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se
bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+.
Experţii hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor
etapelor de îngrijire.
Schema de tratament:
Pe baza datelor existente, Imatinib Mylan s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu LLA
Ph+, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele
de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu Imatinib Mylan poate
varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la Imatinib Mylan au avut
rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib Mylan în doză de 600 mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat
până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut
o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la medicament,
dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
4
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau
metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există
progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13
luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de Imatinib Mylan este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului
clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în DFSP
La pacienţii adulţi cu DFSP, doza recomandată de Imatinib Mylan este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării Imatinib Mylan apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale
(LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib Mylan
trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile
serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imatinib Mylan poate fi continuat cu o
doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la
800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100
mg) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imatinib Mylan se întrerupe până când
NAN > 1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor >
75 x 109/l.
2.Tratamentul cu Imatinib Mylan se reia la
doza anterioară (adică cea utilizată anterior
apariţiei reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi GIST (doza
iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imatinib Mylan se întrerupe până
când NAN > 1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
5
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib Mylan la
doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi (doza de 340
mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Tratamentul cu Imatinib Mylan se
întrerupe până când NAN ≥1,5 x 109/l
şi numărul plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Mylan se
reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul plachetelor < 50 x
10
9/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib Mylan la doza
redusă de 260 mg/m
2 .
LGC în criză blastică şi LLA
Ph+ (doza iniţială 600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Mylan la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce în continuare doza la 300
mg.
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni
şi tot nu este asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea Imatinib
Mylan până când NAN ≥ 1 x 109/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
6
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de Imatinib
Mylan la 260 mg/m
2 .
3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni,
se reduce doza la 200 mg/m
2 .
4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni
şi tot nu este asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea Imatinib
Mylan până când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de 200
mg/m
2
DFSP (la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l 1. Imatinib Mylan se întrerupe până
când NAN 1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib Mylan
se reia la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul plachetelor < 50 x
10
9/l, se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib Mylan la
doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de
tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani (vezi
pct. 5.1). Există experienţă limitată la copiii şi adolescenţii cu LLA Ph+ şi experienţă foarte limitată privind
utilizarea la copiii şi adolescenţii cu MDS/MPD, DFSP, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, DFSP, GIST şi SHE/LEC cu vârsta sub 18
ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul 5.1,
dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară,
moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi
redusă, dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
7
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în
caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost
observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste
20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de
protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic
îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic.
De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină
ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie
monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La
pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemoleucogramele şi valorile serice ale enzimelor
hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie avut în vedere că pacienţii cu GIST pot
prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
8
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării
de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost
observată o creştere a incidenţei reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată
atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu
disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de
retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă
ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi,
dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o
incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se
recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie
monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat
şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, la
iniţierea tratamentului cu imatinib, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc
cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării
de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere a funcţiei circulatorii şi întreruperii temporare
a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul
tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu
imatinib la pacienţii cu SHE/LEC, înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGF-R ar putea fi asociate cu valori crescute
ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către
un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu
SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile
sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi
utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg), timp de una până la două săptămâni
concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastro-
intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi
(de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un
risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi
predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate
practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o
cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8). Dacă este necesar,
poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării de Imatinib Mylan.
Sindromul lizei tumorale
9
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic
semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib la pacienţii cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor
fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a
LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu
imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii
cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină
(AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se
administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi
redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al
funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi
monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie
renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările
terapeutice standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute. Prin
urmare, se recomandă monitorizarea strictă a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu Imatinib Mylan (vezi pct.
4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează
cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice,
inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină,
claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib
(C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat
concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când
imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină,
fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot
reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior
cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a
determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa
10
tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu
imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt
carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu
pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce
indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib
concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă,
tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi
chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul
CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate
moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare
celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un
efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând
cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se
administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul
substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol
trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această
inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol
1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când
imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă.
Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii
LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt
foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, adică hepatotoxicitatea,
mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o
hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită
precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.
11
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) iar riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie
bsolut necesar. Dacă se administrează în timpul
sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care
alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte. Raportul concentraţie în
lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru
metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a
imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea
totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii
sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au
fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează i
masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib
trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli
vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase simptome, confundabile din punct de
vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate
cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul
tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la
5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la
pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament,
la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un
procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În
cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după
clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau
ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor
gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai
frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) la medicament, în ambele situaţii, au fost greaţă uşoară, vărsături,
diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele
fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau
12
edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice,
alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a
observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără
edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate,
de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri
terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în
pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă
cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat
rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai
frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1
Tabelul 1 Lista tabelară a reacţiilor adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită,
infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar,
gastroenterită, sepsis
Rare infecţii fungice
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă
necunoscută: Hemoragie tumorală/ necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imun
Cu frecvenţă
necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice
şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
13
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei,
sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă
necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă
necunoscută: Hemoragie în corpul vitros*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente 3, edem pulmonar
Rare Aritmii, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
revărsat pericardic
Cu frecvenţă
necunoscută: Pericardită *, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial tranzitoriu, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă
necunoscută: Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
14
Cu frecvenţă
necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută
*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă
necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie
de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta echimoze, hipotricoză, hipopigmentare cutanată,
dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură,
hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii
unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă
generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă
necunoscută: Sindrom de eritrodisestezie palmoplantară*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*,
necroliză epidermică toxică*, alergodermie cu eozinofilie şi simptome sistemice
(DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă
necunoscută: Necroză avasculară/necroză de şold*, retard de creştere la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă
necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual,
disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem
15
scrotal
Rare Hemoragie de corp luteal/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvemte: Retenţie de lichide şi edem, oboseală
Frecvente: Slăbiciune, febră cu valori mari, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-
dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei *în urma experienţei după punerea pe
piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi evenimentele adverse grave din
studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile
exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o
populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau
să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial tranzitoriu a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar sângerările (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5u GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LMC-AP şi LMC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu GIST.
10Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte afecţiuni
grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia,
mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod
evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite
< 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63%
pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC
(16,7% neutropenie şi 8,9%trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie
16
(NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1%
dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3
săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei,
fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3
sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale
tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost
raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost
determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la
7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre
pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat
în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au
icei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt
definitiv din cauza valorilor anormale ale analizelor de laborator hepatice la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu
LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale
valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST
(aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3%
dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal,
inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui
detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu utilizarea de doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul
raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. E
doze sunt următoarele:
Adulţi
Utilizarea unei doze de 1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate
tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
Utilizarea unei doze de 1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic, timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare
crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri
17
gastrointestinale.
Utilizarea unei doze de 6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a
prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică
crescută a transaminazelor.
Utilizarea unei doze de 8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani, expus la o doză unică de 400 mg, a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani, expus la o doză unică de 980 mg, a prezentat număr
scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei, cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor
stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori din domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2),
receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de
creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele
celulare mediate de activarea acestor receptori pentru kinaze.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in
vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive,
precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau leucemie
limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele
purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (PDGF),
PDGF-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de PDGF şi FCS.
In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST),
care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor PDGF sau a Abl protein-tirozin
kinazelor, ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a PDGF au fost
implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi DFSP. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară
indusă de activitatea neregulată a PDGF-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea
fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi
ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
18
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+), în criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I şi un
studiu de fază II.
În studiul clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost
trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”), în
timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de
400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, sau ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre
pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%)
comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p = 0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a
supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n = 10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2 - 3 luni.
Tabelul 2 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102 date după
38 luni Pacienţi în criză
blastică mieloidă (n =
260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
31% (25,2-36,8)
Răspuns hematologic
complet (RHC)
8%
Absenţă a semnelor de
leucemie (ASL) 5%
Revenire la faza cronică
(RFC) 18%
Răspuns citogenetic major2
15% (11,2-20,4)
Complet
7%
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial (2%) [0,6-4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):
RHC: [NAN ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli
extramedulare]
ASL: Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
19
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală
extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului
MH = măduva hematopoietică
SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% metafaze Ph+),
parţial (1-35%)
3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după evaluarea iniţială a măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n = 11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n = 15) au fost înrolaţi
într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-a
administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi
zi (n = 5), 340 mg/m2 şi zi (n = 9), 440 mg/m2 şi zi (n = 7) şi 570 mg/m2 şi zi (n = 5). Din 9 pacienţi cu LGC în
fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM
de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi
într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340
mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib a indus un răspuns
rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata
mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu
rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM
81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de
răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom
Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat administrarea de imatinib cu
inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vâr
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia
(96,3% comparativ cu 50%; p = 0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu
au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic
complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu
imatinib, comparativ cu braţul la care s-a administrat chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p = 0,02).
Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) după faza de
inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de
aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii,
supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu
boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p = 0,01), cât şi pentru
supravieţuirea fără boală (p = 0,02).
20
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) a dus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19
din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili).
Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două
T p < 0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m
2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m
2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m
2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m
2 oral, zilele 1-20
Tratament de consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie (LLA Ph+ de
novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m
2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m
2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m
2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m
2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
21
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m
2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m
2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m
2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m
2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m
2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m
2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m
2 şi zi oral
Tratament de consolidare
Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de
chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-
Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m
2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-consolidare
Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore,
q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu
MTX 1 g/m
2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v.
(2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:
6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+
recidivantă/refractară a determinat la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul o rată de răspuns
hematologic de 30% (9% complet) şi o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat că, din 411
pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins,
median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între
2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni.
Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
22
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic
şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire
crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa
administrarea imatinib la diferite grupe de pacienţi diagnosticaţi cu boli cu potenţial letal, asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a
prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul ana
cu recombinări ale genei PDGF-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi
a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21
pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La
unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei PDGF-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP.
Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din
aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi
publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei
PDGF-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni
(interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au
obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau
dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au
fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii
fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3
luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la
diferite grupe de pacienţi diagnosticaţi cu boli care pun viaţa în pericol, asociate tirozinkinazelor proteice Abl, Kit
sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi.
Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze
de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176
pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu
SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1PDGF-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au
sţinut timp de mai multe luni (interval de la
1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65
pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-
67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către
investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au
raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculoscheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului
gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC.
SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar
imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii
au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
23
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale
gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile sau metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147
pacienţi, care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe cale orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti
pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care
au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502,
antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care
utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern Oncology
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte
procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei
interimare au obţinut un răspuns parţial în caz de tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul
median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii
6-147), în timp ce la toată populaţia studiului a
fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a
supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800
mg la pacienţii cu progresie a bolii trataţi cu doze zilnice mai mici, de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost
crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea
bolii după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei
la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresie a bolii trataţi cu doze mai mici, de 400 mg sau 600 mg pe zi, nu pare să
afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe
termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 de pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la
18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară, cu expresie a
proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie
generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii
GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib în doză de 400 mg pe zi sau
placebo echivalent, timp de un an.
24
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la
data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu
imatinib, faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (risc relativ = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de
mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice
mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit
să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata
de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval
22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării
datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
25
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de
supravieţuire fără recurenţa bolii, comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a
riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 în braţul de tratament cu
durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT, adică
inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR
pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22,
0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de
mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu durata de 12 luni Braţ de tratament cu durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
26
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGF-R). Vârsta acestor pacienţi a variat între 8 şi
27
18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul mestastazelor, în doze
variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit
datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau PDGF-R, care ar fi putut duce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în DFSP
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu DFSP,
trataţi cu doza de imatinib 800 mg zilnic. Vârsta pacienţilor cu DFSP a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; DFSP a
fost metastazică, recidivantă local după o intervenţie chirurgi
ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a
eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au prezentat răspuns, unul complet
şi 8 parţial. Trei dintre cei care au prezentat răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie
chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au
rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă
între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau
800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au prezentat răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a
tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia
t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au prezentat răspuns la
tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu DFSP. În
DFSP şi rearanjamente ale genei PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a fost
administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut
răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice
au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a
valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o
masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi
prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus
alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului
nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de
proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acidglicoproteină, în timp ce
procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC
(0-48ore)).
Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
28
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir,
alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V), numai
eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului,
inhibarea metabolizării putând fi relevantă clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi
CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile
plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea
metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a
interferat cu metabolizarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării
competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice
de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării
concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13%
din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind
metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea
în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu
dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză
unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de
1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST, expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea mai observată la
pacienţii cu LGC trataţi cu aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale, la pacienţii cu
GIST au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă statistic cu
farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar
creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica
ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă
hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei
pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este
considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul:
pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient
cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru
justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi
din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi,
29
respectiv 340 mg/m
2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400
mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24 ore) în ziua 8 şi ziua 1 în cazul administrării dozei de 340 mg/m2 şi zi a
evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (cu LGC,
clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional
cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi
indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib.
Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza
de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se
depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de
400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală.
Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP,
de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu
insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de
eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor
serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor,
proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan.
La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a
tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste
animale.
La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6
mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul
tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, n
se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată
30
la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în
general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe
celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive
au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc)
pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din
procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames.
Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea
testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg,
aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost
observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate
timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua 6 de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra
împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat
o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤
20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan, cu doze administrate oral, privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La
aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai
mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la
sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilitatea în generaţia urmaşilor F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea
numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL),
atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la
om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.
Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa
oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10
până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind
toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării
prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori mai mari decât expunerea medie la
copii şi adolescenţi, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele
tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea
d s-a administrat cea mai mare doză recomandată de
340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze
de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60
mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a
evidenţiat cardiomiopatia (la ambele sexe), nefropatia cronică progresivă (femele) şi papilomul glandular prepuţial
drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice
31
au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide,
glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340
mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe
baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi
adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a
fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate
efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia
şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză slab substituită
Povidonă
Crospovidonă tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
32
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 10,30, 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9224/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
