NETIAPIN 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Netiapin 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Netiapin 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 14 mg per comprimat
Netiapin 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 42 mg per comprimat
Netiapin 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 56 mg per comprimat
Netiapin 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 85 mg per comprimat
Netiapin 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 113 mg per comprimat
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
[50 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe, având inscripţionat
"50" pe una dintre feţe, având 7,1 mm diametru și 3,2 mm grosime
[150 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"150" pe una dintre feţe, având 13,6 mm lungime, 6,6 mm lățime și 4,2 mm grosime
[200 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"200" pe una dintre feţe, având 15,2 mm lungime, 7,7 mm lățime și 4,8 mm grosime
[300 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"300" pe una dintre feţe, având 18,2 mm lungime, 8,2 mm lățime și 5,4 mm grosime
[400 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"400" pe una dintre feţe, având 20,7 mm lungime, 10,2 mm lățime și 6,3 mm grosime
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Netiapin este indicat pentru
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul tulburării bipolare:
- episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare
- episoade depresive majore asociate tulburării bipolare
- prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburări
bipolare care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
Tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă
majoră (TDM), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct.
5.1). Înainte de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de
siguranţă al quetiapinei comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Există scheme diferite de dozare pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii
primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării bipolare
Netiapin trebuie să fie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul
tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg,
cu toate acestea dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie
ajustată în intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea
dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburărilor bipolare
Netiapin se aministrează înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament
este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar în
grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot
prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către
medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. În cazurile individuale, în tulburările de toleranță,
studiile clinice au indicat ca o reducere a dozei de până la un minim de 200 mg trebuie luată în
considerare.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu Netiapin pentru tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să
continue tratamentul cu aceeaşi doză de Netiapin administrat înainte de culcare. Doza poate fi ajustată
în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800 mg/zi.
Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficientă.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM:
Netiapin trebuie administrat înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de 50
mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4. A fost observat efectul antidepresiv la doze de150 şi 300
mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropion, citalopram,
duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - a se vedea pct. 5.1) şi la
doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.
3
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii trebuie să se asigure
că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea de a
creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului de la quetiapină comprimate cu eliberare imediată:
Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţilor care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină
comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu Netiapin comprimate cu
eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară
ajustarea individuală a dozei.
Pacienți vâstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea Netiapin
comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a
dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să
fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a
redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să
înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficientă, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TDM, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient,
în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua
22 de tratament.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul afecţiunii bipolare.
Copii şi adolescenţi
Netiapin nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei de
experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă de vârstă. Datele
existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în secţiunile 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea Netiapin la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în special în timpul perioadei iniţiale de
administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, administrarea se va începe cu doze de 50
mg/zi. Doza trebuie crescută zilnic în trepte de 50 mg până se obţine o doză eficace, în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului.
Mod de administrare
Netiapin trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament enumerați la
pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii
proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este
contraindicată (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
Deoarece Netiapin are mai multe indicații profilul de siguranţă trebuie să fie luat în considerare în ceea
ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată.
Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată, însă
pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă.
Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct.
4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ
cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită și sincope) sau pot
avea diferite implicații pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate), iar unul
din efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate,
de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţă utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, manie și depresie în cadrul tulburării bipolare ă (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore.
Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, trebuie să
fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihiatrice.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri
suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de
o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de
ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut trebuie să însoţească tratamentul
în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele
care îngrijesc pacienţii) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a
stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să
solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
5
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri
(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0%
faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TDM incidenţa de evenimente legate de suicid
observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3 / 144) pentru quetiapină
şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo.
Risc metabolic
Luând în considerare riscul de agravare a profilului metabolic, inclusiv modificări ponderale,
modificări ale valorilor glicemiei (vezi hiperglicemia) şi ale concentraţiilor lipidelor observate în
studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluaţi la inițierea tratamentului iar
modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în timpul tratamentului. Deteriorarea acestor
parametri trebuie controlată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină trebuie luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar
după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată.
Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai
frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor
când poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), ), care, ca şi episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de
administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte
riscul de rănire accidentală (căderi), în
special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu
potenţialele efectele ale medicamentului.
Quetiapina trebuie să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă se întâmplă acest
lucru, trebuie fie luată în considerare scăderea dozei sau creșterea mai treptată a acesteia, în special la
pacienţii cu boli cardiovasculare.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu există date disponibile cu privire la incidenţa
6
convulsiilor la pacienţii cu un istoric de tulburări convulsive. Similar altor antipsihotice, se recomandă
prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada de după punerea pe piaţă unele cazuri au fost letale. Printre factorii de risc posibili pentru
neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă de
medicamente în antecedente.
Totuși, unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți. Quetiapina trebuie întreruptă
la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/L. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor (până când acestea
depăşesc < 1,5 X 10
9/L). (vezi pct 5.1).
Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienții cu infecție sau febră preexistente, în special în
absența unor factori predispozanți evidenți și trebuie abordată și tratată clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor de agranulocitoză sau
infecție (de exemplu febră, slăbiciune, letargie, sau durere în gât) în orice moment pe parcursul
tratamentului cu quetiapină. Acestor pacienţi trebuie să li se dozeze prompt numărul de leucocite
(LEU) şi numărul absolut de neutrofile (NAN), în special în absenţa factorilor de risc.
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
Greutate corporală
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină, şi trebuie să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinică adecvată se
recomandă, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu
orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie să fie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în
ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.
7
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total şi scăderi ale valorilor
colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările
profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli
cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă, de asemenea, prudenţă
în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în
administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
Cardiomiopatia și miocardita au fost raportate în timpul studiile clinice și în experiența de după
punerea pe piață, totuși, nu s-a stabilit o relație de cauzabilitate cu quetiapina. Tratamentul cu
quetiapină trebuie reevaluat la pacienții cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile şi iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una pînă la două săptămâni
(vezi punctul 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc crescut. Un risc crescut nu poate fi
exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul
acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au
stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu
demenţă.
Disfagia
Au fost raportate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate în timpul tratamentului cu quetipină (vezi punctul 4.8). Acestea includ
cazuri fatale, raportate la pacienți care prezintă un risc mai crescut de obstrucție intestinală, inclusiv
cei tratați concomitent cu mai multe medicamente care reduc motilitatea intestinală și/sau care ar
putea să nu raporteze simptome ale constipației. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie
controlați prin monitorizare atentă și măsuri de urgență.
8
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
În studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piață s-a raportat pancreatită. În raportările de
după punerea pe piață, nu toate cazurile au prezentat factori de risc, mulţi pacienţi au prezentat factori
de risc asociaţi cu pancreatita, precum hipertrigliceridemie, calculi sau consum de alcool etilic (vezi
pct.4.4).
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament.
Lactoză
Netiapin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel
central, precum şi împreună cu alcoolul etilic.
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat
la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Ca urmare, este
contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. . De asemenea, nu se
recomandă consumarea sucului de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a
determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.
La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început
doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu
inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de
exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
9
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente de quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni, cu litiu și quetiapină cu eliberare prelungită
comparativ cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la pacienții adulți cu manie acută s-a
observant o incidență mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolență și
creștere în greutate în grupul care a primit litiu comparativ cu grupul care a primit placebo ca
adjuvant(vezi pct.5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv la copii şi adolescenţi care au primit
valproat, quetiapină, sau ambele, s-a găsit o incidenţă mai mare de leucopenie şi neutropenie, în grupul
de asociere faţă de grupurile de monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi
antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică
adecvată.recomandată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Numărul moderat de date publicate privind sarcinile expuse la quetiapină (de exemplu, rezultatele unui
număr de sarcini cuprins între 300-1000), inclusiv rapoartele individuale și unele studii observaționale
nu sugerează un risc crescut de malformații datorate tratamentului. Totuși, pe baza tuturor datelor
disponibile, nu poate fi trasă o concluzie definitivă. Studiile la animale au arăttat toxicitate asupra
funcției de reproducere (vezi punctul 5.3). De aceea, quetiapina trebuie să fie utilizată în timpul
sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Al treilea trimestru
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri
de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de
alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza datelor foarte limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern,
excreția de quetiapină în doze terapeutice pare să fie neconsecventă. Datorită lipsei de date
concludente, decizia privind întreuperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu quetiapină, trebuie
luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost evaluate. Efectele asociate concentrațiilor
crescute de prolactină au fost observate la șobolani, cu toate că acestea nu au relevanță direct la om
(vezi punctul 5.3 Date preclinice).
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina determinând somnolență și amețeli, poate afecta prin urmare activităţile care necesită
vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau să
folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate (≥ 10%) în cazul utilizării acestui medicament includ
somnolenţă, cefalee, ameţeli, xerostomie, sindrom de întrerupere, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie (predominant LDL colesterol), scădere a HDL colesterolului, creștere în greutate,
reducere a hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe
Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).
Tabelul 1: Reacțiile adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare
(< 1/10,000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Sisteme
aparate
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvenț
ă
necunos
cută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Hemoglobină
scăzută22 Leucopenie
1,2
8
, scădere a
numărului de
neutrofile,
eozinofilie
crescută
27 Trombocito
penie,
Anemie,
Trombocito
penie
13 Agranulocit
oză
26 Neutrop
enie1
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersenbili
-tate
(incluzând
reacţii
alergice
cutanate) Reacţii
anafilacti
ce
5
Tulburări
endocrine Hiperprolacti
nemie15,
scăderi ale
concentației
T4
24
total,scăderi
ale
concentrației
T4
24 liber,
scăderi ale
concentației
T3
24 total,
creșteri ale
concentrației
TSH
24 Scădere a
concentra-
ţiilor
plasmatice
ale T
3
liber24,
Hipotiroi-
dism
21 Secreţie
inadecva
tă de
hormon
antidiure
tic
11
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
trigliceridelor
10,30, creşteri
ale
concentraţiei
plasmatice a
colesterolului
total
(predominant
LDL-
colesterol)
11,30
scăderea HDL
colesterolului17
,30
, creştere
ponderală8,30 Creştere a
apetitului
alimentar,
creştere a
glicemiei
până la valori
de
hiperglicemie
6, 30 Hiponatre-
mie
19, diabet
zaharat1, 5 Sindrom
metabolic
29
Agravare
a
diabetulu
i
preexiste
nt
Tulburări
psihice Vise
anormale şi
coşmaruri,
Ideaţie
suicidară şi
comporta-
ment
suicidar
20 Somnambu-
lism şi
reacţii
asociate cum
sunt vorbitul
în timpul
somnului şi
tulburări de
alimentaţie
asociate cu
somnul
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli4, 16,
Somnolenţă2,
16
, Cefalee,
simptome
extrapirami-
dale
1,21
Dizartrie Convulsii
epileptice
1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
diskinezie
tardivă
1, 5,
sincopă4,16
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
Palpitaţii 23 Prelungire a
intervalului
QT1, 12, 18,
bradicar-
die
32
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
4, 16 Tromboem-
bolism
venos 1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Constipaţie,
Dispepsie,
Vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/
ileus
12
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
alanin-
aminotransfer
azeiserice
(ALT)
3
Creșteri ale
valorilor
gama-GT
3 Creștere
alanine
aspartate
transami-
naza
(ASAT)
3 Icter
5,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Angio-
edem5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroli-
ză
epider-
mică
toxică,
eritem
polimorf
Tulburări
musculosche
-letice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Rabdomi
-oliză
Tulburări
renale și ale
căilor
urinare Retenție
urinară
Condiţii în
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală şi
perinatală
Sindrom
de
întreru-
pere a
tratamen
tului la
nou-
născuţi
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
sexuală Priapism,
Galactoree,
Angorjare a
sânilor,
Tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Simptome de
întrerupere a
tratamentului
1,
9
Astenie
uşoară,
Edeme
periferice,
Iritabilitate,
Febră
Sindrom
neuroleptic
malign
1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice Creştere a
concentraţii-
lor
plasmatice
ale
creatinfos-
fokinazei
14
13
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Somnolenţa poate să apară, de obicei, în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se
remite odată cu continuarea administrării quetiapinei.
(3) Au fost observate creşteri asimptomatice (de la normal la de 3 ori valoarea normală, în orice
moment) ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale gama-GT
la câţiva pacienţi trataţi cu quetiapină. Aceste creşteri au fost de obicei reversibile, în cazul
continuării tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor medicamente antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1-adrenergică, quetiapina poate
produce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.4)
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse s-a făcut doar pe baza datelor colectate în perioada de
după punerea pe piaţă, în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
imediată.
6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie în condiţii
postprandiale ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl
(≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a concentraţiilor plasmatice
ale LDL colesterolului ≥ 30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Creşterea medie a
fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12) A se vedea textul de mai jos.
(13) Trombocite ≤100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) Concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor la care apare o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450
msec, cu o variaţie de ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa medie
de apariţie a cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la 5 mUI/l în orice moment.
(25) Pe baza procentului crescut al vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
14
(26) Pe baza modificării numărului neutrofilelor de la ≥ 1,5x109 /l la momentul iniţial la 1x10
9 celule/L în orice moment
(28) Pe baza modificărilor de la normal la valori potenţial importante clinic în orice moment în toate
studiile. Modificările leucocitelor sunt definite ca ≤3x10
9 celule/L în orice moment
(29) Pe baza reacţiilor adverse de tipul sindromului metabolic din toate studiile clinice pentru
quetiapină
(30) La unii pacienţi, a fost observată o agravare a mai mult de un factor metabolic, greutate, glicemie,
lipide (vezi pct.4.4)
(31) vezi pct.4.6
(32) Poate să apară la sau în apropierea inițierii tratamentului și poate fi asociată cu hipotensiunea
arterială și/sau sincopa. Frecvența se bazează pe rapoartele de reacții adverse ale bradicardiei și a
evenimentelor asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.
În urma administrării de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT,
aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel (Tabelul 2) prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare
la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile
adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2: Reacții adverse la copii și adolescenți asociate tratamentului cu quetiapină care apar
cu o frecvență mai mare decât la adulți, sau nu au fost identificate la adulți
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥
1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare
(< 1/10,000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificare pe sisteme şi
organe (CSO)
Foarte frecvente Frecvente
Tulburări endocrineCreșterea concentrației de
prolactină1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Creşterea apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului
nervos Simptome extrapiramidale3, 4Sincopă
Tulburări vasculare Creșterea tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale
Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Iritabilitate
3
1. Valorile prolactinei (pacienţi < 18 ani): >20 μg/l (>869.56 pmol/l) la bărbaţi;>26 μg/l
(>1130.428 pmol/l) la femei la toate determinarile. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere
a valorilor prolactinei cu >100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor peste valorile prag semnificative clinic (adaptate după criteriile
Institutelor Naţionale de Sănătate) sau a creşterilor > 20 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică sau
> 10 mm Hg pentru tensiunea arterială diastolică în orice moment, în două studii clinice, placebo
controlate, efectuate la copii şi adolescenţi în tratamentul acut (3-6 săptămâni).
15 3.
Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată
cu diferite implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4. Vezi punctul 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor farmacologice
cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială.
Supradozajul poate conduce la prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus,
rabdomioliză, detresă respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse
la supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în
considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv
eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilaţie adecvate,
precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Pe baza datelor din literatură publicate, pacienții cu delir și agitație și un sindrom anticolinergic clar
pot fi tratați cu fizostigminǎ, 1-2 mg (sub monitorizare continuă ECG), Acesta nu este recomandat ca
un tratament standard, datorită posibilelor efecte negative ale fizostigminei asupra conductanței
cardiace. Fizostigmina poate fi folosită în absența anomaliilor ECG. Nu folosiți fizostigmina în caz de
arintmii, bloc cardiac de orice grad sau lărgirea intervalului QRS pe ECG.
În timp ce prevenirea absorbției în caz de supradozaj nu a fost investigată, lavajul gastric poate fi
indicat în intoxicații severe și, dacă este posibil să se efectueze în termen de o oră de la ingestie.
Administrarea cărbunelui activat trebuie luată în considerare.
În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată
terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente
simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea
poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine,
Codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, nor-quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.
Quetiapina şi nor-quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi
16
receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2
este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la simptomelor extrapiramidale (SEP)
reduse ale quetiapinei. Quetiapina şi nor-quetiapina nu au o afinitate semnificativă faţă de receptorii
benzodiazepinici, dar au o afinitate ridicată față de receptorii histaminergici și alfa1 adrenergici,
afinitate moderată față de receptorii alfa2 adrenergici și afinitatea moderată până la ridicată la mai
mulți receptori muscarinici. Inhibarea transportorilor de norquetiapina (TNE) de către norquetiapină
și acțiunea parțial agonistă la siturile 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a
quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării
receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor
dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea
administrarea pe termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei
la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului
(vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a
fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care
întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la
administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct
de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a
fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
randomizare şi oricare dintre vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină
sub formă de comprimate cu eliberare imediată 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a
menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie
17
de 7 luni). ). În mod particular, nu s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală,
în cazul continuării tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu
durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800
mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei
în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele acute de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni
sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv
în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo pentru parametrii relevanți măsurați: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul
terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-
a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratați pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un
antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
18
Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrat sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi
terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din 4 studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu tulburare
depresivă majoră, administrarea de quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în
doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului
total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP
comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată
timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi,
fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare
prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui
studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost
de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa
clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare
prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65
de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră (TDM) şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor
extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În
studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea
afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramida
le a fost de 8,9% pentru quetiapină
comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu
monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi
de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,
contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%
în nici un grup de studiu.
19
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat cu litiu și comparativ cu placebo și quetiapină
la pacienții adulți cu manie acută a evidențiat că asocierea de litiu cu quetiapină a determinat mai
multe reacții adverse (63% comparativ cu 48% în grupul care a utilizat placebo). Rezultatele de
siguranță au arătat o incidență mai mare a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% la pacienții
care au utilizat litiu și de 6,6% la grupul care a utilizat placebo ca adjuvant, majoritatea constând în
tremor, raportat la 15,6% dintre pacienții care au utilizat litiu și 4,9% dintre cei care au utlizat placebo.
Incidența somnolenței a fost mai mare la grupul care a utilizat litiu și quetiapină (12,7%) comparativ
cu grupul care a utilizat placebo și quetiapină (5,5%). Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienți
din grupul cu litiu adjuvant (8,0%) au prezentat creștere ponderală (≥7%) la finalul tratamentului
comparativ cu pacienții din grupul cu placebo adjuvant (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-
a administrat placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratament cu quetiapină, creşterea
medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până în săptămâna 48 a
perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg comparativ cu
valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamentul cu
placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,39 kg, şi până în
săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89 kg comparativ cu
valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo controlate cu administrare în monoterapie efectuate la
pacienţii cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile < 1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu
1,5% la pacienţii trataţi cu placebo. Incidenţa modificării neutrofiliei de la >0.5-<1.0 x 109/L a fost
aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile
clinice (placebo-controlate, deschise cu comparator activ) la pacienţii cu un număr al neutrofilelor în
condiţii bazale ≥1,5 x 10
9/L, incidenţa unui episod de modificare a numărului de neutrofile la valori
<1.5 x 109/L, a fost de 2,9% şi de <0.5 x 109/L a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţia de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu
2,7% pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potenţial clinic semnificative pentru ambii
hormoni T3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi
liber a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament quetiapine, cu nici o reducere suplimentară
în timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea
tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent
de durata tratamentului.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200-
800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidona (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu
20
tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai
mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii
cu cel puţin 21 de luni de la expunere.
Copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani)
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3
săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi
pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a
fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost
ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),
prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –
6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%)
a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg
pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a CMMP al scorului PANSS total la
finalul studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de
placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în
doză de 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe
zi), nici cea cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea
ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din
valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de
dozele mai mari a determinat rate de răspuns mai mici.
Într-un al treilea studiu cu durată scurtă, placebo controlat cu quetiapină cu eliberare prelungită
efectuat la copii și adolescent (10-17 ani) cu depresie bipolară eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranță clinică
În studiile clinice descrise mai sus care au evaluat quetiapina, incidenţele cumulate ale simptomelor
extrapiramidale în brațul activ față de placebo au fost de 12,9% față de 5,3% în studiul privind
schizofrenia, de 3,6% față de 1,1% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele creșterii în greutate ≥ 7% față de greutatea corporală
inițială în brațul activ față de placebo au fost de 17% față de 2,5% în studiile privind schizofrenia și
mania în boala bipolară și de 12,5% față de 6% în studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele
evenimentelor suicidare în brațul activ față de placebo au fost de 1,4% față de 1,3% în studiul privind
schizofrenia, de 1,0% față de 0% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Într-o extensie de supraveghere post-tratament a studiului
privind depresia în boala bipolară, au fost raportate două cazuri suplimentare de evenimente suicidare
la doi pacienți: unul dintre pacienți era tratat cu quetiapină în acel moment.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
21
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.
4.4 şi 4.8). În privința creșterii ponderale, atunci când s-a făcut ajustarea pentru o creştere ponderală
normală de-a lungul unei perioade mai lungi de timp, s-a considerat, ca măsură a unei modificări
semnificative din punct de vedere clinic, o creştere de cel puţin 0,5 deviaţii standard faţă de momentul
iniţial a Indicelui de Masă Corporală (IMC). 18,3% dintre pacienți care au fost tratați cu quetiapină
pentru cel puțin 26 săptămâni au îndeplinit acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13%
mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a C
max de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala
enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează
norquetipina şi este eliminată prin CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai enzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se
observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze
cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma
administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi
21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care
22
nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de
norquetiapină excretată în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta de 18 şi 65 de ani.
Pacienți cu insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1.73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.
Pacienți cu insuficienţă hepatică:
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei
poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plasmatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C
max la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată:
La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe cynomolgus
s-a observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3,
scăderea hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidența fetală a curbării oaselor
carpiene/tarsiene a fost crescută. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne evidente, cum
este creșterea în greutate corporală redusă. Aceste efecte au fost evidente la valori ale expunerii
materne similare sau ușor mai mari decât cele de la om la doza terapeutică maximă. Relevanța
acestor date la om nu este cunoscută.
Într-un studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducere marginală a fertilității
masculine și pseudogestației, perioade prelungite de diestru, interval precoital crescut și rata de sarcină
redusă. Aceste efecte sunt corelate cu concentrații crescute de prolactină și nu au relevanță direct la om
datorită diferențelor în controlul hormonal al funcției de reproducere.
23
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) tip A
Maltoză cristalină
Stearat de magneziu
Talc
Film
copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) tip A
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 PERIOADA DE VALABILITATE
3 ani
Flacoane PEÎD
Perioada de valabilitate nu este afectată după deschiderea flaconului.
6.4 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU PĂSTRARE
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 NATURA ŞI CONŢINUTUL AMBALAJULUI
Netiapin este disponibil în cutie cu blistere din PVC/PCTFE-Al și în flacon alb opac din PEÎD, cu
capac din PP cu filet și prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii și sigiliu.
Mărimile de ambalaj pentru blistere sunt:
10, 30, 50, 56, 60 și 100 comprimate.
Mărimile de ambalaj pentru flacoane sunt: 60 și 120 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINARE
Fără cerinţe speciale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8 NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7811/2015/01-08
7812/2015/01-08
24
7813/2015/01-08
7814/2015/01-08
7815/2015/01-08
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Netiapin 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Netiapin 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Netiapin 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 14 mg per comprimat
Netiapin 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 42 mg per comprimat
Netiapin 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 56 mg per comprimat
Netiapin 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 85 mg per comprimat
Netiapin 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 113 mg per comprimat
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
[50 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe, având inscripţionat
"50" pe una dintre feţe, având 7,1 mm diametru și 3,2 mm grosime
[150 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"150" pe una dintre feţe, având 13,6 mm lungime, 6,6 mm lățime și 4,2 mm grosime
[200 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"200" pe una dintre feţe, având 15,2 mm lungime, 7,7 mm lățime și 4,8 mm grosime
[300 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"300" pe una dintre feţe, având 18,2 mm lungime, 8,2 mm lățime și 5,4 mm grosime
[400 mg:] Comprimate de culoare albă până la aproape albă, oblongi, biconvexe, având inscripţionat
"400" pe una dintre feţe, având 20,7 mm lungime, 10,2 mm lățime și 6,3 mm grosime
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Netiapin este indicat pentru
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul tulburării bipolare:
- episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare
- episoade depresive majore asociate tulburării bipolare
- prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburări
bipolare care au răspuns iniţial la tratamentul cu quetiapină.
Tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă
majoră (TDM), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct.
5.1). Înainte de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de
siguranţă al quetiapinei comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Există scheme diferite de dozare pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii
primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării bipolare
Netiapin trebuie să fie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul
tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg,
cu toate acestea dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie
ajustată în intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea
dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburărilor bipolare
Netiapin se aministrează înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament
este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică
recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar în
grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot
prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către
medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. În cazurile individuale, în tulburările de toleranță,
studiile clinice au indicat ca o reducere a dozei de până la un minim de 200 mg trebuie luată în
considerare.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu Netiapin pentru tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să
continue tratamentul cu aceeaşi doză de Netiapin administrat înainte de culcare. Doza poate fi ajustată
în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800 mg/zi.
Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficientă.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM:
Netiapin trebuie administrat înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de 50
mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4. A fost observat efectul antidepresiv la doze de150 şi 300
mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropion, citalopram,
duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - a se vedea pct. 5.1) şi la
doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.
3
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii trebuie să se asigure
că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea de a
creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului de la quetiapină comprimate cu eliberare imediată:
Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţilor care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină
comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu Netiapin comprimate cu
eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară
ajustarea individuală a dozei.
Pacienți vâstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea Netiapin
comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a
dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să
fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a
redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să
înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficientă, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TDM, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient,
în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua
22 de tratament.
Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul afecţiunii bipolare.
Copii şi adolescenţi
Netiapin nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei de
experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă de vârstă. Datele
existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în secţiunile 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienți cu insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea Netiapin la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în special în timpul perioadei iniţiale de
administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, administrarea se va începe cu doze de 50
mg/zi. Doza trebuie crescută zilnic în trepte de 50 mg până se obţine o doză eficace, în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea individuală a pacientului.
Mod de administrare
Netiapin trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu
trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii acestui medicament enumerați la
pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii
proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este
contraindicată (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
Deoarece Netiapin are mai multe indicații profilul de siguranţă trebuie să fie luat în considerare în ceea
ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată.
Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată, însă
pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă.
Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct.
4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ
cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită și sincope) sau pot
avea diferite implicații pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate), iar unul
din efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate,
de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţă utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, manie și depresie în cadrul tulburării bipolare ă (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore.
Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, trebuie să
fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihiatrice.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri
suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de
o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de
ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut trebuie să însoţească tratamentul
în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele
care îngrijesc pacienţii) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a
stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să
solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
5
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri
(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0%
faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TDM incidenţa de evenimente legate de suicid
observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3 / 144) pentru quetiapină
şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo.
Risc metabolic
Luând în considerare riscul de agravare a profilului metabolic, inclusiv modificări ponderale,
modificări ale valorilor glicemiei (vezi hiperglicemia) şi ale concentraţiilor lipidelor observate în
studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluaţi la inițierea tratamentului iar
modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în timpul tratamentului. Deteriorarea acestor
parametri trebuie controlată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi pct 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină trebuie luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar
după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată.
Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai
frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor
când poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), ), care, ca şi episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de
administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte
riscul de rănire accidentală (căderi), în
special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu
potenţialele efectele ale medicamentului.
Quetiapina trebuie să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare, sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă se întâmplă acest
lucru, trebuie fie luată în considerare scăderea dozei sau creșterea mai treptată a acesteia, în special la
pacienţii cu boli cardiovasculare.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu există date disponibile cu privire la incidenţa
6
convulsiilor la pacienţii cu un istoric de tulburări convulsive. Similar altor antipsihotice, se recomandă
prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada de după punerea pe piaţă unele cazuri au fost letale. Printre factorii de risc posibili pentru
neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă de
medicamente în antecedente.
Totuși, unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți. Quetiapina trebuie întreruptă
la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/L. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor (până când acestea
depăşesc < 1,5 X 10
9/L). (vezi pct 5.1).
Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienții cu infecție sau febră preexistente, în special în
absența unor factori predispozanți evidenți și trebuie abordată și tratată clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor de agranulocitoză sau
infecție (de exemplu febră, slăbiciune, letargie, sau durere în gât) în orice moment pe parcursul
tratamentului cu quetiapină. Acestor pacienţi trebuie să li se dozeze prompt numărul de leucocite
(LEU) şi numărul absolut de neutrofile (NAN), în special în absenţa factorilor de risc.
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
Greutate corporală
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină, şi trebuie să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinică adecvată se
recomandă, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu
orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie să fie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în
ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.
7
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total şi scăderi ale valorilor
colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările
profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli
cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă, de asemenea, prudenţă
în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în
administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită
Cardiomiopatia și miocardita au fost raportate în timpul studiile clinice și în experiența de după
punerea pe piață, totuși, nu s-a stabilit o relație de cauzabilitate cu quetiapina. Tratamentul cu
quetiapină trebuie reevaluat la pacienții cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile şi iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una pînă la două săptămâni
(vezi punctul 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu este autorizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc crescut. Un risc crescut nu poate fi
exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul
acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au
stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu
demenţă.
Disfagia
Au fost raportate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate în timpul tratamentului cu quetipină (vezi punctul 4.8). Acestea includ
cazuri fatale, raportate la pacienți care prezintă un risc mai crescut de obstrucție intestinală, inclusiv
cei tratați concomitent cu mai multe medicamente care reduc motilitatea intestinală și/sau care ar
putea să nu raporteze simptome ale constipației. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie
controlați prin monitorizare atentă și măsuri de urgență.
8
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
În studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piață s-a raportat pancreatită. În raportările de
după punerea pe piață, nu toate cazurile au prezentat factori de risc, mulţi pacienţi au prezentat factori
de risc asociaţi cu pancreatita, precum hipertrigliceridemie, calculi sau consum de alcool etilic (vezi
pct.4.4).
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament.
Lactoză
Netiapin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel
central, precum şi împreună cu alcoolul etilic.
Izoenzima 3A4 a citocromulului P450 (CYP) este responsabilă în principal pentru metabolizarea
quetiapinei, mediată prin intermediul citocromului P450. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat
la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un
inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Ca urmare, este
contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. . De asemenea, nu se
recomandă consumarea sucului de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a
determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.
La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început
doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu
inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de
exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu au fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
9
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente de cimetidină.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente de quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni, cu litiu și quetiapină cu eliberare prelungită
comparativ cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la pacienții adulți cu manie acută s-a
observant o incidență mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolență și
creștere în greutate în grupul care a primit litiu comparativ cu grupul care a primit placebo ca
adjuvant(vezi pct.5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv la copii şi adolescenţi care au primit
valproat, quetiapină, sau ambele, s-a găsit o incidenţă mai mare de leucopenie şi neutropenie, în grupul
de asociere faţă de grupurile de monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi
antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Se recomandă confirmarea
rezultatelor contestabile ale metodelor imuno-enzimatice printr-o tehnică cromatografică
adecvată.recomandată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Numărul moderat de date publicate privind sarcinile expuse la quetiapină (de exemplu, rezultatele unui
număr de sarcini cuprins între 300-1000), inclusiv rapoartele individuale și unele studii observaționale
nu sugerează un risc crescut de malformații datorate tratamentului. Totuși, pe baza tuturor datelor
disponibile, nu poate fi trasă o concluzie definitivă. Studiile la animale au arăttat toxicitate asupra
funcției de reproducere (vezi punctul 5.3). De aceea, quetiapina trebuie să fie utilizată în timpul
sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Al treilea trimestru
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri
de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de
alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza datelor foarte limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern,
excreția de quetiapină în doze terapeutice pare să fie neconsecventă. Datorită lipsei de date
concludente, decizia privind întreuperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu quetiapină, trebuie
luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost evaluate. Efectele asociate concentrațiilor
crescute de prolactină au fost observate la șobolani, cu toate că acestea nu au relevanță direct la om
(vezi punctul 5.3 Date preclinice).
10
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina determinând somnolență și amețeli, poate afecta prin urmare activităţile care necesită
vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă sau să
folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate (≥ 10%) în cazul utilizării acestui medicament includ
somnolenţă, cefalee, ameţeli, xerostomie, sindrom de întrerupere, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie (predominant LDL colesterol), scădere a HDL colesterolului, creștere în greutate,
reducere a hemoglobinei și simptome extrapiramidale.
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tabelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe
Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).
Tabelul 1: Reacțiile adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare
(< 1/10,000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Sisteme
aparate
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte
rare Cu
frecvenț
ă
necunos
cută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Hemoglobină
scăzută22 Leucopenie
1,2
8
, scădere a
numărului de
neutrofile,
eozinofilie
crescută
27 Trombocito
penie,
Anemie,
Trombocito
penie
13 Agranulocit
oză
26 Neutrop
enie1
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersenbili
-tate
(incluzând
reacţii
alergice
cutanate) Reacţii
anafilacti
ce
5
Tulburări
endocrine Hiperprolacti
nemie15,
scăderi ale
concentației
T4
24
total,scăderi
ale
concentrației
T4
24 liber,
scăderi ale
concentației
T3
24 total,
creșteri ale
concentrației
TSH
24 Scădere a
concentra-
ţiilor
plasmatice
ale T
3
liber24,
Hipotiroi-
dism
21 Secreţie
inadecva
tă de
hormon
antidiure
tic
11
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
trigliceridelor
10,30, creşteri
ale
concentraţiei
plasmatice a
colesterolului
total
(predominant
LDL-
colesterol)
11,30
scăderea HDL
colesterolului17
,30
, creştere
ponderală8,30 Creştere a
apetitului
alimentar,
creştere a
glicemiei
până la valori
de
hiperglicemie
6, 30 Hiponatre-
mie
19, diabet
zaharat1, 5 Sindrom
metabolic
29
Agravare
a
diabetulu
i
preexiste
nt
Tulburări
psihice Vise
anormale şi
coşmaruri,
Ideaţie
suicidară şi
comporta-
ment
suicidar
20 Somnambu-
lism şi
reacţii
asociate cum
sunt vorbitul
în timpul
somnului şi
tulburări de
alimentaţie
asociate cu
somnul
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli4, 16,
Somnolenţă2,
16
, Cefalee,
simptome
extrapirami-
dale
1,21
Dizartrie Convulsii
epileptice
1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
diskinezie
tardivă
1, 5,
sincopă4,16
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
Palpitaţii 23 Prelungire a
intervalului
QT1, 12, 18,
bradicar-
die
32
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
4, 16 Tromboem-
bolism
venos 1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Constipaţie,
Dispepsie,
Vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
obstrucție
intestinală/
ileus
12
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
alanin-
aminotransfer
azeiserice
(ALT)
3
Creșteri ale
valorilor
gama-GT
3 Creștere
alanine
aspartate
transami-
naza
(ASAT)
3 Icter
5,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Angio-
edem5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroli-
ză
epider-
mică
toxică,
eritem
polimorf
Tulburări
musculosche
-letice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Rabdomi
-oliză
Tulburări
renale și ale
căilor
urinare Retenție
urinară
Condiţii în
legătură cu
sarcina,
perioada
puerperală şi
perinatală
Sindrom
de
întreru-
pere a
tratamen
tului la
nou-
născuţi
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
sexuală Priapism,
Galactoree,
Angorjare a
sânilor,
Tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare
Simptome de
întrerupere a
tratamentului
1,
9
Astenie
uşoară,
Edeme
periferice,
Iritabilitate,
Febră
Sindrom
neuroleptic
malign
1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice Creştere a
concentraţii-
lor
plasmatice
ale
creatinfos-
fokinazei
14
13
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Somnolenţa poate să apară, de obicei, în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se
remite odată cu continuarea administrării quetiapinei.
(3) Au fost observate creşteri asimptomatice (de la normal la de 3 ori valoarea normală, în orice
moment) ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT, AST) sau ale gama-GT
la câţiva pacienţi trataţi cu quetiapină. Aceste creşteri au fost de obicei reversibile, în cazul
continuării tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor medicamente antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1-adrenergică, quetiapina poate
produce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.4)
(5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse s-a făcut doar pe baza datelor colectate în perioada de
după punerea pe piaţă, în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
imediată.
6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie în condiţii
postprandiale ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl
(≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a concentraţiilor plasmatice
ale LDL colesterolului ≥ 30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Creşterea medie a
fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12) A se vedea textul de mai jos.
(13) Trombocite ≤100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) Concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor la care apare o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450
msec, cu o variaţie de ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa medie
de apariţie a cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la 5 mUI/l în orice moment.
(25) Pe baza procentului crescut al vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
14
(26) Pe baza modificării numărului neutrofilelor de la ≥ 1,5x109 /l la momentul iniţial la 1x10
9 celule/L în orice moment
(28) Pe baza modificărilor de la normal la valori potenţial importante clinic în orice moment în toate
studiile. Modificările leucocitelor sunt definite ca ≤3x10
9 celule/L în orice moment
(29) Pe baza reacţiilor adverse de tipul sindromului metabolic din toate studiile clinice pentru
quetiapină
(30) La unii pacienţi, a fost observată o agravare a mai mult de un factor metabolic, greutate, glicemie,
lipide (vezi pct.4.4)
(31) vezi pct.4.6
(32) Poate să apară la sau în apropierea inițierii tratamentului și poate fi asociată cu hipotensiunea
arterială și/sau sincopa. Frecvența se bazează pe rapoartele de reacții adverse ale bradicardiei și a
evenimentelor asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.
În urma administrării de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT,
aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel (Tabelul 2) prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare
la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile
adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2: Reacții adverse la copii și adolescenți asociate tratamentului cu quetiapină care apar
cu o frecvență mai mare decât la adulți, sau nu au fost identificate la adulți
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥
1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare
(< 1/10,000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificare pe sisteme şi
organe (CSO)
Foarte frecvente Frecvente
Tulburări endocrineCreșterea concentrației de
prolactină1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Creşterea apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului
nervos Simptome extrapiramidale3, 4Sincopă
Tulburări vasculare Creșterea tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale
Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Iritabilitate
3
1. Valorile prolactinei (pacienţi < 18 ani): >20 μg/l (>869.56 pmol/l) la bărbaţi;>26 μg/l
(>1130.428 pmol/l) la femei la toate determinarile. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere
a valorilor prolactinei cu >100 μg/l.
2. Pe baza modificărilor peste valorile prag semnificative clinic (adaptate după criteriile
Institutelor Naţionale de Sănătate) sau a creşterilor > 20 mm Hg pentru tensiunea arterială sistolică sau
> 10 mm Hg pentru tensiunea arterială diastolică în orice moment, în două studii clinice, placebo
controlate, efectuate la copii şi adolescenţi în tratamentul acut (3-6 săptămâni).
15 3.
Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată
cu diferite implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4. Vezi punctul 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor farmacologice
cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială.
Supradozajul poate conduce la prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus,
rabdomioliză, detresă respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse
la supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în
considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv
eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilaţie adecvate,
precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Pe baza datelor din literatură publicate, pacienții cu delir și agitație și un sindrom anticolinergic clar
pot fi tratați cu fizostigminǎ, 1-2 mg (sub monitorizare continuă ECG), Acesta nu este recomandat ca
un tratament standard, datorită posibilelor efecte negative ale fizostigminei asupra conductanței
cardiace. Fizostigmina poate fi folosită în absența anomaliilor ECG. Nu folosiți fizostigmina în caz de
arintmii, bloc cardiac de orice grad sau lărgirea intervalului QRS pe ECG.
În timp ce prevenirea absorbției în caz de supradozaj nu a fost investigată, lavajul gastric poate fi
indicat în intoxicații severe și, dacă este posibil să se efectueze în termen de o oră de la ingestie.
Administrarea cărbunelui activat trebuie luată în considerare.
În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată
terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente
simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea
poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine,
Codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, nor-quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.
Quetiapina şi nor-quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi
16
receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2
este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la simptomelor extrapiramidale (SEP)
reduse ale quetiapinei. Quetiapina şi nor-quetiapina nu au o afinitate semnificativă faţă de receptorii
benzodiazepinici, dar au o afinitate ridicată față de receptorii histaminergici și alfa1 adrenergici,
afinitate moderată față de receptorii alfa2 adrenergici și afinitatea moderată până la ridicată la mai
mulți receptori muscarinici. Inhibarea transportorilor de norquetiapina (TNE) de către norquetiapină
și acțiunea parțial agonistă la siturile 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a
quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării
receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor
dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea
administrarea pe termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei
la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului
(vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a
fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care
întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la
administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct
de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a
fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
randomizare şi oricare dintre vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină
sub formă de comprimate cu eliberare imediată 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a
menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie
17
de 7 luni). ). În mod particular, nu s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală,
în cazul continuării tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu
durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800
mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei
în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele acute de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni
sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv
în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de
placebo pentru parametrii relevanți măsurați: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul
terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-
a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratați pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia unui nou eveniment de
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un
antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
18
Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrat sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi
terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din 4 studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu tulburare
depresivă majoră, administrarea de quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în
doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de
placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului
total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP
comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată
timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi,
fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare
prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui
studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost
de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa
clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare
prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65
de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu tulburare
depresivă majoră (TDM) şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor
extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În
studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea
afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramida
le a fost de 8,9% pentru quetiapină
comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu
monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi
de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,
contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%
în nici un grup de studiu.
19
În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat cu litiu și comparativ cu placebo și quetiapină
la pacienții adulți cu manie acută a evidențiat că asocierea de litiu cu quetiapină a determinat mai
multe reacții adverse (63% comparativ cu 48% în grupul care a utilizat placebo). Rezultatele de
siguranță au arătat o incidență mai mare a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% la pacienții
care au utilizat litiu și de 6,6% la grupul care a utilizat placebo ca adjuvant, majoritatea constând în
tremor, raportat la 15,6% dintre pacienții care au utilizat litiu și 4,9% dintre cei care au utlizat placebo.
Incidența somnolenței a fost mai mare la grupul care a utilizat litiu și quetiapină (12,7%) comparativ
cu grupul care a utilizat placebo și quetiapină (5,5%). Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienți
din grupul cu litiu adjuvant (8,0%) au prezentat creștere ponderală (≥7%) la finalul tratamentului
comparativ cu pacienții din grupul cu placebo adjuvant (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-
a administrat placebo. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratament cu quetiapină, creşterea
medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,56 kg, şi până în săptămâna 48 a
perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii corporale a fost de 3,22 kg comparativ cu
valoarea de bază a perioadei deschise. Pentru pacienţii care erau randomizaţi pentru tratamentul cu
placebo, creşterea medie a greutăţii corporale în timpul perioadei deschise a fost de 2,39 kg, şi până în
săptămâna 48 a perioadei de randomizare, creşterea medie a greutăţii a fost de 0,89 kg comparativ cu
valoarea de bază a perioadei deschise.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile de scurtă durată, placebo controlate cu administrare în monoterapie efectuate la
pacienţii cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile < 1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu
1,5% la pacienţii trataţi cu placebo. Incidenţa modificării neutrofiliei de la >0.5-<1.0 x 109/L a fost
aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile
clinice (placebo-controlate, deschise cu comparator activ) la pacienţii cu un număr al neutrofilelor în
condiţii bazale ≥1,5 x 10
9/L, incidenţa unui episod de modificare a numărului de neutrofile la valori
<1.5 x 109/L, a fost de 2,9% şi de <0.5 x 109/L a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderea valorilor hormonilor tiroidieni în funcţia de doza
administrată. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu
2,7% pentru placebo. Incidenţa modificărilor reciproce, potenţial clinic semnificative pentru ambii
hormoni T3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost rară, şi modificările observate pentru valorile
hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi
liber a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament quetiapine, cu nici o reducere suplimentară
în timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea
tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent
de durata tratamentului.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului de inducere a cataractei de către quetiapină (200-
800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidona (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu
20
tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai
mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii
cu cel puţin 21 de luni de la expunere.
Copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani)
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3
săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi
pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a
fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost
ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),
prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –
6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%)
a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg
pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a CMMP al scorului PANSS total la
finalul studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de
placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în
doză de 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe
zi), nici cea cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea
ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din
valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de
dozele mai mari a determinat rate de răspuns mai mici.
Într-un al treilea studiu cu durată scurtă, placebo controlat cu quetiapină cu eliberare prelungită
efectuat la copii și adolescent (10-17 ani) cu depresie bipolară eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranță clinică
În studiile clinice descrise mai sus care au evaluat quetiapina, incidenţele cumulate ale simptomelor
extrapiramidale în brațul activ față de placebo au fost de 12,9% față de 5,3% în studiul privind
schizofrenia, de 3,6% față de 1,1% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele creșterii în greutate ≥ 7% față de greutatea corporală
inițială în brațul activ față de placebo au fost de 17% față de 2,5% în studiile privind schizofrenia și
mania în boala bipolară și de 12,5% față de 6% în studiul privind depresia în boala bipolară. Ratele
evenimentelor suicidare în brațul activ față de placebo au fost de 1,4% față de 1,3% în studiul privind
schizofrenia, de 1,0% față de 0% în studiul privind mania în boala bipolară și de 1,1% față de 0% în
studiul privind depresia în boala bipolară. Într-o extensie de supraveghere post-tratament a studiului
privind depresia în boala bipolară, au fost raportate două cazuri suplimentare de evenimente suicidare
la doi pacienți: unul dintre pacienți era tratat cu quetiapină în acel moment.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
21
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.
4.4 şi 4.8). În privința creșterii ponderale, atunci când s-a făcut ajustarea pentru o creştere ponderală
normală de-a lungul unei perioade mai lungi de timp, s-a considerat, ca măsură a unei modificări
semnificative din punct de vedere clinic, o creştere de cel puţin 0,5 deviaţii standard faţă de momentul
iniţial a Indicelui de Masă Corporală (IMC). 18,3% dintre pacienți care au fost tratați cu quetiapină
pentru cel puțin 26 săptămâni au îndeplinit acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13%
mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a C
max de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala
enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează
norquetipina şi este eliminată prin CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai enzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se
observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze
cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma
administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi
21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care
22
nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de
norquetiapină excretată în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta de 18 şi 65 de ani.
Pacienți cu insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1.73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.
Pacienți cu insuficienţă hepatică:
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei
poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plasmatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C
max la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată:
La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe cynomolgus
s-a observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3,
scăderea hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidența fetală a curbării oaselor
carpiene/tarsiene a fost crescută. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne evidente, cum
este creșterea în greutate corporală redusă. Aceste efecte au fost evidente la valori ale expunerii
materne similare sau ușor mai mari decât cele de la om la doza terapeutică maximă. Relevanța
acestor date la om nu este cunoscută.
Într-un studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducere marginală a fertilității
masculine și pseudogestației, perioade prelungite de diestru, interval precoital crescut și rata de sarcină
redusă. Aceste efecte sunt corelate cu concentrații crescute de prolactină și nu au relevanță direct la om
datorită diferențelor în controlul hormonal al funcției de reproducere.
23
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) tip A
Maltoză cristalină
Stearat de magneziu
Talc
Film
copolimer acid metacrilic – acrilat de etil (1:1) tip A
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 PERIOADA DE VALABILITATE
3 ani
Flacoane PEÎD
Perioada de valabilitate nu este afectată după deschiderea flaconului.
6.4 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU PĂSTRARE
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 NATURA ŞI CONŢINUTUL AMBALAJULUI
Netiapin este disponibil în cutie cu blistere din PVC/PCTFE-Al și în flacon alb opac din PEÎD, cu
capac din PP cu filet și prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii și sigiliu.
Mărimile de ambalaj pentru blistere sunt:
10, 30, 50, 56, 60 și 100 comprimate.
Mărimile de ambalaj pentru flacoane sunt: 60 și 120 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINARE
Fără cerinţe speciale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8 NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7811/2015/01-08
7812/2015/01-08
24
7813/2015/01-08
7814/2015/01-08
7815/2015/01-08
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2015
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
