QUETIAPINA ZENTIVA 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
1. Vezi pct. 4.4 .
2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi dispare, în general,
3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a
4. Similar altor antipsihotice cu activitate antagonizantă adrenergică alfa
5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut numai din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei,
6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl
7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină faţă de placebo a fost observată
8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea la momentul iniţial. Apare predominant în timpul
9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute
1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 ug/l
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi
4. Vezi pct. 5.1.
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2.
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3. Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapină Zentiva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Quetiapină Zentiva 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 14 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 42 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 56 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 85 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 113 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
50 mg: comprimat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7,1 mm şi
înălţimea de 3,2 mm, gravat cu „50” pe una din feţe.
150 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 13,6 mm,
lăţimea de 6,6 mm şi înălţimea de 4,2 mm, gravat cu „150” pe una din feţe.
200 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 15,2 mm,
lăţimea de 7,7 mm şi înălţimea de 4,8 mm, gravat cu „200” pe una din feţe.
300 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 18,2 mm,
lăţimea de 8,2 mm şi înălţimea de 5,4 mm, gravat cu „300” pe una din feţe.
400 mg: comprimat oval, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 20,7 mm,
lăţimea de 10,2 mm şi înălţimea de 6,3 mm, gravat cu „400” pe una din feţe.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru:
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul tulburării bipolare:
- episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare
- episoade depresive majore asociate tulburării bipolare
- prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburare
bipolară, care au răspuns la tratamentul anterior cu quetiapină.
Tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră
(TMD), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte
de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei
(vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Există scheme diferite de administrare a dozelor pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se
asigure că pacienţii primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării bipolare
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie să fie administrat cu cel puţin o oră
înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2.
Doza zilnică recomandată este de 600 mg; cu toate acestea, dacă este justificată clinic, doza poate fi
crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de doze eficace, cuprins între 400 mg şi
800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de
întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie aministrat înainte de culcare. Doza
zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg
(Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost
observat niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300
mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele
mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. În
cazuri individuale, în situaţia în care există îngrijorări privind tolerabilitatea, studiile clinice au indicat
că poate fi luată în considerare scăderea dozei până la minimum 200 mg.
Pentru prevenirea recidivei în tulburarea bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită pentru
tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi doză de Quetiapină
Zentiva comprimate cu eliberare prelungită, administrată înainte de culcare. Doza de Quetiapină
Zentiva comprimate cu eliberare prelungită poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul cuprins între 300 mg şi 800 mg/zi. Este important ca
pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficace.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată înainte de culcare. Doza
zilnică de la începutul tratamentului este de 50 mg în Ziua 1 şi Ziua 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi Ziua 4. A
fost observat efectul antidepresiv la doze de 150 şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament
3
adjuvant (cu amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină şi venlafaxină - vezi pct. 5.1) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen
scurt.
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Prin urmare, clinicienii trebuie să se
asigure că este utilizată pentru tratament cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea
de a creşte doza dela 150mg la 300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului cu quetiapină comprimate cu eliberare imediată
Pentru o stabilire a dozelor mai convenabilă, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de
quetiapină comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu Quetiapină Zentiva
comprimate cu eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi.
Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei.
Pacienți vâstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea Quetiapină Zentiva
comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a
dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să
fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a
redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să
înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficace, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în
cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua 22
de tratament.
Nu a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive
asociate tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor
cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă.
Datele existente din studiile clinice placebo-controlate sunt prezentate la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea, Quetiapină Zentiva comprimate cu
eliberare prelungită trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în
special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică,
administrarea trebuie începută cu doze de 50 mg/zi. Dozele pot fi crescute în trepte de 50 mg pe zi,
până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Mod de administrare
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt
inhibitorii proteazei HIV, medicamentele antifungice azolice, eritromicina, claritromicina şi
nefazodona este contraindicată. (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită are mai multe indicații terapeutice,
profilul de siguranţă trebuie să fie luat în considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient
şi doza administrată.
Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru terapia adjuvantă la pacienţii cu TDM nu au fost
evaluate, însă eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru monoterapie au fost evaluate la pacienţii
adulţi(vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei de date care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă.
Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut, identificat la
adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături,
rinită şi sincopă)sau pot avea implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi
iritabilitate)), iar unul din reacţiile identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii
arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi
adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo-controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, manie şi depresie asociate tulburării bipolare (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care quetiapina este prescrisă pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu
episoade depresive majore, trebuie să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni
psihice.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc mai mare de gânduri
suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de
ani.
5
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut trebuie să însoţească tratamentul
în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele
care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a stării
clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să
solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri
(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD, incidenţa evenimentelor
legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3 / 144)
pentru quetiapină şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo.
Risc metabolic
Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, inclusiv modificări ale greutăţii corporale,
glicemiei (vezi ,,Hiperglicemie”) şi profilului lipidic, observată la pacienţii din studiile clinice,
parametrii metabolici trebuie evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri
trebuie controlate regulat în cursul tratamentului. Modificările nefavorabile ale acestor parametri
trebuie tratate corespunzător în funcţie de simtomatologia clinică (vezi şi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo-controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină trebuie luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar
după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot
necesita monitorizarea mai frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până la
ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), care similar somnolenţe au debutat, de obicei, în timpul perioadei iniţiale de stabilire treptată
a dozei. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în special la vârstnici. Prin
urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu potenţialele efecte ale
medicamentului.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă apare hipotensiune
arterială ortostatică, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora, în
special la pacienţii cu boli cardiovasculare subiacente.
6
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții trataţi concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care
au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor
la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul
tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă şi agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada după punerea pe piaţă, au fost raportate câteva cazuri letale.Printre factorii de risc posibili
pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi antecedente de neutropenie
indusă de medicamente.
Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Quetiapina trebuie
întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru numărul de neutrofile (până când acestea
depăşesc 1,5 X 10
9/l) (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau
febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată
corespunzător în funcţie de simptomatologia clinică.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru
agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, trebuie determinate prompt numărul de
neutrofile şi valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi.
Efecte anticolinergice (muscarinice)
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu
alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară,
hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, tensiune
intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, 4.8, 4.9 și 5.1).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
beneficiile tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
7
treptat şi, dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
Greutate corporală
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină şi trebuie să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie:
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-au raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică
adecvată, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihice. Pacienţii trataţi cu orice
tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi
simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu
diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în ceea ce
priveşte modificarea valorilor glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total şi scăderi ale valorilor HDL-
colesterolului au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului
lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă a intervalului QT absolut. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare sau
antecedente familiale de prelungire a intervalului QT. Se recomandă, de asemenea, prudenţă în
prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în
administrare concomitentă cu neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de interval QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie şi miocardită
Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, însă nu a
fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie
sau miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile şi iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de una până la două
săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei Quetiapina nu este utilizată pentru tratamentul
psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul
tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut.
Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular
cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În
8
două studii efectuate cu quetiapină, placebo controlate, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de
pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii, pacienţii
au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de pacienţi.
Disfagia
A fost raportată apariţia disfagiei în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipaţia şi obstrucţia intestinală
Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia
intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de
cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei
care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau este posibil să
nu prezinte simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent
şi tratați urgent.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din raportările
primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc, mulţi pacienţi
au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor
(vezi pct. 4.4), calculii biliari şi consumul de alcool etilic.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în tratamentul
episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată (vezi
pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.
Utilizarea improprie și abuzul
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Poate fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool etilic sau droguri.
Lactoză
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită comprimate cu eliberare prelungită conţine
lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central,
precum şi împreună cu alcoolul etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei
mediată de citocromul P450. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a
determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC pentru quetiapină. Ca urmare, este contraindicată
9
utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandat
consumul de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie; cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microzomale) a
determinat o creştere semnificativ accentuată a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu
aproximativ 450%. La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu
quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că beneficiile tratamentului cu quetiapină
depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală
modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie
înlocuit cu un non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu şi quetiapină cu utilizarea de placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie
acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor),
somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul la care s-a
administrat asociat placebo (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi
cu valproat, quetiapină sau ambele a evidenţiat o incidenţă mai mare de apariţie a leucopeniei şi
neutropeniei la grupul tratat cu asocierea de medicamente, comparativ cu grupurile cu monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi
antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor
discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este
recomandată.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate provenite din evoluţia sarcinilor expuse (între 300-1000 de
rezultate obţinute din sarcini), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu
sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu
se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie să fie utilizată în timpul sarcinii doar dacă
beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri
de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de hrănire. Prin
urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu quetiapină,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şobolan, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la cunoaşterea
sensibilităţii individuale.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării quetiapinei (>10%) sunt
somnolenţă, cefalee, ameţeli, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale valorilor
trigliceridelor plasmatice, creşteri ale colesterolului total (predominant LDL-colesterol), scăderea
HDL-colesterolului, creştere ponderală, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos,
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000)
şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
11 Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Scăderea
hemoglobinei
22 Leucopenie
1, 28,
scăderea
numărului de
neutrofile
1,
creşterea
numărului de
eozinofile
27 Neutropenie1
Trombocitopenie,
Anemie, scăderea
numărului de
trombocite
13 Agranulocitoză
26
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice la nivelul
pielii) Reacţie
anafilactică5
Tulburări
endocrine
Hiperprolactine-
mie15, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale T
4
total
24, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
424 liber, scăderi
ale concentraţiilor
plasmatice ale
T
324 liber, creşteri
ale concentraţiilor
plasmatice ale
TSH
24 Scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
324 liber,
Hipotiroidism
21 Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Creşteri ale
concentraţiilo
r serice de
trigliceride
10,3
0
Creşteri ale
colesterolemi
ei totale
(predominant
LDL
colesterol)
11,
30
Scădere a
concentraţiilo
r plasmatice
ale HDL
colesterol
17,30,
Creştere
ponderală
8,30, Apetit alimentar
crescut, creşterea
glucozei în sânge
până la valori
hiperglicemice
6,30 Hiponatremie
19,
Diabet zaharat1,5
Exacerbare a
unui diabet
zaharat
preexistent Sindrom
metabolic
29
Tulburări
psihice
Vise anormale şi
coşmaruri, Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20
Somnambulism
şi
simptomatologie
asociată ca
vorbit în somn
sau tulburări
alimentare în
somn
12 Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2,
16
, cefalee,
Simptome
extrapiramida
le
1, 21 Dizartrie
Convulsii
1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Dischinezie
tardivă
1,5,
Sincopă 4, 16
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
Palpitaţii23 Prelungire a
intervalului
QT1,12,18
Bradicardie32
Tulburări
oculare Vedere înceţoşată
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4, 16
Tromboembo-
lism venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipaţie,
dispepsie,
vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
Obstrucţie
intestinală/Ileus
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
valorilor serice
ale
alaninaminotransf
erazei (ALT)
3
Creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice a
le
gama-GT3 Creşteri ale
valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
(AST)
3 Icter
5, Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Angioedem5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermică
toxică,
Eritem
polimorf
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Rabdomioliză
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Retenţie urinară
Sarcină,
afecţiuni
puerperale şi
perinatale Sindrom de
întrerupere
la nou
născut
31
13 Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
sexuală Priapism,
galactoree,
mărire de volum
a sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare Simptome de
întrerupere 1, 9 Astenie uşoară,
edeme periferice,
iritabilitate, febră Sindrom
neuroleptic
malign 1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei
14
1. Vezi pct. 4.4.
2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi dispare, în general,
odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a
valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează
quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile în cazul administrării continue a quetiapinei.
4. Similar altor antipsihotice cu activitate antagonizantă adrenergică alfa
1, quetiapina poate induce frecvent
hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul
perioadei iniţiale de stabilire treptată a dozelor (vezi pct. 4.4).
5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut numai din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei,
fomularea cu eliberare imediată.
6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl
(≥ 11,1 mmol/l) cel puţin o dată.
7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină faţă de placebo a fost observată
numai în studiile clinice pentru depresie în cadrul tulburării bipolare.
8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea la momentul iniţial. Apare predominant în timpul
primelor săptămâni de tratament la adulţi.
9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute
de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ la o
săptămână după întreruperea tratamentului.
10. Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi
< 18 ani) la cel puţin o determinare.
11. Colesterol ≥ 240 mg/dl (≥6,2064mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) în cel puţin o ocazie sau ≥200 mg/dl (≥5,172
mmol/l) (pacienţi 18 ani): >20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l)
la
femei în orice moment.
16. Poate duce la căderi.
17. Colesterolul HDL: 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei în orice
moment.
18. Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l la ce
l puţin o determinare.
14 20. Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu
quetiapină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
21. Vezi pct. 5.1
.
22. Scăderea valorilor hemoglobinei până la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l)
la bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) la
femei, cel puţin o dată a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor, înclusiv în
extensiile cu tratament deschis. Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a
fost -1,50 g/dl.
23. Aceste rapoarte au apărut frecvent în cazul existenţei de tahicardii, ameţeli, hipotensiune arterială ortostatică
şi/sau boli cardiace/respiratorii preexistente.
24.
Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice
moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt
definite ca 5 mUI/l, în
orice moment.
25. Pe baza ratei crescute de vărsături la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥65 ani).
26. Pe baza modificării valorilor neutrofilelor de la valoarea la momentul iniţial >=1,5 x 10
9/l la 1
x 109
celule/l, în orice moment.
28.
Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice
moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările WBC sunt definite ca ≤ 3 x 109celule/l, în
orice moment.
29.
Pe baza rapoartelor evenimentului advers sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
30. În studiile clinice, la unii pacienţi a fost observată o agravare a mai mult de unul dintre factorii metabolic
legaţi de greutate, glicemie şi profil lipidic (vezi pct. 4.4).
31. Vezi pct. 4.6.
32. Poate să apară la iniţierea tratamentului sau aproape de iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu
hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe rapoartele de evenimente adverse privind
bradicardia şi de evenimente asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.
În urma administrării de neuroleptice, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie
ventriculară, moarte subită inexplicabilă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu
au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o frecvenţă
mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente Frecvente
Tulburări endocrine
Creştere a prolactinemiei1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Creştere a apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Simptome extrapiramidale 3, 4 Sincopă
Tulburări vasculare
Creştere a tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Rinită
Tulburări gastro-intestinale Vărsături
15
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Iritabilitate3
1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 ug/l
(> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii
prolactinemiei > 100 ug/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de
Sănătate) sau creşterea > 20 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mmHg pentru valoarea
tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la
copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exagerării efectelor farmacologice cunoscute,
de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi efecte anticolinergice.
Supradozajul poate conduce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor
supradozajului (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratamentul supradozajului
Nu există niciun antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea
implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de
terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se
oxigenarea şi ventilaţia corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului
cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi
trataţi cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a ECG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fizostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fizostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale ECG. A nu se utiliza fizostigmina
în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În caz de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată cu măsuri
adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice.
16
Adrenalina şi dopamina trebuie evitate, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială
prin stabilirea blocadei alfa indusă de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului trebuie continuate până la recuperarea
acestuia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC:
N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina
şi norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii
dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor, cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D
2
este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la riscul scăzut de reacţii adverse
extrapiramidale (RAE) ale quetiapinei, comparativ cu antipsihoticele atipice.Quetiapina şi
norquetiapina nu au afinitate detectabilă pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare
pentru receptorii histaminergici şi alfa1-adrenergici și o afinitate moderată faţă de receptorii
alfa
2-adrenergici. Quetiapina are, de asemenea, afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii
muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate moderată spre ridicată pentru mai mulţi receptori
muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea
parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a
quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic
şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D
2.
În testele preclinice predictive pentru SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor
dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe
termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele
Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de
6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie
şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate
cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa la momentul iniţial. Administrarea de quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost
asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.
17
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată în doze de 400 mg până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză
echivalentă, administrată o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni
(mediana de 7 luni) În mod particular, nu au crescut raportările de reacţii adverse corelate cu SEP şi
creştereponderală în cazul tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată suplimentar, cu diferenţă semnificativă faţă de
placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a
administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele
referitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie
moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată.
Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv
în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare de tip I sau
tip II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate cu quetiapină la pacienţi cu episoade
depresive moderate până la severe din cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost
semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte parametrii criteriilor de evaluare:
îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim
50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul la momentul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de
mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetia
pina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost
administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
În cadrul unui studiu randomizat, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat litiul și quetiapina în
comparație cu placebo și quetiapină în tratamentul pacienților adulți cu episoade acute de manie,
diferența între îmbunătățirile medii ale scorului YMRS la grupul cu litiu ca adjuvant față de cel cu
18
placebo ca adjuvant a fost de 2,8 puncte, iar diferența procentuală a numărului celor care au răspuns la
tratament (definită ca înmunătățire a scorului YMRS cu 50% față de valorile inițiale) a fost de 11%
(79% la grupul cu litiu ca adjuvant, față de 68% la grupul cu placebo ca adjuvant).
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea duratei de timp până la apariţia unui nou
eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de
tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu
quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au
răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu,
rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a
duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un
antidepresiv (amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită,
administrată în monoterapie; totuşi quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapina cu eliberare prelungită administrată
timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe
zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare
prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de -7,54). În cadrul acestui
studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost
de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa
clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare
19
prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65
de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
depresie în cadrul tulburării bipolare, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor
extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În
studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea
afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină
comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu
monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi
de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, placebo-controlat , cu
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,
contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%
în niciun grup de studiu.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi
quetiapină comparativ cu placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea
quetiapinei cu litiu determină mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul
administrării de quetiapină şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai
mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată
cu litiu şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în
tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre
pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu
terapie asociată quetiapină cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată quetiapină cu
placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu
(8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din
grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de întrerupere
randomizată în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în
grupul la care s-a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu
quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna
48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile la
momentul iniţial din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a
administrat placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la
săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu
valorile la momentul iniţial din perioada deschisă.
20
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor adverse cerebrovasculare la 100 pacient-ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi
cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile placebo-controlate de scurtă durată, cu administrare în monoterapie efectuate la
pacienţii cu număr de neutrofile la momentul iniţial ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile 0,5 -
<1,0 x 10
9/l a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii la care s-a
administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la
pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 10
9/l la momentul iniţial), incidenţa de apariţie a cel puţin
unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 2,9% şi la <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii
trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni în funcţie de doza administrată. Incidenţa modificării valorilor TSH a fost de 3,2% pentru
quetiapină comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenţa reciprocă, modificare potenţial semnificativă
clinic a T
3 sau T4 şi TSH, în aceste studii clinice a fost rară, iar modificările observate în nivelurile de
hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber
a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament cu quetiapină, cu nicio reducere suplimentară în
timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea
tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent
de durata tratamentului.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină
(200-800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie
sau cu tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a
fost mai mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de
3 săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi
pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a
fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost
ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),
prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial a scorului
YMRS total (tratament activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –6,56
pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a
fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg
pe zi şi de 37% în braţul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial
a scorului PANSS total (tratament cu substanţă activă minus administrare de placebo) a fost de –8,16
pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800 mg pe zi. Nici
schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea cu administrare
de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentul de
21
pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la momentul iniţial
a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a
determinat rate de răspuns numeric mai mici.
Într-un al treilea studiu de scurtă durată, placebo controlat, în monoterapie, care a evaluat utilizarea
quetiapinei la copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost
demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recurenţelor la acest grup de
vârstă.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi descrise mai
sus, incidenţa SEP în braţul activ faţă de placebo a fost de 12,9% faţă de 5,3% în studiul pentru
schizofrenie, 3,6% faţă de 1,1% în studiul pentru manie în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de
0% în studiul pentru depresie în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa creşterii în greutate cu ≥ 7% a
greutăţii corporale de la momentul iniţial în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% faţă de 2,5% în
studiile pentru schizofrenie şi manie în cadrul tulburării bipolare şi 13,7% faţă de 6,8% în studiul
pentru depresia în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în braţul activ
faţă de placebo a fost de 1,4% faţă de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% faţă de 0% în studiul
pentru mania în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de 0% în studiul pentru depresia în cadrul
tulburării bipolare. În perioada extinsă de urmărire post-tratament din studiul depresiei în cadrul
tulburării bipolare, la doi pacienţi au existat două evenimente suplimentare legate de suicid, unul
dintre aceşti pacienţi fiind în tratament cu quetiapină la momentul evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8).
În privința creșterii ponderale, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de ritmul normal
de creştere pe termen lung, s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de
valoarea la momentul iniţial a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă
clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au întrunit
acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare şi proporţionale cu doza pentru doze de până
la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă
(C
max) este cu 13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată,
ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu care a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
22
determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala
enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează
norquetipina şi este eliminată pe calea CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP
se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la
doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca
administrarea quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nicio creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ
7 ore şi, respectiv, 12 ore. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în
urină şi 21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând
medicament care nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic
uman activ norquetiapină excretat în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost scăzut cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul pentru subiecţii normali.
Insuficienţă hepatică
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic în proporţie mare, se anticipează apariţia de concentraţii plasmatice crescute la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
23
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi, respectiv, 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi, respectiv, 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolan, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe cynomolgus
s-au observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3,
scăderea hemoglobinemiei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite şi, la câine, opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepure, incidenţa flexurii carpo/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a
greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare sau uşor mai mari decât cele
obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu
este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolan, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi şi
sarcini false, perioade intermenstruale prelungite, creşterea intervalului precoital şi reducere a
frecvenţei sarcinilor. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, din cauza diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) tip A
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Maltoză
Talc
Film
Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) tip A
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
24
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
O cutie conţine un număr corespunzător de blistere albe opace din PVC-PCTFE/Al şi un prospect.
Mărimile de ambalaj sunt:
Quetiapină Zentiva 50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9274/2016/01-02-03-04-05-06
9275/2016/01-02-03-04-05-06
9276/2016/01-02-03-04-05-06
9277/2016/01-02-03-04-05-06
9278/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapină Zentiva 50 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Quetiapină Zentiva 50 mg conţine quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 14 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 150 mg conţine quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 42 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 200 mg conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 56 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 300 mg conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 85 mg per comprimat.
Quetiapină Zentiva 400 mg conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (anhidră) 113 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
50 mg: comprimat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7,1 mm şi
înălţimea de 3,2 mm, gravat cu „50” pe una din feţe.
150 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 13,6 mm,
lăţimea de 6,6 mm şi înălţimea de 4,2 mm, gravat cu „150” pe una din feţe.
200 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 15,2 mm,
lăţimea de 7,7 mm şi înălţimea de 4,8 mm, gravat cu „200” pe una din feţe.
300 mg: comprimat oblong, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 18,2 mm,
lăţimea de 8,2 mm şi înălţimea de 5,4 mm, gravat cu „300” pe una din feţe.
400 mg: comprimat oval, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea de 20,7 mm,
lăţimea de 10,2 mm şi înălţimea de 6,3 mm, gravat cu „400” pe una din feţe.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru:
Tratamentul schizofreniei.
Tratamentul tulburării bipolare:
- episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare
- episoade depresive majore asociate tulburării bipolare
- prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburare
bipolară, care au răspuns la tratamentul anterior cu quetiapină.
Tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră
(TMD), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte
de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei
(vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Există scheme diferite de administrare a dozelor pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se
asigure că pacienţii primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.
Adulţi
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării bipolare
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie să fie administrat cu cel puţin o oră
înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2.
Doza zilnică recomandată este de 600 mg; cu toate acestea, dacă este justificată clinic, doza poate fi
crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de doze eficace, cuprins între 400 mg şi
800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de
întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie aministrat înainte de culcare. Doza
zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg
(Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost
observat niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300
mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele
mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. În
cazuri individuale, în situaţia în care există îngrijorări privind tolerabilitatea, studiile clinice au indicat
că poate fi luată în considerare scăderea dozei până la minimum 200 mg.
Pentru prevenirea recidivei în tulburarea bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită pentru
tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi doză de Quetiapină
Zentiva comprimate cu eliberare prelungită, administrată înainte de culcare. Doza de Quetiapină
Zentiva comprimate cu eliberare prelungită poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de
tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul cuprins între 300 mg şi 800 mg/zi. Este important ca
pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficace.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată înainte de culcare. Doza
zilnică de la începutul tratamentului este de 50 mg în Ziua 1 şi Ziua 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi Ziua 4. A
fost observat efectul antidepresiv la doze de 150 şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament
3
adjuvant (cu amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină şi venlafaxină - vezi pct. 5.1) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen
scurt.
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Prin urmare, clinicienii trebuie să se
asigure că este utilizată pentru tratament cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea
de a creşte doza dela 150mg la 300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului cu quetiapină comprimate cu eliberare imediată
Pentru o stabilire a dozelor mai convenabilă, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de
quetiapină comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu Quetiapină Zentiva
comprimate cu eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi.
Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei.
Pacienți vâstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea Quetiapină Zentiva
comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a
dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să
fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a
redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să
înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficace, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie
utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în
cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua 22
de tratament.
Nu a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive
asociate tulburării bipolare.
Copii şi adolescenţi
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor
cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă.
Datele existente din studiile clinice placebo-controlate sunt prezentate la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea, Quetiapină Zentiva comprimate cu
eliberare prelungită trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în
special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică,
administrarea trebuie începută cu doze de 50 mg/zi. Dozele pot fi crescute în trepte de 50 mg pe zi,
până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Mod de administrare
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie divizate, mestecate sau zdrobite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt
inhibitorii proteazei HIV, medicamentele antifungice azolice, eritromicina, claritromicina şi
nefazodona este contraindicată. (vezi pct. 4.5).
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită are mai multe indicații terapeutice,
profilul de siguranţă trebuie să fie luat în considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient
şi doza administrată.
Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru terapia adjuvantă la pacienţii cu TDM nu au fost
evaluate, însă eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru monoterapie au fost evaluate la pacienţii
adulţi(vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei de date care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă.
Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut, identificat la
adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături,
rinită şi sincopă)sau pot avea implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi
iritabilitate)), iar unul din reacţiile identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii
arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi
adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo-controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, manie şi depresie asociate tulburării bipolare (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihice pentru care quetiapina este prescrisă pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu
episoade depresive majore, trebuie să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni
psihice.
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc mai mare de gânduri
suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de
ani.
5
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut trebuie să însoţească tratamentul
în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele
care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a stării
clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să
solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri
(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD, incidenţa evenimentelor
legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3 / 144)
pentru quetiapină şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo.
Risc metabolic
Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, inclusiv modificări ale greutăţii corporale,
glicemiei (vezi ,,Hiperglicemie”) şi profilului lipidic, observată la pacienţii din studiile clinice,
parametrii metabolici trebuie evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri
trebuie controlate regulat în cursul tratamentului. Modificările nefavorabile ale acestor parametri
trebuie tratate corespunzător în funcţie de simtomatologia clinică (vezi şi pct. 4.8).
Simptome extrapiramidale
În studiile clinice placebo-controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină trebuie luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar
după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot
necesita monitorizarea mai frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până la
ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), care similar somnolenţe au debutat, de obicei, în timpul perioadei iniţiale de stabilire treptată
a dozei. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în special la vârstnici. Prin
urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu potenţialele efecte ale
medicamentului.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă apare hipotensiune
arterială ortostatică, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora, în
special la pacienţii cu boli cardiovasculare subiacente.
6
Sindrom de apnee în somn
Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienții trataţi concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care
au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.
Convulsii
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor
la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul
tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindrom neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă şi agranulocitoză
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada după punerea pe piaţă, au fost raportate câteva cazuri letale.Printre factorii de risc posibili
pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi antecedente de neutropenie
indusă de medicamente.
Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Quetiapina trebuie
întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru numărul de neutrofile (până când acestea
depăşesc 1,5 X 10
9/l) (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau
febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată
corespunzător în funcţie de simptomatologia clinică.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru
agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment
în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, trebuie determinate prompt numărul de
neutrofile şi valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi.
Efecte anticolinergice (muscarinice)
Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva
subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte
anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu
alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu
precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară,
hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, tensiune
intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, 4.8, 4.9 și 5.1).
Interacţiuni
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum sunt
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
beneficiile tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
7
treptat şi, dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
Greutate corporală
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină şi trebuie să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie:
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-au raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică
adecvată, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihice. Pacienţii trataţi cu orice
tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi
simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu
diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în ceea ce
priveşte modificarea valorilor glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total şi scăderi ale valorilor HDL-
colesterolului au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului
lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă a intervalului QT absolut. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare sau
antecedente familiale de prelungire a intervalului QT. Se recomandă, de asemenea, prudenţă în
prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în
administrare concomitentă cu neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de interval QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie şi miocardită
Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, însă nu a
fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu quetiapina. În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie
sau miocardită, tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile şi iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de una până la două
săptămâni (vezi pct. 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei Quetiapina nu este utilizată pentru tratamentul
psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul
tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut.
Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi.
Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular
cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În
8
două studii efectuate cu quetiapină, placebo controlate, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de
pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu
quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii, pacienţii
au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de pacienţi.
Disfagia
A fost raportată apariţia disfagiei în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipaţia şi obstrucţia intestinală
Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia
intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de
cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei
care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau este posibil să
nu prezinte simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent
şi tratați urgent.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din raportările
primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc, mulţi pacienţi
au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor
(vezi pct. 4.4), calculii biliari şi consumul de alcool etilic.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în tratamentul
episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată (vezi
pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.
Utilizarea improprie și abuzul
Au fost raportate cazuri de utilizare improprie și abuz. Poate fi necesară precauție atunci când se
prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool etilic sau droguri.
Lactoză
Quetiapină Zentiva comprimate cu eliberare prelungită comprimate cu eliberare prelungită conţine
lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central,
precum şi împreună cu alcoolul etilic.
Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte
anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).
CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei
mediată de citocromul P450. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi,
administrarea concomitentă a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a
determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC pentru quetiapină. Ca urmare, este contraindicată
9
utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandat
consumul de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie; cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microzomale) a
determinat o creştere semnificativ accentuată a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu
aproximativ 450%. La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu
quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că beneficiile tratamentului cu quetiapină
depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală
modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie
înlocuit cu un non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut
al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.
Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea
concomitentă de litiu şi quetiapină cu utilizarea de placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie
acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor),
somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul la care s-a
administrat asociat placebo (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi
cu valproat, quetiapină sau ambele a evidenţiat o incidenţă mai mare de apariţie a leucopeniei şi
neutropeniei la grupul tratat cu asocierea de medicamente, comparativ cu grupurile cu monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT.
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi
antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor
discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este
recomandată.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Cantitatea moderată de date publicate provenite din evoluţia sarcinilor expuse (între 300-1000 de
rezultate obţinute din sarcini), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu
sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu
se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie să fie utilizată în timpul sarcinii doar dacă
beneficiile justifică riscurile potenţiale.
Trimestrul al treilea
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri
de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de hrănire. Prin
urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în
laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date
ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu quetiapină,
luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea
prolactinemiei au fost observate la şobolan, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la cunoaşterea
sensibilităţii individuale.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării quetiapinei (>10%) sunt
somnolenţă, cefalee, ameţeli, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale valorilor
trigliceridelor plasmatice, creşteri ale colesterolului total (predominant LDL-colesterol), scăderea
HDL-colesterolului, creştere ponderală, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale.
Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos,
(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile
Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III 1995).
Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină
Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000)
şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
11 Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Scăderea
hemoglobinei
22 Leucopenie
1, 28,
scăderea
numărului de
neutrofile
1,
creşterea
numărului de
eozinofile
27 Neutropenie1
Trombocitopenie,
Anemie, scăderea
numărului de
trombocite
13 Agranulocitoză
26
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
alergice la nivelul
pielii) Reacţie
anafilactică5
Tulburări
endocrine
Hiperprolactine-
mie15, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale T
4
total
24, scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
424 liber, scăderi
ale concentraţiilor
plasmatice ale
T
324 liber, creşteri
ale concentraţiilor
plasmatice ale
TSH
24 Scăderi ale
concentraţiilor
plasmatice ale
T
324 liber,
Hipotiroidism
21 Secreţie
inadecvată a
hormonului
antidiuretic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Creşteri ale
concentraţiilo
r serice de
trigliceride
10,3
0
Creşteri ale
colesterolemi
ei totale
(predominant
LDL
colesterol)
11,
30
Scădere a
concentraţiilo
r plasmatice
ale HDL
colesterol
17,30,
Creştere
ponderală
8,30, Apetit alimentar
crescut, creşterea
glucozei în sânge
până la valori
hiperglicemice
6,30 Hiponatremie
19,
Diabet zaharat1,5
Exacerbare a
unui diabet
zaharat
preexistent Sindrom
metabolic
29
Tulburări
psihice
Vise anormale şi
coşmaruri, Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar
20
Somnambulism
şi
simptomatologie
asociată ca
vorbit în somn
sau tulburări
alimentare în
somn
12 Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli4, 16,
somnolenţă 2,
16
, cefalee,
Simptome
extrapiramida
le
1, 21 Dizartrie
Convulsii
1,
Sindromul
picioarelor
neliniştite,
Dischinezie
tardivă
1,5,
Sincopă 4, 16
Tulburări
cardiace
Tahicardie4,
Palpitaţii23 Prelungire a
intervalului
QT1,12,18
Bradicardie32
Tulburări
oculare Vedere înceţoşată
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică
4, 16
Tromboembo-
lism venos
1
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee23 Rinită
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomie Constipaţie,
dispepsie,
vărsături
25 Disfagie
7 Pancreatită1,
Obstrucţie
intestinală/Ileus
Tulburări
hepatobiliare
Creşteri ale
valorilor serice
ale
alaninaminotransf
erazei (ALT)
3
Creşteri ale
concentraţiilor
plasmatice a
le
gama-GT3 Creşteri ale
valorilor serice
ale aspartat
aminotransferazei
(AST)
3 Icter
5, Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Angioedem5,
sindrom
Stevens-
Johnson
5 Necroliză
epidermică
toxică,
Eritem
polimorf
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Rabdomioliză
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
Retenţie urinară
Sarcină,
afecţiuni
puerperale şi
perinatale Sindrom de
întrerupere
la nou
născut
31
13 Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
sexuală Priapism,
galactoree,
mărire de volum
a sânilor,
tulburări
menstruale
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare Simptome de
întrerupere 1, 9 Astenie uşoară,
edeme periferice,
iritabilitate, febră Sindrom
neuroleptic
malign 1,
hipotermie
Investigaţii
diagnostice
Creşteri ale
concentraţiei
plasmatice a
creatin
fosfokinazei
14
1. Vezi pct. 4.4.
2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi dispare, în general,
odată cu administrarea continuă a quetiapinei.
3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a
valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează
quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile în cazul administrării continue a quetiapinei.
4. Similar altor antipsihotice cu activitate antagonizantă adrenergică alfa
1, quetiapina poate induce frecvent
hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul
perioadei iniţiale de stabilire treptată a dozelor (vezi pct. 4.4).
5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut numai din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei,
fomularea cu eliberare imediată.
6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl
(≥ 11,1 mmol/l) cel puţin o dată.
7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină faţă de placebo a fost observată
numai în studiile clinice pentru depresie în cadrul tulburării bipolare.
8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea la momentul iniţial. Apare predominant în timpul
primelor săptămâni de tratament la adulţi.
9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute
de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere: insomnie,
greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ la o
săptămână după întreruperea tratamentului.
10. Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi
< 18 ani) la cel puţin o determinare.
11. Colesterol ≥ 240 mg/dl (≥6,2064mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) în cel puţin o ocazie sau ≥200 mg/dl (≥5,172
mmol/l) (pacienţi 18 ani): >20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l)
la
femei în orice moment.
16. Poate duce la căderi.
17. Colesterolul HDL: 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
la femei în orice
moment.
18. Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l la ce
l puţin o determinare.
14 20. Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu
quetiapină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
21. Vezi pct. 5.1
.
22. Scăderea valorilor hemoglobinei până la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l)
la bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) la
femei, cel puţin o dată a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor, înclusiv în
extensiile cu tratament deschis. Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a
fost -1,50 g/dl.
23. Aceste rapoarte au apărut frecvent în cazul existenţei de tahicardii, ameţeli, hipotensiune arterială ortostatică
şi/sau boli cardiace/respiratorii preexistente.
24.
Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice
moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt
definite ca 5 mUI/l, în
orice moment.
25. Pe baza ratei crescute de vărsături la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥65 ani).
26. Pe baza modificării valorilor neutrofilelor de la valoarea la momentul iniţial >=1,5 x 10
9/l la 1
x 109
celule/l, în orice moment.
28.
Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice
moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările WBC sunt definite ca ≤ 3 x 109celule/l, în
orice moment.
29.
Pe baza rapoartelor evenimentului advers sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.
30. În studiile clinice, la unii pacienţi a fost observată o agravare a mai mult de unul dintre factorii metabolic
legaţi de greutate, glicemie şi profil lipidic (vezi pct. 4.4).
31. Vezi pct. 4.6.
32. Poate să apară la iniţierea tratamentului sau aproape de iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu
hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe rapoartele de evenimente adverse privind
bradicardia şi de evenimente asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.
În urma administrării de neuroleptice, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie
ventriculară, moarte subită inexplicabilă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleaşi reacţii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu
au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o frecvenţă
mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
1/1000, 1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente Frecvente
Tulburări endocrine
Creştere a prolactinemiei1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Creştere a apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Simptome extrapiramidale 3, 4 Sincopă
Tulburări vasculare
Creştere a tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Rinită
Tulburări gastro-intestinale Vărsături
15
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Foarte frecvente Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Iritabilitate3
1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 ug/l
(> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii
prolactinemiei > 100 ug/l.
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de
Sănătate) sau creşterea > 20 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mmHg pentru valoarea
tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la
copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii.
4. Vezi pct. 5.1.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exagerării efectelor farmacologice cunoscute,
de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi efecte anticolinergice.
Supradozajul poate conduce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,
deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor
supradozajului (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratamentul supradozajului
Nu există niciun antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea
implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de
terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se
oxigenarea şi ventilaţia corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului
cardiovascular.
Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi
trataţi cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a ECG). Aceasta nu este recomandată ca
un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fizostigminei asupra conductibilităţii
cardiace. Fizostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale ECG. A nu se utiliza fizostigmina
în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.
Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric
poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.
Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.
În caz de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată cu măsuri
adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice.
16
Adrenalina şi dopamina trebuie evitate, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială
prin stabilirea blocadei alfa indusă de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului trebuie continuate până la recuperarea
acestuia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC:
N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina
şi norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii
dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor, cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D
2
este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la riscul scăzut de reacţii adverse
extrapiramidale (RAE) ale quetiapinei, comparativ cu antipsihoticele atipice.Quetiapina şi
norquetiapina nu au afinitate detectabilă pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare
pentru receptorii histaminergici şi alfa1-adrenergici și o afinitate moderată faţă de receptorii
alfa
2-adrenergici. Quetiapina are, de asemenea, afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii
muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate moderată spre ridicată pentru mai mulţi receptori
muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea
parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a
quetiapinei ca antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic
şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D
2.
În testele preclinice predictive pentru SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor
dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe
termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele
Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de
6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie
şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate
cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa la momentul iniţial. Administrarea de quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost
asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.
17
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată în doze de 400 mg până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză
echivalentă, administrată o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni
(mediana de 7 luni) În mod particular, nu au crescut raportările de reacţii adverse corelate cu SEP şi
creştereponderală în cazul tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată suplimentar, cu diferenţă semnificativă faţă de
placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a
administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele
referitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie
moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată.
Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv
în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare de tip I sau
tip II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate cu quetiapină la pacienţi cu episoade
depresive moderate până la severe din cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost
semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte parametrii criteriilor de evaluare:
îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim
50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul la momentul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de
mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetia
pina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost
administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
În cadrul unui studiu randomizat, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat litiul și quetiapina în
comparație cu placebo și quetiapină în tratamentul pacienților adulți cu episoade acute de manie,
diferența între îmbunătățirile medii ale scorului YMRS la grupul cu litiu ca adjuvant față de cel cu
18
placebo ca adjuvant a fost de 2,8 puncte, iar diferența procentuală a numărului celor care au răspuns la
tratament (definită ca înmunătățire a scorului YMRS cu 50% față de valorile inițiale) a fost de 11%
(79% la grupul cu litiu ca adjuvant, față de 68% la grupul cu placebo ca adjuvant).
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea duratei de timp până la apariţia unui nou
eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de
tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu
quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au
răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu,
rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a
duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un
antidepresiv (amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea şi siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită,
administrată în monoterapie; totuşi quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă:
În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapina cu eliberare prelungită administrată
timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe
zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare
prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la
pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită
administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă
de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de -7,54). În cadrul acestui
studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi
crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost
de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa
clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare
19
prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65
de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
depresie în cadrul tulburării bipolare, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor
extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În
studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea
afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină
comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu
monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor
extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi
de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, placebo-controlat , cu
monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a
simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în
cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse
individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,
contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%
în niciun grup de studiu.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi
quetiapină comparativ cu placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea
quetiapinei cu litiu determină mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul
administrării de quetiapină şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai
mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată
cu litiu şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în
tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre
pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu
terapie asociată quetiapină cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată quetiapină cu
placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu
(8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din
grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de întrerupere
randomizată în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în
grupul la care s-a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu
quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna
48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile la
momentul iniţial din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a
administrat placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la
săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu
valorile la momentul iniţial din perioada deschisă.
20
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor adverse cerebrovasculare la 100 pacient-ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi
cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În toate studiile placebo-controlate de scurtă durată, cu administrare în monoterapie efectuate la
pacienţii cu număr de neutrofile la momentul iniţial ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei
determinări de neutrofile 0,5 -
<1,0 x 10
9/l a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii la care s-a
administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la
pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 10
9/l la momentul iniţial), incidenţa de apariţie a cel puţin
unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 2,9% şi la <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii
trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni în funcţie de doza administrată. Incidenţa modificării valorilor TSH a fost de 3,2% pentru
quetiapină comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenţa reciprocă, modificare potenţial semnificativă
clinic a T
3 sau T4 şi TSH, în aceste studii clinice a fost rară, iar modificările observate în nivelurile de
hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber
a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament cu quetiapină, cu nicio reducere suplimentară în
timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea
tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent
de durata tratamentului.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină
(200-800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie
sau cu tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a
fost mai mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la
pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de
3 săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi
pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a
fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost
ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),
prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial a scorului
YMRS total (tratament activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –6,56
pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a
fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg
pe zi şi de 37% în braţul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial
a scorului PANSS total (tratament cu substanţă activă minus administrare de placebo) a fost de –8,16
pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800 mg pe zi. Nici
schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea cu administrare
de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentul de
21
pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la momentul iniţial
a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a
determinat rate de răspuns numeric mai mici.
Într-un al treilea studiu de scurtă durată, placebo controlat, în monoterapie, care a evaluat utilizarea
quetiapinei la copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost
demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recurenţelor la acest grup de
vârstă.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi descrise mai
sus, incidenţa SEP în braţul activ faţă de placebo a fost de 12,9% faţă de 5,3% în studiul pentru
schizofrenie, 3,6% faţă de 1,1% în studiul pentru manie în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de
0% în studiul pentru depresie în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa creşterii în greutate cu ≥ 7% a
greutăţii corporale de la momentul iniţial în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% faţă de 2,5% în
studiile pentru schizofrenie şi manie în cadrul tulburării bipolare şi 13,7% faţă de 6,8% în studiul
pentru depresia în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în braţul activ
faţă de placebo a fost de 1,4% faţă de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% faţă de 0% în studiul
pentru mania în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de 0% în studiul pentru depresia în cadrul
tulburării bipolare. În perioada extinsă de urmărire post-tratament din studiul depresiei în cadrul
tulburării bipolare, la doi pacienţi au existat două evenimente suplimentare legate de suicid, unul
dintre aceşti pacienţi fiind în tratament cu quetiapină la momentul evenimentului.
Siguranţa pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8).
În privința creșterii ponderale, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de ritmul normal
de creştere pe termen lung, s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de
valoarea la momentul iniţial a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă
clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au întrunit
acest criteriu.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare şi proporţionale cu doza pentru doze de până
la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp (ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă
(C
max) este cu 13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată,
ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu care a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
22
determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC ale quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala
enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează
norquetipina şi este eliminată pe calea CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP
se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la
doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca
administrarea quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nicio creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ
7 ore şi, respectiv, 12 ore. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în
urină şi 21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând
medicament care nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic
uman activ norquetiapină excretat în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă renală
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost scăzut cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul pentru subiecţii normali.
Insuficienţă hepatică
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic în proporţie mare, se anticipează apariţia de concentraţii plasmatice crescute la pacienţii cu
insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
23
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi, respectiv, 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi, respectiv, 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolan, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe cynomolgus
s-au observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3,
scăderea hemoglobinemiei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite şi, la câine, opacifierea
cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepure, incidenţa flexurii carpo/tarsiene a fost
crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a
greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare sau uşor mai mari decât cele
obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu
este cunoscută.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolan, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi şi
sarcini false, perioade intermenstruale prelungite, creşterea intervalului precoital şi reducere a
frecvenţei sarcinilor. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod
direct pentru om, din cauza diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) tip A
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Maltoză
Talc
Film
Copolimer acid metacrilic - acrilat de etil (1:1) tip A
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
24
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
O cutie conţine un număr corespunzător de blistere albe opace din PVC-PCTFE/Al şi un prospect.
Mărimile de ambalaj sunt:
Quetiapină Zentiva 50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Zentiva 400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 şi 180 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9274/2016/01-02-03-04-05-06
9275/2016/01-02-03-04-05-06
9276/2016/01-02-03-04-05-06
9277/2016/01-02-03-04-05-06
9278/2016/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
1. Vezi pct. 4.4 .
2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi dispare, în general,
3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a
4. Similar altor antipsihotice cu activitate antagonizantă adrenergică alfa
5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut numai din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei,
6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl
7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină faţă de placebo a fost observată
8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea la momentul iniţial. Apare predominant în timpul
9. În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute
1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 ug/l
2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi
4. Vezi pct. 5.1.
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
2.
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3. Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI