BELKYRA 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Belkyra 10 mg/ml soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
1 ml de soluție injectabilă conține 10 mg de acid deoxicolic.
Fiecare flacon conține 20 mg de acid deoxicolic în 2 ml de soluție.
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare ml conține 184 de µmoli (sau 4,23 mg) de sodiu din clorură de sodiu, hidroxid de sodiu și
fosfat disodic anhidru.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă
O soluție limpede, incoloră, fără particule vizibile.
Formula este reglată la un pH de 8,3 cu ajutorul acidului clorhidric sau hidroxidului de sodiu și are o
tonicitate compatibilă cu cea a țesuturilor și fluidelor biologice, cu o osmolalitate de 300 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
– Belkyra este indicat pentru tratamentul convexității sau volumului moderat până la sever asociat
cu grăsimea submentonieră la adulți, atunci când prezența grăsimii submentoniere are un impact
psihologic asupra pacientului.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Volumul total injectat și numărul de sesiuni de tratament trebuie adaptate în funcție de distribuția
individuală a grăsimii submentoniere a pacientului, precum și de obiectivele tratamentului.
Injectați 0,2 ml (2 mg) per loc de injectare, la o distanță de 1 cm. Doza maximă de 10 ml (100 mg,
echivalentul a 50 de injecții) nu trebuie depășită în cadrul unei sesiuni de tratament.
Pot fi efectuate până la 6 sesiuni de tratament. Cei mai mulți pacienți observă îmbunătățiri după 2 – 4
sesiuni de tratament.
Intervalul de timp între oricare două sesiuni de tratament trebuie să fie de cel puțin 4 săptămâni.
2
Pentru sporirea gradului de confort al pacientului în timpul injectării, la indicația profesionistului din
domeniul sănătății, se pot utiliza analgezice orale sau AINS, anestezie topică și/sau anestezie locală
injectabilă (de exemplu, lidocaină) și/sau se pot aplica pachete cu gel de gheață cu efect de răcire pe
zona de injectare
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Modificarea dozei nu este considerată necesară (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Modificarea dozei nu este considerată necesară (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste)
Modificarea dozei nu este considerată necesară. Se recomandă prudență în cazul pacienților vârstnici
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Belkyra nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Acest medicament este indicat exclusiv pentru administrarea subcutanată.
Belkyra trebuie administrat exclusiv de profesioniști din domeniul sănătății, care dispun de calificările,
experiența și cunoștințele adecvate privind anatomia submentonieră. Utilizarea sigură și eficientă a
Belkyra depinde de selectarea adecvată a pacienților, ceea ce include cunoașterea antecedentelor
pacienților în ceea ce privește intervențiile anterioare și potențialul acestora de a afecta anatomia
cervicală superficială. Trebuie acordată o atenție specială în cazul utilizării Belkyra la pacienții cu
pielea excesiv de laxă, cu benzi platismale proeminente sau cu alte afecțiuni în cazul cărora reducerea
grăsimii submentoniere ar putea genera un rezultat nedorit.
Belkyra trebuie folosit exclusiv pentru o singură sesiune de injectare/injectări per pacient, iar orice
cantitate nefolosită din produs trebuie eliminată în mod adecvat.
Belkyra este furnizat în flacoane gata pentru utilizare, de unică folosință. Răsturnați ușor flaconul de
mai multe ori înainte de utilizare. A nu se dilua.
Introduceți acul perpendicular pe piele pentru efectuarea injecțiilor cu Belkyra.
Poziționarea acului în raport cu mandibula este foarte importantă, având în vedere că reduce
potențialul de lezare a nervului mandibular marginal, o ramură motorie a nervului facial. Lezarea
nervului se manifestă sub forma unui zâmbet asimetric, din cauza parezei mușchilor depresori ai
buzei.
Pentru a preveni lezarea nervului mandibular marginal:
Nu injectați deasupra marginii inferioare a mandibulei.
Nu injectați pe o suprafață definită de o linie de 1 – 1,5 cm sub marginea inferioară (de la
unghiul mandibulei față de partea proeminentă a bărbiei).
Injectați Belkyra exclusiv în interiorul zonei-țintă de tratament a grăsimii submentoniere (vezi
Figurile 1 și 3).
3
Figura 1. Evitați zona nervului mandibular marginal
Evitați injectarea în mușchiul platisma. Înainte de fiecare sesiune de tratament, palpați zona
submentonieră pentru a vă asigura că există suficientă grăsime submentonieră și pentru a identifica
grăsimea subcutanată dintre dermă și mușchiul platisma (grăsime pre-platismală) din zona-țintă de
tratament (Figura 2).
Figura 2. Vedere sagitală a zonei mușchiului platisma
Conturați zona vizată de tratament cu un stilou chirurgical și aplicați o grilă de injectare de 1 cm
2
pentru a marca locurile injectării (Figurile 2 și 3).
4
Figura 3. Zona de tratament și modelul de injectare
Nu injectați Belkyra în afara parametrilor definiți.
Înainte de utilizare, soluția injectabilă trebuie inspectată vizual. Doar soluțiile limpezi, incolore, fără
particule trebuie utilizate.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la acidul deoxicolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
- Prezența unei infecții la nivelul locurilor de injectare propuse
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
A se administra exclusiv pe cale subcutanată.
Injecții în sau în apropiere de zone vulnerabile
Nu injectați la 1 – 1,5 cm de structurile anatomice vulnerabile.
Belkyra nu trebuie injectat în sau în imediată apropiere de ramura mandibulară marginală a nervului
facial, pentru a preveni eventuala neurapraxie motorie, care se manifestă sub forma unui zâmbet
asimetric sau ca o slăbiciune la nivelul mușchilor faciali. În studiile clinice, leziunile nervilor au fost
temporare și toate cazurile au fost remediate.
Trebuie acordată o atenție specială pentru a preveni o injecție intradermică sau intramusculară
accidentală. Belkyra trebuie injectat la mijlocul țesutului gras subcutanat pre-platismal, în zona
submentonieră. Nu retrageți acul din grăsimea subcutanată în timpul injecției, acest lucru putând crește
riscul de expunere intradermică și al unei eventuale ulcerații a pielii.
Evitați injecțiile în glandele salivare, glanda tiroidă, ganglionii limfatici și mușchi.
Utilizarea sigură și eficientă a Belkyra în afara zonei GSM (grăsimii submentoniere) nu a fost stabilită.
Afecțiuni preexistente/tratamente în zona de tratament sau în apropiere de aceasta
Înainte de a utiliza Belkyra, pacienții trebuie evaluați pentru a depista alte eventuale cauze ale
convexității/volumului submentonier (de exemplu, tireomegalie și limfadenopatie cervicală).
5
Se recomandă prudență la administrarea Belkyra în prezența inflamației sau indurației la locul/locurile
de injectare sau la pacienții care prezintă simptome de disfagie.
Se recomandă prudență la administrarea Belkyra în cazul pacienților care au beneficiat anterior de
intervenții chirurgicale sau tratamente estetice în zona submentonieră. Modificările ce țin de
anatomie/puncte de reper sau prezența țesutului cicatricial pot afecta posibilitatea de a administra
Belkyra în condiții de siguranță sau de a obține rezultatul dorit.
Vârstnici
Studiile clinice cu Belkyra nu au inclus suficienți pacienți în vârstă de minim 65 de ani pentru a putea
stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri; așadar, se recomandă prudență în cazul
acestor pacienți.
Regim hiposodat
Acest medicament conține 184 de µmoli (sau 4,23 mg) de sodiu per ml. A se ține cont de acest aspect
de către pacienții care urmează un regim hiposodat.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile cu Belkyra.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Au fost efectuate studii de reproducere cu șobolani și iepuri, la niveluri de expunere de până la 1,8 ori
(șobolan) și 12 ori (iepure) mai mari decât expunerea la doza maximă recomandată la oameni. Deși
acestea nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea reproductivă, în
studiul privind toxicitatea embriofetală (vezi pct. 5.3) s-au înregistrat rezultate neconcludente privind
lipsa lobului pulmonar mijlociu la iepuri.
Nu există studii adecvate și controlate corespunzător efectuate la femeile gravide. Ca măsură de
precauție, este de preferat să se evite utilizarea Belkyra în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu există informații disponibile asupra prezenței acidului deoxicolic în laptele uman, efectele
medicamentului asupra sugarului alăptat sau efectele medicamentului asupra producerii de lapte.
Deoarece nu au fost efectuate studii cu mame care alăptează, se recomandă prudență la administrarea
Belkyra femeilor care alăptează.
Fertilitatea
Nu există date clinice privind fertilitatea.
Belkyra nu a afectat performanța reproductivă generală sau fertilitatea la șobolanii masculi sau femele
la doze de până la 50 mg/kg, corespondentul unor marje de expunere de 5, respectiv 3 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la oameni (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi
utilaje.
4.8 Reacții adverse
Datele descrise în tabelul de mai jos reflectă reacțiile adverse raportate pentru pacienții tratați cu
Belkyra (N=1118) care au fost evaluați în cadrul studiilor clinice asupra utilizării Belkyra pentru
tratarea grăsimii submentoniere.
În cadrul studiilor clinice au fost evaluate următoarele reacții adverse, cu următoarele frecvențe:
6
- Foarte frecvente (≥ 1/10)
- Frecvente (≥ 1/100 și <1/10)
- Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100)
- Rare (≥ 1/10000 și <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme și organe
Frecvență Reacție adversă
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee
Mai puțin frecvente Disgeuzie
Tulburări respiratorii, toracice
și mediastinale Mai puțin frecvente Disfonie
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Disfagie, greață
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Frecvente Indurație a pielii
Tulburări generale și la
nivelul locului de administrare Foarte frecvente La locul injectării: durere, edem,
umflare, anestezie, nodul,
hematom, parestezie, indurație,
eritem, prurit.
Frecvente La locul injectării: hemoragie,
disconfort, căldură, decolorare.
Mai puțin frecvente La locul injectării: alopecie,
urticarie, ulcer, hipersensibilitate.
Leziuni, intoxicații și
complicații legate de
procedurile utilizate Frecvente Leziuni ale nervilor la locul
injectării
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj cu Belkyra la oameni.
Este posibil ca injectarea unui volum mai mare sau reducerea spațiului dintre injecțiile cu Belkyra să
crească riscul unor reacții adverse locale. Reacțiile adverse în afara zonei de tratament sau cele
sistemice au o avut frecvență redusă în cadrul studiilor clinice cu doze de până la 200 mg.
7
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate de uz dermatologic
Codul ATC: D11AX24
Mecanism de acțiune
Acidul deoxicolic este un medicament citolitic care, odată injectat în grăsimea subcutanată localizată,
distruge membrana celulară a adipocitelor. Distrugerea adipocitelor provoacă un răspuns tisular,
macrofagele fiind atrase în zonă pentru a elimina reziduurile celulare și lipidele, care sunt apoi
eliminate prin procese naturale. Apoi urmează apariția fibroblastelor și se observă îngroșarea
membranelor fibroase, sugerând sporirea colagenului total (respectiv, neocolageneză).
Eficacitate și siguranță clinică
Au fost efectuate patru studii de fază 3, randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo
(2 studii identice efectuate în Uniunea Europeană [UE] și două studii identice efectuate în America de
Nord) pentru evaluarea Belkyra în tratamentul convexității sau volumului asociat grăsimii
submentoniere (GSM) și evaluarea impactului psihologic asociat. În cadrul tuturor studiilor, criteriile
principale pentru evaluare au fost măsurate la 12 săptămâni după tratamentul final. Fiecare studiu de
fază 3 și-a îndeplinit criteriile principale pentru evaluarea eficacității, demonstrând o îmbunătățire a
impactului psihologic față de placebo.
În studii au fost înscriși adulți (cu vârstele cuprinse între 19 și 65 de ani), cu o convexitate sau volum
moderat sau sever asociat cu GSM (respectiv, gradul 2 sau 3 pe scale de evaluare cu 5 puncte, unde
0 = absent, 4 = extrem), conform evaluărilor efectuate atât de medic, cât și de subiect. Pacienții au
primit până la 4 tratamente în cadrul studiilor efectuate în UE și până la 6 tratamente în cadrul studiilor
efectuate în America de Nord, cu Belkyra (N=757 pentru toate cele 4 studii) sau placebo (N=746) la
intervale de 28 de zile. Tratamentul a fost întrerupt când a fost obținut rezultatul dorit. Volumul
injectat a fost de 0,2 ml per loc de injectare, la distanțe de 1 cm în țesutul GSM, exprimat de asemenea
în doză per zonă ca 2 mg/cm
2. Pentru fiecare sesiune de tratament s-a permis o cantitate maximă de
100 mg (10 ml) pentru întreaga zonă de tratament.
Vârsta medie în cadrul studiilor efectuate în UE a fost de 46 de ani, iar IMC-ul mediu a fost 26.
Majoritatea pacienților au fost de sex feminin (75%) și de origine caucaziană (94%). La intrarea în
studiu, 68% dintre pacienți au avut o evaluare a GSM efectuată de către medic de „moderat”, iar 32%
„sever”. Pentru studiile efectuate în America de Nord, vârsta medie a fost de 49 de ani, iar IMC-ul
mediu a fost de 29 kg/m
2. Majoritatea pacienților au fost de sex feminin (85%) și de origine
caucaziană (87%). La intrarea în studiu, 51% dintre pacienți au avut o evaluare a GSM efectuată de
către medic de „moderat”, iar 49% „sever”.
Evaluările de eficacitate co-principale în cadrul studiilor din UE au constat în evaluările raportate de
medici ale GSM (CR-SMFRS) și evaluarea satisfacției de către pacienți (scala de autoevaluare a
subiectului [SSRS]). S-a analizat și evaluarea raportată de pacienți a GSM (PR-SMFRS). Impactul
psihologic al GSM a fost evaluat prin mai multe metode, inclusiv scala-24 Derriford de evaluare a
aspectului (Derriford Appearance Scale-24 – DAS-24), inventarul calității vieții din punctul de vedere
al imaginii corporale (Body Image Quality of Life Inventory – BIQLI) și scala de impact al grăsimii
submentoniere raportat de pacient (PR-SMFIS), un chestionar cu 6 întrebări (care evaluează nivelul de
fericire, inconveniența, jena, rușinea, aspectul îmbătrânit sau supraponderalitatea.). Față de grupul
tratat cu placebo, în grupul tratat cu Belkyra s-au observat mai frecvent îmbunătățiri semnificative din
punct de vedere statistic ale GSM evaluate de medic și pacient, ale nivelului de satisfacție al
pacientului și reducerea impactului psihologic al GSM (Tabelul 1). Reducerea volumului grăsimii
submentoniere a fost confirmată în urma măsurătorilor efectuate cu plicometrul.
În studiile efectuate în America de Nord, evaluările de eficacitate co-principale s-au bazat pe
îmbunătățiri cu cel puțin 2 grade și cel puțin 1 grad ale convexității sau volumului submentonier,
8
combinând evaluările grăsimii submentoniere raportate de medic (CR-SMFRS) și de pacient (PR-
SMFRS), la 12 săptămâni după tratamentul final. Impactul psihologic al GSM a fost evaluat cu ajutorul
aceluiași chestionar cu 6 întrebări precum în cadrul studiilor UE. În plus, modificările volumului de
grăsime submentonieră au fost evaluate într-o submulțime de pacienți (N=449, studii combinate) prin
intermediul imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM). Reducerea volumului grăsimii submentoniere
a fost confirmat atât în urma IRM, cât și în urma măsurătorilor efectuate cu plicometrul.
Tabelul 1 de mai jos prezintă răspunsul medicilor privind reducerea cu un grad (CR-SMFRS),
răspunsul pacienților privind satisfacția (SSRS) și îmbunătățirea impactului psihologic (PR-SMFIS)
valabile pentru cele patru studii de fază 3. Figura 4 indică ratele de răspuns în funcție de evaluările
GSM ale medicilor de la fiecare vizită de studiu.
Tabelul 1: Evaluările medicilor și pacienților privind GSM, nivelul de satisfacție și impactul
psihologic la 12 săptămâni după ultimul tratament
Studii efectuate în UE
a Studii efectuate în
America de Nordb
Criteriu pentru evaluare BELKYRA
(N=243) Placebo
(N=238) BELKYRA
(N=514) Placebo
(N=508)
Răspunsul medicilor privind reducerea cu
un grad (CR-SMFRS)c 63,8% 28,6% 78,5% 35,3%
Răspunsul pacienților privind reducerea cu
un grad (PR-SMFRS)c 63,1% 34,3% 80,3% 38,1%
Răspunsul pacienților privind nivelul de
satisfacție (SSRS)d 65,4% 29% 69,1% 30,5%
Îmbunătățirea procentuală medie a
impactului psihologic (PR-SMFIS) de la
intrarea în studiu
e 44,6% 18,0% 48,6% 17,3%
a Maxim 4 sesiuni de tratament permise b Maxim 6 sesiuni de tratament permise c
O reducere cu cel puțin un grad a GSM în urma evaluărilor raportate de medici (CR-SMFRS) la 12
săptămâni după ultimul tratament
d
O evaluare a pacienților de „extrem de satisfăcut”, „satisfăcut” sau „puțin satisfăcut” pe scala SSRS la
12 săptămâni după ultimul tratament
e Îmbunătățire procentuală medie de la intrarea din studiu calculată ca modificarea PR-SMFIS medie
de la intrarea în studiu împărțită la media de la intrarea în studiu
Figura 4: Ratele de răspuns privind reducerea cu un grad în urma evaluării GSM a
medicilor (CR-SMFRS) la fiecare vizită de studiu; date acumulate din studiile
efectuate în UE (panoul din stânga) și America de Nord (panoul din dreapta)*
9
* p < 0,001 pentru toate momentele specificate, BELKYRA vs. Placebo
În ciuda faptului că majoritatea pacienților au beneficiat de o reducere a volumelor GSM, 90,0% și
92% dintre pacienții din UE și respectiv SUA/Canada nu au înregistrat nicio modificare (68,9% și
70,5%) sau au înregistrat o îmbunătățire (21,6% și 22,9%) în scorurile privind nivelul de laxitate a
pielii la 12 săptămâni după ultimul tratament, comparativ cu intrarea în studiu.
În urma tratamentului cu Belkyra, s-a evaluat siguranța și menținerea efectelor tratamentului pe termen
lung. O submulțime formată din respondenții inițiali tratați cu Belkyra a continuat participarea la
aceste studii de urmărire, în urma cărora s-a dovedit menținerea efectelor tratamentului timp de până la
5 ani.
Copii și adolescenți
Nu se recomandă utilizarea Belkyra la persoanele sub 18 ani.
Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate
cu Belkyra la toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru tratamentul convexității sau volumului
moderat până la sever asociat cu grăsimea submentonieră la adulți, atunci când prezența grăsimii
submentoniere are un impact psihologic asupra pacientului (vezi pct 4.2 pentru informații privind
utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Nivelurile plasmatice de acid deoxicolic endogen variază considerabil în organismul uman și de la o
persoană la alta; cea mai mare parte din acest acid biliar secundar natural rămâne în sistemul
circulator enterohepatic.
Farmacocinetica acidului deoxicolic exogen administrat prin intermediul tratamentului cu Belkyra a
fost comparată cu acest context endogen.
Absorbție
Acidul deoxicolic din Belkyra este absorbit rapid în urma injecției subcutanate. În urma dozării cu
cantitatea maximă recomandată pentru un tratament unic cu Belkyra (100 mg), s-au observat
concentrații plasmatice maxime (C
max medie) la un interval median tmax de 6 minute după injectare.
Valoarea medie C
max a fost de 1036 ng/ml, de 2,3 ori mai ridicată decât valorile medii Cmax observate
pe parcursul unei perioade endogene de 24 de ore în absența Belkyra. La doza maximă recomandată
pentru un tratament unic (100 mg), expunerea la acidul deoxicolic (ASC
0-24) a fost sub o valoare de 2
ori mai ridicată decât expunerea endogenă. ASC
0-24 plasmatică a crescut în mod direct proporțional cu
doza, până la 100 mg. Nivelurile plasmatice de acid deoxicolic post-tratament au revenit la intervalul
endogen în 24 de ore. Nu se prevede nicio acumulare dacă se respectă frecvența de tratament propusă.
Distribuție
Volumul de distribuție a fost estimat la 193 l, fiind independent de doză până la 100 mg. Acidul
deoxicolic se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (98%).
Rata de răspuns (%
Pacien
ți)
0 20 40 60 80 100
Nivelul de
Eva
Tx Eva
Tx Eva
Tx 4
dupa 12
dupa ultimul TxEvaluarea tratamentului - momente specificate
PlacebATX-
Rata de răspuns (% Pacienți) 0 20 40 60 80 100Nivelul de bazăEv
Tx Ev
Tx Ev
Tx Ev
Tx Ev
Tx 4
după ultimul 12
după ultimul 24
după ultimul Placebo
ATX-
Evaluarea tratamentului - momente specificate
10
Eliminare
Acidul deoxicolic endogen este un produs al metabolizării colesterolului și este excretat intact în
materiile fecale. Acidul deoxicolic din Belkyra se alătură acidului biliar endogen și este excretat odată
cu acidul deoxicolic endogen. Acidul deoxicolic este eliminat prin intermediul proteinelor
transportoare hepatice din sânge în bilă, fără o contribuție semnificativă a metabolismului.
Acidul deoxicolic nu este un inhibitor in vitro al enzimelor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6
și 3A4. Acidul deoxicolic nu a indus CYP1A, 2B6 și 3A la nivel clinic.
Acidul deoxicolic nu este un inhibitor in vitro al transportorilor BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP,
OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 și ASBT. Acidul deoxicolic a inhibat
NTCP cu un IC50 de 2,14 µM in vitro.
Insuficiență renală
Belkyra nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Acizii biliari, inclusiv acidul deoxicolic,
sunt excretați în urină în cantități neglijabile; este puțin probabil ca insuficiența renală să influențeze
farmacocinetica acidului deoxicolic.
Insuficiență hepatică
Belkyra nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Având în vedere frecvența intermitentă de
dozare, doza mică administrată ce reprezintă aproximativ 3% din cantitatea totală de acid biliar și
nivelurile extrem de variabile de acid deoxicolic endogen, este puțin probabil ca farmacocinetica
acidului deoxicolic în urma injectării cu Belkyra să fie influențată de insuficiența hepatică.
Vârstnici
Modificarea dozei nu este considerată necesară. Se recomandă prudență în cazul pacienților vârstnici
(vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.
Carcinogenitate
Studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de până la 6 luni la șobolani și 9 luni la câini
nu au indicat răspunsuri pre-neoplazice locale sau sistemice la administrarea subcutanată a Belkyra. În
cadrul acestor studii, doza clinică maximă intenționată a fost depășită de 2,5 până la 12,5 ori (în
funcție de mg/loc de injectare) și de 2 până la 3 ori (în funcție de expunerea sistemică cuantificată) la
șobolani și respectiv la câini. Suplimentar, spre deosebire de regimul clinic maxim intenționat de
injecții lunare timp de maxim 6 sesiuni, injecțiile cu Belkyra au fost administrate de două ori pe lună
cu până la 13 doze în total la șobolani și 20 de doze în total la câini. Nu au fost efectuate studii privind
carcinogenitatea cu Belkyra.
Genotoxicitate
Belkyra a obținut un rezultat negativ în urma unei serii standard de teste toxicologice genetice in vitro
(testul de mutație inversă pe bacterii și testul aberației cromozomiale) și in vivo (testul de
micronucleu).
Toxicitate asupra dezvoltării
S-au înregistrat rezultate neconcludente privind lipsa lobului pulmonar mijlociu la iepuri în studiul
privind toxicitatea embriofetală. Incidența a fost considerabil mai ridicată în cazul grupului cu
30 mg/kg, dar a apărut și la cea mai redusă concentrație, de 10 mg/kg. Această doză a fost asociată cu
toxicitate maternă locală. Semnificația clinică a acestei situații nu este clară.
11
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu 1N (pentru reglarea pH-ului)
Fosfat disodic anhidru
Acid clorhidric 0,5N (pentru reglarea pH-ului)
6.2 Incompatibilități
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
Produsul trebuie utilizat imediat după penetrarea dopului flaconului.
Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Soluție injectabilă într-un flacon (sticlă de Tip I), prevăzut cu un dop (cauciuc clorobutilic) și un
sigiliu (aluminiu) cu capac detașabil (polipropilenă).
O cutie conține 4 flacoane. Fiecare flacon conține 2 ml de soluție injectabilă.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fiecare flacon trebuie folosit pentru un singur pacient. După folosire, eliminați orice cantitate
nefolosită din produs.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.
Clonshaugh Industrial Estate Coolock, Dublin 17
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9314/2016/01
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Septembrie2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Belkyra 10 mg/ml soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
1 ml de soluție injectabilă conține 10 mg de acid deoxicolic.
Fiecare flacon conține 20 mg de acid deoxicolic în 2 ml de soluție.
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare ml conține 184 de µmoli (sau 4,23 mg) de sodiu din clorură de sodiu, hidroxid de sodiu și
fosfat disodic anhidru.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă
O soluție limpede, incoloră, fără particule vizibile.
Formula este reglată la un pH de 8,3 cu ajutorul acidului clorhidric sau hidroxidului de sodiu și are o
tonicitate compatibilă cu cea a țesuturilor și fluidelor biologice, cu o osmolalitate de 300 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
– Belkyra este indicat pentru tratamentul convexității sau volumului moderat până la sever asociat
cu grăsimea submentonieră la adulți, atunci când prezența grăsimii submentoniere are un impact
psihologic asupra pacientului.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Volumul total injectat și numărul de sesiuni de tratament trebuie adaptate în funcție de distribuția
individuală a grăsimii submentoniere a pacientului, precum și de obiectivele tratamentului.
Injectați 0,2 ml (2 mg) per loc de injectare, la o distanță de 1 cm. Doza maximă de 10 ml (100 mg,
echivalentul a 50 de injecții) nu trebuie depășită în cadrul unei sesiuni de tratament.
Pot fi efectuate până la 6 sesiuni de tratament. Cei mai mulți pacienți observă îmbunătățiri după 2 – 4
sesiuni de tratament.
Intervalul de timp între oricare două sesiuni de tratament trebuie să fie de cel puțin 4 săptămâni.
2
Pentru sporirea gradului de confort al pacientului în timpul injectării, la indicația profesionistului din
domeniul sănătății, se pot utiliza analgezice orale sau AINS, anestezie topică și/sau anestezie locală
injectabilă (de exemplu, lidocaină) și/sau se pot aplica pachete cu gel de gheață cu efect de răcire pe
zona de injectare
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Modificarea dozei nu este considerată necesară (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Modificarea dozei nu este considerată necesară (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste)
Modificarea dozei nu este considerată necesară. Se recomandă prudență în cazul pacienților vârstnici
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Belkyra nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Acest medicament este indicat exclusiv pentru administrarea subcutanată.
Belkyra trebuie administrat exclusiv de profesioniști din domeniul sănătății, care dispun de calificările,
experiența și cunoștințele adecvate privind anatomia submentonieră. Utilizarea sigură și eficientă a
Belkyra depinde de selectarea adecvată a pacienților, ceea ce include cunoașterea antecedentelor
pacienților în ceea ce privește intervențiile anterioare și potențialul acestora de a afecta anatomia
cervicală superficială. Trebuie acordată o atenție specială în cazul utilizării Belkyra la pacienții cu
pielea excesiv de laxă, cu benzi platismale proeminente sau cu alte afecțiuni în cazul cărora reducerea
grăsimii submentoniere ar putea genera un rezultat nedorit.
Belkyra trebuie folosit exclusiv pentru o singură sesiune de injectare/injectări per pacient, iar orice
cantitate nefolosită din produs trebuie eliminată în mod adecvat.
Belkyra este furnizat în flacoane gata pentru utilizare, de unică folosință. Răsturnați ușor flaconul de
mai multe ori înainte de utilizare. A nu se dilua.
Introduceți acul perpendicular pe piele pentru efectuarea injecțiilor cu Belkyra.
Poziționarea acului în raport cu mandibula este foarte importantă, având în vedere că reduce
potențialul de lezare a nervului mandibular marginal, o ramură motorie a nervului facial. Lezarea
nervului se manifestă sub forma unui zâmbet asimetric, din cauza parezei mușchilor depresori ai
buzei.
Pentru a preveni lezarea nervului mandibular marginal:
Nu injectați deasupra marginii inferioare a mandibulei.
Nu injectați pe o suprafață definită de o linie de 1 – 1,5 cm sub marginea inferioară (de la
unghiul mandibulei față de partea proeminentă a bărbiei).
Injectați Belkyra exclusiv în interiorul zonei-țintă de tratament a grăsimii submentoniere (vezi
Figurile 1 și 3).
3
Figura 1. Evitați zona nervului mandibular marginal
Evitați injectarea în mușchiul platisma. Înainte de fiecare sesiune de tratament, palpați zona
submentonieră pentru a vă asigura că există suficientă grăsime submentonieră și pentru a identifica
grăsimea subcutanată dintre dermă și mușchiul platisma (grăsime pre-platismală) din zona-țintă de
tratament (Figura 2).
Figura 2. Vedere sagitală a zonei mușchiului platisma
Conturați zona vizată de tratament cu un stilou chirurgical și aplicați o grilă de injectare de 1 cm
2
pentru a marca locurile injectării (Figurile 2 și 3).
4
Figura 3. Zona de tratament și modelul de injectare
Nu injectați Belkyra în afara parametrilor definiți.
Înainte de utilizare, soluția injectabilă trebuie inspectată vizual. Doar soluțiile limpezi, incolore, fără
particule trebuie utilizate.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la acidul deoxicolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
- Prezența unei infecții la nivelul locurilor de injectare propuse
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
A se administra exclusiv pe cale subcutanată.
Injecții în sau în apropiere de zone vulnerabile
Nu injectați la 1 – 1,5 cm de structurile anatomice vulnerabile.
Belkyra nu trebuie injectat în sau în imediată apropiere de ramura mandibulară marginală a nervului
facial, pentru a preveni eventuala neurapraxie motorie, care se manifestă sub forma unui zâmbet
asimetric sau ca o slăbiciune la nivelul mușchilor faciali. În studiile clinice, leziunile nervilor au fost
temporare și toate cazurile au fost remediate.
Trebuie acordată o atenție specială pentru a preveni o injecție intradermică sau intramusculară
accidentală. Belkyra trebuie injectat la mijlocul țesutului gras subcutanat pre-platismal, în zona
submentonieră. Nu retrageți acul din grăsimea subcutanată în timpul injecției, acest lucru putând crește
riscul de expunere intradermică și al unei eventuale ulcerații a pielii.
Evitați injecțiile în glandele salivare, glanda tiroidă, ganglionii limfatici și mușchi.
Utilizarea sigură și eficientă a Belkyra în afara zonei GSM (grăsimii submentoniere) nu a fost stabilită.
Afecțiuni preexistente/tratamente în zona de tratament sau în apropiere de aceasta
Înainte de a utiliza Belkyra, pacienții trebuie evaluați pentru a depista alte eventuale cauze ale
convexității/volumului submentonier (de exemplu, tireomegalie și limfadenopatie cervicală).
5
Se recomandă prudență la administrarea Belkyra în prezența inflamației sau indurației la locul/locurile
de injectare sau la pacienții care prezintă simptome de disfagie.
Se recomandă prudență la administrarea Belkyra în cazul pacienților care au beneficiat anterior de
intervenții chirurgicale sau tratamente estetice în zona submentonieră. Modificările ce țin de
anatomie/puncte de reper sau prezența țesutului cicatricial pot afecta posibilitatea de a administra
Belkyra în condiții de siguranță sau de a obține rezultatul dorit.
Vârstnici
Studiile clinice cu Belkyra nu au inclus suficienți pacienți în vârstă de minim 65 de ani pentru a putea
stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri; așadar, se recomandă prudență în cazul
acestor pacienți.
Regim hiposodat
Acest medicament conține 184 de µmoli (sau 4,23 mg) de sodiu per ml. A se ține cont de acest aspect
de către pacienții care urmează un regim hiposodat.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile cu Belkyra.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Au fost efectuate studii de reproducere cu șobolani și iepuri, la niveluri de expunere de până la 1,8 ori
(șobolan) și 12 ori (iepure) mai mari decât expunerea la doza maximă recomandată la oameni. Deși
acestea nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea reproductivă, în
studiul privind toxicitatea embriofetală (vezi pct. 5.3) s-au înregistrat rezultate neconcludente privind
lipsa lobului pulmonar mijlociu la iepuri.
Nu există studii adecvate și controlate corespunzător efectuate la femeile gravide. Ca măsură de
precauție, este de preferat să se evite utilizarea Belkyra în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu există informații disponibile asupra prezenței acidului deoxicolic în laptele uman, efectele
medicamentului asupra sugarului alăptat sau efectele medicamentului asupra producerii de lapte.
Deoarece nu au fost efectuate studii cu mame care alăptează, se recomandă prudență la administrarea
Belkyra femeilor care alăptează.
Fertilitatea
Nu există date clinice privind fertilitatea.
Belkyra nu a afectat performanța reproductivă generală sau fertilitatea la șobolanii masculi sau femele
la doze de până la 50 mg/kg, corespondentul unor marje de expunere de 5, respectiv 3 ori mai mari
decât doza maximă recomandată la oameni (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi
utilaje.
4.8 Reacții adverse
Datele descrise în tabelul de mai jos reflectă reacțiile adverse raportate pentru pacienții tratați cu
Belkyra (N=1118) care au fost evaluați în cadrul studiilor clinice asupra utilizării Belkyra pentru
tratarea grăsimii submentoniere.
În cadrul studiilor clinice au fost evaluate următoarele reacții adverse, cu următoarele frecvențe:
6
- Foarte frecvente (≥ 1/10)
- Frecvente (≥ 1/100 și <1/10)
- Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100)
- Rare (≥ 1/10000 și <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000)
- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme și organe
Frecvență Reacție adversă
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee
Mai puțin frecvente Disgeuzie
Tulburări respiratorii, toracice
și mediastinale Mai puțin frecvente Disfonie
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Disfagie, greață
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat Frecvente Indurație a pielii
Tulburări generale și la
nivelul locului de administrare Foarte frecvente La locul injectării: durere, edem,
umflare, anestezie, nodul,
hematom, parestezie, indurație,
eritem, prurit.
Frecvente La locul injectării: hemoragie,
disconfort, căldură, decolorare.
Mai puțin frecvente La locul injectării: alopecie,
urticarie, ulcer, hipersensibilitate.
Leziuni, intoxicații și
complicații legate de
procedurile utilizate Frecvente Leziuni ale nervilor la locul
injectării
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj cu Belkyra la oameni.
Este posibil ca injectarea unui volum mai mare sau reducerea spațiului dintre injecțiile cu Belkyra să
crească riscul unor reacții adverse locale. Reacțiile adverse în afara zonei de tratament sau cele
sistemice au o avut frecvență redusă în cadrul studiilor clinice cu doze de până la 200 mg.
7
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate de uz dermatologic
Codul ATC: D11AX24
Mecanism de acțiune
Acidul deoxicolic este un medicament citolitic care, odată injectat în grăsimea subcutanată localizată,
distruge membrana celulară a adipocitelor. Distrugerea adipocitelor provoacă un răspuns tisular,
macrofagele fiind atrase în zonă pentru a elimina reziduurile celulare și lipidele, care sunt apoi
eliminate prin procese naturale. Apoi urmează apariția fibroblastelor și se observă îngroșarea
membranelor fibroase, sugerând sporirea colagenului total (respectiv, neocolageneză).
Eficacitate și siguranță clinică
Au fost efectuate patru studii de fază 3, randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo
(2 studii identice efectuate în Uniunea Europeană [UE] și două studii identice efectuate în America de
Nord) pentru evaluarea Belkyra în tratamentul convexității sau volumului asociat grăsimii
submentoniere (GSM) și evaluarea impactului psihologic asociat. În cadrul tuturor studiilor, criteriile
principale pentru evaluare au fost măsurate la 12 săptămâni după tratamentul final. Fiecare studiu de
fază 3 și-a îndeplinit criteriile principale pentru evaluarea eficacității, demonstrând o îmbunătățire a
impactului psihologic față de placebo.
În studii au fost înscriși adulți (cu vârstele cuprinse între 19 și 65 de ani), cu o convexitate sau volum
moderat sau sever asociat cu GSM (respectiv, gradul 2 sau 3 pe scale de evaluare cu 5 puncte, unde
0 = absent, 4 = extrem), conform evaluărilor efectuate atât de medic, cât și de subiect. Pacienții au
primit până la 4 tratamente în cadrul studiilor efectuate în UE și până la 6 tratamente în cadrul studiilor
efectuate în America de Nord, cu Belkyra (N=757 pentru toate cele 4 studii) sau placebo (N=746) la
intervale de 28 de zile. Tratamentul a fost întrerupt când a fost obținut rezultatul dorit. Volumul
injectat a fost de 0,2 ml per loc de injectare, la distanțe de 1 cm în țesutul GSM, exprimat de asemenea
în doză per zonă ca 2 mg/cm
2. Pentru fiecare sesiune de tratament s-a permis o cantitate maximă de
100 mg (10 ml) pentru întreaga zonă de tratament.
Vârsta medie în cadrul studiilor efectuate în UE a fost de 46 de ani, iar IMC-ul mediu a fost 26.
Majoritatea pacienților au fost de sex feminin (75%) și de origine caucaziană (94%). La intrarea în
studiu, 68% dintre pacienți au avut o evaluare a GSM efectuată de către medic de „moderat”, iar 32%
„sever”. Pentru studiile efectuate în America de Nord, vârsta medie a fost de 49 de ani, iar IMC-ul
mediu a fost de 29 kg/m
2. Majoritatea pacienților au fost de sex feminin (85%) și de origine
caucaziană (87%). La intrarea în studiu, 51% dintre pacienți au avut o evaluare a GSM efectuată de
către medic de „moderat”, iar 49% „sever”.
Evaluările de eficacitate co-principale în cadrul studiilor din UE au constat în evaluările raportate de
medici ale GSM (CR-SMFRS) și evaluarea satisfacției de către pacienți (scala de autoevaluare a
subiectului [SSRS]). S-a analizat și evaluarea raportată de pacienți a GSM (PR-SMFRS). Impactul
psihologic al GSM a fost evaluat prin mai multe metode, inclusiv scala-24 Derriford de evaluare a
aspectului (Derriford Appearance Scale-24 – DAS-24), inventarul calității vieții din punctul de vedere
al imaginii corporale (Body Image Quality of Life Inventory – BIQLI) și scala de impact al grăsimii
submentoniere raportat de pacient (PR-SMFIS), un chestionar cu 6 întrebări (care evaluează nivelul de
fericire, inconveniența, jena, rușinea, aspectul îmbătrânit sau supraponderalitatea.). Față de grupul
tratat cu placebo, în grupul tratat cu Belkyra s-au observat mai frecvent îmbunătățiri semnificative din
punct de vedere statistic ale GSM evaluate de medic și pacient, ale nivelului de satisfacție al
pacientului și reducerea impactului psihologic al GSM (Tabelul 1). Reducerea volumului grăsimii
submentoniere a fost confirmată în urma măsurătorilor efectuate cu plicometrul.
În studiile efectuate în America de Nord, evaluările de eficacitate co-principale s-au bazat pe
îmbunătățiri cu cel puțin 2 grade și cel puțin 1 grad ale convexității sau volumului submentonier,
8
combinând evaluările grăsimii submentoniere raportate de medic (CR-SMFRS) și de pacient (PR-
SMFRS), la 12 săptămâni după tratamentul final. Impactul psihologic al GSM a fost evaluat cu ajutorul
aceluiași chestionar cu 6 întrebări precum în cadrul studiilor UE. În plus, modificările volumului de
grăsime submentonieră au fost evaluate într-o submulțime de pacienți (N=449, studii combinate) prin
intermediul imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM). Reducerea volumului grăsimii submentoniere
a fost confirmat atât în urma IRM, cât și în urma măsurătorilor efectuate cu plicometrul.
Tabelul 1 de mai jos prezintă răspunsul medicilor privind reducerea cu un grad (CR-SMFRS),
răspunsul pacienților privind satisfacția (SSRS) și îmbunătățirea impactului psihologic (PR-SMFIS)
valabile pentru cele patru studii de fază 3. Figura 4 indică ratele de răspuns în funcție de evaluările
GSM ale medicilor de la fiecare vizită de studiu.
Tabelul 1: Evaluările medicilor și pacienților privind GSM, nivelul de satisfacție și impactul
psihologic la 12 săptămâni după ultimul tratament
Studii efectuate în UE
a Studii efectuate în
America de Nordb
Criteriu pentru evaluare BELKYRA
(N=243) Placebo
(N=238) BELKYRA
(N=514) Placebo
(N=508)
Răspunsul medicilor privind reducerea cu
un grad (CR-SMFRS)c 63,8% 28,6% 78,5% 35,3%
Răspunsul pacienților privind reducerea cu
un grad (PR-SMFRS)c 63,1% 34,3% 80,3% 38,1%
Răspunsul pacienților privind nivelul de
satisfacție (SSRS)d 65,4% 29% 69,1% 30,5%
Îmbunătățirea procentuală medie a
impactului psihologic (PR-SMFIS) de la
intrarea în studiu
e 44,6% 18,0% 48,6% 17,3%
a Maxim 4 sesiuni de tratament permise b Maxim 6 sesiuni de tratament permise c
O reducere cu cel puțin un grad a GSM în urma evaluărilor raportate de medici (CR-SMFRS) la 12
săptămâni după ultimul tratament
d
O evaluare a pacienților de „extrem de satisfăcut”, „satisfăcut” sau „puțin satisfăcut” pe scala SSRS la
12 săptămâni după ultimul tratament
e Îmbunătățire procentuală medie de la intrarea din studiu calculată ca modificarea PR-SMFIS medie
de la intrarea în studiu împărțită la media de la intrarea în studiu
Figura 4: Ratele de răspuns privind reducerea cu un grad în urma evaluării GSM a
medicilor (CR-SMFRS) la fiecare vizită de studiu; date acumulate din studiile
efectuate în UE (panoul din stânga) și America de Nord (panoul din dreapta)*
9
* p < 0,001 pentru toate momentele specificate, BELKYRA vs. Placebo
În ciuda faptului că majoritatea pacienților au beneficiat de o reducere a volumelor GSM, 90,0% și
92% dintre pacienții din UE și respectiv SUA/Canada nu au înregistrat nicio modificare (68,9% și
70,5%) sau au înregistrat o îmbunătățire (21,6% și 22,9%) în scorurile privind nivelul de laxitate a
pielii la 12 săptămâni după ultimul tratament, comparativ cu intrarea în studiu.
În urma tratamentului cu Belkyra, s-a evaluat siguranța și menținerea efectelor tratamentului pe termen
lung. O submulțime formată din respondenții inițiali tratați cu Belkyra a continuat participarea la
aceste studii de urmărire, în urma cărora s-a dovedit menținerea efectelor tratamentului timp de până la
5 ani.
Copii și adolescenți
Nu se recomandă utilizarea Belkyra la persoanele sub 18 ani.
Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate
cu Belkyra la toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru tratamentul convexității sau volumului
moderat până la sever asociat cu grăsimea submentonieră la adulți, atunci când prezența grăsimii
submentoniere are un impact psihologic asupra pacientului (vezi pct 4.2 pentru informații privind
utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Nivelurile plasmatice de acid deoxicolic endogen variază considerabil în organismul uman și de la o
persoană la alta; cea mai mare parte din acest acid biliar secundar natural rămâne în sistemul
circulator enterohepatic.
Farmacocinetica acidului deoxicolic exogen administrat prin intermediul tratamentului cu Belkyra a
fost comparată cu acest context endogen.
Absorbție
Acidul deoxicolic din Belkyra este absorbit rapid în urma injecției subcutanate. În urma dozării cu
cantitatea maximă recomandată pentru un tratament unic cu Belkyra (100 mg), s-au observat
concentrații plasmatice maxime (C
max medie) la un interval median tmax de 6 minute după injectare.
Valoarea medie C
max a fost de 1036 ng/ml, de 2,3 ori mai ridicată decât valorile medii Cmax observate
pe parcursul unei perioade endogene de 24 de ore în absența Belkyra. La doza maximă recomandată
pentru un tratament unic (100 mg), expunerea la acidul deoxicolic (ASC
0-24) a fost sub o valoare de 2
ori mai ridicată decât expunerea endogenă. ASC
0-24 plasmatică a crescut în mod direct proporțional cu
doza, până la 100 mg. Nivelurile plasmatice de acid deoxicolic post-tratament au revenit la intervalul
endogen în 24 de ore. Nu se prevede nicio acumulare dacă se respectă frecvența de tratament propusă.
Distribuție
Volumul de distribuție a fost estimat la 193 l, fiind independent de doză până la 100 mg. Acidul
deoxicolic se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (98%).
Rata de răspuns (%
Pacien
ți)
0 20 40 60 80 100
Nivelul de
Eva
Tx Eva
Tx Eva
Tx 4
dupa 12
dupa ultimul TxEvaluarea tratamentului - momente specificate
PlacebATX-
Rata de răspuns (% Pacienți) 0 20 40 60 80 100Nivelul de bazăEv
Tx Ev
Tx Ev
Tx Ev
Tx Ev
Tx 4
după ultimul 12
după ultimul 24
după ultimul Placebo
ATX-
Evaluarea tratamentului - momente specificate
10
Eliminare
Acidul deoxicolic endogen este un produs al metabolizării colesterolului și este excretat intact în
materiile fecale. Acidul deoxicolic din Belkyra se alătură acidului biliar endogen și este excretat odată
cu acidul deoxicolic endogen. Acidul deoxicolic este eliminat prin intermediul proteinelor
transportoare hepatice din sânge în bilă, fără o contribuție semnificativă a metabolismului.
Acidul deoxicolic nu este un inhibitor in vitro al enzimelor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6
și 3A4. Acidul deoxicolic nu a indus CYP1A, 2B6 și 3A la nivel clinic.
Acidul deoxicolic nu este un inhibitor in vitro al transportorilor BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP,
OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 și ASBT. Acidul deoxicolic a inhibat
NTCP cu un IC50 de 2,14 µM in vitro.
Insuficiență renală
Belkyra nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Acizii biliari, inclusiv acidul deoxicolic,
sunt excretați în urină în cantități neglijabile; este puțin probabil ca insuficiența renală să influențeze
farmacocinetica acidului deoxicolic.
Insuficiență hepatică
Belkyra nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Având în vedere frecvența intermitentă de
dozare, doza mică administrată ce reprezintă aproximativ 3% din cantitatea totală de acid biliar și
nivelurile extrem de variabile de acid deoxicolic endogen, este puțin probabil ca farmacocinetica
acidului deoxicolic în urma injectării cu Belkyra să fie influențată de insuficiența hepatică.
Vârstnici
Modificarea dozei nu este considerată necesară. Se recomandă prudență în cazul pacienților vârstnici
(vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.
Carcinogenitate
Studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de până la 6 luni la șobolani și 9 luni la câini
nu au indicat răspunsuri pre-neoplazice locale sau sistemice la administrarea subcutanată a Belkyra. În
cadrul acestor studii, doza clinică maximă intenționată a fost depășită de 2,5 până la 12,5 ori (în
funcție de mg/loc de injectare) și de 2 până la 3 ori (în funcție de expunerea sistemică cuantificată) la
șobolani și respectiv la câini. Suplimentar, spre deosebire de regimul clinic maxim intenționat de
injecții lunare timp de maxim 6 sesiuni, injecțiile cu Belkyra au fost administrate de două ori pe lună
cu până la 13 doze în total la șobolani și 20 de doze în total la câini. Nu au fost efectuate studii privind
carcinogenitatea cu Belkyra.
Genotoxicitate
Belkyra a obținut un rezultat negativ în urma unei serii standard de teste toxicologice genetice in vitro
(testul de mutație inversă pe bacterii și testul aberației cromozomiale) și in vivo (testul de
micronucleu).
Toxicitate asupra dezvoltării
S-au înregistrat rezultate neconcludente privind lipsa lobului pulmonar mijlociu la iepuri în studiul
privind toxicitatea embriofetală. Incidența a fost considerabil mai ridicată în cazul grupului cu
30 mg/kg, dar a apărut și la cea mai redusă concentrație, de 10 mg/kg. Această doză a fost asociată cu
toxicitate maternă locală. Semnificația clinică a acestei situații nu este clară.
11
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu 1N (pentru reglarea pH-ului)
Fosfat disodic anhidru
Acid clorhidric 0,5N (pentru reglarea pH-ului)
6.2 Incompatibilități
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
30 de luni
Produsul trebuie utilizat imediat după penetrarea dopului flaconului.
Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Soluție injectabilă într-un flacon (sticlă de Tip I), prevăzut cu un dop (cauciuc clorobutilic) și un
sigiliu (aluminiu) cu capac detașabil (polipropilenă).
O cutie conține 4 flacoane. Fiecare flacon conține 2 ml de soluție injectabilă.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fiecare flacon trebuie folosit pentru un singur pacient. După folosire, eliminați orice cantitate
nefolosită din produs.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.
Clonshaugh Industrial Estate Coolock, Dublin 17
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9314/2016/01
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Septembrie2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2016.
