ZEMPLAR 1 microgram
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zemplar 1 microgram, capsule moi
Zemplar 2 micrograme, capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține paricalcitol 1 microgram.
Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține paricalcitol 2 micrograme.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține etanol 0,71 mg.
Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține etanol 1,42 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă moale.
Capsule a 1 microgram: capsule moi, ovale, de culoare cenuşie, imprimate cu sigla
şi ZA.
Capsule a 2 micrograme: capsule moi, ovale, de culoare portocalie-brună imprimate cu sigla şi ZF.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Paricalcitol este indicat la pacienţii adulţi, în prevenirea şi tratamentul hiperparatiroidismului secundar
asociat cu insuficienţă renală cronică (boală renală cronică Stadiul 3 şi 4) şi insuficienţă renală cronică
(boală renală cronică Stadiul 5), cărora li se efectuează hemodializă sau dializă peritoneală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala renală cronică Stadiul 3 şi 4
Zemplar se administrează o dată pe zi, fie zilnic, fie de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.
Doza iniţială
Doza iniţială se calculează în funcţie de concentraţiile plasmatice iniţiale ale parathormonului (iPTH).
2
Tabelul 1. Doza iniţială
Concentraţia plasmatică iniţială
a iPTH Doza zilnică Doza administrată de trei ori pe
săptămână*
500 pg/ml (56 pmol/l) 1 microgram 2 micrograme
500 pg/ml (56 pmol/l) 2 micrograme 4 micrograme
*A nu se administra mai frecvent decât o dată la 2 zile.
Ajustarea dozei
Doza trebuie individualizată în funcţie de concentraţiile serice sau plasmatice ale iPTH cu
monitorizarea calcemiei şi fosfatemiei. Tabelul 2 arată un exemplu de abordare a ajustării dozei.
Tabelul 2. Ajustarea dozei
Concentraţia plasmatică a
iPTH în funcţie de valoarea
iniţială Ajustarea dozei la interval de 2 - 4 săptămâni
Doza zilnică Doza administrată de trei ori pe
săptămână1
Acelaşi sau crescut Creşte
1 microgram Creşte
2 micrograme
Scade cu 30%
Scade cu 30%, 60% Se menţine Se menţine
Scade 60% Scade2
1 microgram Scade
2
2 micrograme
iPTH 60 pg/ml (7 pmol/l) 1 A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile. 2 Dacă pacientului i se administrează cea mai mică doză în tratamentul zilnic sau în cel de trei ori pe
săptămână şi este necesară reducerea dozei, se poate scădea frecvenţa administrării dozei.
Concentraţia plasmatică a calciului trebuie monitorizată atent după iniţierea tratamentului şi în timpul
perioadei de ajustare a dozei. Dacă se observă hipercalcemie sau o creştere persistentă a produsului
calciu-fosfat mai mare de 55 mg
2/dl2 (4,4 mmol2/l2), administrarea chelatorilor de fosfor pe bază de
calciu trebuie redusă sau oprită. Altă posibilitate este să se reducă doza de Zemplar sau să se întrerupă
temporar. Dacă se întrerupe, Zemplar trebuie reintrodus la o doză mai mică atunci când calcemia şi
produsul calciu-fosfat sunt în limitele propuse.
Boală renală cronică Stadiul 5
Zemplar se administrează de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.
Doza iniţială
Doza iniţială de Zemplar se bazează pe o valoare iniţială a iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] mergând până
la o doză iniţială maximă de 32 micrograme.
Ajustarea dozei
Dozele ulterioare trebuie individualizate şi stabilite în funcţie de valorile iPTH, ale calcemiei şi
fosfatemiei. O recomandare de ajustare a dozei de paricalcitol capsule se bazează pe formula
următoare:
Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pg/ml)
60
SAU
Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pmol/l)
7
3
După iniţierea tratamentului, în timpul perioadei de ajustare a dozei şi în cazul administrării
concomitente a inhibitorilor puternici de P450 3A, trebuie monitorizate atent calcemia şi fosfatemia.
Dacă se observă o creştere a calcemiei sau a produsului Ca x P şi pacientului i se administrează un
chelator de fosfor pe bază de calciu, administrarea chelatorului trebuie redusă sau oprită, sau trebuie
înlocuit cu un chelator de fosfor fără calciu.
Dacă calcemia este 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) sau Ca x P este 70 mg
2 /l2 (5,6 mmol2 /l2 ) sau iPTH
este 150 pg/ml, doza trebuie redusă cu 2 până la 4 micrograme cu respectarea formulei de calcul care
ţine cont de cea mai recentă valoare a iPTH(pg/ml)/60 [iPTH(pmol)/l /7]. Dacă sunt necesare ajustări
suplimentare, doza de paricalcitol trebuie redusă sau întreruptă până la normalizarea acestor parametri.
Cum iPTH se apropie de intervalele propuse (150-300 pg/ml), pot fi necesare ajustări individuale ale
dozei pentru a atinge o valoare stabilă a iPTH. În situaţiile în care monitorizarea iPTH-ului, a Ca-lui
sau a P-ului se face mai puţin frecvent decât o dată pe săptămână, trebuie asigurată o doză iniţială mai
mică şi o ajustare a dozei mai redusă.
Grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu sunt date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Transplant renal:
În studii clinice de fază 3, nu au fost evaluaţi pacienţi cu boală renală cronică Stadiul 3 şi 4 şi
hiperparatiroidism secundar cu transplant renal. Pe baza literaturii de specialitate publicate, doza
inițială și algoritmul de ajustare a dozei pentru pacienţii cu boală renală cronică stadiul 3 şi 4 şi
hiperparatiroidism secundar cu transplant renal este aceeași ca și pentru pacienții cu boală renală
cronică stadiul 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar fără transplant. Trebuie monitorizate atent
nivelurile serice de calciu și fosfor după inițierea tratamentului, în timpul perioadelor de ajustare a
dozelor și la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai citocromului P450 3A.
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării capsulelor de Zemplar la copii şi adolescenţi
cu vârsta mai mică de 18 ani.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5 dar nu poate fi făcută nicio recomandare privind
doza.
Vârstnici:
Nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa administrării la pacienţii vârstnici (65–
75 ani) comparativ cu pacienţii mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii
vârstnici.
Mod de administrare
Zemplar poate fi utilizat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Paricalcitol nu trebuie administrat pacienţilor cu intoxicaţie dovedită cu vitamina D, hipercalcemie sau
hipersensibilitate la paricalcitol sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Creşterea calcemiei poate determina o inhibare marcată a secreţiei de PTH şi poate duce la afecţiuni cu
remaniere osoasă deficitară. Este necesară monitorizarea pacienţilor şi ajustarea individuală a dozei
pentru a atinge limitele fiziologice corespunzătoare.
Dacă se dezvoltă o hipercalcemie semnificativă clinic şi pacientului i se administrează un chelator de
fosfor pe bază de calciu, doza chelatorilor de fosfor pe bază de calciu trebuie redusă sau întreruptă.
Hipercalcemia cronică se poate asocia cu calcificare vasculară generalizată şi cu alte calcificări ale
ţesuturilor moi.
Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol din
cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea digitalei este potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea
se impune precauţie atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitol
(vezi pct. 4.5).
Paricalcitolul, ca şi ceilalţi activatori ai receptorilor de vitamina D, la pacienţii aflaţi în stadiul de
pre-dializă, poate să crească creatinina serică (şi prin urmare să scadă RFG estimată [RFGe]) fără să
modifice rata filtrării glomerulare (RFG) reală.
Se recomandă precauţie dacă se administrează concomitent paricalcitol şi ketoconazol (vezi pct. 4.5).
Atenţionări privind excipienţii:
Acest medicament conţine o cantitate redusă de etanol (alcool etilic), mai puţin de 100 mg pentru o
capsulă de 1 mcg, 2 mcg, acest lucru putând dăuna pacienţilor care suferă de alcoolism (vezi pct. 2 şi
pct. 4.2). Acest lucru trebuie avut în vedere şi la femeile gravide sau care alăptează, copii şi
adolescenţi şi grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau cu epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ketoconazol: Ketaconazolul este cunoscut ca fiind un inhibitor nespecific pentru câteva enzime ale
citocromului P450. Datele in vivo şi in vitro disponibile sugerează că medicamentul ketoconazol
interacţionează cu enzimele care intervin în metabolismul paricalcitolului şi a altor analogi ai
vitaminei D. Administrarea concomitentă a dozei de paricalcitol cu ketaconazol trebuie făcută cu
precauţie. La subiecţii sănătoşi, a fost studiat efectul administrării dozelor multiple de ketoconazol, în
doză de
200 mg, de două ori pe zi timp de 5 zile, asupra farmacocineticii paricalcitolului. C
max a
paricalcitolului a fost minim afectată, dar în prezenţa ketoconazolului ASC0-∞ a fost aproximativ
dublă. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al paricalcitolului a fost de 17 ore în prezenţa
ketoconazolului, comparativ cu 9,8 ore atunci când paricalcitolul se administrează singur (vezi pct.4.4
PRECAUŢII). Rezultatele acestui studiu au arătat că în urma administrării paricalcitolului, fie pe cale
orală fie pe cale intravenoasă, creşterea maximă a ASCinf, în urma interacţiunii medicamentoase cu
ketoconazolul, este puţin probabil să fie mai mare de aproximativ două ori.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunea medicamentoasă. Toxicitatea digitalei este
potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea se impune precauţie
atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitolul.
Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie să se utilizeze concomitent cu
paricalcitolul din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P
(vezi pct. 4.4).
Medicamentele care conţin calciu în cantitate mare sau diureticele tiazide pot creşte riscul apariţiei
hipercalcemiei.
5
Medicamentele care conţin magneziu (de exemplu medicamente antiacide) nu trebuie utilizate
concomitent cu medicamentele care conţin vitamina D deoarece poate apărea hipermagnezemie.
Medicamentele care conţin aluminiu (de exemplu medicamente antiacide, fixatori de fosfor) nu trebuie
administrate cronic concomitent cu medicamente care conţin vitamina D, deoarece pot să apară
creşterii ale concentraţiei serice a aluminiului şi efecte toxice ale aluminiului la nivelul oaselor.
Medicamentele care afectează absorbţia intestinală a vitaminelor liposolubile, cum este colestiramina,
pot să interfereze cu absorbţia capsulelor de Zemplar.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date relevante privind utilizarea paricalcitolului la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu se
cunoaşte şi de aceea paricalcitolul nu trebuie să se utilizeze decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se ştie dacă paricalcitolul se elimină în laptele matern. Studiile la animale au arătat că paricalcitolul
şi metaboliţii săi se elimină prin lapte în cantităţi mici. Decizia privind continuarea/întreruperea
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu Zemplar trebuie luată având în vedere
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Zemplar pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Paricalcitolul are efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării capsulelor de paricalcitol a fost evaluată timp de 24 săptămâni la 220 pacienţi
cu boală renală cronică Stadiul 3 şi 4 în studii clinice placebo controlate, de tip dublu-orb,
multicentrice
şi timp de 12 săptămâni într-un studiu clinic multi centric, dublu orb, placebo controlat
în care au fost înrolaţi 88 pacienţi cu BCR Stadiul 5. Suplimentar, există experienţă în două studii după
punerea pe piaţă în utilizarea paricalcitolului capsule. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la
pacienţii care au primit tratament cu paricalcitol au fost hipercalcemia şi creşterea produsului calciu
fosfat.
În studii clinice de Fază 3/4 Fază 5, s-a observat incidenţa hipercalcemiei determinată de
Zemplar (3/167, 2%) comparativ cu placebo (0/137, 0%) şi creşterea produsului calciu-fosfat
determinată de Zemplar (19/167, 11%) comparativ cu placebo (8/137, 6%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Toate reacţiile adverse în legătură cu Zemplar capsule sunt enumerate în Tabelul 3 în funcţie de
clasificarea MedDRA pe sisteme şi organe, denumire şi frecvenţă. Sunt utilizate următoarele categorii
privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 3. Reacţii Adverse raportate la utilizarea Zemplar capsule în cadrul studiilor clinice şi
după punerea pe piaţă
Aparate şi Sisteme Frecvenţă
*
Reacţia adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Pneumonia
Tulburări ale sistemului imun Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, edem laringian
6
Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Hipoparatiroidism
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Hipercalcemie
Mai puţin frecvente Scăderea apetitului alimentar,
hiperfosfatemie, hipocalcemie
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, disgeuzie
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente
Discomfort abdominal, durere
abdominală în etajul superior,
constipaţie, diaree, xerostomie,
refluy gastroesofagian, greaţă,
vărsături
Tulburări cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Acnee, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Contracţii musculare, mialgie
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului Mai puţin frecvente Sensibilitate mamară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău,
edeme periferice, durere
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a produsului calciu
fosfat
Mai puţin frecvente Creştere a creatininei în sânge†,
enzime hepatice anormale
*Frecvenţa reacţiilor adverse după punerea pe piaţă nu poate fi estimată și a fost raportată “Cu
frecvenţă necunoscută”.
†*Această reacție adversă s-a observat în studii la pacienţi în predializă (vezi de asemenea pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul în cazul administrării de Zemplar capsule poate determina hipercalcemie, hipercalciurie,
hiperfosfatemie şi inhibarea marcată a parathormonului. Administrarea concomitentă a Zemplar
capsule cu o doză mare de calciu şi fosfor poate determina modificări similare.
Tratamentul pacienţilor care au hipercalcemie semnificativă clinic constă în reducerea imediată a
dozei sau întreruperea tratamentului cu paricalcitol şi introducerea unei diete sărace în calciu,
întreruperea suplimentelor care conţin calciu, mobilizarea pacientului, corectarea dezechilibrelor
hidroelectrolitice, evaluarea modificărilor electrocardiografice (obligatoriu la pacienţii cărora li se
administrează digitală) şi hemodializă sau dializă peritoneală cu un dializant fără calciu, dacă sunt
justificate.
Semnele şi simptomele intoxicaţiei cu vitamina D asociată cu hipercalcemie includ:
Precoce: slăbiciune, cefalee, somnolenţă, greaţă, vărsături, xerostomie, constipaţie, dureri musculare,
dureri osoase şi gust metalic.
Tardive: Anorexie, pierdere în greutate, conjunctivită (calcificări), pancreatită, fotofobie, rinoree,
prurit, hipertermie, scădere a libidoului, creştere plasmatică a azotului ureic sanguin,
7
hipercolesterolemie, creştere a valorilor AST şi ALT, calcificări ectopice, hipertensiune arterială,
aritmii cardiace, somnolenţă, deces şi rar psihoză manifestă.
Valorile concentraţiilor plasmatice ale calciului trebuie monitorizate frecvent până la atingerea
normocalcemiei.
Paricalcitol nu este eliminat semnificativ prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi anti-paratiroidieni, cod ATC: H05BX02.
Mecanism de acţiune
Paricalcitol este un analog sintetic, biologic activ al vitaminei D al calcitriolului cu modificări ale
lanţului (D
2) şi ale inelului A (19-nor). Spre deosebire de calcitriol, paricalcitolul este un activator
selectiv al receptorilor vitaminei D (RVD). Paricalcitolul stimulează selectiv RVD la nivelul glandelor
paratiroide fără să crească RVD în intestin şi este mai puţin activ în resorbția osoasă. Paricalcitolul
stimulează, de asemenea, capacitatea paratiroidei de a sesiza variaţiile calcemiei. Ca urmare,
paricalcitol reduce valorile de hormon paratiroidian (PTH) prin inhibarea proliferării paratiroidiene şi
prin scăderea sintezei şi secreţiei de PTH, cu impact minim asupra concentraţiilor calciului şi
fosforului şi poate acţiona direct asupra celulelor osoase pentru a menţine volumul osos şi a îmbunătăţi
mineralizarea suprafeţelor. Corectând valorile modificate de PTH, cu normalizarea homeostaziei
calciului şi fosforului, poate preveni sau trata tulburările metabolice osoase asociate cu bolile cronice
renale.
Eficacitate clinică
Boală renală cronică Stadiul 3 şi 4
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii, constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30%
faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost atins la 91% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la
13% dintre pacienţii din grupul placebo (p<0,001). Valorile fosfatazei alcaline plasmatice specific
osoasă asemănătoare osteocalcinului plasmatic au fost semnificativ scăzute (p<0,001) la pacienţii
trataţi cu paricalcitol capsule în comparaţie cu grupul placebo, fapt asociat cu o corectare a
turnover-ului osos ridicat produs de hiperparatiroidismului secundar. Nu a fost detectată nicio
deteriorare a parametrilor funcţionali renali stabilită prin estimarea ratei de filtrare glomerulare
(folosind formula MDRD) şi creatinei plasmatice la pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule în
comparaţie cu grupul trataţi cu placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu
paricalcitol capsule au prezentat o reducere a proteinuriei determinată cu ajutorul testelor
semicantitative dipstick, în comparaţie cu grupul trataţi cu placebo.
Boală renală cronică Stadiul 5
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30%
faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost realizat la 88% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la
13% dintre pacienţii trataţi cu placebo (p <0,001).
Date clinice la copii cu Zemplar soluţie injectabilă (i.v.):
Siguranţa şi eficacitatea administrării de Zemplar i.v. au fost studiate într-un studiu randomizat, dublu
orb, controlat-placebo, la 29 copii şi adolescenţi cu boală renală stadiul final, hemodializaţi, cu vârsta
cuprinsă între 5 şi 19 ani, pe o perioadă de 12 săptămâni. În studiu, cei mai tineri şase pacienţi trataţi
cu Zemplar i.v. au avut vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani. Doza iniţială de Zemplar i.v. a fost 0,04
micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială a iPTH mai mică de 500 pg/ml, sau
8
respectiv, 0,08 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială aiPTH 500 pg/ml.
Doza de Zemplar i.v. a fost ajustată cu creşteri de 0,04 micrograme/kg, în funcţie de concentraţiile
plasmatice ale iPTH, calciului şi ale Ca x P. 67% din pacienţii trataţi cu Zemplar i.v. şi 14% din
pacienţii trataţi cu placebo au terminat studiul. 60% din subiecţii din grupul Zemplar i.v. au avut 2
scăderi consecutive de 30% faţă de valorile iniţiale a iPTH comparativ cu 21% din pacienţii din grupul
placebo. 71% din pacienţii din grupul placebo au întrerupt studiul din cauza creşterii excesive ale
valorilor iPTH. La niciun subiect din grupul Zemplar i.v. sau din grupul placebo nu a apărut
hipercalcemie. Pentru pacienţii cu vârsta mai mică de 5 ani nu sunt date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Paricalcitol se absoarbe bine. La subiecţii sănătoşi după administrarea orală de 0,24 micrograme/kg
paricalcitol, biodisponibilitatea medie absolută a fost de aproximativ 72%; concentraţia maximă
plasmatică (C
max) a fost de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) la 3 ore şi aria de sub curba concentraţiei în
funcţie de timp (ASC
0-∞) a fost 5,25 ngh/ml (12,60 pmol•h/ml). Biodisponibilitatea medie absolută a
paricalcitol la pacienţii hemodializaţi (HD) şi sub dializă peritoneală (DP) este de 79% şi respectiv
86%, cu limita superioară de 95%, cu un interval maxim de siguranţă de 93% şi respectiv 112%. Un
studiu la subiecţii sănătoşi privind interacţiunea cu alimentele a arătat că C
max şi ASC0-∞ au rămas
neschimbate în cazul unei alimentaţii bogate în grăsimi în comparaţie cu lipsa alimentelor. De aceea,
Zemplar capsule poate fi administrat cu sau fără alimente.
La subiecţii sănătoşi, C
max şi ASC0-∞ ale paricalcitol cresc proporţional în intervalul de doze cuprins
între 0,06 la 0,48 micrograme/kg. La subiecţii sănătoşi, după doze multiple, administrate zilnic sau de
trei ori pe săptămână, expunerea la starea de echilibru a fost atinsă într-un interval de şapte zile.
Distribuţie
Paricalcitolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99%). Raportul dintre concentraţia
sanguină de paricalcitol şi concentraţia plasmatică a acestuia este în medie de 0,54 în intervalul
concentraţiei de 0,01 la 10 ng/ml (0,024 la 24 pmol/ml), indicând o foarte mică cantitate de
medicament legată de celulele sanguine. La subiecţii sănătoşi, volumul mediu aparent de distribuţie
după o doză de 1,24 micrograme/kg paricalcitol a fost de 34 litri.
Metabolizare
După administrarea orală a unei doze de 0,48 micrograme/kg paricalcitol H
3, medicamentul a fost
metabolizat extensiv, numai aproximativ 2% din doză s-a eliminat nemodificată prin materiile fecale,
în urină regăsindu-se în formă nemodificată. Aproximativ 70% din substanţa radioactivă a fost
eliminată prin materiile fecale şi 18 % a fost observată în urină. Cea mai mare expunere sistemică a
fost din partea medicamentului de bază. Au fost detectaţi în plasmă la om doi metaboliţi minori ai
paricalcitol. Un metabolit a fost identificat ca fiind 24 (R )-hidroxi paricalcitol, în timp ce cel de-al
doilea a rămas neidentificat. 24 (R )-hidroxi paricalcitol este mai puţin activ decât paricalcitol în
modelul in vivo de inhibare a PTH la şobolan.
Datele in vitro sugerează că paricalcitol este metabolizat de numeroase enzime hepatice şi
non-hepatice, inclusiv cele mitocondriale CYP24, ca şi CYP3A4 şi UGT1A4. Metaboliţii identificaţi
includ produsul de hidroxilare 24 (R) ca şi 24,26 şi 24,28-dihidroxilare şi glucuronidare directă.
Eliminare
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire a paricalcitolului este de cinci până la
şase ore în intervalul de doze studiat cuprins între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg. Gradul de acumulare a
9
fost direct proporţional cu timpul de înjumătăţire prin eliminare şi frecvenţa administrării dozelor.
Hemodializa, nu are efect esenţial în eliminarea paricalcitolului.
Populaţii speciale
Vârstnici
Farmacocinetica paricalcitolului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 ani.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica paricalcitolului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mică de 18 ani.
Sexe
Farmacocinetica paricalcitolului după o doză unică cuprinsă între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg a fost
independentă de sex.
Insuficienţă hepatică:
În studiile efectuate pentru Zemplar soluţie injectabilă intravenoasă, distribuţia paricalcitolului (0,24
micrograme/kg) a fost comparată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (n=5) şi moderată (n=5)
(în concordanţă cu metoda Child-Pugh) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală (n=10).
Farmacocinetica paricalcitolului liber a fost similară pentru toate gradele evaluate în acest studiu ale
funcţiei hepatice. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu a fost studiată influenţa insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii
paricalcitolului.
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica paricalcitolului după administrarea unei doze unice a fost descrisă la pacienţii cu
Boală renală cronică stadiul 3 sau cu insuficienţă renală moderată (n=15, RFG=36,9 la 59,1
ml/min/1,73 m
2), cu Boală renală cronică stadiul 4 sau insuficienţă renală severă (n=14, RFG=13,1 la
29,4 ml/min/1,73 m2) şi Boală renală cronică stadiul 5 sau în stadiu final al unei boli renale [n= 14
hemodializaţi (HD) şi n=8 sub dializă peritoneală (DP)]. Similar cu forma endogenă a 1,25 (OH)
2 D3,
farmacocinetica paricalcitolului după administrarea pe cale orală a fost influenţată semnificativ de
insuficienţa renală, după cum este arătat în tabelul 4. Comparativ cu subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu
Boală renală cronică Stadiul 3, 4 şi 5 s-a observat scăderea raportului CL/F şi creşterea timpului de
înjumătăţire prin eliminare.
Tabel 4. Comparaţie a parametrilor de farmacocinetică Media ± SD în diferite stadii de
insuficienţă renală comparativ cu subiecţii sănătoşi
Parametri
farmacocinetici Subiecţi
sănătoşi BRC stadiul
3 BRC stadiul
4 BRC stadiul 5
HD DP
n 25 15 14 14 8
Doza (mcg/kg) 0,240 0,047 0,036 0,240 0,240
CL/F (l/h) 3,6 ±1,0 1,8 ±0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,8 ± 0,8
t1/2 (h) 5,9 ± 2,8 16,8 ± 2,6 19,7 ± 7,2 13,9 ± 5,1 17,7 ± 9,6
fu *(%) 0,06 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,07 ± 0,02 0,09 ± 0,04 0,13 ± 0,08
* măsurată la o concentraţie de paricalcitol de 15 nM.
După administrarea orală de paricalcitol capsule, profilul farmacocinetic al paricalcitolului pentru
BRC Stadiul 3 până la 5 a fost comparabil. De aceea, nu este necesară ajustarea specială a dozei în
afara celor recomandate (vezi pct. 4.2).
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele observate în studiile privind toxicitatea la doze repetate la rozătoare şi câini au fost atribuite,
în general, activităţii paricalcitolului asupra calcemiei.
Efectele care nu sunt în mod cert legate de hipercalcemie includ scăderea numărului de leucocite şi
atrofie a timusului la câini şi modificarea valorilor timpului de tromboplastină parţial activată (crescut
la câini şi scăzut la şobolani). Nu au fost observate modificări ale numărului leucocitelor în studiile
clinice cu paricalcitol.
Paricalcitol nu influenţează fertilitatea la şobolani şi nu sunt dovezi privind activitatea teratogenică la
şobolani sau iepuri. Administrarea în timpul gestaţiei la animale a unor doze crescute de alte
medicamente care conţin vitamina D au dus la teratogeneză. S-a observat afectarea viabilităţii fetale
din cauza paricalcitolului, ca şi favorizarea unei creşteri a incidenţei mortalităţii perinatale şi
postnatale a şobolanilor nou născuţi, atunci când s-au administrat doze toxice pentru femele.
Paricalcitol nu a prezentat potenţial genotoxic în evaluări privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo.
Studiile privind carcinogenicitatea la rozătoare nu au indicat niciun risc special în cazul utilizării la
om.
Dozele administrate şi/sau expunerile sistemice la paricalcitol au fost uşor mai mari decât
dozele/expunerile sistemice terapeutice.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsula conţine:
Trigliceride cu lanţ mediu
Etanol anhidru
Butilhidroxitoluen
Învelişul capsulei
1 microgram 2micrograme
Gelatină Gelatină
Glicerol Glicerol
Apă purificată Apă purificată
Dioxid de titan (E171) Dioxid de titan (E171)
Oxid negru de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneala neagră
Propilenglicol
Oxid de negru fer (E172)
Acetoftalat de polivinil
Macrogol 400
Hidroxid de amoniu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un capac din polipropilenă cu sistem de
închidere securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 30 capsule.
Blister din PVC/fluoropolimer/aluminiu care conţine 7 capsule. Fiecare cutie conţine 1 sau 4 blistere.
Ambalate în cutii de carton care conţin 7 sau 28 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AbbVie Spain S.L.U.
Avenida de Burgos, 91
28050 Madrid
Spania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zemplar 1 microgram, capsule moi: 6703/2014/01-02-03
Zemplar 2 micrograme, capsule moi: 6704/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Iulie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zemplar 1 microgram, capsule moi
Zemplar 2 micrograme, capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține paricalcitol 1 microgram.
Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține paricalcitol 2 micrograme.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de Zemplar 1 microgram conține etanol 0,71 mg.
Fiecare capsulă de Zemplar 2 micrograme conține etanol 1,42 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă moale.
Capsule a 1 microgram: capsule moi, ovale, de culoare cenuşie, imprimate cu sigla
şi ZA.
Capsule a 2 micrograme: capsule moi, ovale, de culoare portocalie-brună imprimate cu sigla şi ZF.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Paricalcitol este indicat la pacienţii adulţi, în prevenirea şi tratamentul hiperparatiroidismului secundar
asociat cu insuficienţă renală cronică (boală renală cronică Stadiul 3 şi 4) şi insuficienţă renală cronică
(boală renală cronică Stadiul 5), cărora li se efectuează hemodializă sau dializă peritoneală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala renală cronică Stadiul 3 şi 4
Zemplar se administrează o dată pe zi, fie zilnic, fie de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.
Doza iniţială
Doza iniţială se calculează în funcţie de concentraţiile plasmatice iniţiale ale parathormonului (iPTH).
2
Tabelul 1. Doza iniţială
Concentraţia plasmatică iniţială
a iPTH Doza zilnică Doza administrată de trei ori pe
săptămână*
500 pg/ml (56 pmol/l) 1 microgram 2 micrograme
500 pg/ml (56 pmol/l) 2 micrograme 4 micrograme
*A nu se administra mai frecvent decât o dată la 2 zile.
Ajustarea dozei
Doza trebuie individualizată în funcţie de concentraţiile serice sau plasmatice ale iPTH cu
monitorizarea calcemiei şi fosfatemiei. Tabelul 2 arată un exemplu de abordare a ajustării dozei.
Tabelul 2. Ajustarea dozei
Concentraţia plasmatică a
iPTH în funcţie de valoarea
iniţială Ajustarea dozei la interval de 2 - 4 săptămâni
Doza zilnică Doza administrată de trei ori pe
săptămână1
Acelaşi sau crescut Creşte
1 microgram Creşte
2 micrograme
Scade cu 30%
Scade cu 30%, 60% Se menţine Se menţine
Scade 60% Scade2
1 microgram Scade
2
2 micrograme
iPTH 60 pg/ml (7 pmol/l) 1 A nu se administra mai frecvent decât o dată la două zile. 2 Dacă pacientului i se administrează cea mai mică doză în tratamentul zilnic sau în cel de trei ori pe
săptămână şi este necesară reducerea dozei, se poate scădea frecvenţa administrării dozei.
Concentraţia plasmatică a calciului trebuie monitorizată atent după iniţierea tratamentului şi în timpul
perioadei de ajustare a dozei. Dacă se observă hipercalcemie sau o creştere persistentă a produsului
calciu-fosfat mai mare de 55 mg
2/dl2 (4,4 mmol2/l2), administrarea chelatorilor de fosfor pe bază de
calciu trebuie redusă sau oprită. Altă posibilitate este să se reducă doza de Zemplar sau să se întrerupă
temporar. Dacă se întrerupe, Zemplar trebuie reintrodus la o doză mai mică atunci când calcemia şi
produsul calciu-fosfat sunt în limitele propuse.
Boală renală cronică Stadiul 5
Zemplar se administrează de trei ori pe săptămână, o dată la două zile.
Doza iniţială
Doza iniţială de Zemplar se bazează pe o valoare iniţială a iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] mergând până
la o doză iniţială maximă de 32 micrograme.
Ajustarea dozei
Dozele ulterioare trebuie individualizate şi stabilite în funcţie de valorile iPTH, ale calcemiei şi
fosfatemiei. O recomandare de ajustare a dozei de paricalcitol capsule se bazează pe formula
următoare:
Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pg/ml)
60
SAU
Stabilirea treptată a dozei (micrograme) = cea mai recentă valoare a iPTH (pmol/l)
7
3
După iniţierea tratamentului, în timpul perioadei de ajustare a dozei şi în cazul administrării
concomitente a inhibitorilor puternici de P450 3A, trebuie monitorizate atent calcemia şi fosfatemia.
Dacă se observă o creştere a calcemiei sau a produsului Ca x P şi pacientului i se administrează un
chelator de fosfor pe bază de calciu, administrarea chelatorului trebuie redusă sau oprită, sau trebuie
înlocuit cu un chelator de fosfor fără calciu.
Dacă calcemia este 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) sau Ca x P este 70 mg
2 /l2 (5,6 mmol2 /l2 ) sau iPTH
este 150 pg/ml, doza trebuie redusă cu 2 până la 4 micrograme cu respectarea formulei de calcul care
ţine cont de cea mai recentă valoare a iPTH(pg/ml)/60 [iPTH(pmol)/l /7]. Dacă sunt necesare ajustări
suplimentare, doza de paricalcitol trebuie redusă sau întreruptă până la normalizarea acestor parametri.
Cum iPTH se apropie de intervalele propuse (150-300 pg/ml), pot fi necesare ajustări individuale ale
dozei pentru a atinge o valoare stabilă a iPTH. În situaţiile în care monitorizarea iPTH-ului, a Ca-lui
sau a P-ului se face mai puţin frecvent decât o dată pe săptămână, trebuie asigurată o doză iniţială mai
mică şi o ajustare a dozei mai redusă.
Grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu sunt date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Transplant renal:
În studii clinice de fază 3, nu au fost evaluaţi pacienţi cu boală renală cronică Stadiul 3 şi 4 şi
hiperparatiroidism secundar cu transplant renal. Pe baza literaturii de specialitate publicate, doza
inițială și algoritmul de ajustare a dozei pentru pacienţii cu boală renală cronică stadiul 3 şi 4 şi
hiperparatiroidism secundar cu transplant renal este aceeași ca și pentru pacienții cu boală renală
cronică stadiul 3 şi 4 şi hiperparatiroidism secundar fără transplant. Trebuie monitorizate atent
nivelurile serice de calciu și fosfor după inițierea tratamentului, în timpul perioadelor de ajustare a
dozelor și la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai citocromului P450 3A.
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării capsulelor de Zemplar la copii şi adolescenţi
cu vârsta mai mică de 18 ani.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5 dar nu poate fi făcută nicio recomandare privind
doza.
Vârstnici:
Nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa administrării la pacienţii vârstnici (65–
75 ani) comparativ cu pacienţii mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii
vârstnici.
Mod de administrare
Zemplar poate fi utilizat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Paricalcitol nu trebuie administrat pacienţilor cu intoxicaţie dovedită cu vitamina D, hipercalcemie sau
hipersensibilitate la paricalcitol sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Creşterea calcemiei poate determina o inhibare marcată a secreţiei de PTH şi poate duce la afecţiuni cu
remaniere osoasă deficitară. Este necesară monitorizarea pacienţilor şi ajustarea individuală a dozei
pentru a atinge limitele fiziologice corespunzătoare.
Dacă se dezvoltă o hipercalcemie semnificativă clinic şi pacientului i se administrează un chelator de
fosfor pe bază de calciu, doza chelatorilor de fosfor pe bază de calciu trebuie redusă sau întreruptă.
Hipercalcemia cronică se poate asocia cu calcificare vasculară generalizată şi cu alte calcificări ale
ţesuturilor moi.
Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol din
cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea digitalei este potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea
se impune precauţie atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitol
(vezi pct. 4.5).
Paricalcitolul, ca şi ceilalţi activatori ai receptorilor de vitamina D, la pacienţii aflaţi în stadiul de
pre-dializă, poate să crească creatinina serică (şi prin urmare să scadă RFG estimată [RFGe]) fără să
modifice rata filtrării glomerulare (RFG) reală.
Se recomandă precauţie dacă se administrează concomitent paricalcitol şi ketoconazol (vezi pct. 4.5).
Atenţionări privind excipienţii:
Acest medicament conţine o cantitate redusă de etanol (alcool etilic), mai puţin de 100 mg pentru o
capsulă de 1 mcg, 2 mcg, acest lucru putând dăuna pacienţilor care suferă de alcoolism (vezi pct. 2 şi
pct. 4.2). Acest lucru trebuie avut în vedere şi la femeile gravide sau care alăptează, copii şi
adolescenţi şi grupuri cu risc crescut cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau cu epilepsie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ketoconazol: Ketaconazolul este cunoscut ca fiind un inhibitor nespecific pentru câteva enzime ale
citocromului P450. Datele in vivo şi in vitro disponibile sugerează că medicamentul ketoconazol
interacţionează cu enzimele care intervin în metabolismul paricalcitolului şi a altor analogi ai
vitaminei D. Administrarea concomitentă a dozei de paricalcitol cu ketaconazol trebuie făcută cu
precauţie. La subiecţii sănătoşi, a fost studiat efectul administrării dozelor multiple de ketoconazol, în
doză de
200 mg, de două ori pe zi timp de 5 zile, asupra farmacocineticii paricalcitolului. C
max a
paricalcitolului a fost minim afectată, dar în prezenţa ketoconazolului ASC0-∞ a fost aproximativ
dublă. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al paricalcitolului a fost de 17 ore în prezenţa
ketoconazolului, comparativ cu 9,8 ore atunci când paricalcitolul se administrează singur (vezi pct.4.4
PRECAUŢII). Rezultatele acestui studiu au arătat că în urma administrării paricalcitolului, fie pe cale
orală fie pe cale intravenoasă, creşterea maximă a ASCinf, în urma interacţiunii medicamentoase cu
ketoconazolul, este puţin probabil să fie mai mare de aproximativ două ori.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunea medicamentoasă. Toxicitatea digitalei este
potenţată de hipercalcemie indiferent de cauza care a determinat-o, de aceea se impune precauţie
atunci când se recomandă administrarea concomitentă a digitalei cu paricalcitolul.
Medicamentele care conţin fosfor sau vitamina D nu trebuie să se utilizeze concomitent cu
paricalcitolul din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi a creşterii produsului Ca x P
(vezi pct. 4.4).
Medicamentele care conţin calciu în cantitate mare sau diureticele tiazide pot creşte riscul apariţiei
hipercalcemiei.
5
Medicamentele care conţin magneziu (de exemplu medicamente antiacide) nu trebuie utilizate
concomitent cu medicamentele care conţin vitamina D deoarece poate apărea hipermagnezemie.
Medicamentele care conţin aluminiu (de exemplu medicamente antiacide, fixatori de fosfor) nu trebuie
administrate cronic concomitent cu medicamente care conţin vitamina D, deoarece pot să apară
creşterii ale concentraţiei serice a aluminiului şi efecte toxice ale aluminiului la nivelul oaselor.
Medicamentele care afectează absorbţia intestinală a vitaminelor liposolubile, cum este colestiramina,
pot să interfereze cu absorbţia capsulelor de Zemplar.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date relevante privind utilizarea paricalcitolului la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu se
cunoaşte şi de aceea paricalcitolul nu trebuie să se utilizeze decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se ştie dacă paricalcitolul se elimină în laptele matern. Studiile la animale au arătat că paricalcitolul
şi metaboliţii săi se elimină prin lapte în cantităţi mici. Decizia privind continuarea/întreruperea
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu Zemplar trebuie luată având în vedere
beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Zemplar pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Paricalcitolul are efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa administrării capsulelor de paricalcitol a fost evaluată timp de 24 săptămâni la 220 pacienţi
cu boală renală cronică Stadiul 3 şi 4 în studii clinice placebo controlate, de tip dublu-orb,
multicentrice
şi timp de 12 săptămâni într-un studiu clinic multi centric, dublu orb, placebo controlat
în care au fost înrolaţi 88 pacienţi cu BCR Stadiul 5. Suplimentar, există experienţă în două studii după
punerea pe piaţă în utilizarea paricalcitolului capsule. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la
pacienţii care au primit tratament cu paricalcitol au fost hipercalcemia şi creşterea produsului calciu
fosfat.
În studii clinice de Fază 3/4 Fază 5, s-a observat incidenţa hipercalcemiei determinată de
Zemplar (3/167, 2%) comparativ cu placebo (0/137, 0%) şi creşterea produsului calciu-fosfat
determinată de Zemplar (19/167, 11%) comparativ cu placebo (8/137, 6%).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Toate reacţiile adverse în legătură cu Zemplar capsule sunt enumerate în Tabelul 3 în funcţie de
clasificarea MedDRA pe sisteme şi organe, denumire şi frecvenţă. Sunt utilizate următoarele categorii
privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000
şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 3. Reacţii Adverse raportate la utilizarea Zemplar capsule în cadrul studiilor clinice şi
după punerea pe piaţă
Aparate şi Sisteme Frecvenţă
*
Reacţia adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Pneumonia
Tulburări ale sistemului imun Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, edem laringian
6
Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Hipoparatiroidism
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente Hipercalcemie
Mai puţin frecvente Scăderea apetitului alimentar,
hiperfosfatemie, hipocalcemie
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Ameţeli, disgeuzie
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente
Discomfort abdominal, durere
abdominală în etajul superior,
constipaţie, diaree, xerostomie,
refluy gastroesofagian, greaţă,
vărsături
Tulburări cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Acnee, prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Contracţii musculare, mialgie
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului Mai puţin frecvente Sensibilitate mamară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău,
edeme periferice, durere
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a produsului calciu
fosfat
Mai puţin frecvente Creştere a creatininei în sânge†,
enzime hepatice anormale
*Frecvenţa reacţiilor adverse după punerea pe piaţă nu poate fi estimată și a fost raportată “Cu
frecvenţă necunoscută”.
†*Această reacție adversă s-a observat în studii la pacienţi în predializă (vezi de asemenea pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul în cazul administrării de Zemplar capsule poate determina hipercalcemie, hipercalciurie,
hiperfosfatemie şi inhibarea marcată a parathormonului. Administrarea concomitentă a Zemplar
capsule cu o doză mare de calciu şi fosfor poate determina modificări similare.
Tratamentul pacienţilor care au hipercalcemie semnificativă clinic constă în reducerea imediată a
dozei sau întreruperea tratamentului cu paricalcitol şi introducerea unei diete sărace în calciu,
întreruperea suplimentelor care conţin calciu, mobilizarea pacientului, corectarea dezechilibrelor
hidroelectrolitice, evaluarea modificărilor electrocardiografice (obligatoriu la pacienţii cărora li se
administrează digitală) şi hemodializă sau dializă peritoneală cu un dializant fără calciu, dacă sunt
justificate.
Semnele şi simptomele intoxicaţiei cu vitamina D asociată cu hipercalcemie includ:
Precoce: slăbiciune, cefalee, somnolenţă, greaţă, vărsături, xerostomie, constipaţie, dureri musculare,
dureri osoase şi gust metalic.
Tardive: Anorexie, pierdere în greutate, conjunctivită (calcificări), pancreatită, fotofobie, rinoree,
prurit, hipertermie, scădere a libidoului, creştere plasmatică a azotului ureic sanguin,
7
hipercolesterolemie, creştere a valorilor AST şi ALT, calcificări ectopice, hipertensiune arterială,
aritmii cardiace, somnolenţă, deces şi rar psihoză manifestă.
Valorile concentraţiilor plasmatice ale calciului trebuie monitorizate frecvent până la atingerea
normocalcemiei.
Paricalcitol nu este eliminat semnificativ prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi anti-paratiroidieni, cod ATC: H05BX02.
Mecanism de acţiune
Paricalcitol este un analog sintetic, biologic activ al vitaminei D al calcitriolului cu modificări ale
lanţului (D
2) şi ale inelului A (19-nor). Spre deosebire de calcitriol, paricalcitolul este un activator
selectiv al receptorilor vitaminei D (RVD). Paricalcitolul stimulează selectiv RVD la nivelul glandelor
paratiroide fără să crească RVD în intestin şi este mai puţin activ în resorbția osoasă. Paricalcitolul
stimulează, de asemenea, capacitatea paratiroidei de a sesiza variaţiile calcemiei. Ca urmare,
paricalcitol reduce valorile de hormon paratiroidian (PTH) prin inhibarea proliferării paratiroidiene şi
prin scăderea sintezei şi secreţiei de PTH, cu impact minim asupra concentraţiilor calciului şi
fosforului şi poate acţiona direct asupra celulelor osoase pentru a menţine volumul osos şi a îmbunătăţi
mineralizarea suprafeţelor. Corectând valorile modificate de PTH, cu normalizarea homeostaziei
calciului şi fosforului, poate preveni sau trata tulburările metabolice osoase asociate cu bolile cronice
renale.
Eficacitate clinică
Boală renală cronică Stadiul 3 şi 4
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii, constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30%
faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost atins la 91% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la
13% dintre pacienţii din grupul placebo (p<0,001). Valorile fosfatazei alcaline plasmatice specific
osoasă asemănătoare osteocalcinului plasmatic au fost semnificativ scăzute (p<0,001) la pacienţii
trataţi cu paricalcitol capsule în comparaţie cu grupul placebo, fapt asociat cu o corectare a
turnover-ului osos ridicat produs de hiperparatiroidismului secundar. Nu a fost detectată nicio
deteriorare a parametrilor funcţionali renali stabilită prin estimarea ratei de filtrare glomerulare
(folosind formula MDRD) şi creatinei plasmatice la pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule în
comparaţie cu grupul trataţi cu placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu
paricalcitol capsule au prezentat o reducere a proteinuriei determinată cu ajutorul testelor
semicantitative dipstick, în comparaţie cu grupul trataţi cu placebo.
Boală renală cronică Stadiul 5
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii constând în cel puţin două reduceri consecutive cu ≥30%
faţă de valoarea iniţială a iPTH a fost realizat la 88% dintre pacienţii trataţi cu paricalcitol capsule şi la
13% dintre pacienţii trataţi cu placebo (p <0,001).
Date clinice la copii cu Zemplar soluţie injectabilă (i.v.):
Siguranţa şi eficacitatea administrării de Zemplar i.v. au fost studiate într-un studiu randomizat, dublu
orb, controlat-placebo, la 29 copii şi adolescenţi cu boală renală stadiul final, hemodializaţi, cu vârsta
cuprinsă între 5 şi 19 ani, pe o perioadă de 12 săptămâni. În studiu, cei mai tineri şase pacienţi trataţi
cu Zemplar i.v. au avut vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani. Doza iniţială de Zemplar i.v. a fost 0,04
micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială a iPTH mai mică de 500 pg/ml, sau
8
respectiv, 0,08 micrograme/kg de 3 ori pe săptămână pentru o concentraţie iniţială aiPTH 500 pg/ml.
Doza de Zemplar i.v. a fost ajustată cu creşteri de 0,04 micrograme/kg, în funcţie de concentraţiile
plasmatice ale iPTH, calciului şi ale Ca x P. 67% din pacienţii trataţi cu Zemplar i.v. şi 14% din
pacienţii trataţi cu placebo au terminat studiul. 60% din subiecţii din grupul Zemplar i.v. au avut 2
scăderi consecutive de 30% faţă de valorile iniţiale a iPTH comparativ cu 21% din pacienţii din grupul
placebo. 71% din pacienţii din grupul placebo au întrerupt studiul din cauza creşterii excesive ale
valorilor iPTH. La niciun subiect din grupul Zemplar i.v. sau din grupul placebo nu a apărut
hipercalcemie. Pentru pacienţii cu vârsta mai mică de 5 ani nu sunt date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Paricalcitol se absoarbe bine. La subiecţii sănătoşi după administrarea orală de 0,24 micrograme/kg
paricalcitol, biodisponibilitatea medie absolută a fost de aproximativ 72%; concentraţia maximă
plasmatică (C
max) a fost de 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) la 3 ore şi aria de sub curba concentraţiei în
funcţie de timp (ASC
0-∞) a fost 5,25 ngh/ml (12,60 pmol•h/ml). Biodisponibilitatea medie absolută a
paricalcitol la pacienţii hemodializaţi (HD) şi sub dializă peritoneală (DP) este de 79% şi respectiv
86%, cu limita superioară de 95%, cu un interval maxim de siguranţă de 93% şi respectiv 112%. Un
studiu la subiecţii sănătoşi privind interacţiunea cu alimentele a arătat că C
max şi ASC0-∞ au rămas
neschimbate în cazul unei alimentaţii bogate în grăsimi în comparaţie cu lipsa alimentelor. De aceea,
Zemplar capsule poate fi administrat cu sau fără alimente.
La subiecţii sănătoşi, C
max şi ASC0-∞ ale paricalcitol cresc proporţional în intervalul de doze cuprins
între 0,06 la 0,48 micrograme/kg. La subiecţii sănătoşi, după doze multiple, administrate zilnic sau de
trei ori pe săptămână, expunerea la starea de echilibru a fost atinsă într-un interval de şapte zile.
Distribuţie
Paricalcitolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (>99%). Raportul dintre concentraţia
sanguină de paricalcitol şi concentraţia plasmatică a acestuia este în medie de 0,54 în intervalul
concentraţiei de 0,01 la 10 ng/ml (0,024 la 24 pmol/ml), indicând o foarte mică cantitate de
medicament legată de celulele sanguine. La subiecţii sănătoşi, volumul mediu aparent de distribuţie
după o doză de 1,24 micrograme/kg paricalcitol a fost de 34 litri.
Metabolizare
După administrarea orală a unei doze de 0,48 micrograme/kg paricalcitol H
3, medicamentul a fost
metabolizat extensiv, numai aproximativ 2% din doză s-a eliminat nemodificată prin materiile fecale,
în urină regăsindu-se în formă nemodificată. Aproximativ 70% din substanţa radioactivă a fost
eliminată prin materiile fecale şi 18 % a fost observată în urină. Cea mai mare expunere sistemică a
fost din partea medicamentului de bază. Au fost detectaţi în plasmă la om doi metaboliţi minori ai
paricalcitol. Un metabolit a fost identificat ca fiind 24 (R )-hidroxi paricalcitol, în timp ce cel de-al
doilea a rămas neidentificat. 24 (R )-hidroxi paricalcitol este mai puţin activ decât paricalcitol în
modelul in vivo de inhibare a PTH la şobolan.
Datele in vitro sugerează că paricalcitol este metabolizat de numeroase enzime hepatice şi
non-hepatice, inclusiv cele mitocondriale CYP24, ca şi CYP3A4 şi UGT1A4. Metaboliţii identificaţi
includ produsul de hidroxilare 24 (R) ca şi 24,26 şi 24,28-dihidroxilare şi glucuronidare directă.
Eliminare
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire a paricalcitolului este de cinci până la
şase ore în intervalul de doze studiat cuprins între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg. Gradul de acumulare a
9
fost direct proporţional cu timpul de înjumătăţire prin eliminare şi frecvenţa administrării dozelor.
Hemodializa, nu are efect esenţial în eliminarea paricalcitolului.
Populaţii speciale
Vârstnici
Farmacocinetica paricalcitolului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 ani.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica paricalcitolului nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mică de 18 ani.
Sexe
Farmacocinetica paricalcitolului după o doză unică cuprinsă între 0,06 şi 0,48 micrograme/kg a fost
independentă de sex.
Insuficienţă hepatică:
În studiile efectuate pentru Zemplar soluţie injectabilă intravenoasă, distribuţia paricalcitolului (0,24
micrograme/kg) a fost comparată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (n=5) şi moderată (n=5)
(în concordanţă cu metoda Child-Pugh) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală (n=10).
Farmacocinetica paricalcitolului liber a fost similară pentru toate gradele evaluate în acest studiu ale
funcţiei hepatice. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu a fost studiată influenţa insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii
paricalcitolului.
Insuficienţă renală:
Farmacocinetica paricalcitolului după administrarea unei doze unice a fost descrisă la pacienţii cu
Boală renală cronică stadiul 3 sau cu insuficienţă renală moderată (n=15, RFG=36,9 la 59,1
ml/min/1,73 m
2), cu Boală renală cronică stadiul 4 sau insuficienţă renală severă (n=14, RFG=13,1 la
29,4 ml/min/1,73 m2) şi Boală renală cronică stadiul 5 sau în stadiu final al unei boli renale [n= 14
hemodializaţi (HD) şi n=8 sub dializă peritoneală (DP)]. Similar cu forma endogenă a 1,25 (OH)
2 D3,
farmacocinetica paricalcitolului după administrarea pe cale orală a fost influenţată semnificativ de
insuficienţa renală, după cum este arătat în tabelul 4. Comparativ cu subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu
Boală renală cronică Stadiul 3, 4 şi 5 s-a observat scăderea raportului CL/F şi creşterea timpului de
înjumătăţire prin eliminare.
Tabel 4. Comparaţie a parametrilor de farmacocinetică Media ± SD în diferite stadii de
insuficienţă renală comparativ cu subiecţii sănătoşi
Parametri
farmacocinetici Subiecţi
sănătoşi BRC stadiul
3 BRC stadiul
4 BRC stadiul 5
HD DP
n 25 15 14 14 8
Doza (mcg/kg) 0,240 0,047 0,036 0,240 0,240
CL/F (l/h) 3,6 ±1,0 1,8 ±0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,8 ± 0,8
t1/2 (h) 5,9 ± 2,8 16,8 ± 2,6 19,7 ± 7,2 13,9 ± 5,1 17,7 ± 9,6
fu *(%) 0,06 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,07 ± 0,02 0,09 ± 0,04 0,13 ± 0,08
* măsurată la o concentraţie de paricalcitol de 15 nM.
După administrarea orală de paricalcitol capsule, profilul farmacocinetic al paricalcitolului pentru
BRC Stadiul 3 până la 5 a fost comparabil. De aceea, nu este necesară ajustarea specială a dozei în
afara celor recomandate (vezi pct. 4.2).
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele observate în studiile privind toxicitatea la doze repetate la rozătoare şi câini au fost atribuite,
în general, activităţii paricalcitolului asupra calcemiei.
Efectele care nu sunt în mod cert legate de hipercalcemie includ scăderea numărului de leucocite şi
atrofie a timusului la câini şi modificarea valorilor timpului de tromboplastină parţial activată (crescut
la câini şi scăzut la şobolani). Nu au fost observate modificări ale numărului leucocitelor în studiile
clinice cu paricalcitol.
Paricalcitol nu influenţează fertilitatea la şobolani şi nu sunt dovezi privind activitatea teratogenică la
şobolani sau iepuri. Administrarea în timpul gestaţiei la animale a unor doze crescute de alte
medicamente care conţin vitamina D au dus la teratogeneză. S-a observat afectarea viabilităţii fetale
din cauza paricalcitolului, ca şi favorizarea unei creşteri a incidenţei mortalităţii perinatale şi
postnatale a şobolanilor nou născuţi, atunci când s-au administrat doze toxice pentru femele.
Paricalcitol nu a prezentat potenţial genotoxic în evaluări privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo.
Studiile privind carcinogenicitatea la rozătoare nu au indicat niciun risc special în cazul utilizării la
om.
Dozele administrate şi/sau expunerile sistemice la paricalcitol au fost uşor mai mari decât
dozele/expunerile sistemice terapeutice.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Capsula conţine:
Trigliceride cu lanţ mediu
Etanol anhidru
Butilhidroxitoluen
Învelişul capsulei
1 microgram 2micrograme
Gelatină Gelatină
Glicerol Glicerol
Apă purificată Apă purificată
Dioxid de titan (E171) Dioxid de titan (E171)
Oxid negru de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneala neagră
Propilenglicol
Oxid de negru fer (E172)
Acetoftalat de polivinil
Macrogol 400
Hidroxid de amoniu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un capac din polipropilenă cu sistem de
închidere securizat pentru copii. Fiecare flacon conţine 30 capsule.
Blister din PVC/fluoropolimer/aluminiu care conţine 7 capsule. Fiecare cutie conţine 1 sau 4 blistere.
Ambalate în cutii de carton care conţin 7 sau 28 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AbbVie Spain S.L.U.
Avenida de Burgos, 91
28050 Madrid
Spania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zemplar 1 microgram, capsule moi: 6703/2014/01-02-03
Zemplar 2 micrograme, capsule moi: 6704/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Iulie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
