KARESOL 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karesol 5 mg comprimate filmate
Karesol 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de Karesol 5 mg conţine succinat de solifenacin 5 mg, echivalentul a solifenacin
3,8 mg.
Fiecare comprimat filmat de Karesol 10 mg conţine succinat de solifenacin 10 mg, echivalentul a solifenacin
7,5 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 107,5 mg 102,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Fiecare comprimat de 5 mg este rotund, de culoare galben-deschis, cu diametrul de aproximativ 8 mm,
marcat cu „390” pe o parte.
Fiecare comprimat de 10 mg este rotund, de culoare roz deschis, cu diametrul de aproximativ 8 mm, marcat
cu „391” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Karesol este indicat în tratamentul simptomatic al incontinenţei de urgenţă şi/sau al frecvenţei crescute şi
senzaţiei de imperiozitate micţională, aşa cum pot apărea la pacienţii cu sindromul vezicii urinare
hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 5 mg solifenacin succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg
solifenacin succinat o dată pe zi. Poate fi administrat cu sau fără alimente.
Populaţii speciale
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al
creatininei > 30 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) trebuie
trataţi cu prudenţă şi nu li se va administra mai mult de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) trebuie trataţi cu prudenţă şi nu li se va administra mai mult
de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienţi trataţi cu inhibitori potenţi ai citocromului P450 3A4
Doza maximă de Karesol trebuie limitată la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau
alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol
(vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Ca urmare,
Karesol nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Karesol trebuie administrat oral şi trebuie înghiţit întreg cu lichide.
4.3 Contraindicaţii
-Administrarea solifenacin este contraindicată la pacienţii cu retenţie urinară, tulburări gastro-intestinale
severe (inclusiv megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucom cu unghi îngust şi la pacienţii cu risc pentru
aceste afecţiuni.
- Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 5.2).
- Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
- Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, aflaţi în tratament cu un
inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu Karesol, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor frecvente
(insuficienţă cardiacă sau afecţiune renală). În cazul infecţiei urinare, se va institui un tratament antibacterian
adecvat.
Karesol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu:
- risc crescut de retenţie urinară prin obstrucţie subvezicală semnificativă clinic
- tulburări obstructive gastro-intestinale
- risc de motilitate gastro-intestinală scăzută
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min; vezi pct. 4.2 şi 5.2); dozele nu vor depăşi 5
mg la aceşti pacienţi
- insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7 - 9; vezi pct. 4.2 şi 5.2); dozele nu vor depăşi 5 mg la
aceşti pacienţi
- cărora li se administrează concomitent un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol
(vezi pct. 4.2 şi 4.5)
- hernie hiatală/reflux gastroesofagian; pacienţi sub tratament cu medicamente care pot să provoace sau să
exacerbeze esofagita (cum ar fi bifosfonaţii)
- neuropatie autonomă
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii cu etiologie neurogenică a hiperactivităţii
detrusorului.
Pacienţilor cu probleme rare de intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază Lapp sau tulburări în
absorbţia glucozei-galactozei nu li se va administra acest medicament.
Efectul maxim al Karesol poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3
Interacţiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu alte produse medicamentoase cu proprietăţi anticolinergice poate accentua
efectele terapeutice şi reacţiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Karesol înainte de începerea administrării unui alt medicament anticolinergic. Efectul
terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă de agonişti ai receptorilor
colinergici.
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal, cum
sunt metoclopramida şi cisaprida.
Interacţiuni farmacocinetice
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, solifenacinul nu inhibă enzimele microzomiale
hepatice umane CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, este improbabil ca solifenacinul să
influenţeze clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol (200 mg/zi),
un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) a solifenacinului, în timp ce ketoconazolul la doza de 400 mg/zi a dus la
triplarea valorii ASC a solifenacinului. Ca urmare, doza maximă de Karesol trebuie limitată la 5 mg pe zi în
cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau cu alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 în doze
terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.2). Tratamentul simultan cu solifenacin
şi un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau
insuficienţă hepatică moderată.
Efectele inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului şi a metaboliţilor săi nu au fost studiate
la fel de bine ca şi efectele substraturilor cu afinitate crescută pentru izoenzima CYP3A4 asupra
farmacocineticii solifenacinului. Deoarece solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4, există
posibilitatea interacţiunilor farmacocinetice cu alte substrate cu afinitate mai mare faţă de izoenzima
CYP3A4 (de exemplu, verapamil, diltiazem) şi inductori ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, rifampicină,
fenitoină, carbamazepină).
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptivele orale
Administrarea de Karesol nu a demonstrat interacţiuni între solifenacin şi contraceptivele orale combinate
(etinil estradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea de Karesol nu a influenţat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei şi efectul lor asupra
timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea de Karesol nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.
Medicamente care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal, cum
sunt metoclopramida şi cisaprida.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
4
Datele provenite din utilizarea solifenacinului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca
măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Karesol în timpul sarcinii.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea
solifenacinului/metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude
existenţa unui risc pentru sugari. Karesol este contraindicat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele clinice cu privire la posibilele efecte ale Karesol asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei sunt inexistente.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe asupra fertilităţii. Riscul potenţial la om este
necunoscut. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Karesol în cazul pacienţilor care
doresc să conceapă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Solifenacinul poate, ca şi alte anticolinergice, să determine vedere înceţoşată şi, mai puţin frecvent,
somnolenţă şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse), influenţând negativ capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a.Rezumatul profilului de siguranţă
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, acesta poate produce reacţii adverse
anticolinergice, în general uşoare până la moderate. Frecvenţa reacţiilor adverse anticolinergice este
dependentă de doză. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată în cazul solifenacinului este xerostomia.
Aceasta a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% dintre pacienţii trataţi cu
10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Severitatea xerostomiei a
fost în general uşoară şi nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianţa la
tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% dintre pacienţii trataţi cu solifenacin
au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
b.Tabel cu rezumatul reacţiilor adverse
Frecvenţa Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000
şi <1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvenţa nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Infecţii şi
infestări Infecţii ale
căilor
urinare
Cistită
Tulburări
psihice Halucinaţii*
Stare de
confuzie*
Tulburări ale
sistemului
nervos Somnolenţă
Disgeuzie Ameţeală,*
cefalee
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată Xeroftalmie
Tulburări
cardiace Prelungire a
intervalului
5
QT*
Torsada
vârfurilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomi
e Constipaţie
Greaţă
Dispepsie
Durere
abdominală Boala de
reflux
gastro-
esofagian
Uscăciune a
gâtului Obstrucţie
a
colonului
Fecaloame Vărsături*
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Uscăciune
cutanată Eritem
multiform*
Prurit*
Erupţii
cutanate
tranzitorii*,
Urticarie*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Dificultăţi
micţionale Retenţie
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Fatigabilitat
e
Edem
periferic
* vezi pct. c.
c.Descriere a reacţiilor adverse selectate
Halucinaţiile, starea de confuzie, ameţeala, cefaleea, eritemul multiform, pruritul, erupţia cutanată
tranzitorie şi urticaria au fost reacţii adverse observate numai în perioada de după punerea pe piaţă.
Prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost raportate în asociere cu utilizarea solifenacinului
în experienţa de după punerea pe piaţă la nivel global. Deoarece evenimentele raportate spontan provin
din experienţa de după punerea pe piaţă la nivel global, frecvenţa evenimentelor şi rolul solifenacinului
în declanşarea lor nu pot fi stabilite cu certitudine.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu succinat de solifenacin poate provoca efecte anticolinergice severe. Cea mai mare doză de
succinat de solifenacin ingerată de voluntari umani a fost de 100 mg în doză unică. La această doză, cele
mai frecvente reacţii adverse au fost cefaleea (uşoară), xerostomia (moderată), ameţeala (moderată),
somnolenţa (uşoară) şi vederea înceţoşată (moderată). Cea mai mare doză de succinat de solifenacin
administrată accidental unui pacient a fost de 280 mg într-un interval de 5 ore şi a provocat modificări ale
stării psihice care nu au necesitat spitalizarea pacientului.
În situaţia unui supradozaj cu succinat de solifenacin, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul
gastric este util dacă se efectuează în termen de o oră de la ingerare, dar fără a se induce vărsături.
Ca şi în cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
- efectele nervos-centrale anticolinergice severe, cum sunt halucinaţiile sau excitaţia intensă, pot fi tratate
cu fizostigmină sau carbacol.
- convulsiile sau excitaţia intensă: tratate cu benzodiazepine.
- insuficienţa respiratorie: combătută prin instituirea respiraţiei artificiale.
- tahicardia: tratată cu beta-blocante.
6
- retenţia urinară: combătută prin cateterizare urinară.
- midriaza: tratată cu pilocarpină picături oftalmice şi/sau amplasarea pacientului în camera obscură.
Ca şi în cazul altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor
cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adică hipopotasemie, bradicardie şi administrare
concomitentă de medicamente cu acţiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) şi cu boli cardiace
relevante preexistente (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5. 1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate urologice, inclusiv antispastice, antispastice urinare, codul
ATC: G04B D08.
Mecanism de acţiune
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.
Efecte farmacodinamice
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă muşchiul
neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M3 este predominant implicat. Studiile
farmacologice in vitro şi in vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al subtipului
M3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul îşi demonstrează antagonismul specific faţă de
receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau lipsa afinităţii pentru diverşi alţi receptori
şi canale ionice testate.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul cu solifenacin în doze zilnice de 5 mg si 10 mg a fost studiat în multiple studii clinice
dublu orb, randomizate, controlate, la femei şi bărbaţi cu vezică hiperactivă.
După cum reiese din tabelul de mai jos, atât doza de 5 mg cât şi doza de 10 mg de solifenacin au produs
ameliorări semnificative statistic în endpointul primar şi cel secundar, comparativ cu placebo.
Eficacitatea a fost observată din prima săptămână de tratament şi s-a stabilizat după 12 săptămâni. Un
studiu deschis pe termen lung a demonstrat că eficacitatea s-a menţinut timp de cel puţin 12 luni. După
12 săptămâni de tratament, aproximativ 50% dintre pacienţii care sufereau de incontinenţă înainte de
tratament nu au mai prezentat episoade de incontinenţă şi, în plus, 35% dintre pacienţi au prezentat o
frecvenţă micţională de sub 8 micţiuni pe zi. Tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive duce
şi la îmbunătăţirea unor indicatori ai calităţii vieţii, cum ar fi: percepţia generală a stării de sănătate,
impactul incontinenţei, limitările activităţii, limitările fizice, limitările sociale, emoţiile, severitatea
simptomelor, măsurarea severităţii şi raportul somn/energie.
Rezultatele centralizate a 4 studii controlate, de fază 3, cu durată a tratamentului de 12 săptămâni
Placebo Solifenacin
5 mg o dată
pe zi Solifenacin
10 mg o dată
pe zi Tolterodină
2 mg de două
ori pe zi
Număr de micţiuni/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001 11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001 12,1
1,9
(16%)
250
0,00
Numărul episoadelor de imperiozitate micţională/24 h
7
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 6,3
2,0
(32%)
1124 5,9
2,9
(49%)
548
<0,001 6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001 5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numărul episoadelor de incontinenţă/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 2,9
1,1
(38%)
781 2,6
1,5
(58%)
314
<0,001 2,9
1,8
(62%)
778
<0,001 2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Numărul episoadelor de nicturie/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 1,8
0,4
(22%)
1005 2,0
0,6
(30%)
494
0,025 1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001 1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul golit/micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a creşterii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 166 ml
9 ml
(5%)
1135 146 ml
32 ml
(21%)
552
<0,001 163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0,001 147 ml
24 ml
(16%)
250
<0,001
Număr de absorbante/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 3,0
0,8
(27%)
238 2,8
1,3
(46%)
236
<0,001 2,7
1,3
(48%)
242
<0,001 2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Notă: În 4 dintre studiile pivot s-au utilizat solifenacin 10 mg comprimate filmate şi placebo. În 2 dintre
cele 4 studii s-a utilizat şi solifenacin 5 mg comprimate filmate, iar unul dintre studii a inclus tolterodină
2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluaţi în fiecare studiu individual toţi parametrii şi toate grupurile de tratament. Prin
urmare, este posibil ca numerele de pacienţi listate să se abată per parametru şi grup de tratament.
* Valoarea p pentru comparaţia pe perechi cu placebo
5. 2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale
Absorbţie
După administrarea comprimatelor Karesol, concentraţia plasmatică maximă de solifenacin (C
max) este
atinsă după un interval cuprins între 3 şi 8 ore. t
max este independent de doză. Cmax şi ASC cresc proporţional
cu dozele cuprinse între 5 şi 40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%. Ingestia
alimentară nu influenţează C
max şi ASC a solifenacinului.
8
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al solifenacinului în urma administrării intravenoase este de aproximativ 600
l. Solifenacinul este în mare măsură (aproximativ 98%) legat de proteinele plasmatice, în principal de α1-
glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv de către ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4).
Totuşi, există şi căi metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului. Clearance-ul
sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/h, iar timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al
solifenacinului este cuprins între 45 şi 68 ore. După administrarea orală, în afară de solifenacin au fost
identificaţi în plasmă un metabolit activ (4R-hidroxisolifenacin) şi trei metaboliţi inactivi (N-glucuronid, N-
oxid şi 4R-hidroxi-N-oxid de solifenacin).
Excreţie
După administrarea unică a 10 mg solifenacin [marcat cu 14C], aproximativ 70% din radioactivitate a fost
decelată în urină şi 23% în fecale după 26 de zile. În urină, aproximativ 11% din radioactivitate este
recuperată ca substanţă activă nemodificată; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R-
hidroxi-N-oxid şi 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Proporţionalitatea dozelor
Farmacocinetica este lineară în intervalul dozelor terapeutice.
Caracteristicile pacienţilor
Vârsta
Nu se impune ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Studiile la vârstnici indică faptul că expunerea la
solifenacin exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg şi 10 mg o dată pe zi) a
fost similară la vârstnicii sănătoşi (65 - 80 de ani) şi tinerii sănătoşi (sub 55 de ani). La vârstnici, rata medie a
absorbţiei exprimată ca t
max a fost uşor mai scăzută, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost cu
aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferenţe au fost considerate nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluată la copii şi adolescenţi.
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de sex.
Rasă
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de rasă.
Insuficienţă renală
ASC şi Cmax ale solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată nu au fost semnificativ
diferite de cele ale voluntarilor sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<30 ml/min), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare decât în grupul de control, cu creşteri ale
C
max cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% şi t½ cu mai mult de 60%. A fost observată o relaţie
semnificativă statistic între clearance-ul creatininei şi clearance-ul solifenacinului. Farmacocinetica la
pacienţii sub hemodializă nu a fost încă studiată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7 - 9), Cmax nu este modificată, ASC
creşte cu 60% şi t½ se dublează. Farmacocinetica solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
nu a fost studiată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea embrio-
fetală, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şoareci,
9
tratamentul cu solifenacin administrat femelei în timpul alăptării a determinat o rată de supravieţuire
postpartum mai mică, scădere în greutate a puilor şi dezvoltare fizică încetinită, dependente de doză la nivele
clinice relevante.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6. 1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E172)
6. 2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6. 3 Perioada de valabilitate
Blistere din PVC/PVDC-aluminiu şi OPA/Al/PVC/aluminiu:
3 ani
Blistere din PVC/ACLAR-aluminiu:
3 ani
6. 4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din PVC/PVDC-aluminiu şi OPA/Al/PVC/aluminiu:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/ACLAR-aluminiu:
A se păstra la temperaturi sub 30C.
6. 5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj:
Comprimatele sunt ambalate în blistere din PVC/PVDC-aluminiu sau blistere din PVC/ACLAR-aluminiu
sau blistere din OPA/A1/PVC/aluminiu a câte 10 comprimate fiecare. Blisterele sunt ambalate în cutii de
carton.
Mărimi de ambalaj:
Cutii a 10, 30 sau 100 de comprimate (este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm SRL
Calea Torontalului, km.6
Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4267/2012/01-02-03-04-05-06-07-07-09
4268/2012/01-02-03-04-05-06-07-07-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karesol 5 mg comprimate filmate
Karesol 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de Karesol 5 mg conţine succinat de solifenacin 5 mg, echivalentul a solifenacin
3,8 mg.
Fiecare comprimat filmat de Karesol 10 mg conţine succinat de solifenacin 10 mg, echivalentul a solifenacin
7,5 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 107,5 mg 102,5 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Fiecare comprimat de 5 mg este rotund, de culoare galben-deschis, cu diametrul de aproximativ 8 mm,
marcat cu „390” pe o parte.
Fiecare comprimat de 10 mg este rotund, de culoare roz deschis, cu diametrul de aproximativ 8 mm, marcat
cu „391” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Karesol este indicat în tratamentul simptomatic al incontinenţei de urgenţă şi/sau al frecvenţei crescute şi
senzaţiei de imperiozitate micţională, aşa cum pot apărea la pacienţii cu sindromul vezicii urinare
hiperactive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 5 mg solifenacin succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg
solifenacin succinat o dată pe zi. Poate fi administrat cu sau fără alimente.
Populaţii speciale
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al
creatininei > 30 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) trebuie
trataţi cu prudenţă şi nu li se va administra mai mult de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) trebuie trataţi cu prudenţă şi nu li se va administra mai mult
de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienţi trataţi cu inhibitori potenţi ai citocromului P450 3A4
Doza maximă de Karesol trebuie limitată la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau
alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol
(vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Ca urmare,
Karesol nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Karesol trebuie administrat oral şi trebuie înghiţit întreg cu lichide.
4.3 Contraindicaţii
-Administrarea solifenacin este contraindicată la pacienţii cu retenţie urinară, tulburări gastro-intestinale
severe (inclusiv megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucom cu unghi îngust şi la pacienţii cu risc pentru
aceste afecţiuni.
- Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 5.2).
- Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
- Pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, aflaţi în tratament cu un
inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de începerea tratamentului cu Karesol, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor frecvente
(insuficienţă cardiacă sau afecţiune renală). În cazul infecţiei urinare, se va institui un tratament antibacterian
adecvat.
Karesol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu:
- risc crescut de retenţie urinară prin obstrucţie subvezicală semnificativă clinic
- tulburări obstructive gastro-intestinale
- risc de motilitate gastro-intestinală scăzută
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min; vezi pct. 4.2 şi 5.2); dozele nu vor depăşi 5
mg la aceşti pacienţi
- insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7 - 9; vezi pct. 4.2 şi 5.2); dozele nu vor depăşi 5 mg la
aceşti pacienţi
- cărora li se administrează concomitent un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol
(vezi pct. 4.2 şi 4.5)
- hernie hiatală/reflux gastroesofagian; pacienţi sub tratament cu medicamente care pot să provoace sau să
exacerbeze esofagita (cum ar fi bifosfonaţii)
- neuropatie autonomă
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii cu etiologie neurogenică a hiperactivităţii
detrusorului.
Pacienţilor cu probleme rare de intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază Lapp sau tulburări în
absorbţia glucozei-galactozei nu li se va administra acest medicament.
Efectul maxim al Karesol poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3
Interacţiuni farmacologice
Tratamentul concomitent cu alte produse medicamentoase cu proprietăţi anticolinergice poate accentua
efectele terapeutice şi reacţiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea
tratamentului cu Karesol înainte de începerea administrării unui alt medicament anticolinergic. Efectul
terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă de agonişti ai receptorilor
colinergici.
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal, cum
sunt metoclopramida şi cisaprida.
Interacţiuni farmacocinetice
Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, solifenacinul nu inhibă enzimele microzomiale
hepatice umane CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, este improbabil ca solifenacinul să
influenţeze clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului
Solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4. Administrarea simultană de ketoconazol (200 mg/zi),
un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) a solifenacinului, în timp ce ketoconazolul la doza de 400 mg/zi a dus la
triplarea valorii ASC a solifenacinului. Ca urmare, doza maximă de Karesol trebuie limitată la 5 mg pe zi în
cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau cu alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 în doze
terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.2). Tratamentul simultan cu solifenacin
şi un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau
insuficienţă hepatică moderată.
Efectele inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului şi a metaboliţilor săi nu au fost studiate
la fel de bine ca şi efectele substraturilor cu afinitate crescută pentru izoenzima CYP3A4 asupra
farmacocineticii solifenacinului. Deoarece solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4, există
posibilitatea interacţiunilor farmacocinetice cu alte substrate cu afinitate mai mare faţă de izoenzima
CYP3A4 (de exemplu, verapamil, diltiazem) şi inductori ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, rifampicină,
fenitoină, carbamazepină).
Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente
Contraceptivele orale
Administrarea de Karesol nu a demonstrat interacţiuni între solifenacin şi contraceptivele orale combinate
(etinil estradiol/levonorgestrel).
Warfarina
Administrarea de Karesol nu a influenţat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei şi efectul lor asupra
timpului de protrombină.
Digoxina
Administrarea de Karesol nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.
Medicamente care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal
Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal, cum
sunt metoclopramida şi cisaprida.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
4
Datele provenite din utilizarea solifenacinului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca
măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Karesol în timpul sarcinii.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea
solifenacinului/metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude
existenţa unui risc pentru sugari. Karesol este contraindicat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Datele clinice cu privire la posibilele efecte ale Karesol asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei sunt inexistente.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe asupra fertilităţii. Riscul potenţial la om este
necunoscut. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Karesol în cazul pacienţilor care
doresc să conceapă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Solifenacinul poate, ca şi alte anticolinergice, să determine vedere înceţoşată şi, mai puţin frecvent,
somnolenţă şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse), influenţând negativ capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a.Rezumatul profilului de siguranţă
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, acesta poate produce reacţii adverse
anticolinergice, în general uşoare până la moderate. Frecvenţa reacţiilor adverse anticolinergice este
dependentă de doză. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată în cazul solifenacinului este xerostomia.
Aceasta a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% dintre pacienţii trataţi cu
10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Severitatea xerostomiei a
fost în general uşoară şi nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianţa la
tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% dintre pacienţii trataţi cu solifenacin
au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
b.Tabel cu rezumatul reacţiilor adverse
Frecvenţa Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000
şi <1/1000 Foarte rare
<1/10000 Cu frecvenţă
necunoscută
Frecvenţa nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Infecţii şi
infestări Infecţii ale
căilor
urinare
Cistită
Tulburări
psihice Halucinaţii*
Stare de
confuzie*
Tulburări ale
sistemului
nervos Somnolenţă
Disgeuzie Ameţeală,*
cefalee
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată Xeroftalmie
Tulburări
cardiace Prelungire a
intervalului
5
QT*
Torsada
vârfurilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Uscăciune
nazală
Tulburări
gastro-
intestinale Xerostomi
e Constipaţie
Greaţă
Dispepsie
Durere
abdominală Boala de
reflux
gastro-
esofagian
Uscăciune a
gâtului Obstrucţie
a
colonului
Fecaloame Vărsături*
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Uscăciune
cutanată Eritem
multiform*
Prurit*
Erupţii
cutanate
tranzitorii*,
Urticarie*
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Dificultăţi
micţionale Retenţie
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Fatigabilitat
e
Edem
periferic
* vezi pct. c.
c.Descriere a reacţiilor adverse selectate
Halucinaţiile, starea de confuzie, ameţeala, cefaleea, eritemul multiform, pruritul, erupţia cutanată
tranzitorie şi urticaria au fost reacţii adverse observate numai în perioada de după punerea pe piaţă.
Prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost raportate în asociere cu utilizarea solifenacinului
în experienţa de după punerea pe piaţă la nivel global. Deoarece evenimentele raportate spontan provin
din experienţa de după punerea pe piaţă la nivel global, frecvenţa evenimentelor şi rolul solifenacinului
în declanşarea lor nu pot fi stabilite cu certitudine.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu succinat de solifenacin poate provoca efecte anticolinergice severe. Cea mai mare doză de
succinat de solifenacin ingerată de voluntari umani a fost de 100 mg în doză unică. La această doză, cele
mai frecvente reacţii adverse au fost cefaleea (uşoară), xerostomia (moderată), ameţeala (moderată),
somnolenţa (uşoară) şi vederea înceţoşată (moderată). Cea mai mare doză de succinat de solifenacin
administrată accidental unui pacient a fost de 280 mg într-un interval de 5 ore şi a provocat modificări ale
stării psihice care nu au necesitat spitalizarea pacientului.
În situaţia unui supradozaj cu succinat de solifenacin, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul
gastric este util dacă se efectuează în termen de o oră de la ingerare, dar fără a se induce vărsături.
Ca şi în cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:
- efectele nervos-centrale anticolinergice severe, cum sunt halucinaţiile sau excitaţia intensă, pot fi tratate
cu fizostigmină sau carbacol.
- convulsiile sau excitaţia intensă: tratate cu benzodiazepine.
- insuficienţa respiratorie: combătută prin instituirea respiraţiei artificiale.
- tahicardia: tratată cu beta-blocante.
6
- retenţia urinară: combătută prin cateterizare urinară.
- midriaza: tratată cu pilocarpină picături oftalmice şi/sau amplasarea pacientului în camera obscură.
Ca şi în cazul altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor
cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adică hipopotasemie, bradicardie şi administrare
concomitentă de medicamente cu acţiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) şi cu boli cardiace
relevante preexistente (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5. 1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate urologice, inclusiv antispastice, antispastice urinare, codul
ATC: G04B D08.
Mecanism de acţiune
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.
Efecte farmacodinamice
Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă muşchiul
neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M3 este predominant implicat. Studiile
farmacologice in vitro şi in vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al subtipului
M3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul îşi demonstrează antagonismul specific faţă de
receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau lipsa afinităţii pentru diverşi alţi receptori
şi canale ionice testate.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul cu solifenacin în doze zilnice de 5 mg si 10 mg a fost studiat în multiple studii clinice
dublu orb, randomizate, controlate, la femei şi bărbaţi cu vezică hiperactivă.
După cum reiese din tabelul de mai jos, atât doza de 5 mg cât şi doza de 10 mg de solifenacin au produs
ameliorări semnificative statistic în endpointul primar şi cel secundar, comparativ cu placebo.
Eficacitatea a fost observată din prima săptămână de tratament şi s-a stabilizat după 12 săptămâni. Un
studiu deschis pe termen lung a demonstrat că eficacitatea s-a menţinut timp de cel puţin 12 luni. După
12 săptămâni de tratament, aproximativ 50% dintre pacienţii care sufereau de incontinenţă înainte de
tratament nu au mai prezentat episoade de incontinenţă şi, în plus, 35% dintre pacienţi au prezentat o
frecvenţă micţională de sub 8 micţiuni pe zi. Tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive duce
şi la îmbunătăţirea unor indicatori ai calităţii vieţii, cum ar fi: percepţia generală a stării de sănătate,
impactul incontinenţei, limitările activităţii, limitările fizice, limitările sociale, emoţiile, severitatea
simptomelor, măsurarea severităţii şi raportul somn/energie.
Rezultatele centralizate a 4 studii controlate, de fază 3, cu durată a tratamentului de 12 săptămâni
Placebo Solifenacin
5 mg o dată
pe zi Solifenacin
10 mg o dată
pe zi Tolterodină
2 mg de două
ori pe zi
Număr de micţiuni/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001 11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001 12,1
1,9
(16%)
250
0,00
Numărul episoadelor de imperiozitate micţională/24 h
7
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 6,3
2,0
(32%)
1124 5,9
2,9
(49%)
548
<0,001 6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001 5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Numărul episoadelor de incontinenţă/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 2,9
1,1
(38%)
781 2,6
1,5
(58%)
314
<0,001 2,9
1,8
(62%)
778
<0,001 2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Numărul episoadelor de nicturie/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 1,8
0,4
(22%)
1005 2,0
0,6
(30%)
494
0,025 1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001 1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Volumul golit/micţiune
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a creşterii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 166 ml
9 ml
(5%)
1135 146 ml
32 ml
(21%)
552
<0,001 163 ml
43 ml
(26%)
1156
<0,001 147 ml
24 ml
(16%)
250
<0,001
Număr de absorbante/24 h
Valoare medie iniţială
Valoarea medie a reducerii faţă de
valoarea iniţială
% modificare faţă de valoarea iniţială
n
valoarea p* 3,0
0,8
(27%)
238 2,8
1,3
(46%)
236
<0,001 2,7
1,3
(48%)
242
<0,001 2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Notă: În 4 dintre studiile pivot s-au utilizat solifenacin 10 mg comprimate filmate şi placebo. În 2 dintre
cele 4 studii s-a utilizat şi solifenacin 5 mg comprimate filmate, iar unul dintre studii a inclus tolterodină
2 mg de două ori pe zi.
Nu au fost evaluaţi în fiecare studiu individual toţi parametrii şi toate grupurile de tratament. Prin
urmare, este posibil ca numerele de pacienţi listate să se abată per parametru şi grup de tratament.
* Valoarea p pentru comparaţia pe perechi cu placebo
5. 2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale
Absorbţie
După administrarea comprimatelor Karesol, concentraţia plasmatică maximă de solifenacin (C
max) este
atinsă după un interval cuprins între 3 şi 8 ore. t
max este independent de doză. Cmax şi ASC cresc proporţional
cu dozele cuprinse între 5 şi 40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%. Ingestia
alimentară nu influenţează C
max şi ASC a solifenacinului.
8
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al solifenacinului în urma administrării intravenoase este de aproximativ 600
l. Solifenacinul este în mare măsură (aproximativ 98%) legat de proteinele plasmatice, în principal de α1-
glicoproteina acidă.
Metabolizare
Solifenacinul este metabolizat extensiv de către ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4).
Totuşi, există şi căi metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului. Clearance-ul
sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/h, iar timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al
solifenacinului este cuprins între 45 şi 68 ore. După administrarea orală, în afară de solifenacin au fost
identificaţi în plasmă un metabolit activ (4R-hidroxisolifenacin) şi trei metaboliţi inactivi (N-glucuronid, N-
oxid şi 4R-hidroxi-N-oxid de solifenacin).
Excreţie
După administrarea unică a 10 mg solifenacin [marcat cu 14C], aproximativ 70% din radioactivitate a fost
decelată în urină şi 23% în fecale după 26 de zile. În urină, aproximativ 11% din radioactivitate este
recuperată ca substanţă activă nemodificată; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R-
hidroxi-N-oxid şi 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).
Proporţionalitatea dozelor
Farmacocinetica este lineară în intervalul dozelor terapeutice.
Caracteristicile pacienţilor
Vârsta
Nu se impune ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Studiile la vârstnici indică faptul că expunerea la
solifenacin exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg şi 10 mg o dată pe zi) a
fost similară la vârstnicii sănătoşi (65 - 80 de ani) şi tinerii sănătoşi (sub 55 de ani). La vârstnici, rata medie a
absorbţiei exprimată ca t
max a fost uşor mai scăzută, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost cu
aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferenţe au fost considerate nesemnificative clinic.
Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluată la copii şi adolescenţi.
Sex
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de sex.
Rasă
Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de rasă.
Insuficienţă renală
ASC şi Cmax ale solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată nu au fost semnificativ
diferite de cele ale voluntarilor sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<30 ml/min), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare decât în grupul de control, cu creşteri ale
C
max cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% şi t½ cu mai mult de 60%. A fost observată o relaţie
semnificativă statistic între clearance-ul creatininei şi clearance-ul solifenacinului. Farmacocinetica la
pacienţii sub hemodializă nu a fost încă studiată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de 7 - 9), Cmax nu este modificată, ASC
creşte cu 60% şi t½ se dublează. Farmacocinetica solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
nu a fost studiată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea embrio-
fetală, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenic. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şoareci,
9
tratamentul cu solifenacin administrat femelei în timpul alăptării a determinat o rată de supravieţuire
postpartum mai mică, scădere în greutate a puilor şi dezvoltare fizică încetinită, dependente de doză la nivele
clinice relevante.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6. 1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E172)
6. 2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6. 3 Perioada de valabilitate
Blistere din PVC/PVDC-aluminiu şi OPA/Al/PVC/aluminiu:
3 ani
Blistere din PVC/ACLAR-aluminiu:
3 ani
6. 4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din PVC/PVDC-aluminiu şi OPA/Al/PVC/aluminiu:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/ACLAR-aluminiu:
A se păstra la temperaturi sub 30C.
6. 5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj:
Comprimatele sunt ambalate în blistere din PVC/PVDC-aluminiu sau blistere din PVC/ACLAR-aluminiu
sau blistere din OPA/A1/PVC/aluminiu a câte 10 comprimate fiecare. Blisterele sunt ambalate în cutii de
carton.
Mărimi de ambalaj:
Cutii a 10, 30 sau 100 de comprimate (este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm SRL
Calea Torontalului, km.6
Timişoara
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4267/2012/01-02-03-04-05-06-07-07-09
4268/2012/01-02-03-04-05-06-07-07-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
